Adjuvants aluminiques des vaccins : analyse critique des études toxicocinétiques de référence

Abstract

We reviewed the three reference toxicokinetic studies commonly used to suggest innocuity of aluminum (Al)-based adjuvants. A single experimental study was carried out using isotopic ²⁶Al (Flarend et al., 1997). This study ignored adjuvant cell capture. It was conducted over a short period of time (28 days) and used only two rabbits per adjuvant. At the endpoint, Al retention was 78% for aluminum phosphate and 94% for aluminum hydroxide, both results being incompatible with quick elimination of vaccine-derived Al in urines. Tissue distribution analysis omitted three important retention sites: the injected muscle, the draining lymph node and bone. Two theoretical studies have evaluated the potential risk of vaccine Al in infants, by reference to the oral Minimal Risk Level (MRL) extrapolated from animal studies. Keith et al., 2002 used a too high MRL (2mg/kg/d), an erroneous model of 100% immediate absorption of vaccine Al, and did not consider renal and blood-brain barrier immaturity. Mitkus et al. (2011) only considered absorbed Al, with erroneous calculations of absorption duration. They ignored particulate Al captured by immune cells, which play a role in systemic diffusion and the neuro-inflammatory potential of the adjuvant. MRL they used was both inappropriate (oral Al vs injected adjuvant) and far too high (1mg/kg/d) with regard to experimental studies of Al-induced memory and behavioral changes. Both paucity and serious weaknesses of these studies strongly suggest that novel experimental studies of Al adjuvants toxicokinetics should be performed on the long-term, including post-natal and adult exposures, to ensure innocuity and restore population confidence in Al-containing vaccines.
Copyright © 2017 Académie Nationale de Pharmacie. All rights reserved.

Full text

Pour
citer
cet
article
:
Masson
J-D,
et
al.
Adjuvants
aluminiques
des
vaccins
:
analyse
critique
des
études
toxicocinétiques
de
référence.
Ann
Pharm
Fr
(2017),
http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2017.04.004
ARTICLE IN PRESS
Modele +
PHARMA-506;
No.
of
Pages
12
Annales
Pharmaceutiques
Françaises
(2017)
xxx,
xxx—xxx
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REVUE
GÉNÉRALE
Adjuvants
aluminiques
des
vaccins
:
analyse
critique
des
études
toxicocinétiques
de
référence
Critical
analysis
of
reference
studies
on
aluminium-based
adjuvants
toxicokinetics
J.-D.
Massona,
G.
Crépeauxa,b,
F.-J.
Authiera,
C.
Exleyc,
R.K.
Gherardia,∗
aInserm
U955
E10,
centre
expert
de
pathologie
neuromusculaire,
«
Biologie
du
système
neuromusculaire
»,
hôpital
Henri-Mondor,
faculté
de
médecine,
université
Paris-Est-Créteil,
94010
Créteil,
France
bÉcole
nationale
vétérinaire
d’Alfort,
7,
avenue
du
Général-de-Gaulle,
94700
Maisons-Alfort,
France
cAluminium
and
Silicon
Research
Group,
The
Birchall
Centre,
Lennard-Jones
Laboratories,
Keele
University,
ST5
5BG,
Staffordshire,
Royaume-Uni
Rec¸u
le
27
f´
evrier
2017
;
accepté
le
19
avril
2017
MOTS
CLÉS
Adjuvants
vaccinaux
;
Aluminium
;
Toxicocinétique
;
Sécurité
vaccinale
Résumé
Dans
le
prolongement
de
la
réflexion
menée
par
l’Académie
nationale
de
pharmacie
nous
avons
réévalué
les
3
études
de
référence
suggérant
l’innocuité
des
adjuvants
alumi-
niques.
Une
seule
étude
expérimentale
a
été
menée
grâce
à
l’26Al
isotopique
(Flarend
et
al.,
1997).
Cette
étude,
ignorant
la
capture
cellulaire
des
adjuvants
et
menée
pendant
28
jours
sur
seulement
2
lapins
par
adjuvant,
a
montré
une
rétention
de
78
%
de
l’Al
de
l’adjuvant
phos-
phate
de
94
%
de
l’hydroxyde.
Ces
résultats
sont
incompatibles
avec
une
élimination
rapide
de
l’aluminium
vaccinal
par
voie
urinaire.
L’étude
de
la
distribution
tissulaire
a
omis
le
muscle
injecté,
le
ganglion
de
drainage,
et
l’os.
Deux
études
théoriques
ont
calculé
le
risque
de
l’Al
vaccinal
chez
le
nourrisson,
par
référence
au
Minimal
Risk
Level
(MRL)
par
voie
orale
extra-
polé
d’expériences
animales.
Keith
et
al.
(2002)
ont
utilisé
un
MRL
trop
élevé
(2
mg/kg/j),
un
modèle
erroné
d’absorption
immédiate
de
100
%
de
l’Al
vaccinal,
et
n’ont
pas
tenu
compte
de
l’immaturité
du
rein
et
de
la
barrière
hémato-encéphalique.
Mitkus
et
al.
(2011)
ne
considérant
que
l’Al
absorbé
ont
ignoré
l’Al
particulaire
dont
la
capture
par
les
cellules
immunitaires
joue
un
rôle
dans
la
migration
systémique
et
le
potentiel
neuro-inflammatoire
de
l’adjuvant.
Son
∗Auteur
correspondant.
Adresse
e-mail
:
romain.gherardi@aphp.fr
(R.K.
Gherardi).
http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2017.04.004
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Pour
citer
cet
article
:
Masson
J-D,
et
al.
Adjuvants
aluminiques
des
vaccins
:
analyse
critique
des
études
toxicocinétiques
de
référence.
Ann
Pharm
Fr
(2017),
http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2017.04.004
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PHARMA-506;
No.
of
Pages
12
2
J.-D.
Masson
et
al.
utilisation
d’un
MRL
par
voie
orale
est
inapproprié
et
d’un
niveau
(1
mg/kg/j)
bien
trop
élevé
au
regard
des
travaux
expérimentaux
récents.
Les
durées
d’absorption
calculées
sont
inexactes.
Ces
faiblesses
conceptuelles
et
méthodologiques
rendent
souhaitable
la
réalisation
de
nouvelles
études
toxicocinétiques
expérimentales
de
long
terme
afin
que
soit
garanti
l’innocuité
des
adjuvants
à
base
d’aluminium.
