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Abstract

One of the most commonly used sweeteners is fructose. Fructose is directly metabolized in the liver and can be converted into glucose, later stored as glycogen constituting a source of energy for the hepatocytes. All excess fructose is converted into lipids by exerting a toxic effect on the liver, similar to that produced by excess of alcohol, and can cause nonalcoholic fatty liver (NAFLD). The aim of this review is to gather recent findings regarding the effect of fructose intake at high concentrations and its relationship with NAFLD.
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Int. J. Morphol.,
35(2):676-683, 2017.
NAFLD e Ingesta de Fructosa en Altas concentraciones.
Una Revisión de la Literatura
NAFLD and High Fructose Intake. A Review of Literature
Pamela Carvallo1,2; Eugenia Carvallo1,3; Sandra Barbosa-da-Silva4;
Carlos Alberto Mandarim-de-Lacerda4 & Mariano del Sol1,5
CARVALLO, P.; CARVALLO, E.; BARBOSA-DA-SILVA, S.; MANDARIM-DE-LACERDA, C. A. & DEL SOL, M. NAFLD e
ingesta de fructosa en altas concentraciones. Una revisión de la literatura. Int. J. Morphol., 35(2):676-683, 2017.
RESUMEN Uno de los endulzantes más comúnmente utilizado es la fructosa. La fructosa es directamente metabolizada en el
hígado y se puede transformar en glucosa, posteriormente es almacenada como glicógeno constituyéndose en una fuente de energía para
los hepatocitos. Todo el exceso de fructosa se convierte en lípidos ejerciendo un efecto tóxico sobre el hígado, similar al producido por
el exceso de alcohol, pudiendo provocar hígado graso no alcohólico (NAFLD). El objetivo de esta revisión es reunir hallazgos recientes
en relación al efecto de la ingesta de fructosa en altas concentraciones y su relación con el NAFLD.
PALABRAS CLAVE: Hígado graso no alcohólico; esteatohepatitis no alcohólica; fibrosis hepática; Fructosa.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad hepática por hígado graso no alcohó-
lico (NAFLD) es consecuencia de múltiples factores de ries-
go como sobrepeso, obesidad central, dislipidemia, resis-
tencia a la insulina y Diabetes Mellitus tipo 2; todos ellos
asociados con el síndrome metabólico (Adams et al., 2009).
La evolución del NAFLD puede producir esteatohepatitis
no alcohólica (NASH), fibrosis hepática y puede predispo-
ner al desarrollo de hepatocarcinoma. El NAFLD se carac-
teriza por
exceso de deposición de lípidos neutros
(hepatoesteatosis) en el hígado, más del 5 % de los hepatocitos
están almacenando lípidos neutros (ésteres de triglicéridos y
colesterol), el depósito de triglicéridos en el hígado es el re-
sultado de un desequilibrio entre la cantidad de energía inge-
rida y la cantidad usada. El NAFLD comprende un espectro
de enfermedad que va desde la estatosis (NAFL) a la
esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y la fibrosis
(Betterm
ann et al., 2014; Petaja & Yki-Jarvinen, 2016).
La ingesta excesiva de grasas y carbohidratos cons-
tituye uno de los factores de riesgo de presentar NAFLD.
Uno de los endulzantes más comúnmente utilizados en la
dieta occidental es la fructosa que es directamente
metabolizada en el hígado y se transforma en glucosa, pos-
teriormente es almacenada como glicógeno constituyéndo-
se en una fuente de energía para los hepatocitos. Todo el
exceso de fructosa se convierte en lípidos ejerciendo un efec-
to tóxico sobre el hígado, similar al producido por el exceso
de alcohol, pudiendo provocar NAFLD (Lustig, 2010). Por
tales razones los médicos alientan a sus pacientes a modifi-
car la alimentación, reduciendo el consumo de grasa y
carbohidratos simples y a perder el exceso de peso corporal
con el fin de prevenir el daño hepático (Lytle & Jump, 2016;
Zheng et al., 2016).
Actualmente la alta prevalencia de obesidad y Dia-
betes Mellitus tipo 2 a nivel mundial ha provocado que el
NAFLD sea considerado una entidad clínica relevante, cons-
tituyendo la principal causa de enfermedad hepática cróni-
ca e indicación de trasplante hepático en países desarrolla-
dos (Matherly & Puri, 2012).
Epidemiología. El NAFLD afecta al 33 % de la población
occidental, constituyendo un importante problema de salud
pública. Se presenta en el 20-30 % de personas no obesas y
1 Doctorado en Ciencias Morfológicas, Universidad de La Frontera, Temuco, Chile.
2 Universidad Católica de Temuco, Chile.
3 Universidad Mayor, Sede Temuco, Chile.
4 Universidade do Estado de Rio de Janeiro, Brasil.
5 Centro de Excelencia en Ciencias Morfológicas y Quirúrgicas, Universidad de La Frontera, Temuco, Chile.
Proyecto DIUFRO-FAPERJ Nº FPJ15-0013.
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sobre el 75 % en pacientes obesos (Jahn et al., 2016). La
prevalencia de NAFLD es cada vez más alta, existen dife-
rencias étnicas siendo mayor su frecuencia en hispanos que
en caucásicos y afroamericanos (Chalasani et al., 2012). Un
estudio realizado por la Escuela de Medicina de la Pontificia
Universidad Católica de Chile, reveló que 23 % de los suje-
tos eran portadores de NAFLD. La resistencia a la insulina
y obesidad fueron factores asociados a la presencia de esta
condición (Riquelme et al., 2009). La encuesta nacional de
salud 2009-2010 indicó que del total de la población estu-
diada 64,5 % presentaba exceso de peso, 27 % HTA, 31 %
hipertrigliceridemia, 9,4 % Diabetes Mellitus tipo 2 y 35 %
síndrome metabólico.
Diagnóstico de NAFLD y fibrosis. Los métodos más utili-
zados para el diagnóstico de NAFLD y NASH en estudios
clínicos son: ecografía abdominal, espectroscopía por reso-
nancia magnética, medición de aminotranferasas y biopsia
hepática (Bugianesi et al., 2002).
