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Establecimiento del límite aceptable para el residuo de limpieza en los equipos de producción de la industria farmacéutica

Authors:

Abstract

At present, the demands of the governing bodies of Good Manufacturing Practice aimed at assuring the quality and consistency of pharmaceuticals are increasing. One of the basic aspects that the authorities make emphasis on is the cleaning validation program, particularly the validation of manufacturing equipment cleaning methods. There is no clear-cut guide to setting cleaning residues limit but very general guidelines for a great variety of drugs and manufacturing situations. To this end, the paper gathered and analyzed different criteria for estimation and selection of the acceptable residue limit. Some solutions for certain situations that may occur in practice were suggested and the importance of a right limit setting was underlined. It is expected that this paper be useful for the detection of situations where each limit approach may be convenient.
Rev Cubana Farm 2005;39(3)
Instituto de Materiales y Reactivos. Universidad de La Habana
Establecimiento del límite aceptable para el residuo de limpieza
en los equipos de producción de la industria farmacéutica
Adaris María López Marzo1 y Rosalba Alejandra Pierre Marzo2
RESUMEN
Actualmente son crecientes las exigencias de los organismos reguladores de las Buenas
Prácticas de Producción para asegurar la calidad y consistencia de los productos
farmacéuticos. En uno de los aspectos básicos donde las autoridades realizan mucho
más énfasis es en el programa de validación de limpieza, especialmente con la
validación de los procedimientos de limpieza de los equipos de producción. No existe
una guía clara para el establecimiento del límite de limpieza, solo existen pautas muy
generales para la gran variedad de fármacos y situaciones de producción. Por ello, se
recogen y analizan diferentes criterios para el cálculo y selección del límite aceptable de
residuo. Se proponen soluciones para algunas situaciones que pudieran aparecer en la
práctica y se destaca la importancia de un correcto establecimiento del límite. Se espera
que resulte útil la identificación de situaciones donde sea apropiado cada enfoque del
límite.
Palabras clave: Límite aceptable de residuo de limpieza, equipos de producción,
industria farmacéutica.
Los productos farmacéuticos y sus ingredientes activos pueden ser contaminados por
otros productos farmacéuticos e ingredientes activos, por los agentes de limpieza, por
microorganismos u otros materiales como lubricantes, partículas de aire, materias
primas, sustancias intermediarias y auxiliares. En muchos casos el mismo equipo puede
ser usado para la elaboración de diferentes productos subsecuentes; es esencial
entonces, no solo un buen procedimiento de limpieza sino también una adecuada
estrategia de validación de limpieza.1
Aunque la limpieza de equipos ha sido siempre parte de los requerimientos de las
Buenas Prácticas de Producción, esta no fue popular hasta finales de la década de los
80.1 Con el aumento continuo de industrias multipropósito, se ha incrementado el riesgo
potencial de contaminación cruzada y adulteración de drogas producidas
subsecuentemente en un mismo equipo. Para minimizar estos riesgos de contaminación
la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (conocida por las
siglas FDA en inglés) hizo mucho más énfasis en la limpieza de los equipos.2,3 En julio
de 1993 apareció en la guía de inspección de la FDA una revisión sobre validación de
limpieza. En ella se exigió que las compañías tuvieran por escrito el procedimiento
general del proceso de limpieza que sería validado, donde debían estar indicados
también el procedimiento de muestreo y el método analítico usado en la cuantificación
del residuo de principio activo.3 Actualmente las autoridades sanitarias de cada país
basándose en la Guía de inspección y procesos de validación de limpieza de la FDA,
han establecido reglamentos y normativas orientadas a la implementación del
aseguramiento de la calidad en la Industria Farmacéutica para lograr que sus productos
obtengan la calidad requerida internacionalmente.1
La validación de limpieza constituye un elemento de suma importancia en la producción
de medicamentos, siendo parte esencial de la garantía y calidad de manufactura del
producto farmacéutico.3,4 Ella asegura que el residuo que permanece en la superficie de
los equipos, luego de aplicar la limpieza establecida en los procedimientos normalizados
de operación, se encuentre dentro de los niveles permisibles predeterminados.5-7 La
validación de la limpieza comprende la identificación y caracterización de los residuos
(principio activo, excipientes, productos de degradación, preservantes, agentes de
limpieza, microorganismos, etc.), selección de los criterios para el cálculo del límite
aceptable de residuo, selección y validación del método de muestreo, selección y
validación del método analítico para la determinación de los residuos, selección y
validación del procedimiento de limpieza, elaboración del informe final y de las
instrucciones operacionales.1,7,8
La clave para una validación de limpieza efectiva es determinar cuán limpio es
suficientemente limpio.1 Esto está usualmente determinado por el establecimiento del
límite de residuo para un ingrediente activo específico.9 Por eso, antes de comenzar un
estudio factible de validación de limpieza hay que seleccionar un analito y un límite
aceptable de residuo para ese analito. Este aspecto constituye uno de los más
importantes y difíciles de resolver dentro del programa de validación de limpieza.9-11
Desdichadamente no existe una guía clara para el límite aceptable de residuo en la
manufactura de un producto,2 de ahí la importancia que tiene la recopilación y el
análisis de los criterios utilizados por la literatura para determinar este. Este trabajo
tiene por objetivo escoger y centralizar los criterios más utilizados en el cálculo del
límite aceptable de residuo para facilitar el trabajo de los especialistas a la hora de
enfrentar esta tarea. Así como el de contribuir en la divulgación de la necesidad del
establecimiento de un límite correcto teniendo en cuenta los elementos aquí reunidos.