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KEYWORDS
Vaccine
adjuvant;
Aluminium;
Toxicokinetics
Vaccine
safety
Summary
We
reviewed
the
three
reference
toxicokinetic
studies
commonly
used
to
suggest
innocuity
of
aluminum
(Al)-based
adjuvants.
A
single
experimental
study
was
carried
out
using
isotopic 26Al
(Flarend
et
al.,
1997).
This
study
ignored
adjuvant
cell
capture.
It
was
conducted
over
a
short
period
of
time
(28
days)
and
used
only
two
rabbits
per
adjuvant.
At
the
endpoint,
Al
retention
was
78%
for
aluminum
phosphate
and
94%
for
aluminum
hydroxide,
both
results
being
incompatible
with
quick
elimination
of
vaccine-derived
Al
in
urines.
Tissue
distribution
analysis
omitted
three
important
retention
sites:
the
injected
muscle,
the
draining
lymph
node
and
bone.
Two
theoretical
studies
have
evaluated
the
potential
risk
of
vaccine
Al
in
infants,
by
reference
to
the
oral
Minimal
Risk
Level
(MRL)
extrapolated
from
animal
studies.
Keith
et
al.,
2002
used
a
too
high
MRL
(2
mg/kg/d),
an
erroneous
model
of
100%
immediate
absorption
of
vaccine
Al,
and
did
not
consider
renal
and
blood-brain
barrier
immaturity.
Mitkus
et
al.
(2011)
only
considered
absorbed
Al,
with
erroneous
calculations
of
absorption
duration.
They
ignored
particulate
Al
captured
by
immune
cells,
which
play
a
role
in
systemic
diffusion
and
the
neuro-inflammatory
potential
of
the
adjuvant.
MRL
they
used
was
both
inappropriate
(oral
Al
vs
injected
adjuvant)
and
far
too
high
(1
mg/kg/d)
with
regard
to
experimental
studies
of
Al-induced
memory
and
behavioral
changes.
Both
paucity
and
serious
weaknesses
of
these
studies
strongly
suggest
that
novel
experimental
studies
of
Al
adjuvants
toxicokinetics
should
be
performed
on
the
long-term,
including
post-natal
and
adult
exposures,
to
ensure
innocuity
and
restore
population
confidence
in
Al-containing
vaccines.
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Introduction
La
vaccination
a
permis
l’éradication
de
la
variole,
une
baisse
de
99
%
des
cas
de
poliomyélite
entre
1988
et
2003,
et
une
baisse
de
40
%
des
cas
de
rougeole
entre
1999
et
2003
au
niveau
mondial,
ainsi
qu’une
diminution
des
cas
d’oreillons
de
859
à
9
pour
100
000
habitants
entre
1986
et
2013
en
France
[1].
Le
maintien
d’une
bonne
couverture
vaccinale,
c’est-à-dire
d’un
taux
élevé
de
personnes
vaccinées
au
sein
de
la
population,
est
nécessaire
pour
éviter
la
résurgence
d’autres
maladies
infectieuses,
comme
cela
a
été
noté
pour
la
coqueluche
ou
la
rubéole,
avec
un
double
bénéfice,
indi-
viduel
mais
aussi
collectif,
par
la
réduction
du
nombre
de
personnes
susceptibles
de
transmettre
les
maladies
infec-
tieuses
[1].
Pourtant,
bien
que
l’utilité
de
nombreux
vaccins
ait
été
amplement
démontrée,
une
défiance
croissante
de
la
population
vis-à-vis
de
la
vaccination
a
émergé
depuis
quelques
années.
Cette
réticence,
de
degré
variable,
apparaît
alors
qu’une
politique
mondiale
d’expansion
des
approches
vaccinales
est
menée
par
l’OMS
qui
annonce
que
plus
de
120
nouveaux
vaccins
sont
actuellement
en
cours
d’élaboration,
et
prévoit
une
croissance
annuelle
de
20
%
du
marché
des
vaccins,
pour
un
chiffre
d’affaires
passé
de
5
à
43
milliards
de
dollars
de
2000
à
2016
et
annoncé
à
plus
de
100
milliards
en
2025
[2].
Contrairement
aux
médicaments
conventionnels,
les
vaccins
sont
administrés
à
des
sujets
sains
qu’il
faut
convaincre
de
leur
utilité
et
de
leur
inno-
cuité.
Dans
ce
contexte,
la
question
vaccinale
est
devenue
une
question
sociétale
majeure,
ce
qui
a
conduit
à
la
mise
en
place
d’une
concertation
citoyenne
nationale
sur
la
vac-
cination
présidée
par
Alain
Fischer
[3].
Selon
les
conclusions
de
son
rapport
final
rendues
le
30
novembre
2016,
plusieurs
facteurs
contribuent
à
la
défiance
vis-à-vis
de
la
vaccination,
«
notamment
:
•les
soupc¸ons
de
collusion
entre
autorités
de
santé
et
industrie
du
médicament
sous
l’effet
de
scandales
média-
tisés
;
•la
disparition
de
nombreuses
maladies
infectieuses
qui
interroge
sur
le
bien-fondé
de
poursuivre
la
vaccination
;
•la
question
des
adjuvants
dans
les
vaccins
;
•la
position
des
médecins
qui
se
plaignent
d’un
déficit
de
formation
pour
convaincre
des
patients
réticents
;
•la
complexité
du
parcours
de
vaccination
(obligation
d’une
ordonnance
médicale,
achat
en
pharmacie
du
vac-
cin,
puis
vaccination
médicale,
etc.)
;
•le
manque
d’information
des
médecins
sur
le
statut
vac-
cinal
de
leurs
patients
(carnets
perdus
ou
non
présentés)
;

Pour
citer
cet
article
:
Masson
J-D,
et
al.
Adjuvants
aluminiques
des
vaccins
:
analyse
critique
des
études
toxicocinétiques
de
référence.
Ann
Pharm
Fr
(2017),
http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2017.04.004
ARTICLE IN PRESS
Modele +
PHARMA-506;
No.
of
Pages
12
Adjuvants
aluminiques
des
vaccins
:
analyse
critique
des
études
toxicocinétiques
de
référence
3
•les
crises
sanitaires
(Médiator,
sang
contaminé,
etc.)
et
l’insuffisante
réactivité
des
réponses
et
de
l’engagement
des
pouvoirs
publics
qui
ont
laissé
le
champ
libre
à
la
propagande
anti-vaccinale.