Evaluación no invasiva de la necroinflamación: La
NAFLD puede provocar incremento leve, crónica y
asintomática de aminotransferasas. La alanino amino-
transferasa (ALT), es una enzima específica de origen hepá-
tico y ha sido utilizada como examen de pesquisa por ser de
bajo costo, confiable y ampliamente disponible (Kim et al.,
2008). Sin embargo, existen estudios que han demostrado
que aproximadamente el 80 % de los individuos con hígado
graso tiene niveles de ALT dentro de rango normal, a raíz de
lo cual no sería un indicador sensible de NAFLD (Adams &
Angulo, 2007). Se considera como score predictivo al
NASH, que incluye las variables: edad, sexo, talla, peso,
alfa-macroglobulina, hepatoglobina, apolipoproteina A1,
bilirrubina total, GGT, ALT, AST, triglicéridos, colesterol y
glicemia (Tanwar et al., 2013).
La ecotomografía abdominal es el método de
imagenología más empleado por ser no invasivo, amplia-
mente disponible y de bajo costo (Hashimoto et al., 2013).
La sensibilidad en la detección de esteatosis comparado con
la histológica varía entre 82-94 % y su especificidad sería
sobre 82 % (Mishra & Younossi, 2007). Existen otras técni-
cas como la tomografía computarizada, que no es más pre-
cisa que la ecografía para detectar esteatosis y tiene la des-
ventaja de su mayor costo y el uso de radiación. Por otro
lado, la resonancia magnética, si bien puede ser más sensi-
ble que la ecografía para el diagnóstico de esteatosis leve,
consume más tiempo y es de mayor costo (Machado &
Cortez-Pinto, 2014).
Evaluación no invasiva de la fibrosis: Estos métodos se
basan en la determinación del grado de rigidez del hígado
por elastografía transitoria (Fibroscan), ARFI(Acoustic
Radiation Force Impulse) elastografía en tiempo real y
elastografía por resonancia (Yoshioka et al., 2015).
Biopsia hepática: es el único método validado para dife-
renciar NAFLD de EHNA, una vez que se ha descartado el
consumo de alcohol. Evalúa el grado de esteatosis, inflama-
ción e injuria hepatocitaria así como el de fibrosis (Chalasani
et al., 2012; Singh et al., 2015). Los análisis histológicos
más utilizados para el estudio de daño hepático son: score
de Brunt (Brunt et al., 1999; Brunt, 2000) y el de NAS
(NAFLD Activity Score) desarrollado por el NASH Clinical
Research
Network (Kleiner et al., 2005). Sin embargo, el
método de "scores" para evaluar el daño hepático es subjetivo
y requiere una amplia formación del patólogo, por lo que es
poco reproducible. Para superar esta dificultad se han desa-
rrollado procedimientos con estereología y análisis de imáge-
nes (Aguila et al., 2003). Recientemente, los cortes de hígado
teñidos con hematoxilina y eosina (H-E) fueron comparados
con secciones congeladas teñidas con Oil Red-O (ORO). Ade-
más, la densidad de volumen de la esteatosis (Vv [esteatosis,
hígado]) se midió por conteo de puntos (P-C, secciones H-E u
ORO) o por análisis de imagen (I-A, secciones ORO). La
correlacion entre Vv [esteatosis, hígado] y los niveles de
triglicéridos hepáticos (HT) fue grande y significativa en to-
dos los métodos. Por lo tanto, los métodos eran apropiados y
reproducibles. En P-C y H-E, existe una ligera sobrestimación
de esteatosis en los animales en comparación con secciones
congeladas y ORO. En las secciones congeladas, las diferen-
cias entre P-C e I-A no son significativas (Catta-Preta et al.,
2011). Muy recientemente se utilizó estereología en las
biopsias de hígado con resultados muy alentadores (St Pierre
et al., 2016), incluso teniendo en consideración que la biopsia
hepática es un procedimiento invasivo y solo representa el
1:50.000
de todo el volumen hepático (Sumida et al., 2014).
a) Patogénesis
Factores de riesgo: El síndrome metabólico es un fuerte
predictor de la presencia de NASH en pacientes con NAFLD.
Así mismo, individuos mayores a 50 años, la obesidad
visceral, la hipertensión arterial, la Diabetes Mellitus tipo 2,
el índice AST/ALT>1 (AST: aspartato aminotransferasa;
ALT: alanino aminotransferasa) y la trombocitopenia tam-
bién se constituyen en factores de riesgo de NASH y fibrosis
avanzada (Machado & Cortez-Pinto, 2006; Chalasani et al.,
2012; Berlanga et al., 2014).
L
a NASH se relaciona con dislipidemia y resistencia
a la insulina (RI). Esta última se produce por la infiltración de
macrófagos en el tejido adiposo visceral, en donde se desen-
cadena una respuesta inflamatoria, con secreción de
adipoquinas con efectos pro-inflamatorios y pro-fibróticos.
Este fenómeno se potencia en el hígado de tal
m
anera que,
CARVALLO, P.; CARVALLO, E.; BARBOSA-DA-SILVA, S.; MANDARIM-DE-LACERDA, C. A. & DEL SOL, M. NAFLD e ingesta de fructosa en altas concentraciones. Una revisión de la
literatura. Int. J. Morphol., 35(2):676-683, 2017.
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tanto por vía sistémica, como intrahepática existiría un exce-
so de citoquinas pro-inflamatorias, tales como factor de
necrosis tumoral-alfa (TNF-a) e interleuquina 6 (IL-6) (Attie
& Scherer, 2009; Fotbolcu & Zorlu, 2016). Múltiples factores
estarían implicados en el proceso inicial de la inflamación en
el tejido adiposo, que incluyen isquemia relativa y la produc-
ción de hipoxia inducida por factor-1, microflora intestinal
selectiva, respuesta inflamatoria mediada por microflora y
hormonas como la leptina. Una consecuencia importante de
la RI es el aumento de la actividad lipolítica y liberación de
ácidos grasos libres (AGL) a la circulación, de donde son cap-
tados por el hepatocito e inducen lipotoxicidad. La RI tam-
bién permite potenciar la sensibilidad a la insulina en su efec-
to lipogénico en el hígado (Matherly & Puri).
