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CÁNCER Y MITOCONDRIA: UN ASPECTO CENTRAL

Authors:
  • Universidad del Cauca - Universidad Javeriana Cali -

Abstract

Se sabe que las células tumorales consumen más glucosa que las no tumorales. Además, las células tumorales expresan isoformas embrionarias de enzimas para la glucólisis, permitiendo su mayor actividad y obtención de energía en los diversos procesos cancerígenos. Algunos autores han sugerido que la hipoxia del tumor actúa como regulador del metabolismo energético y que puede redirigir a las células tumorales a utilizar la glucólisis como fuente de provisión de ATP cuando hay limitación de oxígeno. Otros autores sugieren que ese es el resultado de mutaciones en oncogenes, genes supresores y enzimas de la vía glucolítica o del metabolismo oxidativo mitocondrial (Myc, Akt, p53, HIF1-α). La aplicación de la tomografía de emisión de positrones (PET) en los servicios de medicina nuclear y radiología ha permitido usar la mitocondria como un organelo para el diagnóstico de cáncer cuantificando una mayor captación de glucosa por las células tumorales respecto del tejido no tumoral adyacente, mediante el uso del análogo radioactivo no metabolizable de la glucosa (18FDG, 18F-2-desoxiglucosa). Así pues, las investigaciones se han centrado en el metabolismo alterado como parte del desarrollo y crecimiento tumoral con el objetivo de inhibir la progresión a la metástasis de esta patología en los pacientes que no se pueden recuperar recibiendo tratamiento con quimioterapia y la radioterapia. El objetivo de esta revisión documental consiste en resaltar las generalidades e importancia de las mitocondrias en los mecanismos que promueven el cáncer. El Objetivo de esta revisión documental consiste en resaltar las generalidades e importancia de las mitocondrias en los mecanismos que promueven el cáncer. Métodos: Se desarrolló una revisión bibliográfica en un margen de tiempo de 100 años, entre 1916 y 2016, con el objetivo de rastrear la evidencia actual validada y la evidencia histórica que aborda los estudios sobre la mitocondria. De ese modo, se recolectó un total de 106 documentos seleccionados a partir de la búsqueda bibliográfica en las bases de datos. Resultados: En este contexto, la huella bioenergética también ha resultado ser un marcador de la respuesta a quimioterapia en distintas células tumorales en cultivo, en tumores humanos y en modelos murinos como en pacientes con carcinoma de colon. Y la revisión documental ya publicada agrega conocimientos actuales en el idioma español siendo el primer articulo en colombiano que recopila la importancia de la mitocondria en el cáncer. Conclusiones: Mediante el análisis, se ha logrado determinar que existen diferentes alteraciones bioenergéticas en los diferentes tipos de cáncer debido a la variedad de proteínas y genes que se activan, no solo para llevar a cabo los procesos metabólicos por una única ruta, sino para conseguir nuevos mecanismos intrínsecos que evadan las acciones de la quimioterapia, la radioterapia y el propio sistema inmune; por lo cual, se erige como uno de los problemas de investigación principales para erradicar el cáncer. En la quimioterapia, existen fármacos que pueden inducir daño mitocondrial entre ellos: el mitomycin C, el profiromycin, el adriamycin (también denominado doxorubicin e hydroxydaunorubicin); inclusive también puede afectarse durante los regímenes quimioterapéuticos. Discusión: A pesar de los avances obtenidos en los últimos años, no se ha podido cambiar la idea general de que las alteraciones en el metabolismo constituyen un fenómeno indirecto en el cáncer.