DESARROLLO
El documento guía de la FDA para la validación de limpieza solo establece que el límite
de residuo debe ser lógico, práctico, alcanzable, verificable y científicamente
justificado: 3 lógico basado en una comprensión del proceso; práctico en el sentido que
debe ser el apropiado para la situación actual de limpieza a ser validada; verificable por
alguna técnica analítica de detección; alcanzable por el procedimiento de limpieza y lo
más importante que las industrias desarrollen un argumento científicamente racional
para el límite elegido.12
La FDA en el documento Guía para la inspección de validación del proceso de
limpieza cita los trabajos realizados por Fourman y Mullen en la industria Elli Lilly,11
como criterios de referencia propuestos para la determinación del límite:
Ninguna cantidad de residuo debe estar visible en el equipo después que se
ejecuten los procedimientos de limpieza.
Cualquier agente activo podría estar presente en el producto subsecuente hasta
un nivel máximo de 10 p.p.m.
Cualquier agente activo estará presente en el producto subsecuente a un nivel
máximo de 1/1 000 de la dosis mínima diaria del agente activo en una dosis
máxima diaria del producto siguiente.
Estos criterios para el establecimiento del límite de residuo, aunque no están
oficialmente establecidos por la FDA , han sido usados ampliamente dentro de la
Industria Farmacéutica para la determinación de niveles aceptables de residuos
químicos. 13-15
La mayoría de las presentaciones del límite de residuo están dirigidas al límite de
residuo del principio activo en el producto terminado y constituyen una variación del
método propuesto por Fourman y Mullen.4,9,11,16 Tal es el caso del procedimiento
publicado por LeBlanc que se describirá posteriormente. Pero en el establecimiento de
los límites residuales, no es correcto centrarse solo en el ingrediente activo, también es
importante seleccionar los niveles de aceptación para residuos potenciales como
excipientes, productos de degradación, agentes de limpieza, microorganismos y
endotoxinas.16,17 Los niveles de residuo serán determinados según el potencial
farmacológico, seguridad, toxicidad, estabilidad y efectos de contaminación sobre el
próximo producto.16 También para estimar los límites aceptables de residuo se debe
tener en cuenta la vía de administración del producto, si se trata de un principio activo o
un producto terminado, el límite de detección de la técnica analítica, el proceso de
fabricación y la capacidad del procedimiento de limpieza.12
LÍMITE BASADO EN LA DOSIS DEL RESIDUO
Se basa en la consideración de una cantidad permisible de residuo que luego del proceso
de limpieza puede estar presente en el producto terminado que va a ser elaborado en el
mismo equipo sin experimentar efectos adversos en la salud.11,12 El límite aceptable de
residuo (LAR) desde esta concepción se calcula como la relación entre la dosis mínima
diaria del ingrediente activo A elaborado (DDMinA) y la dosis máxima diaria del
próximo producto B a elaborarse subsecuentemente (DDMaxprodB) multiplicado por
un factor de seguridad (FS) y por el tamaño del lote del próximo producto B (TLprodB)
(ecuación 1).11,12
Cuando se desconoce el producto siguiente a elaborar, se escoge para el cálculo la
mayor de las dosis diarias y el menor tamaño del lote entre todos los posibles productos
a elaborarse después de A.
El factor de seguridad se usa como un extra que provee protección, ya que el valor
obtenido de los cálculos teniendo en cuenta este criterio es considerado como un valor
seguro. Existen diferentes factores de seguridad en dependencia de la ruta de
administración (tabla).9,12
Tabla. Factores de seguridad según la vía de administración
Vía de Administración Factor de seguridad
Parenteral, oftalmológica 0,0001
Oral 0,001
Tópica 0,01
El uso de un factor de seguridad inferior al estipulado para una vía de administración,
por ejemplo, el uso de un factor de seguridad menor que 0,001 para tabletas orales,
requiere una fuerte justificación. Sin embargo, diferentes factores de seguridad pueden
ser apropiados si ellos son aplicados a otros tipos de dosis que la dosis diaria mínima
farmacológica.9 Desde el punto de vista científico no existe objeción si se escoge un
factor de seguridad menor que 0,001 o si se usan otros parámetros que la dosis mínima
diaria. Sin embargo, una selección arbitraria de un criterio más restringido reduciría el
valor del límite de residuo, lo que puede resultar una limpieza no razonable y reducir la
disponibilidad de un método de análisis con un límite de detección suficientemente
bajo.9,11
LÍMITE DE RESIDUO EN LA MUESTRA DE ANÁLISIS
Este análisis del límite lo realizó Destin A. LeBlanc9 que ha desarrollado múltiples
trabajos en el tema general de validación de limpieza y en particular, en lo referente a
determinar el límite de residuo de limpieza. En sus análisis referentes al límite de
residuo asimila la propuesta de cálculo del LAR de limpieza de Fourman y Mullen
anteriormente expuesta, e incluye nuevos elementos en la fórmula para obtener un
límite más verdadero y más adecuado al proceso de contaminación, limpieza y control
del residuo. Además hace un análisis separado de cada uno de los límites a través de los
cuales se obtiene el límite de residuo en la muestra analítica, lo que contribuye a una
mejor comprensión y entendimiento del límite de residuo en cada una de las etapas del
proceso.