Otros sistemas en juego incluyen a los canabinoides,
los que han demostrado ser un importante determinante de
la lipogénesis de novo hepático (Gruen et al., 2007; Nguyen
& Sanyal, 2012). La diferencia entre esteatosis y
esteatohepatitis, radica en el mayor grado de apoptosis e
inflamación asociados a balonamiento celular. La NASH
presenta mayor propensión al desarrollo de cirrosis. Diver-
sos mecanismos estarían implicados en la injuria celular que
incluye lipotoxicidad por AGL, stress oxidativo (SO), stress
de retículo endoplasmático (RE) y activación del sistema
inmune y de citoquinas, todas ellas mediadas por AGL que
se traducen en daño celular. Existen diferentes fuentes de
SO, la NASH se asocia a daño mitocondrial y alteración en
el trasporte de electrones; activación del citocromo P450 2
capaz de generar oxígeno reactivo; también la disfunción
del peroxisoma. EL SO activa vías inflamatorias como c-
Jun N-terminal (una quinasa) y factor nuclear kappa B. El
glutation es el principal antioxidante y su recambio aumen-
ta en condiciones de SO. La apoptosis ocurre tanto por
lipotoxicidad como por SO. El stress del RE contribuye a la
apoptosis. Finalmente, la progresión de la enfermedad es
consecuencia del desbalance entre injuria, reparación y
fibrosis (Nguyen & Sanyal, 2012; Schultz et al., 2015).
Factores genéticos: Estudios genéticos han determinado que
la heredabilidad del esteatosis hepática es de aproximada-
mente un 39 % (Schwimmer et al., 2009). Los hombres de-
sarrollan NASH con mayor frecuencia que las mujeres has-
ta los 60 años y luego esta tendencia se revierte (Browning
et al., 2004). La mutación I148M en el gen PNPLA3
(patatinlike phospholipase domain-contining 3) se ha aso-
ciado con el desarrollo de NAFLD (Huang et al., 2010).
Esto puede explicar las diferencias en la susceptibilidad al
NAFLD entre diferentes etnias. La proteína PNPLA3 es in-
ducida por la insulina a través de vías controladas por LXR
y SREBP1c, algunas investigaciones sugieren que la muta-
ción I148M provoca disminución de la actividad de la
hidrolasa TG y desarrolla esteatosis, existen estudios que
han determinado que otras regiones genéticas confieren ries-
go de desarrollar NASH incluyendo NCAN, PPP1R3B y en
asiáticos la apolipoproteina C3 (He et al., 2010).
Factores de la dieta:
Dieta alta en grasas: Los hábitos alimentarios pueden afec-
tar la incidencia de esteatosis hepática, una dieta alta en gra-
sas aumenta la actividad de endocanabinoides, mediadores
lipídicos que actúan sobre los receptores canabinoides para
alterar el metabolismo de los lípidos. Los receptores
canabinoides 1 (CB1) tienen efectos sobre el tejido adiposo
y hepático (Osei-Hyiaman et al., 2005; Kunos & Osei-
Hyiaman, 2008), su estimulación aumenta la liberación de
ácidos grasos desde el tejido adiposo disminuyendo los ni-
veles de adiponectina, aumentando la RI y disminuyendo la
beta-oxidación de ácidos grasos (Tam et al., 2011).
· Dieta alta en carbohidratos: Una dieta alta en
carbohidratos simples también puede provocar daño hepáti-
co. Los endulzantes más utilizados en la actualidad son azú-
cares como: sacarosa, fructosa y glucosa, la ingesta de
fructosa en altas concentraciones es otra posible causa de
esteatosis hepática. La fructosa y glucosa son monosacáridos
presentes en pequeñas cantidades en frutas y miel, mientras
la sacarosa es un disacárido formado por una molécula de
glucosa unida a una molécula de fructosa a través de alfa-1-
4 puentes de glicosido y se encuentra en grandes cantidades
en la caña de azúcar y remolacha (Tappy & Le, 2010, 2015).
El consumo de fructosa ha aumentado a nivel mundial en
los últimos años, especialmente en países occidentales.
Dieta alta en fructosa: El azúcar de mesa está compuesta
en partes iguales por glucosa y fructosa, que es dos veces
más dulce. El jarabe de fructosa, está constituido por 45%
de glucosa y 55 % de fructosa, mientras la glucosa puede
ser metabolizada por cualquier órgano, la fructosa solo es
metabolizada por el hígado. El consumo del azúcar y el ja-
rabe de maíz dañan el hígado, especialmente si está incluida
en bebidas o jugos pues se metabolizan más rápido y produ-
cen mayor grado de obesidad (Mamikutty et al., 2014). Mien-
tras más alto es el consumo de fructosa se genera mayor
aumento del tamaño y almacenamiento de glicógeno en el
hígado, así como alteración de la expresión de FAS (ácido
graso sintasa) y SCD-1 (steroyl-CaA desnaturasa-1) y ele-
vación de ácidos grasos (Kanuri & Bergheim, 2013; Maslak
et al., 2015). Por otra parte, las dietas que combinan alto
consumo de grasa y fructosa producen mayor aumento de la
inflamación y daño metabólico (Lee et al., 2015; Ferrere et
al., 2016). Un estudio realizado en ratones C57/BL6J con
dieta alta en fructosa (60 % del total de calorías) y alta en
etanol por 18 semanas determinó que la fructosa potencia el
daño hepático producido por alcohol (Song et al., 2016).
CARVALLO, P.; CARVALLO, E.; BARBOSA-DA-SILVA, S.; MANDARIM-DE-LACERDA, C. A. & DEL SOL, M. NAFLD e ingesta de fructosa en altas concentraciones. Una Revisión de la
Literatura. Int. J. Morphol., 35(2):676-683, 2017.