»
[3].
Au
cœur
du
débat
sur
la
sécurité
des
vaccins
se
trouvent
donc
les
adjuvants,
composés
essentiels
pour
une
immunisation
forte
et
durable
[4].
La
controverse
s’est
essentiellement
concentrée
sur
les
sels
d’aluminium
intro-
duits
de
fac¸on
empirique
par
Alexander
Glenny
et
al.
comme
adjuvant
des
vaccins
en
1926
[5].
Elle
s’est
traduite
par
diverses
actions
menées
par
les
associations
de
patients
[6,7],
la
publication
d’ouvrages
pour
le
grand
public,
soit
cri-
tiques
[8]
soit
rassurants
[9],
la
tenue
de
blogs
scientifiques
[10],
la
rédaction
de
rapports
techniques
institutionnels
[4,11—13],
et
la
tenue
de
réunions
de
réflexion
d’initiative
parlementaire
[14,15].
Si
le
principe
même
de
la
vacci-
nation
n’a
jamais
été
remis
en
cause
au
cours
de
ces
échanges,
le
degré
exact
de
sécurité
des
vaccins
contenant
de
l’aluminium
est
resté
l’objet
d’un
disensus
persistant.
La
survenue
de
douleurs
musculaires
et
articulaires,
d’une
fatigue
chronique
et
de
troubles
neurologiques
posté-
rieurement
à
de
multiples
injections
de
vaccins
aluminiques,
contre
l’hépatite
B,
le
tétanos
et
le
papilloma
virus
humain
(HPV)
notamment,
a
été
rapportée
dans
de
nombreux
pays
:
Australie
[16],
Canada
[17,18],
Danemark
[19,20],
France
[21—23],
Grande
Bretagne
[24,25],
Italie
[26,27],
Israël
[28],
Japon
[28,29],
Mexique
[30],
Portugal
[31],
et
État
Unis
[32].
Néanmoins,
au-delà
de
l’association
temporelle,
l’existence
d’un
lien
de
causalité
reste
une
question
non
résolue,
ni
dans
un
sens
ni
dans
l’autre.
Pour
la
vaccination
contre
le
HPV
par
exemple,
le
risque
de
survenue
des
symptômes
suscités,
pouvant
participer
à
l’une
ou
plusieurs
entités
cliniques
[19]—–
syndrome
de
fatigue
chronique
(SFC),
syn-
drome
douloureux
régional
(SDR),
syndrome
de
tachycardie
posturale
orthostatique
(STPO)
—–émerge
au
plan
épidé-
miologique
[33].
Une
étude
transversale
systématique
de
12
études
publiées
a
montré
un
sur-risque
de
niveau
modéré
dans
le
groupe
vacciné
contre
l’HPV
mais
cette
informa-
tion
doit
tenir
compte
de
l’utilisation
quasi-systématique
de
groupes
contrôles
ayant
rec¸u
des
adjuvants
aluminiques,
sous
la
forme
d’un
placebo
contenant
l’adjuvant
ou,
plus
rarement,
du
vaccin
contre
l’hépatite
A
(soit
11
des
12
publi-
cations
analysées,
regroupant
29
533
des
29
600
patientes
étudiées)
[34].
Passant
outre
ce
biais
majeur
[35],
l’EMA
a
émis
un
avis
négatif
sur
l’existence
d’une
association
[36].
Des
études
pharmaco-épidémiologiques
sont
apparem-
ment
allées
dans
le
même
sens
[37,38],
mais,
uniquement
attachées
à
l’études
des
grandes
maladies
auto-immunes
spécifiques,
elles
ont
exclu
de
leur
investigation
les
syn-
dromes
de
SFC,
SDR
et
STPO,
ne
permettant
pas
de
conclure.
La
décision
de
l’EMA
a
provoqué
une
forte
réaction
de
mécontentement
et
l’engagement
de
poursuites
par
la
Cochrane
Nordic
[39].
La
question
de
l’existence
d’un
lien
de
causalité,
et
donc
d’un
authentique
syndrome
des
adjuvants
[40,41],
ne
sera
peut-être
jamais
tranché
par
les
approches
épidémiologiques
[42].
Les
performances
de
l’épidémiologie
en
matière
de
lien
de
causalité
sont
en
effet
notoirement
limitées
comme
on
peut
le
concevoir
pour
des
effets
mul-
tisystémiques
à
plus
ou
moins
long
terme
de
faibles
doses
cumulatives
administrées
dans
un
contexte
d’expositions
multiples.
À
défaut,
le
débat
ne
peut
être
éclairé
qu’en
établissant
l’existence
ou
non,
d’une
grande
plausibilité
bio-
logique
d’un
lien
de
causalité.
De
fac¸on
surprenante,
les
adjuvants
aluminiques
n’ont
été
l’objet
d’aucune
investigation
expérimentale
officielle
à
ce
jour,
et
ceci
malgré
la
neurotoxicité
bien
établie
de
l’aluminium.
L’OMS
signale
d’ailleurs
que
«
l’innocuité
des
adjuvants
est
un
domaine
important
et
négligé.
Dans
la
mesure
où
les
adjuvants
ont
leurs
propres
propriétés
phar-
macologiques
susceptibles
de
modifier
l’immunogénicité
et
la
sécurité
des
vaccins,
l’évaluation
de
leur
innocuité
est
indispensable.
»
[43].
Pour
sa
part,
l’Académie
nationale
de
pharmacie,
a
souhaité
que
des
études
sur
l’innocuité
des
adjuvants
aluminiques
soient
menées
en
tenant
compte
d’un
ensemble
de
paramètres
jusqu’ici
peu
étudiés,
pou-
vant
contribuer
à
l’apparition
d’un
risque
éventuel
[13].
Dans
la
revue
qui
va
suivre,
nous
avons
examiné
en
détail,
à
la
lumière
des
résultats
récents,
les
quelques
articles
de
toxicocinétiques
classiques
de
la
littérature
servant
de
réfé-
rence
aux
agences
de
régulation
sanitaire
et
aux
industriels
pour
affirmer
l’innocuité
des
adjuvants
aluminiques.
Généralités
sur
les
adjuvants
aluminiques
Les
deux
principaux
sels
d’aluminium
utilisés
sont
l’oxy-
hydroxyde
(AlOOH,
Alhydrogel®)
et
l’hydroxyphophate
(AlOHPO4,
Adjuphos®)
d’aluminium.