Al LAR, LeBlanc lo denomina límite en la muestra analítica ensayada, pues e l
procedimiento analítico mide el principio activo en disolución, como un resultado del
hisopado y desorción del hisopo dentro de un disolvente adecuado, o por enjuague y la
medición del principio activo dentro del disolvente de enjuague.3 Este límite como
veremos está formado por la contribución de otros límites de residuos como: límite de
aceptación en el próximo producto, límite de aceptación sobre la superficie de
contaminación del equipo y límite de aceptación en la muestra analizada (ecuaciones 2,
3 y 4).9,11
donde:
L1: l ímite de aceptación en el producto subsecuente , o sea, es el límite del agente
activo, A, en el producto subsecuente, B. Se expresa por el producto del factor de
seguridad (FS) con la relación de la dosis mínima diaria del ingrediente activo A
elaborado (DDMinA) y la dosis máxima diaria del próximo producto B a elaborarse
(DDMaxprodB).9,11 En esta ecuación las dosis están expresadas en la misma unidad, por
ejemplo, en miligramo, y para expresar L1 en p.p.m. se utiliza 10 6 como un factor de
conversión.
L2: límite por área de superficie, depende del límite en el producto siguiente expresado
en ppm (L 1), del tamaño del lote en kilogramo del producto subsecuente B (TLprodB)
y del área total de superficie compartida del equipo en centímetro cuadrado (ACE). Se
expresa en microgramo por centímetro cuadrado y 1 000 es un factor de conversión de
kilogramo a gramo. Para el valor del área de superficie se considera toda el área de la
superficie de contacto. En este cálculo se asume que toda la contaminación está
distribuida uniformemente por toda la superficie del equipo.9,11
L3: es el límite de residuo (en microgramo por gramo o microgramo por milimetro)
para la muestra analítica. Debemos conocer el límite de residuo por área de superficie
(L 2), la superficie de área muestreada con el hisopo en centímetro cuadrado y la
cantidad en milimetro del disolvente de desorción del residuo del hisopo. Para el
muestreo por hisopado se asume que un área fija de la superficie del equipo es
muestreada (ASM) y el hisopo se desorbe sobre una cantidad constante de disolvente
(CDD). Para el muestreo por enjuague se trabaja con el área total de la superficie del
equipo y el volumen de agua de enjuague.10
Por lo general L1 < L2 < L3, ya que L3 refleja el residuo en un pequeño volumen de
muestra analizada.
La expresión completa está descrita por la ecuación 5.
Esta concepción para el cálculo del límite aceptable de residuo es válida para cuando
todos los componentes de un fármaco se procesan en un mismo equipo que
posteriormente se utilizará para otro producto farmacéutico. Muchas veces la
producción se concibe de forma tal que en un mismo equipo solo se procesan los
ingredientes activos para luego realizar la mezcla con los excipientes en otro equipo. En
estas situaciones el nivel permisible de contaminación hay que evaluarlo considerando
solamente el residuo del ingrediente activo A, que permanecerá luego de la limpieza en
el ingrediente activo B a procesarse en un equipo común. De esta forma el nivel de
cualquier residuo presente en el posterior ingrediente activo farmacéutico puede ser
evaluado indirectamente a partir del efecto del residuo en el producto terminado en que
se incorporará dicho ingrediente activo. Para estos casos las fórmulas se modifican de la
manera que muestran las ecuaciones 6, 7, 8, 9, 10 y 11.16
donde:
L1: límite de residuo de principio activo A (p.a.A) en cualquier producto terminado B
por producir.
L2: límite de residuo de principio activo A en cualquier principio activo B (p.A.B)
elaborado con posterioridad y que formará parte del producto terminado B.
L3: límite de residuo por área de superficie compartida en el equipo.
L4: es el límite de residuo en la muestra analizada.
Obsérvese como en este caso para lograr valorar el efecto de la contaminación del
principio activo que fue limpiado en el producto terminado subsecuente se ha hecho
considerando el efecto del ingrediente activo A en el ingrediente activo B y la posterior
incorporación de este último al producto terminado B. Por eso se habla en la ecuación
de dosis diaria máxima del principio activo B y tamaño del lote del principio activo B.