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a) Efectos de la Fructosa: Si se consume fructosa en altas
cantidades el hígado la transforma en grasa lo que provoca
resistencia a la insulina. Cuando las células se hacen resis-
tentes a la insulina, el páncreas intenta regular los niveles de
glicemia produciendo más insulina provocando mayor acu-
mulación de tejido adiposo. También bloquea la acción de
la leptina provocando sensación de hambre. Los niveles al-
tos de insulina aumentan la presión arterial y disminuyen el
HDL, provocando síndrome metabólico, obesidad y
NAFLD. Es decir, el azúcar provoca en el hígado el mismo
daño que el consumo de alcohol (Lustig, 2013). Cuando la
fructosa es consumida en cantidades moderadas ya sea como
jarabe de maíz o sacarosa no se almacena tejido adiposo
ectópico en hígado o músculo esquelético (Bravo et al., 2013;
Heden et al., 2014). La ingesta de fructosa acelera las alte-
raciones metabólicas asociadas con el envejecimiento tales
como la resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa
(Lozano et al., 2016). La obesidad puede intensificar la ele-
vación de la RI en adolescentes entre 12-16 años (Lin et al.,
2016).
De acuerdo a los estudios de Pektas et al., 2015, la
ingesta de fructosa por largo tiempo puede afectar la fun-
ción metabólica de manera diferente en cada sexo, provo-
cando aumento del peso corporal de ratas machos, pero no
de hembras. También, se observó que Lipocalin-2 (LCN-2)
una proteína que inhibe la actividad macrofágica, aumentó
en hígado y suero asociada con inflamación hepática y alte-
ración de la función mitocondrial. Los indicadores de estrés
oxidativo y apoptosis de los hepatocitos fueron elevados y
la expresión de LCN-2 se localizó en granulocitos hepáti-
cos mediante inmunohistoquímica. Los niveles séricos de
HDL-colesterol, LCN-2, leptina y triglicéridos fueron ele-
vados (Alwahsh et al., 2014). Otros autores determinaron
que la fructosa produce moderada esteatosis macrovacuolar
y necroinflamación, con ausencia de fibrosis periportal y
niveles significativamente más altos de triglicéridos, ALT y
adiponectina así como TNF-a, glucosa e insulina (Fakhoury-
Sayegh et al., 2015; Liu et al., 2015).
Según Rodrigues et al. (2016) el cosumo elevado de
fructosa disminuye la actividad de las lipasas citosólicas en
el hígado y tejido adiposo y aumenta la lipogénesis.
Histopatológicamente la fructosa produce aumento en el vo-
lumen de las gotas de lípidos en hepatocitos y en niveles
séricos de Triacilglicerol (TAG), pero reduce los niveles de
insulina postprandial
De acuerdo a los estudios de Dowman et al. (2014),
realizados en ratones, la expresión de acetyl-CoA
carbolxilasa 1 y FAS, genes claves en la regulación de la
lipogénesis, aumentaron así como la expresión de carnitina
palmitoil transferasa (CPT-1), enzima necesaria para la beta-
oxidación de ácidos grasos de cadena larga. La dieta alta en
fructosa no afectó el peso corporal de manera significativa
(Tillman et al., 2014; Sharma et al., 2015).
Un estudio realizado en ratones C57/BL6 demostró
que IRE1- mediado por la activación de JNK, más que la
acumulación de lípidos, es el gatillante para establecer la
resistencia a la insulina (RI) en el hígado inducida por una
dieta alta en fructosa (35 %), sin embargo, esto no excluye
la posibilidad de que la acumulación de lípidos por de novo
lipogénesis (DNL) pueda contribuir al desarrollo de la RI
hepática a largo plazo (Sun et al., 2015). Por otra parte,
Jarukamjorn et al. (2016) señalaron que la actividad de
enzimas SOD (superóxido dismutasa), CAT (catalasa) y GPx
(Glutation peroxidasa) aumentaba mientras que el almace-
namiento de GSH (Glutation reducido) disminuía, determi-
nando que el desequilibrio en la antioxidación aumenta el
riesgo y la progresión de NAFLD.
En un estudio reciente, nos hemos planteado investi-
gar el rol de la metformina en un modelo animal de lesión
hepática causada por la ingesta de fructosa, centrándose en
los marcadores moleculares de la lipogénesis, la beta-oxi-
dación y las defensas antioxidantes. Ratones machos
C57BL6 de tres meses de edad se dividieron en grupo con-
trol (C) y grupo fructosa (F, 47 % de fructosa), mantenidos
durante diez semanas. Posteriormente, los grupos recibie-
ron durante otras ocho semanas: control (C), control +
Metformina (CM), fructosa (F) y fructosa + Metformina
(FM). El grupo fructosa desarrolló esteatosis hepática, re-
sistencia a la insulina y menor sensibilidad a la insulina en
asociación con mayores niveles de RNAm de proteínas li-
gadas a la lipogénesis de novo y aumento de la peroxidación
lipídica. La fructosa disminuyó la expresión de mRNA de
las enzimas antioxidantes, y de las proteínas responsables
de la biogénesis mitocondrial. La metformina redujo la
lipogénesis de novo y aumentó la expresión de proteínas
relacionadas con la biogénesis mitocondrial, aumentando así
la beta-oxidación y disminuyendo la peroxidación lipídica.
Además, la metformina reguló positivamente la expresión y
la actividad de las enzimas antioxidantes, proporcionando
una defensa contra el aumento de la generación de especies
reactivas de oxígeno. Por lo tanto, una reducción significa-
tiva en la acumulación de triglicéridos en el hígado, esteatosis
y peroxidación de lípidos se observó en el grupo FM. En
conclusión, la fructosa aumenta la lipogénesis de novo, re-
duce las defensas antioxidantes y disminuye la biogénesis
mitocondrial. Después de un período prolongado de consu-
mo de fructosa, el tratamiento con metformina, incluso en
la continuación de la ingesta de fructosa, puede revertir, al
menos parcialmente, la lesión hepática y previene la pro-
gresión de NAFLD a un estado más severo (Karise et al.,
2017).
CARVALLO, P.; CARVALLO, E.; BARBOSA-DA-SILVA, S.; MANDARIM-DE-LACERDA, C. A. & DEL SOL, M. NAFLD e ingesta de fructosa en altas concentraciones. Una Revisión de la
Literatura. Int. J. Morphol., 35(2):676-683, 2017.