Ils
sont
présents
dans
environ
60
%
des
vaccins
humains
(voir
la
liste
dans
l’annexe
de
la
référence
[12])
et
vétérinaires.
La
forme
oxy-hydroxyde
est
l’adjuvant
le
plus
utilisé
dans
les
vac-
cins
distribués
en
France
(tous
les
vaccins
contre
l’hépatite
B,
l’hépatite
A,
ou
possédant
une
valence
tétanique,
de
nombreux
autres
vaccins,
ainsi
que
les
produits
pour
immu-
nothérapie
sous-cutanée
de
désensibilisation).
Pour
les
vaccins
contre
le
HPV
les
adjuvants
sont
l’oxy-hydroxyde
d’Al
pour
le
divalent
16/18
Cervarix®(associé
à
un
second
adjuvant,
le
monophosphoryl
lipid
A,
dérivé
détoxifié
du
lipopolysacharide
[44])
et
le
sulfate
d’hydroxy-phosphate
d’Al
amorphe
pour
le
quadrivalent
6/11/16/18/Gardasil®
(un
adjuvant
plus
immunostimulant
que
les
adjuvants
alu-
miniques
classiques)
[45].
Les
deux
grands
types
d’adjuvants
aluminiques
poten-
tialisent
fortement
la
production
d’anticorps
(réponse
humorale
par
activation
des
lymphocytes
CD4+Th2
et
pri-
ming
des
lymphocytes
B)
et
pas,
ou
très
peu,
la
production
de
lymphocytes
T
cytotoxiques.
Les
mécanismes
mis
en
jeu
sont
encore
incomplètement
compris
[46,47].
La
FDA
a
fixé
empiriquement
le
niveau
autorisé
d’adjuvant
à
0,85
mg
d’aluminium
par
dose
de
vaccin,
sur
la
base
de
résultats
montrant
un
bon
effet
adjuvant
à
cette
concentration
(selon
Joan
May,
FDA/CBER,
citée
dans
[48]).
Les
deux
adjuvants
aluminiques
possèdent
des
propriétés
physicochimiques
différentes
à
l’état
natif.
L’oxy-hydroxyde
(communément
appelé
hydroxyde)
d’aluminium
possède
une
morphologie
cristalline,
connue
sous
le
nom
de
Boeh-
mite,
alors
que
l’hydroxy-phosphate
(communément
appelé
phosphate)
est
amorphe.
L’hydroxyde
est
composé
de
nano-
particules
d’environ
2,2
nm
×
4,5
nm
×
10
nm
qui
forment
spontanément
des
agrégats
microniques
ayant
un
aspect
nanofibreux
en
microscopie
électronique
à
transmission
[49,50].
Cet
adjuvant
est
fortement
hydraté,
formant
un
gel
stable
dont
les
capacités
d’adsorption
antigénique
sont

Pour
citer
cet
article
:
Masson
J-D,
et
al.
Adjuvants
aluminiques
des
vaccins
:
analyse
critique
des
études
toxicocinétiques
de
référence.
Ann
Pharm
Fr
(2017),
http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2017.04.004
ARTICLE IN PRESS
Modele +
PHARMA-506;
No.
of
Pages
12
4
J.-D.
Masson
et
al.
uniformément
élevées.
Les
interactions
hydrostatiques
et
les
échanges
des
groupes
hydroxyles
par
du
phosphate
sont
les
principales
forces
expliquant
l’adsorption
à
la
surface
de
l’adjuvant.
Le
phosphate
d’aluminium
possède
moins
de
groupes
hydroxyles,
et
ses
capacités
d’adsorption
anti-
génique
sont
donc
moindres
que
celles
de
l’hydroxyde.
L’hydroxyde
possède
une
charge
de
surface
positive,
le
phos-
phate
une
charge
négative.
Les
cinétiques
de
biodisposition
des
deux
adjuvants
sont
également
significativement
diffé-
rentes
:
l’hydroxyde
est
beaucoup
plus
lentement
solubilisé,
plus
avidement
internalisé
et
moins
toxique
pour
les
cel-
lules
phagocytaires
[50]
que
le
phosphate,
suggérant
des
différences
notables
de
réactions
des
deux
adjuvants
lors
des
interactions
avec
le
phosphate,
les
acides
organiques,
les
environnements
protéiniques
et
les
cellules
immunitaires
rencontrés
in
vivo.
Analyse
critique
des
articles
de
référence
sur
la
pharmacocinétique
des
adjuvants
aluminiques
Étude
de
l’absorption
et
de
l’élimination
de
l’aluminium
vaccinal
(Flarend
et
al.,
1997)
[51]
Pendant
longtemps
les
réunions
internationales
spécialisées
ont
tenu
pour
un
fait
acquis
que
l’aluminium
injecté
par
voie
vaccinale
était
pour
l’essentiel
rapidement
éliminé
de
l’organisme
par
voie
urinaire
[52]
et,
encore
actuellement,
ce
message
est
relayé
par
des
sites
officiels
d’information
à
destination
du
grand
public
[53].
Cette
affirmation
prend
sa
source
dans
des
études
des
années
90
utilisant
une
nouvelle
technique
d’étude
de
la
toxicocinétique
de
l’aluminium.
En
effet,
jusqu’en
1990,
il
était
difficile
de
connaître
le
devenir
précis
de
l’aluminium
in
vivo
car
on
ne
pouvait
diffé-
rencier
l’aluminium
administré
de
celui
provenant
d’autres
formes
d’exposition
ou
de
contaminations
externes
des
échantillons.
L’utilisation
comme
traceur
de
l’isotope
fai-
blement
radioactif 26Al,
distinct
de
l’27Al
naturel,
a
permis
de
détecter
de
très
petites
quantités
d’Al
(10−17g)
grâce
à
la
spectrométrie
de
masse
par
accélérateur
[54].
Priest
et
al.,
1995
[55]
furent
les
premiers
à
injecter
par
voie
intravei-
neuse
(IV)
du
citrate
d’26Al,
une
forme
soluble
d’aluminium,
à
un
volontaire
sain
pour
étudier
la
toxicocinétique
de
l’ion
aluminium
chez
l’homme.
Ils
ont
constaté
que
plus
de
la
moitié
de
l’aluminium
injecté
avait
quitté
le
secteur
san-
guin
après
15
minutes,
et
qu’il
en
restait
moins
de
1
%
après
deux
jours.