En el caso de industrias que poseen productos farmacéuticos con formulaciones de
diferentes dosis, se escogerá como límite de residuo del principio activo A en el
principio activo B el mayor valor de dosis de las formulaciones de B, que se
corresponderá con el menor límite de residuo del ingrediente activo A.16
LÍMITE BASADO EN LA TOXICIDAD DEL RESIDUO
El uso de la dosis terapéutica o dosis farmacológica como base para el cálculo del límite
de residuo es útil para situaciones donde el material es un ingrediente activo con niveles
de dosis terapéuticas conocidas.12,18 Existen casos donde no se cuenta con la dosis del
residuo como, por ejemplo, en la producción de medicamentos en fase de investigación
donde todavía la dosis del principio activo o el producto terminado no ha sido
completamente establecida. También existen los residuos que no tienen dosis como los
productos de degradación, los excipientes y los agentes de limpieza. En estas
situaciones el establecimiento del límite aceptable de residuo puede estar basado en el
consumo aceptable diario (Aceptable Daily Intake, ADI por sus siglas en inglés) el cual
tiene en cuenta el efecto tóxico de la sustancia en el cuerpo.12,17,18
El efecto tóxico de una sustancia en el cuerpo humano se estima a través de la toxicidad
en animales. Así, LD50 (Mean Letal Dosis, LD50 por sus siglas en inglés) es la dosis letal
media o toxicidad aguda en animales. Usualmente se expresa en miligramo por
kilogramo de peso del animal y es la dosis de toxicidad a la cual mueren la mitad de los
animales de experimentación con la sustancia probada.12,17,18 Para efectuar una
conversión correcta de los datos de toxicidad aguda en animales a el ADI en humanos
para una sustancia dada, hay que tener en cuenta que la vía de administración de la
sustancia debe ser la misma en ambos.12,18 Existen varias referencias que proporcionan el
factor para convertir la toxicidad aguda en animales en un estimado de ADI.19,20 Por
ejemplo, algunas referencias establecen que para convertir la dosis letal media para
animales en ADI puede emplearse un factor de seguridad de 1 000 con un factor
adicional de 1 a 10.19
El ADI puede calcularse directamente a través de la expresión:17,18
ADI (mg/día) = LD50 (mg/kg) x w (kg) x F
donde:
w: peso del cuerpo humano.
F: producto del factor de seguridad (FS) por un factor adicional (FC).
FC: factor de conversión determinado empíricamente a partir de modelos con animales
desarrollado por Layton y otros.21
Una forma más indirecta de calcular el ADI es calculando primero el nivel no observado
del efecto ( no observable effect level , NOEL por sus siglas en inglés):12,18
NOEL = LD50 x FC y ADI = NOEL x w x FS
Una vez estimado el ADI, éste es sustituido por el producto del factor de seguridad y
por la dosis mínima diaria del residuo en la ecuación para calcular el límite aceptable de
residuo en la muestra de análisis (ecuación 12).
De la ecuación anterior se nota que el ADI reemplaza a la DDMin del residuo blanco
reducida por el factor de seguridad, ya que al definir el ADI se incluye un factor de
seguridad, por eso no son necesarios factores adicionales.12,17,18
El límite basado en la toxicidad del residuo aunque no es el único método para calcular
el límite de residuo cuando no existe una dosis para este, es el más generalizado.17
Límite por defecto
Se conoce como límite por defecto al valor de 10 p.p.m. que se recoge en el segundo
criterio de referencia que aparece propuesto por la FDA en el documento guía sobre
validación de procesos de limpieza. Se trata de un límite socorrido que puede utilizarse
cuando aún no se han establecido otros criterios más adecuados para controlar el
residuo.9,16
El valor de 10 p.p.m. considerado como límite por defecto es también en cierto sentido
un máximo aceptable de límite residual en el caso que el límite calculado basado en la
dosis estándar L1 (0,001 de la dosis mínima del principio activo en la dosis máxima del
próximo producto) sea superior a este valor de 10 p.p.m.9,16
Límite basado en la limpieza visual
La inspección visual es un método de detección legítimo si se utiliza bajo las
circunstancias correctas. Se trata de un método de detección inmediato y de bajo costo,
tanto para las aplicaciones de rutina como el monitoreo, y las extraordinarias como
puede ser la validación de la limpieza.22 El examen visual de la superficie es un método
con una larga trayectoria de resultados satisfactorios.9 Este método permite simplificar
muchos pasos del proceso de validación si es sustentado sobre criterios estrictos, ya que
no es necesaria una cuantificación adicional de los límites residuales.7,9 El objetivo de la
limpieza visual es significativo, si una superficie está visualmente sucia, entonces los
procedimientos de limpieza no son aceptables o están fuera de control.9
Cuando se consideran una serie de circunstancias la detección visual se convierte en una
herramienta poderosa de control. Estas circunstancias a tener en cuenta son: la potencia
del residuo, el establecimiento de la cantidad de residuo que puede detectarse, la
selección de las superficies apropiadas, el entrenamiento del personal de inspección, la
definición de las condiciones de la inspección visual y la identificación de las etapas de
los procesos más convenientes para este tipo de control.
Las condiciones de la inspección necesitan ser bien determinadas (iluminación, ángulo,
distancia de observación, etc.) y se requieren inspectores entrenados que puedan
distinguir entre 1 y 4 μg/cm 2 de residuo sobre una superficie de acero inoxidable. Es
importante también que la superficie a inspeccionar esté visible, no sea porosa y
preferiblemente sea de un color contrastante al del residuo que está siendo
inspeccionado.22 Aunque este enfoque del límite aceptable de residuo puede usarse en
cualquiera de las etapas del proceso productivo la mejor candidata es el envase, ya que
el riesgo de transferir residuo se incrementa cuando el producto está en su forma
terminada.22
La detección visual sobre la superficie de contacto del equipo como control de limpieza
es más segura en productos orales y no estériles, por ejemplo, en tabletas. Los casos de
inyectables o productos tóxicos como citostáticos requieren un nivel adicional de
prueba.9,22
El límite de detección visual debe determinarse empíricamente con el residuo de interés.
Conociendo el peso del principio activo, excipientes o ambos, se pueden depositar
húmedo y seco sobre superficies de interés para determinar el límite de detección visual.