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b) Metabolismo de la Fructosa: Los mecanismos por los
cuales la fructosa es metabolizada difieren de la glucosa.
Después de que la fructosa es absorbida desde el intestino,
es metabolizada en el hígado directamente, siendo indepen-
diente de la insulina. En el hígado, la fructosa tiene dos des-
tinos: transformarse en glucosa y ser almacenada como
glicógeno o ser usada como una fuente de energía para los
hepatocitos. Así, excepto cuando el almacenamiento de
glicógeno es bajo, todo el exceso de fructosa será converti-
do en tejido adiposo, preferentemente metabolizado en
lípidos, contrariamente a lo que sucede con la glucosa
(Lustig, 2010).
Algunos estudios sugieren que el daño hepático pro-
ducido por la fructosa se origina del rápido metabolismo de
la fructosa catalizado por fructoquinasa C (Stanhope et al.,
2013), la cual genera el sustrato para el desarrollo DNL en
el hígado y produce aumento de los niveles de ácido úrico.
Por otra parte, DiNicolantonio et al. (2015) señalaron que la
fructosa aumenta la liberación de ácidos grasos libres y de
VLDL produciendo acumulación de lípidos intramuscular
y resistencia a la insulina en el músculo esquelético. La dis-
minución celular de ATP produce reducción de unión celu-
lar a la insulina y el número de receptores de insulina. El
aumento de la inflamación y estrés oxidativo produce daño
de las células b del páncreas y disminuye la secreción de
insulina.
Stanhope (2016) señaló que el aumento de lípidos en
el hígado promueve la producción y secreción de VLDL,
provocando una elevación de los niveles de TG y colesterol
LDL (dislipidemia), aumentado el riesgo CVD. Según este
autor, también puede producir RI hepática por aumento de
los niveles de DAG (diacilglicerol) el cual activa la novel
proteinquinasa C (nPKC) y produce fosforilacion serina
(serine P) de los receptores de insulina y receptores de
insulina sustrato 1 (IRS-1) impidiendo la acción de la
insulina. Debido a la RI selectiva, DNL es más fuertemente
activado en la RI hepática, provocando un círculo vicioso.
La RI hepática también aumentaría la producción y secre-
ción de VLDL por aumento de la disponibilidad de
apolipoproteina B (apo B) y síntesis de ApoC3 y aumentan-
do la expresión de la proteína de transferencia triglicérido
microsomal (MTP). Esto exacerba y sostiene la exposición
a TG circulantes aumentando la acumulación de lípidos en
el músculo, impidiendo la señalización de la insulina y pro-
duciendo RI en todo el cuerpo.
La fosforilación de la fructosa catalizada por la
fructoquinasa a fructosa 1-fosfato, (resultado de la conver-
sión de ATP a AMP y a una disminución del fosfato inorgá-
nico), según Stanhope et al. (2015) conduce a la producción
de ácido úrico por la vía de la degradación de la purina. Así,
altos niveles de ácido úrico estarían asociados a NAFLD,
enfermedad cardiovascular y síndrome metabólico. La ex-
posición a la fructosa en el intestino e hígado y el aumento
de tejido adiposo visceral producido por la fructosa puede
provocar respuestas inflamatorias que posteriormente pro-
mueven la acumulación de lípidos en el hígado y/o impiden
la señalización de la insulina hepática.
El metabolismo de la fructosa favorece DNL con
mayor intensidad que el consumo de dietas altas en grasas y
la DNL hepática corresponde a la alteración central en
NAFLD. Por tanto, una alteración del metabolismo de la
fructosa en el hígado podría proporcionar una nueva opción
terapéutica para el NAFDL. La exposición crónica a fructosa
ejerce síntomas de tolerancia y abstinencia similares al abu-
so crónico de etanol, siendo también una sustancia adictiva.
La única diferencia entre el etanol y la fructosa es que esta
no se metaboliza en el sistema nervioso central y no ejerce
un efecto depresivo sobre las neuronas (Lustig, 2013; Schultz
et al., 2013).
c) Efectos de la fructosa sobre las células estrelladas he-
páticas (HSC): Dowman et al. reportaron que el desarrollo
de un modelo de NASH en ratones C57/BL6 replica mu-
chas de las características vistas en humanos, así como la
activación de células estrelladas hepáticas (HSC) en respues-
ta a cambios en la dieta y estilos de vida. Este estudio de-
mostró que una dieta alta en grasa y fructosa y el
sedentarismo pueden inducir NASH y hepatocarcinogénesis
en un plazo de seis y doce meses, respectivamente. Las cé-
lulas estrelladas hepáticas (HSC), las principales células
fibrogénicas del hígado, sufren apoptosis después del cese
del daño hepático, contribuyendo de este modo a la resolu-
ción de la fibrosis hepática. Sin embargo, según Giraudi et
al. (2015) la proximidad entre hepatocitos y células estre-
lladas es necesaria para la iniciación del proceso fibrótico.
En un estudio realizado por Troeger et al. (2012) en
ratones, determinaron que la reversión de la activación de
HSC contribuye a la finalización de la fibrogénesis ya que
esta desactivación sirve como estímulo regenerativo aumen-
tando la apoptosis de los miofibroblastos. Por otra parte, la
Rosuvastatina, una estatina más reciente, mitiga la esteatosis
hepática modulando el balance PPAR, favoreciendo PPAR-
alfa sobre PPAR-gamma. Los efectos beneficiosos de
Rosuvastatina se acompañan por una disminución de la re-
sistencia a la insulina, el perfil anti-inflamatorio adipokina,
y la activación de HSC, evitando la progresión de NAFLD
y la aparición de NASH (Marinho et al., 2016).
d) Efectos de la reducción de la ingesta de fructosa: Los
hallazgos imagenológicos han demostrado que la reducción
de la ingesta de fructosa mejora la esteatosis hepática, me-
CARVALLO, P.; CARVALLO, E.; BARBOSA-DA-SILVA, S.; MANDARIM-DE-LACERDA, C. A. & DEL SOL, M. NAFLD e ingesta de fructosa en altas concentraciones. Una Revisión de la
Literatura. Int. J. Morphol., 35(2):676-683, 2017.