Au
13ejour,
83
%
de
la
dose
injectée
avait
été
excrétée
par
voie
urinaire
et
1,8
%
par
voie
fécale
[55].
Les
15
%
restant
dans
l’organisme
après
cette
date
décli-
naient
ensuite
très
lentement
puisque
la
rétention
d’26Al
était
encore
de
4
%
après
3
ans.
Des
résultats
analogues
ont
été
reproduits
chez
6
autres
volontaires
sains,
avec
néanmoins
des
variations
interindividuelles
notables
dans
le
degré
de
rétention
de
l’aluminium
[56].
Ces
travaux
ont
ainsi
montré
une
élimination
multiphasique
de
l’Al
circu-
lant,
comportant
une
phase
d’élimination
rapide
initiale,
suivie
de
phases
d’élimination
beaucoup
plus
lentes.
Les
expositions
environnementales
multiples
vont
ainsi
favoriser
l’accumulation
progressive
de
l’aluminium
dans
l’organisme
au
cours
de
la
vie
d’un
individu
[55].
Il
est
indispen-
sable
de
bien
prendre
en
compte
que,
dans
ces
études
toxicocinétiques
préliminaires,
ni
la
forme
de
l’aluminium
(soluble)
ni
la
voie
d’administration
(IV)
ne
correspondait
à
la
situation
vaccinale,
où
l’aluminium
est
injecté
sous
forme
nano/microparticulaire
et
par
voie
sous-cutanée
(SC)
ou
intramusculaire
(IM).
À
l’aide
du
même
traceur 26Al,
Flarend
et
Hem
[51,54]
ont
donc
réalisé
la
seule
étude
pharmacocinétique
des
adju-
vants
aluminiques
de
la
littérature.
Il
faut
noter
que
cette
étude
était
initialement
considérée
comme
une
étude
pré-
liminaire
[52],
mais
qu’elle
n’a
été
suivie
d’aucune
étude
définitive.
L’Académie
nationale
de
médecine
souligne
que
«
ce
travail
expérimental,
unique
à
ce
jour,
sert
pour
la
modélisation
de
la
pharmacocinétique
des
adjuvants
»
[4].
Cette
unique
étude
de
référence
pâtit
de
nombreuses
faiblesses
dans
ses
hypothèses
de
travail,
son
design,
et
l’interprétation
de
ses
résultats.
Une
hypothèse
de
départ
erronée
À
l’époque
où
a
été
réalisée
l’étude,
l’hypothèse
en
vigueur
était
celle
de
Glenny
(1926)
selon
laquelle
l’adjuvant
alu-
minique
(initialement
du
sulfate
potassique
d’aluminium
KAl(SO4)2)
formait
un
dépôt
local
à
partir
duquel
une
désorp-
tion
progressive
de
l’antigène
vaccinal
avait
lieu,
à
l’origine
de
l’effet
adjuvant
observé.
Cette
théorie
du
dépôt
a
récem-
ment
été
mise
en
doute
[47],
puis
abandonnée
[57].
En
s’appuyant
sur
ce
dogme
initial,
Stanley
Hem,
un
chimiste
de
formation,
avait
étudié
in
vitro
les
cinétiques
de
dis-
solution
d’une
dose
d’adjuvant
aluminique
(correspondant
à
0,85
mg
d’Al)
dans
25
ml
d’un
milieu
dont
la
concentra-
tion
en
acide
faible
chélateur
de
l’aluminium
(citrate)
était
identique
à
celle
du
liquide
interstitiel
[58].
À
pH
7,35
et
température
ambiante
il
avait
observé
une
dissolution
de
55
%
de
l’adjuvant
phosphate
d’aluminium
à
12
h
contre
0
%
pour
deux
adjuvants
à
base
d’hydroxyde
d’aluminium
du
commerce.
En
augmentant
la
concentration
du
citrate
par
un
facteur
×
100
et
en
portant
la
température
à
37 ◦C,
une
dissolution
de
100
%
de
la
forme
phosphate
était
obser-
vée
à
12
h
contre
moins
de
6
%
pour
les
formes
hydroxyde.
À
132
heures
(temps
final
de
l’étude),
la
dissolution
des
formes
hydroxyde
était
seulement
de
7
à
10
%.
Tout
en
mentionnant
l’existence
d’une
cinétique
différente
de
dis-
solution
des
formes
phosphate
et
hydroxyde
d’aluminium
in
vitro,
Flarend
et
al.
ont
posé
comme
hypothèse
de
départ
de
leur
étude
in
vivo
que
les
deux
adjuvants
injec-
tés
dans
le
tissu
seraient
solubilisés
au
contact
des
acides
organiques
chélateurs
possédant
un
groupe
acide
alpha-
hydroxy
carboxylique
(acides
citrique,
lactique
et
malique)
présents
dans
le
liquide
interstitiel.
Cette
hypothèse
de
départ
est
largement
fausse
à
deux
titres
:
la
solubilisa-
tion
de
l’hydroxyde
d’aluminium
antérieurement
constatée
in
vitro
était
nulle
en
présence
d’une
concentration
phy-
siologique
en
citrate
[58]
et,
surtout,
les
auteurs
n’ont
pas
considéré
le
fait,
ultérieurement
avéré,
qu’une
fois
injectée
dans
un
tissu,
les
agglomérats
d’adjuvant
sont
rapide-
ment
capturés
par
les
cellules
du
système
immunitaire
inné
[21,49,59—61]
et
sont
donc
rapidement
soustrait
à
l’effet
dissolvant
des
chélateurs
du
liquide
interstitiel.
Stanley
Hem
qui
semblait
ignorer
la
capture
cellulaire
des
adjuvants
aluminiques,
occasionnellement
observée
antérieurement
à

Pour
citer
cet
article
:
Masson
J-D,
et
al.
Adjuvants
aluminiques
des
vaccins
:
analyse
critique
des
études
toxicocinétiques
de
référence.
Ann
Pharm
Fr
(2017),
http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2017.04.004
ARTICLE IN PRESS
Modele +
PHARMA-506;
No.
of
Pages
12
Adjuvants
aluminiques
des
vaccins
:
analyse
critique
des
études
toxicocinétiques
de
référence
5
son
étude
pour
l’hydroxyde
d’aluminium
[62—64],
la
recon-
naîtra
implicitement
quelques
années
plus
tard
en
montrant
l’importance
de
la
phagocytose
dans
l’effet
immunologique
[65].