Se podría preparar un experimento depositando cantidades crecientes de residuo sobre
superficies modelos y determinar el nivel de limpieza visual. El más alto nivel al cual la
comisión de expertos considere que está visiblemente limpio se aceptará como el nivel
permisible para la limpieza de ese residuo particular.9,11 Generalmente la línea divisoria
entre limpieza visual y suciedad visual es considerada en el rango de 4 µg/cm2.9,11 Si se
calcula el límite de residuo por área de superficie L2 y se encuentra un valor
significativamente mayor que 4 µg/cm2 o que el valor de límite visual determinado
empíricamente, se podría asumir la limpieza visual como el único criterio de aceptación.
Para el caso de drogas potentes donde el límite aceptable de residuo por área de
superficie es por lo general inferior a 1 µg/cm2, si la superficie está visualmente sucia
indicaría falta de limpieza, pero una superficie visualmente limpia no podría garantizar
que el residuo se encuentra en un nivel aceptable.9
Límite basado en la sensibilidad del método analítico de determinación del residuo
En este enfoque el límite de residuo de limpieza es el límite de detección del método
analítico. Considerando que el límite analítico es muy inferior al del límite de residuo,
este puede ser un enfoque viable en los casos donde el peligro de contaminación y sus
consecuencias son de naturaleza crítica. Sin embargo, para la mayoría de las situaciones
de limpieza una limpieza extrema no está justificada. El costo de una limpieza extrema
puede superar el costo de un producto por lo que sería ilógica y poco práctica. La
decisión de considerar el límite de detección del método analítico como el límite de
residuo de limpieza es puramente del productor, el cual debe evaluar factores como la
naturaleza del producto y la naturaleza y uso del otro producto a elaborar
posteriormente.12
En ocasiones el valor del límite aceptable de residuo calculado para la muestra de
limpieza (L3) es menor que el límite de detección del método analítico. En esta
situación debe buscarse otra técnica de análisis o mejorar el instrumental de análisis. Por
ejemplo, si es una técnica por cromatografía líquida de alta resolución se puede
aumentar la ganancia del detector o inyectar más volumen de muestra, etc.
Afortunadamente el valor de L3 no es estático sino que se puede influir sobre él para
incrementarlo, modificando el procedimiento de muestreo y análisis del residuo. Esto se
puede lograr al muestrear grandes áreas de superficies del equipo o desorbiendo el
hisopo en pequeños volúmenes de disolvente. Tanto al muestrear grandes áreas como al
desorber la muestra en pequeños volúmenes se puede disminuir el factor de recobrado,
lo cual adiciona incertidumbre a la determinación del residuo.9 Cuando no existe una
técnica de análisis lo suficientemente sensible se debe establecer un compromiso entre
la posibilidad de aumentar el LAR (L3) y la disminución del factor de recobrado. Una
buena idea para aumentar L3 hasta superar el límite de detección de la técnica es
desorber el residuo del hisopo en una cantidad adecuada de disolvente, por ejemplo 5
mL. Luego concentrar la muestra por evaporación total del disolvente y redisolver en
una cantidad menor, por ejemplo 2 mL.23
Límite basado en la capacidad del proceso de limpieza
El establecimiento del límite de residuo como el límite de capacidad del proceso de
limpieza tiene lugar cuando se dispone de suficientes resultados del control del
procedimiento de limpieza dentro de un intervalo inferior al valor calculado del límite.
El productor puede establecer el LAR por debajo de L3 en dependencia de la capacidad
del proceso de limpieza sin temor a estarlo sobre estimando o exigiendo una limpieza
excesiva, ya que debe limpiarse tanto como razonablemente pueda lograrse. Si el
productor no tiene suficientes datos sobre la capacidad de un proceso de limpieza
entonces debe establecer un proceso de limpieza que logre resultados inferiores al límite
de residuo calculado (L3). Nunca se debe establecer el LAR en la capacidad del proceso
de limpieza si este produce resultados mayores que L3.24
Un proceso de limpieza validado con suficientes resultados analíticos de muestras de
limpieza puede ser una herramienta útil para el monitoreo de rutina, pues en
dependencia de los valores se puede escoger un rango de alerta y otro para tomar
medidas dentro del proceso. Por ejemplo, si históricamente se cuenta con un residuo de
principio activo en el agua de enjuague menor a 0,3 p.p.m y el valor calculado de L3 es
1,4 p.p.m., se puede establecer el valor de 0,6 p.p.m como un nivel de alerta y el de 0,8
p.p.m como alarma para comenzar a tomar medidas. Así, si después de la limpieza se
obtienen valores alrededor de 0,8 p.p.m el productor debe preocuparse porque los
valores del agua de enjuague se obtuvieron fuera del intervalo acostumbrado. Si en el
próximo lote todo está normal, entonces no hay ningún problema. Si por el contrario el
agua de enjuague del próximo lote vuelve a dar fuera de lo normal, entonces se debe
iniciar una investigación porque algo diferente está ocurriendo en el proceso de
limpieza, en el proceso de producción, en la técnica de muestreo o en el procedimiento
de análisis. En ningún caso se rechaza el lote mientras los resultados de las muestras de
limpieza sean menores que L3. De esta forma la capacidad del proceso puede ser una
herramienta inestimable para controlar y asegurar la consistencia del procedimiento de
limpieza.24
Contaminación microbiológica
El establecimiento del límite de residuo para la contaminación microbiológica es más
difícil. No existe una guía clara para la contaminación microbiológica del equipo.9,12 Por
ello en el documento guía de la FDA para la validación del proceso de limpieza se
aclara explícitamente que el mismo es aplicable solamente a residuos químicos.3
Para establecer un límite de contaminación microbiológica hay que tener en cuenta la
vía de administración del producto farmacéutico y la naturaleza o tipo del
microorganismo contaminante. Por ejemplo, la presencia de microorganismos entéricos
como E. coli o enterococus y seudomonas sp podría ser inaceptable. Productos
parenterales y oftalmológicos deben tener un control más riguroso para el límite de
microorganismos. En estos casos también es necesario establecer un límite para la
cantidad de endotóxinas presentes sobre la superficie de contacto del equipo con el
producto.9,12
CONCLUSIONES
Establecer correctamente el límite de residuo de limpieza con respecto al cual se
realizará la validación de los procedimientos de limpieza de equipos, garantizará que el
nivel de contaminación aceptable sea verdaderamente el adecuado, proporcionando
calidad y seguridad al producto farmacéutico elaborado. Para ello se brindan algunas
reglas generales a tener en cuenta para elegir el límite de residuo en dependencia de
cada situación práctica.