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jora la sensibilidad a la insulina y la inflamación hepática.
Los niveles de AST, ALT, TG, colesterol total, glicemia e
insulina se reducen, siendo similares a los del grupo con-
trol, luego de suspender la ingesta de fructosa por 4 sema-
nas, por tanto, la reducción de la ingesta de fructosa en la
dieta a 5% del total de calorías (nivel sugerido por la OMS)
se ha demostrado que mejora la tolerancia a la glucosa en
humanos y disminuye la prevalencia de diabetes y altera-
ciones metabólicas que a menudo la preceden
(DiNicolantonio et al.).
La limitación de alimentos y bebidas que contienen
azúcar adicionada, particularmente fructosa, puede ser una
de las más efectivas estrategias para evitar el daño hepático
(DiNicolantonio et al.), pudiendo generar una regresión
histológica (Malhotra & Beaton, 2015).
De acuerdo a los estudios de Dowman et al., la res-
tauración de la actividad de PPAR-a recupera la función
metabólica de las mitocondrias y RE, alivia la
hipertrigliceridemia sistémica y mejora la esteatosis hepáti-
ca. La activación de la HCS es regulada por citoquinas y
ROS liberadas por los hepatocitos dañados. Por lo tanto, la
supresión del estrés oxidativo y la inhibición de la activa-
ción de las HCS podría proporcionar una alternativa tera-
péutica en el tratamiento de la fibrosis hepática
(Ramachandran et al., 2015; Sodhi et al., 2015).
Stanhope et al. (2013) y Bettermann et al. (2014),
indicaron que la reducción del consumo de fructosa o el re-
emplazo de bebidas azucaradas por bebidas endulzadas
artificialmente tienen efectos beneficiosos sobre los facto-
res de riesgo de enfermedades metabólicas o sobre el índice
de masa corporal (IMC) en niños.
Finalmente, para Kolderup & Svihus (2015) y
Malhotra & Beaton (2015) la pérdida del 7-10 % del peso
corporal, la limitación de la ingesta de altas concentracio-
nes de fructosa y alimentos altos en grasa y glucosa, combi-
nadas con actividad física regular e intensa podrían revertir
el NAFLD y la esteatosis hepática.
CONCLUSIÓN
El NAFLD es una enfermedad frecuente en pacien-
tes obesos y/o con síndrome metabólico y tiene una alta pre-
valencia a nivel mundial y nacional. Para poder prevenir o
tratar esta patología será necesario conocer más sobre su
patogénesis. Una de las principales causas es sin lugar a
dudas, el alto consumo de lípidos y carbohidratos simples
como la fructosa. De esta manera, conocer los mecanismos
que causan estas las alteraciones metabólicas se podrán ela-
borar mejoras en las actuales estrategias terapéuticas.
Lo más importante es diagnosticar el NAFLD de for-
ma precoz para controlar lo factores de riesgo y evitar la
progresión de la enfermedad. Las principales medidas tera-
péuticas y de prevención son las modificaciones en la dieta,
la disminución de peso y el ejercicio físico. Estas medidas
permitirán mejorar la insulino-resistencia, los niveles de
aminotransferasas, esteatosis hepática e esteatohepatititis.
CARVALLO, P.; CARVALLO, E.; BARBOSA-DA-SILVA, S.;
MANDARIM-DE-LACERDA, C. A. & DEL SOL, M. NAFLD
and high fructose intake. A Review of Literature. Int. J. Morphol.,
35(2):676-683, 2017.
SUMMARY: One of the most commonly used sweeteners
is fructose. Fructose is directly metabolized in the liver and can be
converted into glucose, later stored as glycogen constituting a source
of energy for the hepatocytes. All excess fructose is converted into
lipids by exerting a toxic effect on the liver, similar to that produced
by excess of alcohol, and can cause nonalcoholic fatty liver
(NAFLD). The aim of this review is to gather recent findings
regarding the effect of fructose intake at high concentrations and
its relationship with NAFLD.
KEY WORDS: Hígado graso no alcohólico;
esteatohepatitis no alcohólica; fibrosis hepática; Fructosa.
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Dirección de correspondencia:
Pamela Carvallo Semler
Universidad Católica de Temuco
Manuel Montt 56
Temuco
CHILE
E-mail:pcarvallosemler@yahoo.es
Recibido : 17-02-2017
Aceptado: 28-03-2017
CARVALLO, P.; CARVALLO, E.; BARBOSA-DA-SILVA, S.; MANDARIM-DE-LACERDA, C. A. & DEL SOL, M. NAFLD e ingesta de fructosa en altas concentraciones. Una Revisión de la
Literatura. Int. J. Morphol., 35(2):676-683, 2017.
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Background and aims: Validation of non-invasive methods of liver fat quantification requires a reference standard. However, using standard histopathology assessment of liver biopsies is problematical because of poor repeatability. We aimed to assess a stereological method of measuring volumetric liver fat fraction (VLFF) in liver biopsies and to use the method to validate a magnetic resonance imaging method for measurement of VLFF. Methods: VLFFs were measured in 59 subjects (1) by three independent analysts using a stereological point counting technique combined with the Delesse principle on liver biopsy histological sections and (2) by three independent analysts using the HepaFat-Scan® technique on magnetic resonance images of the liver. Bland Altman statistics and intraclass correlation (IC) were used to assess the repeatability of each method and the bias between the methods of liver fat fraction measurement. Results: Inter-analyst repeatability coefficients for the stereology and HepaFat-Scan® methods were 8.2 (95% CI 7.7-8.8)% and 2.4 (95% CI 2.2-2.5)% VLFF respectively. IC coefficients were 0.86 (95% CI 0.69-0.93) and 0.990 (95% CI 0.985-0.994) respectively. Small biases (≤3.4%) were observable between two pairs of analysts using stereology while no significant biases were observable between any of the three pairs of analysts using HepaFat-Scan®. A bias of 1.4±0.5% VLFF was observed between the HepaFat-Scan® method and the stereological method. Conclusions: Repeatability of the stereological method is superior to the previously reported performance of assessment of hepatic steatosis by histopathologists and is a suitable reference standard for validating non-invasive methods of measurement of VLFF.