Se sabe que las células tumorales consumen más glucosa que las no tumorales. Además, las células tumorales expresan isoformas embrionarias de enzimas para la glucólisis, permitiendo su mayor actividad y obtención de energía
en los diversos procesos cancerígenos. Algunos autores han sugerido que la hipoxia del tumor actúa como regulador del metabolismo energético y que puede redirigir a las células tumorales a utilizar la glucólisis como fuente de
provisión de ATP cuando hay limitación de oxígeno. Otros autores sugieren que ese es el resultado de mutaciones en oncogenes, genes supresores y enzimas de la vía glucolítica o del metabolismo oxidativo mitocondrial (Myc,
Akt, p53, HIF1-α).La aplicación de la tomografía de emisión de positrones (PET) en los servicios de medicina nuclear y radiología ha permitido usar la mitocondria como un organelo para el diagnóstico de cáncer cuantificando una
mayor captación de glucosa por las células tumorales respecto del tejido no tumoral adyacente, mediante el uso del análogo radioactivo no metabolizable de la glucosa (18FDG, 18F-2-desoxiglucosa). Así pues, las investigaciones
se han centrado en el metabolismo alterado como parte del desarrollo y crecimiento tumoral con el objetivo de inhibir la progresión a la metástasis de esta patología en los pacientes que no se pueden recuperar recibiendo
tratamiento con quimioterapia y la radioterapia. El objetivo de esta revisión documental consiste en resaltar las generalidades e importancia de las mitocondrias en los mecanismos que promueven el cáncer.
CÁNCER Y MITOCONDRIA: UN ASPECTO CENTRAL.
Sofía Isabel Freyre-Bernal-1, Jhan Sebastián Saavedra-Torres-2, Luisa Fernanda Zúñiga-Cerón-2, Carolina Salguero-3
1 Bioquim. MSc. Docente. Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia.
2 Estudiantes del programa de Medicina, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Grupo de Investigación en Salud (GIS), Popayán, Colombia.
3 Bioquim, PhD. Departamento de Biología Celular y Molecular, Universidad de Harvard, Cambridge, Massachusetts, USA.
El Objetivo de esta revisión documental consiste en resaltar las generalidades e importancia de
las mitocondrias en los mecanismos que promueven el cáncer.
Métodos: Se desarrolló una revisión bibliográfica en un margen de tiempo de 100 años, entre
1916 y 2016, con el objetivo de rastrear la evidencia actual validada yla evidencia histórica que
aborda los estudios sobre la mitocondria. De ese modo, se recolectó un total de 106 documentos
seleccionados a partir de la búsqueda bibliográfica en las bases de datos.
Resultados:En este contexto, la huella bioenergética también ha resultado ser un marcador
de la respuesta a quimioterapia en distintas células tumorales en cultivo, en tumores humanos
yen modelos murinos como en pacientes con carcinoma de colon. Y la revisión documental ya
publicada agrega conocimientos actuales en el idioma español siendo el primer articulo en
colombiano que recopila la importancia de la mitocondria en el cáncer.
Conclusiones: Mediante el análisis, se ha logrado determinar que existen diferentes
alteraciones bioenergéticas en los diferentes tipos de cáncer debido a la variedad de proteínas
y genes que se activan, no solo para llevar a cabo los procesos metabólicos por una única ruta,
sino para conseguir nuevos mecanismos intrínsecos que evadan las acciones de la
quimioterapia, la radioterapia y el propio sistema inmune; por lo cual, se erige como uno de
los problemas de investigación principales para erradicar el cáncer. En la quimioterapia,
existen fármacos que pueden inducir daño mitocondrial entre ellos: el mitomycin C, el
profiromycin, el adriamycin (también denominado doxorubicin e hydroxydaunorubicin);
inclusive también puede afectarse durante los regímenes quimioterapéuticos.
Discusión: A pesar de los avances obtenidos en los últimos años, no se ha podido cambiar la
idea general de que las alteraciones en el metabolismo constituyen un fenómeno indirecto en
el cáncer.
Referencias:
1. Scitable by Nature Education. Biología Celular de Seminarios: Las mitocondrias. Nature. 2014. p. Unidad 3.4.
2. Cuezva JM, Krajewska M, de Heredia ML, Krajewska S, Santamaría G, Kim H, et al. The bioenergetic signature of cancer: a marker of tumor progression. Cancer Res. 62 (22): 6674-81.