El LAR de limpieza puede controlarse inspeccionando visualmente la superficie
del equipo o a través del análisis químico de muestras de limpieza. La elección
de la limpieza visual está dada si al calcular L2 este resulta superior al valor del
límite visual determinado experimentalmente.
Si por el contrario L2 es inferior al límite visual se prosigue con otra etapa para
el establecimiento del LAR, la cual necesariamente involucra el análisis químico
instrumental de muestras del resido de limpieza.
En la etapa donde el establecimiento del LAR depende del análisis químico de
muestras de residuo de limpieza se puede elegir un límite basado en el cálculo
(L3), en la capacidad del proceso o en la sensibilidad de detección de la técnica
de análisis. Considerando la situación específica se escoge como LAR el menor
valor de ellos.
Si el LAR debe establecerse por el cálculo de L3 se debe escoger el menor valor,
por ejemplo: cuando no se conoce la secuencia de producción de fármacos en un
mismo equipo (como muchas veces sucede) el LAR para un producto debe
elegirse como el menor entre todos los posibles productos a elaborarse con
posterioridad, lo cual involucra a la dosis máxima diaria y al tamaño del lote del
próximo producto.
Cuando el producto contamina varios equipos y no se desea establecer un límite
para cada equipo debe tomarse para el cálculo la mayor de todas las superficies
entre los equipos lo cual reducirá el valor de L3.
Cuando se muestrea por hisopado la superficie interior de un equipo donde
indistintamente diferentes superficies de áreas son muestreadas para desorber
cada muestra en una cantidad fija de disolvente; para no establecer un LAR por
cada área de superficie muestreada se puede establecer un único valor mínimo
utilizando la menor área de superficie de muestreo.
Finalmente el LAR debe escogerse como el menor valor entre todos los posibles
límites considerando siempre que este debe ser lógico, práctico, alcanzable y
verificable.
SUMMARY
Setting acceptable limit for cleaning residues in manufacturing equipment of the drug
industry
At present, the demands of the governing bodies of Good Manufacturing Practice aimed
at assuring the quality and consistency of pharmaceuticals are increasing. One of the
basic aspects that the authorities make emphasis on is the cleaning validation program,
particularly the validation of manufacturing equipment cleaning methods. There is no
clear-cut guide to setting cleaning residues limit but very general guidelines for a great
variety of drugs and manufacturing situations. To this end, the paper gathered and
analyzed different criteria for estimation and selection of the acceptable residue limit.
Some solutions for certain situations that may occur in practice were suggested and the
importance of a right limit setting was underlined. It is expected that this paper be
useful for the detection of situations where each limit approach may be convenient.
Key words: Acceptable cleaning residue limit, manufacturing equipment, drug industry.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Redmond A, Roche J. Cleaning Validation, How clean is clean? Athlone
Institute of Technology. Available from: http://www.irishscientist.ie/p98b.htm.
2. Zelle OA. Cleaning Validation and Residue Limits: A contribution to current
discussions. Pharma Technol Eur. 1993; November:18-27.
3. Food and Drug Administration. Guide to Inspections of Validation of Cleaning
Processes. Division of Investigations. Office of Regional Operations. Office of
Regulatory Affairs, Rockville, MD. July, 1993.
4. LeBlanc DA. Setting Acceptance Criteria, in Validated Cleaning Technologies
for Pharmaceutical Manufacturing. Englewood : Interpharm Press; 2000. p. 135-
50.
5. Kirsch RB. Validation of Analytical Methods used in Pharmaceutical Cleaning
Assessment and Validation. Pharma Technol 1998; 22(11): 41-6.
6. Hall AW. Cleaning for Bulk Pharmaceutical Chemicals (BPCs) in Validation of
Bulk pharmaceutical Chemicals. Harpaz D, Barry IR (eds). Buffalo Grove:
Interpharm Press; 1997. p. 335-70.
7. Agalloco PJ. Cleaning procedures. Points to consider in Validation of
Equipment. J Parent Sci Technol. 1992;46(5):163-8.
8. Forayth RJ. Haynes DV. Cleaning Validations in a Pharmaceutical Research
Facility. Pharm Technol. 1998;22(9):104-12.