Un
protocole
d’étude
au
design
limité
et
imparfait
Flarend
et
al.
[51]
ont
injecté
0,85
mg
d’26Al
sous
forme
hydroxyde
ou
phosphate
par
voie
IM
à
des
lapins
:
•seulement
2
lapins
ont
été
injectés
pour
chaque
sel
d’aluminium
étudié
:
ce
nombre
semble
très
insuffi-
sant
au
regard
des
fortes
variations
interindividuelles
de
l’élimination
de
l’aluminium
décrites
antérieurement
[56]
;
•l’étude
a
porté
sur
une
durée
très
limitée
de
28
jours
:
les
résultats
in
vitro
antérieurs
de
l’équipe
(cf
supra)
rendaient
improbable
l’élimination
de
l’hydroxyde
d’aluminium
après
un
délai
aussi
court
[58]
;
•l’hydroxyde
d’aluminium
utilisé,
fabriqué
par
pré-
cipitation,
diffère
de
l’oxy-hydroxide
d’aluminium
(Alhydrogel®)
utilisé
dans
les
vaccins
commerciaux
et
de
l’hydroxyde
d’aluminium
(Imject®)
utilisé
comme
adjuvant
vaccinal
expérimental
[66].
Une
option
pos-
sible
aurait
été
d’incuber
longuement
l’26Al
avec
de
l’Alhydrogel®et
d’attendre
l’échanges
entre
l’27Al
et
l’26Al
afin
de
marquer
l’adjuvant
officiel.
Des
tissus
cibles
oubliés
ou
détruits
Le
manque
de
pertinence
des
organes
prélevés
à
l’issue
de
l’étude
afin
d’étudier
la
biodistribution
de
l’26Al
est
frap-
pant
:
•les
muscles
injectés
n’ont
pas
été
prélevés
rendant
impos-
sible
la
détermination
de
la
quantité
d’adjuvant
restée
au
site
d’injection
alors
même
que
l’étude
se
fondait
sur
la
«
théorie
du
dépôt
»
;
•les
ganglions
prélevés
étaient
des
ganglions
intestinaux
et
pas
les
ganglions
de
drainage
de
la
zone
injectée,
alors
que
le
drainage
de
l’adjuvant
vers
les
ganglions
lymphatiques
régionaux
est
une
voie
essentielle
de
la
dis-
sémination
systémique
de
l’adjuvant
[49,67,68]
;
•les
os
(fémurs)
prélevés
ont
été
perdus,
alors
que
l’os
est
le
lieu
de
fixation
préférentiel
de
l’aluminium
soluble
circulant,
loin
devant
le
rein
et
les
autres
organes
[69,70]
;
•les
cerveaux
ont
bien
été
prélevés,
mais
l’un
d’eux
a
été
détruit,
correspondant
à
l’animal
présentant
la
plus
forte
absorption
sanguine
d’26Al
(animal
injecté
par
du
phos-
phate
d’Al).
Des
mesures
dans
le
plasma
d’emblée
contraires
à
l’hypothèse
de
travail
Flarend
et
al.
[51]
ont
mesuré
l’isotope 26Al
dans
le
sang
et
les
urines
pendant
les
28
jours
de
l’étude,
puis
dans
les
organes
prélevés
post-mortem
:
•la
première
constatation
est
la
survenue
d’un
pic
san-
guin
initial
d’26Al.
De
fac¸on
inexplicable,
c’est
la
forme
hydroxyde
qui
induit
le
pic
le
plus
net,
l’augmentation
étant
notée
dès
le
premier
point
(1
h),
culminant
à
10
h
et
s’achevant
à
48
h
(Fig.
1A).
Les
auteurs
interprètent
ce
pic
initial
comme
résultant
d’une
dissolution
pré-
coce
de
l’hydroxyde
ce
qui
semble
douteux
au
regard
de
Figure
1.
Les
courbes
de
Flarend
et
al.,
1997
montrent
la
ciné-
tique
des
concentrations
plasmatiques
(A)
et
l’excrétion
urinaire
cumulée
(B)
de
l’26Al
après
injection
IM
d’hydroxyde
d’26Al
et
de
phosphate
d’26Al
chez
le
lapin.
Figures
from
Flarend
et
al.,
1997
showed
plasma
concentration
kinetics
(A)
and
cumulative
urinary
excretion
(B)
of 26Al
after
IM
of 26Al
hydroxide
and 26Al
phosphate
in
rabbit.
l’absence
totale
de
solubilisation
de
la
forme
hydroxyde
observée
à
12
h
in
vitro
[58].
En
revanche,
la
forme
phos-
phate
censée
se
solubiliser
plus
rapidement
que
la
forme
hydroxyde
ne
provoque
qu’une
modeste
élévation
plas-
matique
d’26Al
initiale,
comme
en
témoigne
une
aire
sous
la
courbe
plus
élevée
d’un
facteur
1,4
en
faveur
de
l’hydroxyde
dans
les
48
premières
heures.
L’hypothèse
d’un
possible
fuite
sanguine
initiale
d’hydroxyde
d’Al
sous
forme
nano/microparticulaire
n’est
pas
envisagée
;

Pour
citer
cet
article
:
Masson
J-D,
et
al.
Adjuvants
aluminiques
des
vaccins
:
analyse
critique
des
études
toxicocinétiques
de
référence.
Ann
Pharm
Fr
(2017),
http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2017.04.004
ARTICLE IN PRESS
Modele +
PHARMA-506;
No.
of
Pages
12
6
J.-D.
Masson
et
al.
•à
partir
de
la
48eheure
la
concentration
plasmatique
d’26Al
devient
et
restera
nettement
supérieure
pour
le
phosphate
comparé
à
l’hydroxyde
d’aluminium
(Fig.
1A).
Les
auteurs
ne
commentent
pas
l’existence
d’ondulations
des
concentrations
plasmatiques
avec
des
pics
à
100
h
et
400
h,
constatée
pour
les
deux
adjuvants
mais
plus
nets
pour
le
phosphate
d’aluminium,
qui
pourraient
sug-
gérer
des
phénomènes
cycliques
d’absorption,
peut-être
liés
à
des
phénomènes
de
capture/relargage
cellulaires
ou
tissulaires.