3. Hanahan D, Weinberg RA.The Hallmarks of Cancer. Cell. 2000 Ene 7; 100(1): 57-70.
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Carcinogenesis. 2004;25 (1): 1157-1163.
5. Wallace DC. Mitochondrial diseases in man and mouse. Science. 1999 Mar 05;283 (1): 1482-93. doi:10.1126/science.283.5407.1482
6. Hanahan D, Weinberg RA.Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144 (5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013
... Two metabolic pathways, oxidative phosphorylation and glycolysis occur in them, which are essential to supply the energy required for cell proliferation [8,9]. In the case of normal mitochondria, both routes are in balance, while cancer cells have faulty cellular respiration, causing these cells to use glycolysis followed by lactic fermentation to get energy [10][11][12]. This alteration is called the Warburg effect and its origin is due to mitochondrial defects that inhibit effective oxidation capacity [13,14]. ...
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Lymphoma is the most common type of blood cancer today and, as its name suggests, it begins in the lymphatic system. The origin of this disease is related to mitochondrial defects, generated by mutations in the PNPase enzyme or polynucleotide phosphorylase, whose main functions are to import and degradation mitochondrial RNA. For this reason, the main objective of the present work was to carry out a bibliographic review of scientific publications that made the role of this enzyme relevant, in relation to mitochondria as the cause of lymphatic cancer. The methodology used consisted of a bibliometric analysis based on the use of different databases, in which search equations formed from keywords were introduced. Then, the selection of articles related to the study topic and published in the last 20 years was carried out. Subsequently, the journals were analyzed, based on the H index, in order to observe which supported the hypothesis of the role of PNPase in lymphoma and which stated the opposite. The results showed that a total of 441,288 scientific publications were obtained, of which 133 were selected to carry out this work. As for the journals, those with the highest H index were Nature and Cell. It can be concluded that PNPase plays a very important role in the transport of mitochondrial RNA, and that the factor NF-Y is involved in the control of cell growth, therefore, both have a crucial role in the development of this disease. Therefore, research on both PNPase and NF-Y is essential to establish the specific genetic characteristics that define the early lesions of lymphatic cancer and the consequent determination of their treatment.
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The aim of this study was to investigate the mitochondrial bioenergetic signature of lung adenocarcinomas as a prognostic marker of cancer progression. For this purpose, a series of 90 lung adenocarcinomas and 10 uninvolved lung samples were examined for quantitative differences in protein expression using two-dimensional polyacrylamide gel electrophoresis. The beta subunit of the mitochondrial H(+)-ATP synthase (beta-F1-ATPase) and heat shock protein 60 (Hsp 60), and the glycolytic glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH), used to define the bioenergetic cellular (BEC) index, were identified using mass spectrometry and specific antibodies. Correlations of the expression level of the protein markers and of the BEC index were established with the clinicopathological information of the tumors and the follow-up data of the patients. The expression of beta-F1-ATPase is significantly reduced in lung adenocarcinomas in the absence of significant changes in the expression of Hsp 60 and of a major GAPDH isoform. Cross-validation analysis using the beta-F1-ATPase/Hsp 60 ratio and GAPDH expression as predictor variables revealed a classification sensitivity of 97.3%. The beta-F1-ATPase/Hsp 60 ratio is significantly higher in well differentiated and bronchioloalveolar tumors than in moderate or poorly differentiated and in bronchial-derived tumors. The BEC index of T1 tumors was significantly higher than that of T2 tumors. Likewise, stage IA tumors had a higher BEC index than stage IB tumors. Kaplan-Meier survival analysis using the BEC index as predictor of survival revealed that within tumors of the same size or stage I or with no lymph node metastasis (N0) the patients bearing 'low' BEC index tumors had a significant worse prognosis. We conclude that the bioenergetic signature of lung adenocarcinomas is altered, further providing a relevant marker for the diagnosis and classification of lung adenocarcinomas, and for the prognosis of lung cancer patients.