9. LeBlanc DA. Establishing Scientifically Justified Acceptance Criteria for
Cleaning Validation of Finished drug Products. Pharm Technol.
1998;22(10):136-48.
10. Shifflet MJ, Shapiro M. Development of Analytical Methods to Accurately and
Precisely Determine Residual Active Pharmaceutical Ingredients and Cleaning
Agents on Pharmaceutical Surfaces. Available from:
http:/www.americanpharmaceuticalreview.com/ current_issue/
2_april_2002/Shifflet_article.html
11. Fourman GL, Mullen MV. Determining Cleaning Validation Acceptance Limits
for Pharmaceutical Manufacturing Operations. Pharm Technol. 1993;17(4):54-
60.
12. Agalloco PJ. Points to consider for cleaning validation. PDA Techn Rep. 1998;
March 30(29).
13. Brewer R. Regulatory Aspects of Cleaning Validation. Presented at ISPE
Seminar. Rockville . Maryland. 1996 March; 6-8.
14. PDA Biotechnology Cleaning Validation Subcommittee. Cleaning and Cleaning
Validation: A Biotechnology Perspective. Bethesda . MD. 1996.
15. Vitale M. Cleaning Validation Acceptance Criteria. Presented at the 15 th
Annual Pharm Tech Conference 95. East Brunswic , New Jersey . September,
1995. p. 18-21.
16. LeBlanc DA. Establishing Scientifically justified acceptance Criteria for the
cleaning Validation of APIS. Pharm Technol. 2000; 24(october): 160-8.
17. LeBlanc DA. Setting “Dose” Limits without Dosing Information. Cleaning
Memo for May 2001. Cleaning Validation Technologies Technical Consulting
Services. Available from: http://www.cleaningvalidation.com/
cleaningMemos/May%202001.html.
18. LeBlanc AD. Issues in Limits for Formulated Cleaning Agents. Clearing Memo
for August 2005. Cleaning Validation Technologies. Technical Consulting
Services. Available from: http://www.cleaningvalidation.com/
cleaningMemos/Auguts%202005.asp.
19. Conine DL, Naumann BD, Heckeer LH. Setting Health-Based Residue Limits
for Contaminants in Pharmaceuticals and Medical Devices. Qual Assur Good
Pract Regul Law. 1992;1(3):171-80.
20. Kramer HJ, van den Ham WA, Slob W, Pleters MN . Conversion Factors
Estimating Indicative Chronic non-observed-adverse-effect levels from short-
term Toxicity date. Reg Toxicol Pharmacol. 1996;23:249-55.
21. Layton WD, Mallon JB, Rosenblaft HD, Small JM. Deriving Allowable Daily
Intakes for Systemic Toxicants. Lacking Chronic Toxicity Data. Regulat Toxicol
Pharmacol. 1987; 7: 96-112.
22. Alvey PA. Carrie RT. Not seeing is believing-A non–Traditional Approach for
Cleaning Validation. J Valid Technol. 2000 ; 6:189-93.
23. Marzo LA, y Dagnesses CH. Validación de un método de muestreo y análisis
para la cuantificación del haloperidol en residuos de limpieza de equipos de
producción de la industria farmacéutica. Rev CENIC Cienc Quím. 2005;3(1):15-
20.
24. LeBlanc AD. Setting Limits Based on Process Capability. Cleaning Memo for
June 2005. Cleaning Validation Technologies. Technical Consulting Services.
Available from:
http://www.cleaningvalidation.com/cleaningMemos/June%202005.asp.
Recibido: 4 de junio de 2005. Aprobada: 7 de julio de 2005.
M. Adaris María López Marzo. Instituto de Materiales y Reactivos. Zapata y G, El
Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba. Correo electrónico: alopez@imre.oc.uh.cu
1Maestra en Química Analítica.
2Especialista de II Grado en Cirugía General. Profesora Asistente. Hospital General Docente
“Calixto García”.
... Otros criterios se basan en que estos valores de residuos en ningún caso deben sobrepasar el 0,1 % de la dosis diaria mínima o no más de 10 mg/kg de cualquier residuo en otro medicamento que se fabrique posteriormente al analizado, y de esta manera, establecer así los casos más críticos que definirán el límite de limpieza. [8][9][10][11] El objetivo de este trabajo es proponer un método por CLAR para la evaluación de trazas de Glib en muestras de limpieza. ...
Article
Full-text available
Objective: to submit a selective analytical method for quantization of glibenclamide in cleaning samples of pharmaceutical equipment using high performance liquid chromatography. Methods: the mobile phase consisted of an equal mixing of acetonitrile/phosphate buffer KH2PO4; with 0.037 mol/L concentration pH 5.25 and flow of 1.5 mL/min, in a Nucleosil 100 C8 column. Glibenclamide was injected with progesterone as internal standard and using an UV detector= 230 nm Results: the method was linear in the 0.4-150 mg/mL concentration interval having a detection and quantization limits of 10 and 40 ng/mL respectively. It was specific to analyte when placebo is present, to degradation products and to other active ingredients. Possible interferences with the proposed method was considered for captopril, chlortalidone, dexametasone, diphenhydramin HCl, digoxine, 8-chlortheophylline, diphenhydramina HCl, phenobarbital, haloperidol, hydrochlorothiazide, fumaric acid, ketotifen, metoclopramide HCl, piridoxine HCl, piroxicam, prednisone and nifedipine, On the other hand, ibuprofen, indometacin, trifluoperazine HCl, thioridazine HCl and imipramine were identified as interferences in the procedure at concentration figures close to 10 mg/mL. Conclusions: the present method is sensitive, quick and selective for the evaluation of residues of active pharmaceutical principle glibenclamide in tablet production equipment after a swap sampling and it could be potentially used in case of cross-contamination of glibenclamide and other drugs already described.