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Few studies have described the characteristics of metabolically healthy individuals with excess fat in the Chinese population. This study aimed to prospectively investigate the natural course of metabolically healthy overweight/obese (MH-OW/OB) adults, and to assess the impact of weight change on developing metabolic abnormalities. During 2009-2010, 525 subjects without any metabolic abnormalities or other obesity-related diseases were evaluated and reevaluated after 5 years. The subjects were categorized into two groups of overweight/obese and normal weight based on the criteria of BMI by 24.0 at baseline. At follow-up, the MH-OW/OB subjects had a significantly increased risk of developing metabolically abnormalities compared with metabolically healthy normal-weight (MH-NW) individuals (risk ratio: 1.35, 95% confidence interval: 1.17-1.49, p value < 0.001). In the groups of weight gain and weight maintenance, the MH-OW/OB subjects was associated with a larger increase in fasting glucose, triglycerides, systolic blood pressure, diastolic blood pressure and decrease in high-density lipoprotein cholesterol comparing with MH-NW subjects. In the weight loss group, no significant difference of changes of metabolic parameters was observed between MH-OW/OB and MH-NW adults. This study verifies that MH-OW/OB are different from MH-NW subjects. Weight management is needed for all individuals since weight change has a significant effect on metabolic health without considering the impact of weight change according to weight status.
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Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) covers a spectrum of disease ranging from simple steatosis (NAFL) to non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and fibrosis. "Obese/Metabolic NAFLD" is closely associated with obesity and insulin resistance and therefore predisposes to type 2 diabetes and cardiovascular disease. NAFLD can also be caused by common genetic variants, the patatin-like phospholipase domain-containing 3 (PNPLA3) or the transmembrane 6 superfamily member 2 (TM6SF2). Since NAFL, irrespective of its cause, can progress to NASH and liver fibrosis, its definition is of interest. We reviewed the literature to identify data on definition of normal liver fat using liver histology and different imaging tools, and analyzed whether NAFLD caused by the gene variants is associated with insulin resistance. Histologically, normal liver fat content in liver biopsies is most commonly defined as macroscopic steatosis in less than 5% of hepatocytes. In the population-based Dallas Heart Study, the upper 95th percentile of liver fat measured by proton magnetic spectroscopy (¹H-MRS) in healthy subjects was 5.6%, which corresponds to approximately 15% histological liver fat. When measured by magnetic resonance imaging (MRI)-based techniques such as the proton density fat fraction (PDFF), 5% macroscopic steatosis corresponds to a PDFF of 6% to 6.4%. In contrast to "Obese/metabolic NAFLD", NAFLD caused by genetic variants is not associated with insulin resistance. This implies that NAFLD is heterogeneous and that "Obese/Metabolic NAFLD" but not NAFLD due to the PNPLA3 or TM6SF2 genetic variants predisposes to type 2 diabetes and cardiovascular disease.
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Excessive fat liver is an important manifestation of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), associated with obesity, insulin resistance, and oxidative stress. In the present study, the effects of a high-fat, high-fructose diet (HFFD) on mRNA levels and activities of the antioxidant enzymes, including superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), and glutathione peroxidase (GPx), were determined in mouse livers and brains. The histomorphology of the livers was examined and the state of nonenzymatic reducing system was evaluated by measuring the glutathione system and the lipid peroxidation. Histopathology of the liver showed that fat accumulation and inflammation depended on the period of the HFFD-consumption. The levels of mRNA and enzymatic activities of SOD, CAT, and GPx were raised, followed by the increases in malondialdehyde levels in livers and brains of the HFFD mice. The oxidized GSSG content was increased while the total GSH and the reduced GSH were decreased, resulting in the increase in the GSH/GSSG ratio in both livers and brains of the HFFD mice. These observations suggested that liver damage and oxidative stress in the significant organs were generated by continuous HFFD-consumption. Imbalance of antioxidant condition induced by long-term HFFD-consumption might increase the risk and progression of NAFLD.
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Background: As a result of the increased consumption of sugar-rich and fatty-products, and the increase in preference for such products, metabolic disorders are becoming more common at a younger age. Fructose is particularly used in prepared foods and carbonated beverages. We investigated the impact of regular consumption of fructose, in combination or not with fatty food, on the onset of metabolic syndrome and type 2 diabetes (T2D). We evaluated the metabolic, oxidative, and functional effects on the liver and blood vessels, both related to diabetes complications. Methods: High-fat diet (HFD), high-fructose beverages (HF) or both (HFHF) were compared to rats fed with normal diet (ND) for 8 months to induce T2D and its metabolic, oxidative, and functional complications. Metabolic control was determined by measuring body weight, fasting blood glucose, C-peptide, HOMA2-IR, leptin, and cholesterol; oxidative parameters were studied by lipid peroxidation and total antioxidant capacity in plasma and the use of ROS labelling on tissue. Histological analysis was performed on the liver and endothelial function was performed in main mesenteric artery using organ-baths. Results: After 2 months, HFHF and HFD increased body weight, leptin, HOMA2-IR associated to steatosis, oxidative stress in plasma and tissues, whereas HF had only a transient increase of leptin and c-peptide. Only HFHF induced fasting hyperglycaemia after 6 months and persistent hyperinsulinaemia and fasting hyperglycaemia with complicated steatosis (inflammation and fibrosis) after 8 months. HFHF and HFD induced endothelial dysfunction at 8 months of diet. Conclusions: Six months, high fat and high carbohydrate induced T2D with widespread tissues effects. We demonstrated the role of oxidative stress in pathogenesis as well as in complications (hepatic and vascular), reinforcing interest in the use of antioxidants in the prevention and treatment of metabolic diseases, including T2D.