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Mitochondrial H+-ATP synthase is required for cellular energy provision and for efficient execution of apoptosis. Almost one century ago, Otto Warburg proposed the hypothesis that mitochondrial function might be impaired in cancer cells. However, his hypothesis was never demonstrated in human carcinomas. In this study, we have analyzed the expression of the beta-catalytic subunit of the H+-ATP synthase (beta-F1-ATPase) of mitochondria in carcinomas of the human liver, kidney, and colon. We show that carcinogenesis in the liver involves a depletion of the cellular mitochondrial content, as revealed by reduced content of mitochondrial markers, whereas in kidney and colon carcinomas, it involves a selective repression of the expression of the beta-F1-ATPase concurrent with an increase in the expression of the glycolytic glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase. Both mechanisms limit mitochondrial cellular activity in cancer, strongly supporting Warburg's hypothesis, and suggest a mechanism for the resistance and compromised apoptotic potential of tumor cells. Furthermore, we show that the metabolic state of the cell, as defined by a bioenergetic mitochondrial index relative to the cellular glycolytic potential, provides a signature of carcinogenesis of prognostic value in assessing the progression of colorectal carcinomas.
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The hallmarks of cancer comprise six biological capabilities acquired during the multistep development of human tumors. The hallmarks constitute an organizing principle for rationalizing the complexities of neoplastic disease. They include sustaining proliferative signaling, evading growth suppressors, resisting cell death, enabling replicative immortality, inducing angiogenesis, and activating invasion and metastasis. Underlying these hallmarks are genome instability, which generates the genetic diversity that expedites their acquisition, and inflammation, which fosters multiple hallmark functions. Conceptual progress in the last decade has added two emerging hallmarks of potential generality to this list-reprogramming of energy metabolism and evading immune destruction. In addition to cancer cells, tumors exhibit another dimension of complexity: they contain a repertoire of recruited, ostensibly normal cells that contribute to the acquisition of hallmark traits by creating the "tumor microenvironment." Recognition of the widespread applicability of these concepts will increasingly affect the development of new means to treat human cancer.
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Over the past 10 years, mitochondrial defects have been implicated in a wide variety of degenerative diseases, aging, and cancer. Studies on patients with these diseases have revealed much about the complexities of mitochondrial genetics, which involves an interplay between mutations in the mitochondrial and nuclear genomes. However, the pathophysiology of mitochondrial diseases has remained perplexing. The essential role of mitochondrial oxidative phosphorylation in cellular energy production, the generation of reactive oxygen species, and the initiation of apoptosis has suggested a number of novel mechanisms for mitochondrial pathology. The importance and interrelationship of these functions are now being studied in mouse models of mitochondrial disease.
Article
We wish to thank Terry Schoop of Biomed Arts Associates, San Francisco, for preparation of the figures, Cori Bargmann and Zena Werb for insightful comments on the manuscript, and Normita Santore for editorial assistance. In addition, we are indebted to Joe Harford and Richard Klausner, who allowed us to adapt and expand their depiction of the cell signaling network, and we appreciate suggestions on signaling pathways from Randy Watnick, Brian Elenbas, Bill Lundberg, Dave Morgan, and Henry Bourne. R. A. W. is a Ludwig Foundation and American Cancer Society Professor of Biology. His work has been supported by the Department of the Army and the National Institutes of Health. D. H. acknowledges the support and encouragement of the National Cancer Institute. Editorial policy has rendered the citations illustrative but not comprehensive.
Biología Celular de Seminarios: Las mitocondrias
Scitable by Nature Education. Biología Celular de Seminarios: Las mitocondrias. Nature. 2014. p. Unidad 3.4.