À
28
jours
l’absorption
de
l’26Al
à
partir
de
l’adjuvant
phosphate
est
3
fois
supérieure
à
celle
obser-
vée
pour
l’hydroxyde
d’aluminium
;
•à
l’issue
de
l’étude,
les
auteurs
insistent
sur
l’absence
de
phase
terminale
au
niveau
de
la
courbe
des
concen-
trations
plasmatiques,
c’est-à-dire
de
phase
terminale
d’absorption
sanguine
d’26Al.
L’examen
ultérieur
des
courbes
par
le
groupe
de
Mitkus
[71]
indique
qu’en
fait
l’absorption
d’26Al
a
amorcé
la
phase
terminale
pour
le
phosphate
d’aluminium
et
est
déjà
très
proche
de
zéro
pour
l’hydroxyde
d’aluminium
au
28ejour
de
l’étude
(Fig.
1A).
Pour
ce
dernier
les
niveaux
plasmatiques
d’26Al
sont
très
bas
dès
la
100eheure
et
l’absorption
décroît
de
fac¸on
continue
de
la
400eà
la
700eheure,
indiquant
un
passage
plasmatique
d’Al
extrêmement
faible
après
le
pic
initial
pour
l’hydroxyde
d’aluminium.
Des
conclusions
sur
l’élimination
des
adjuvants
contraires
à
celles
suggérées
par
les
résultats
Il
existe
une
forte
différence
d’excrétion
urinaire
d’26Al
entre
les
deux
adjuvants.
À
28
jours,
22
%
de
l’26Al
de
l’adjuvant
phosphate
a
été
éliminé
dans
les
urines,
avec
des
écarts
importants
entre
les
deux
lapins
étudiés
(10—33
%).
À
la
même
date,
seulement
5,6
%
(5,0—6,2
%)
de
l’26Al
de
la
forme
hydroxyde
est
éliminé.
Le
niveau
de
réten-
tion
de
plus
de
94
%
à
28
jours
observé
pour
l’hydroxyde
d’aluminium
semble
clairement
lié
à
sa
très
faible
solubi-
lisation.
En
tenant
compte
du
pic
sanguin
initial,
dont
la
signification
en
terme
de
solubilisation
est
pourtant
très
incertaine
(cf.
supra),
les
auteurs
calculent
d’ailleurs
que
seulement
17
%
de
l’26Al
est
absorbé
à
partir
de
l’hydroxyde
à
28j
(contre
51
%
pour
le
phosphate).
En
conséquence,
la
distribution
dans
les
différents
tissus
de
l’26Al
montre
des
concentrations
tissulaires
constamment
plus
élevées
pour
la
forme
phosphate
(avec
un
facteur
d’environ
×
2,9).
La
distribution
est
harmonieuse
pour
les
deux
adjuvants
(rein
>
rate
>
foie
>
cœur
>
ganglion
>
cerveau),
réserves
faites
sur
l’absence
d’étude
des
muscles
injectés,
des
ganglions
de
drainage
et
de
l’os.
Cette
distribution
ne
vaut
que
pour
le
temps
court
de
l’étude.
Ce
point
est
particulièrement
important
si
on
considère
la
possibilité
d’une
lente
translocation
de
l’hydroxyde
d’Al
dans
les
organes
lymphoïdes
[68]
et
le
cerveau
[67].
Les
auteurs
soulignent
que
l’élimination
de
l’26Al
persiste
dans
les
urines
à
l’état
d’équilibre
pour
les
deux
adju-
vants
à
28
jours.
Cependant,
si
l’étude
de
la
dose
cumulée
excrétée
montre
une
augmentation
franche
avec
le
temps
chez
un
des
lapins
pour
la
condition
phosphate,
la
pente
est
nettement
plus
faible
pour
le
second
lapin
et
quasi-
plate
pour
l’hydroxyde
(Fig.
1B).
Ces
résultats
indiquent
que
l’élimination
peut
être
lente
pour
l’adjuvant
phosphate,
et
est
très
faible
pour
l’hydroxyde.
Les
auteurs
indiquent
pourtant
que
«
la
dissolution,
l’absorption,
la
distribution
et
l’élimination
des
adju-
vants
aluminiques
a
été
démontrée
»
par
leur
étude.
Plutôt
que
communiquer
sur
le
caractère
rassurant
de
ces
résultats
[52],
une
conclusion
inverse
aurait
dû
être
faite
par
les
auteurs
dans
une
perspective
de
sécurité
vaccinale,
soulignant
la
faible
dissolution
et
la
faible
élimination
des
adjuvants
aluminiques,
notamment
de
forme
hydroxyde,
et
la
nécessité
de
conduire
des
études
complémentaires
de
long
terme
menées
sur
un
plus
grand
nombre
d’animaux.
Les
agences
de
régulation
elles-mêmes
auraient
été
bien
inspirées
de
commander
des
études
toxi-
cocinétiques
complémentaires
afin
d’éviter
la
propagation
d’informations
hasardeuses
sur
l’élimination
rapide
des
adjuvants
aluminiques
[53],
surtout
après
avoir
pris
connais-
sance
des
études
ultérieures
montrant
la
phagocytose,
la
persistance
intracellulaire,
la
migration
à
distance
et
la
neu-
rotoxicité
des
adjuvants
aluminiques
[21,49,67,68].
Calculs
théoriques
suggérant
l’innocuité
des
doses
d’Al
vaccinal
administrées
au
nourrisson
(Keith
et
al.,
2002
;
Mitkus
et
al.,
2011)
[71,72]
Deux
études
ont
comparé
l’impact
théorique
de
l’aluminium
alimentaire
et
vaccinal
chez
le
nourrisson
[71,72].
Le
prin-
cipe
des
deux
études
est
similaire
:
il
s’agit
de
calculs
théoriques
fondés
sur
l’apport
et
l’excrétion
d’aluminium
de
la
naissance
à
12
mois.
L’accumulation
calculée
d’aluminium
est
comparée
au
niveau
de
sécurité
déterminé
pour
la
voie
orale
par
l’agence
des
substances
toxiques
du
CDC
amé-
ricain
d’Atlanta
(ATDSR).
L’ASDTR
définit
un
taux
minimal
de
risque
ou
Minimal
Risk
Level
(MRL)
qui
tient
compte
du
risque
de
neurotoxicité
de
l’aluminium
administré
par
voie
orale.
Ce
MRL
oral
est
fixé
à
partir
de
l’expérimentation
ani-
male
extrapolée
ensuite
à
l’homme
à
l’aide
de
facteurs
de
correction.