Chapter
Validation was initially introduced in the 1970s to the pharmaceutical industry as a means for more firmly establishing the sterility of drug products where normal analytical methods are wholly inadequate for that purpose. In following years, its application was extended to numerous other aspects of pharmaceutical operations: water systems, environmental control, tablet, and capsule formulations, analytical methods and computerized systems. Individuals working with BPCs were particularly reluctant to embrace validation as a necessary practice in their operations. Industry apologists explained this lack of enthusiasm in terms of differences in facilities, equipment, technology, hygienic requirements, cleaning methodologies, operational practice and numerous other aspects of disparity that seemingly justified the recalcitrance of this segment of the industry. This view was widespread in the BPC industry through the end of the 1980s.
Book
Written by an expert for those who must design validatable cleaning processes and then validate those processes, this book discusses interdependent topics from various technical areas and disciplines. It shows how each piece of the cleaning process fits into the validation program, making it more defensible in both internal quality audits and external regulatory audits. Designed for use in the overall validation program, the book demonstrates how to build a comprehensive program, and includes discussion and examples of cleaning systems, regulatory requirements, and special topics and issues. It provides an FDA cleaning validation guidance document and a comprehensive glossary.
Article
Validation of cleaning processes following production of pharmaceutical products has received much industry and regulatory attention. Because companies are increasingly using multipurpose process equipment and automated clean-in-place procedures, it has become even more important to establish evidence that the product is not contaminated. This article discusses requirements for validating a chromatographic procedure for assessing cleaning efficiency and for cleaning validation purposes. Recovery experiments are particularly important because firms must demonstrate removal of analytes at low levels from potentially active stainless steel and glass surfaces as well as from polyester swabs to ensure the accurate evaluation of the cleaning process.
Article
Setting limits based on sound scientific principles is critical for cleaning validation protocols. Residues in the manufacture of active pharmaceutical ingredients (APIs) must be considered directly because of possible effects on any subsequently manufactured API and, ultimately, regarding how such APIs are used in finished drug products. The author presents equations for calculating various aspects of residue limits for APIs.
Article
Cleaning validation in a research facility must meet the same criteria required of a cleaning program in a manufacturing setting. A research facility provides a more dynamic environment because of the constant introduction of new drug candidates. The greater variety of equipment designed for various batch sizes adds to the challenge. The limited safety data for early development candidates at times can make it difficult to set residue limits for cleaning validation. This article reviews the process of developing and implementing a cleaning validation program in a research facility of a major pharmaceutical company.
Article
A procedure for determining health-based residue limits for impurities in drug substances and medical devices is described. The procedure is based upon the concept of setting residue limits that correspond to the intended usage of the drug or device, i.e., short-term use, prolonged use, and/or lifetime use. Data pertaining to chemical and physical properties, occurrence and use, biodisposition, pharmacology, toxicology, and effects in people are used. After evaluation of these data, acceptable daily intake (ADI) values are derived using a safety margin approach for short-term and prolonged exposure limits. The safety margin approach combines the use of safety factors and professional judgment. ADI values for lifetime exposure are calculated using the safety margin approach for noncarcinogens and for some carcinogens, and they are calculated using risk assessment procedures that provide ADI values corresponding to no more than a 1 in 10,000 excess lifetime cancer risk based upon maximum likelihood risk levels for other carcinogens. A weight-of-evidence test determines the use of each approach. Finally, ADI values from relevant routes and endpoints are compared and a residue limit or residue limits are estimated. The standard is expressed in terms of maximum dose per exposure period and/or dose per day and is applicable to medical products intended for short-term use, for prolonged use, and/or for lifetime use as a major clinical indications dictate.
Article
Cleaning validation has received increasing attention by the FDA in recent inspections, yet very little has been published regarding practices within the pharmaceutical industry. This presentation will review several of aspects of the validation of equipment cleaning procedures. A significant portion of the presentation is derived from round table discussions the author has led over the last several years on this subject. Specific areas to be defined include: sampling methods, analytical methods, physical parameters, and of greatest interest, the selection of acceptance criteria. The presentation also includes some additional perspectives on the subject of cleaning validation developed by the author which may prove useful to the practitioner.
Article
The lack of human toxicological data for most chemical compounds makes it difficult to quickly assess health risks associated with exposure to contaminants at hazardous waste sites. It would therefore be advantageous to have a technique for estimating acceptable daily intakes (ADIs) of potentially toxic substances based on more widely available animal toxicity data. This article focuses on the use of LD50 data to derive provisional ADIs, and it suggests multiplying oral LD50 values (expressed in mg/kg of body wt) by a factor in the range of 5 X 10(-6) to 1 X 10(-5) day-1 to convert them to such ADIs. It is emphasized that these interim ADI values are no substitute for toxicity testing, but that such testing would most likely result in higher ADI estimates.