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Several studies have demonstrated that a high-fructose (FRUC) diet induces metabolic and haemodynamic abnormalities, known as the metabolic syndrome, which are characterised by obesity, glucose intolerance, insulin resistance, dyslipidaemia and hypertension. In this study, the effect of a FRUC diet (60 % fructose) for 8 weeks on the metabolism of lipids in liver and epididymal adipose tissue from Wistar rats was compared with the AIN-93M diet and the effects of the AIN-93M diet were compared with a chow diet. The FRUC diet induced marked increases in both hepatocyte lipid droplet volume and postprandial serum levels of triacylglycerol (TAG), but reduced the postprandial serum levels of insulin. The AIN-93M diet induced marked increases in the hepatocyte lipid droplet volume and the serum levels of insulin, without affecting the serum levels of TAG. We found that isocaloric substitution of cornstarch, dextrinised cornstarch and sucrose (AIN-93M diet) for fructose did not affect the hepatic VLDL-TAG secretion and adipose tissue glucose uptake, lipolysis and cytosolic lipases activities in rats. However, the high-fructose diet induced a severe steatosis in liver accompanied by a decrease in cytosolic lipases activities. In adipose tissue, the FRUC diet induced a decrease in the lipoprotein lipase activity, and an increase in lipogenesis. FRUC and AIN-93M diets induced changes in lipid homeostasis in liver and adipose tissue by distinct biochemical mechanisms.
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Studies show that the continuous consumption of fructose can lead to nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and steatohepatitis. We aimed to investigate the role of Metformin in an animal model of liver injury caused by fructose intake, focusing on the molecular markers of lipogenesis, beta-oxidation, and antioxidant defenses. Male three months old C57BL/6 mice were divided into control group (C) and fructose group (F, 47 % fructose), maintained for ten weeks. After, the groups received Metformin or vehicle for a further eight weeks: control (C), control + Metformin (CM), fructose (F), and fructose + Metformin (FM). Fructose resulted in hepatic steatosis, insulin resistance and lower insulin sensitivity in association with higher mRNA levels of proteins linked with de novo lipogenesis and increased lipid peroxidation. Fructose diminished mRNA expression of antioxidant enzymes, and of proteins responsible for mitochondrial biogenesis. Metformin reduced de novo lipogenesis and increased the expression of proteins related to mitochondrial biogenesis, thereby increasing beta-oxidation and decreasing lipid peroxidation. Also, Metformin upregulated the expression and activity of antioxidant enzymes, providing a defense against increased reactive oxygen species generation. Therefore, a significant reduction in triglyceride accumulation in the liver, steatosis and lipid peroxidation was observed in the FM group. In conclusion, fructose increases de novo lipogenesis, reduces the antioxidant defenses, and diminishes mitochondrial biogenesis. After an extended period of fructose intake, Metformin treatment, even in continuing the fructose intake, can reverse, at least partially, the liver injury and prevents NAFLD progression to more severe states.
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Aim: The aim of this study was to investigate the effects of rosuvastatin in a model of diet-induced obesity and non-alcoholic fatty liver disease, with attention to the activation of hepatic stellate cells (HSCs). Method: Male C57BL/6 mice received a control diet (C; 10% energy as lipids) or a high-fat diet (HF; 50% energy as lipids) for 12 weeks, followed by 7 weeks of treatment. Group CR received control diet + rosuvastatin; group HFR received high-fat diet + rosuvastatin. Results: The HF group showed higher insulin, total cholesterol, triacylglycerol, and leptin levels than the C group, all of which were significantly diminished by rosuvastatin in the HFR group. The HF group had greater steatosis and activated HSCs than the C group, whereas rosuvastatin diminished the steatosis (less 21%, P < 0.001) and significantly inhibited the activation of the HSCs in the HFR group compared to the HF group. The sterol regulatory element-binding protein-1 and the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γ protein expressions were increased in HF animals and reduced after treatment in the HFR group. By contrast, low PPAR-α and carnitine palmitoyltransferase-1 expressions were found in the HF group, and were restored by rosuvastatin treatment in the HFR group. Conclusion: Rosuvastatin mitigated hepatic steatosis by modulating PPAR balance, favoring PPAR-α over PPAR-γ downstream effects. The effects were accompanied by a diminishing of insulin resistance, the anti-inflammatory adipokine profile, and HSC activation, avoiding non-alcoholic fatty liver disease progression and non-alcoholic steatohepatitis onset in this model.
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Non-alcoholic fatty liver (NAFL) disease is defined by an accumulation of liver fat exceeding 5% of its weight in the absence of significant alcoholic intake. In 5-20%, there is a progression from NAFL to non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Until now, it is not well understood why only some patients develop NASH, and currently, no drugs are licensed for this indication. Different T-cell populations such as T-regulatory, Th1 and Th17 cells play a central role in the immunopathogenesis of fatty liver disease and open the option of future interleukin (IL)-17-based therapeutics. The inflammatory process underlying NASH is furthermore characterized by elevated expression of pro-inflammatory cytokines such as TNFα and IL-1β. Anakinra, a recombinant version of IL-1Ra shows promising metabolic effects with improved hyperglycemia and beta-cell secretory function in a double-blind placebo controlled randomized trial in type 2 diabetic patients but such studies are still in their preliminary stages for NASH. Several studies point out that bile acid farnesoid X receptor (FXR)-mediated signals (such as the enterohepatic hormone fibroblast growth factor 15/19) are involved in the regulation of triglyceride and glucose metabolism. Recent clinical trials have revealed a beneficial impact of the FXR agonist obeticholic acid on body weight, insulin sensitivity and liver histology in patients with NASH. Further potential novel therapeutic targets in NASH are currently in phase II clinical development.
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Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common cause of chronic liver disease. NAFLD includes a wide spectrum of liver conditions ranging from simple steatosis to nonalcoholic steatohepatitis and advanced hepatic fibrosis. NAFLD has been recognized as a hepatic manifestation of metabolic syndrome linked with insulin resistance. NAFLD should be considered not only a liver specific disease but also an early mediator of systemic diseases. Therefore, NAFLD is usually associated with cardiovascular disease, chronic kidney disease, type 2 diabetes, obesity, and dyslipidemia. NAFLD is highly prevalent in the general population and is associated with increased cardiovascular morbidity and mortality. The underlying mechanisms and pathogenesis of NAFLD with regard to other medical disorders are not yet fully understood. This review focuses on pathogenesis of NAFLD and its relation with other systemic diseases.