Les
résultats
«
rassurants
»
de
ces
deux
études
théoriques
ont
constitué
un
argument
de
poids
en
faveur
de
l’innocuité
des
adjuvants
aluminiques
[4,53].
Une
seule
étude
directe
a
été
menée
sur
24
h
chez
des
prématurés
[73].
L’étude
de
Keith
et
al.
(2002)
:
un
seuil
de
«
sécurité
»
trop
élevé,
un
modèle
erroné
d’absorption,
une
immaturité
rénale
et
cérébro-vasculaire
non
prise
en
compte
Description
de
l’étude
Dans
la
première
étude,
Keith
et
al.
[72]
ont
estimé
l’accumulation
corporelle
d’aluminium
en
fonction
de
l’âge
et
du
poids
des
enfants
de
0
à
12
mois.
L’accumulation
d’origine
alimentaire
(allaitement
et/ou
alimentation
arti-
ficielle)
a
été
calculée
en
prenant
en
compte
un
facteur
d’absorption
intestinale
de
0,78
%.
L’apport
vaccinal,
soit
7
injections
administrées
à
0,
2,
4,
6
et
12
mois
(3
anti-
hépatite
B
et
4
diphtérie-tétanos-coqueluche
(DTaP)),
a
été
calculé
en
postulant
que
la
dose
d’Al
injectée
est
immédia-
tement
absorbée
à
100
%
et
que
le
profil
toxicocinétique
est
celui
décrit
et
modélisé
par
Priest
et
al.
pour
l’26Al
soluble

Pour
citer
cet
article
:
Masson
J-D,
et
al.
Adjuvants
aluminiques
des
vaccins
:
analyse
critique
des
études
toxicocinétiques
de
référence.
Ann
Pharm
Fr
(2017),
http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2017.04.004
ARTICLE IN PRESS
Modele +
PHARMA-506;
No.
of
Pages
12
Adjuvants
aluminiques
des
vaccins
:
analyse
critique
des
études
toxicocinétiques
de
référence
7
Figure
2.
La
courbe
de
Keith
et
al.,
2002
évalue
la
charge
cor-
porelle
théorique
en
Al
d’origine
vaccinale
et
alimentaire
chez
le
nourrisson.
La
courbe
limite
de
sécurité
intègre
le
MRL
oral
basé
sur
une
NOAEL
de
62
mg
Al/kg/j
et
le
poids
de
50
%
ou
de
5
%
des
enfants
américains
selon
les
abaques
de
l’époque.
Dans
l’hypothèse
d’une
absorption
immédiate
de
100
%
de
l’Al
vaccinal,
il
existe
un
franchissement
transitoire
de
la
limite
de
sécurité
par
l’Al
vaccinal
à
2
mois,
et
des
pics
limite
à
4
et
6
mois.
Figure
from
Keith
et
al.,
2002
assesses
Al
body
burden
contributions
from
diet
and
vaccines
on
baby.
Safety
limit
curve
integrates
the
oral
MRL
based
on
a
NOAEL
value
of
62
mg
Al/kg/d
and
body
weight
of
kids
according
to
data
from
this
period.
In
case
of
an
immediate
absorption
of
100%
of
vaccine
Al,
there
is
a
transient
crossing
of
the
safety
limit
by
the
Al
vaccine
at
2
months,
and
limit
peaks
at
4
and
6
months.
injecté
par
voie
IV
chez
l’homme
[55].
Ces
apports
respec-
tifs
ont
été
comparés
à
un
profil
de
«
sécurité
»
prenant
en
compte
l’accroissement
du
poids
de
0
à
12
mois
et
un
MRL
de
2
mg
Al/kg/j
[74].
Ce
MRL
a
été
défini
à
partir
d’une
étude
ancienne
de
Golub
et
al.,
1989
[75]
qui
avait
étudié
l’activité
motrice
de
souris
soumise
à
une
alimentation
contenant
du
lactate
d’aluminium.
Chez
ces
souris
la
No-Observed-
Adverse
Effect
Level
(NOAEL)
était
de
62
mg
Al/kg/j,
ce
qui
corrigé
par
un
facteur
30
(facteur
3
d’extrapolation
de
la
souris
à
l’homme
et
facteur
10
de
variabilité
interindivi-
duelle)
produit
un
MRL
par
voie
orale
de
2
mg
Al/kg/j
[74].
L’étude
de
Keith
et
al.
[72]
montre
que
l’accumulation
d’Al
vaccinal
est
environ
deux
fois
supérieure
à
celui
de
l’apport
alimentaire
mais
reste
pour
l’essentiel
en
dec¸à
de
la
courbe
de
MRL.
Les
auteurs
soulignent,
néanmoins,
que
dans
leur
modèle
les
vaccins
du
calendrier
vaccinal
produisent
des
pics
à
chaque
injection,
dont
celui
du
2emois
dépasse
briève-
ment
la
courbe
MRL
et
ceux
du
4eet
6emois
se
situent
juste
à
la
limite
de
cette
courbe
(Fig.
2).
Critique
de
l’étude
Les
limites
et
imperfections
méthodologiques
du
modèle
de
Keith
et
al.,
2002
[72]
ont
justifié
l’étude
ultérieure
de
Mit-
kus
et
al.,
2011
[71]
:
•amplification
ultérieure
du
calendrier
vaccinal
pédia-
trique
recommandé
aux
État-Unis
entre
l’âge
de
0
à
12
mois,
par
adjonction,
en
sus
du
vaccin
contre
l’hépatite
B
et
du
DTaP,
de
3
vaccins
aluminiques
(7
injections),
contre
Haemophilus
influenza
(Hib),
Pneumocoque
et
hépatite
A.
En
2016,
17
injections
aluminiques
sont
recommandées
par
les
CDC
entre
l’âge
de
0
et
18
mois
Tableau
1
Calendrier
des
vaccinations
recommandées
de
0
à
18
mois
par
le
CDC
(2016).
Recommended
immunization
schedule
for
persons
aged
0
through
18
months
(CDC
2016).
Âge
(mois)
Naissance
2
4
6
12
15
18
Vaccine
Hépatite
Bax
x
x
Rotavirus
x
x
x
DTaP
(diphtherie,
tétanos,
coqueluche
acellulaire)a
x
x
x
x
Hib
(Heamophilus
influenza)a
x
x
x
x
Pneumocoqueax
x
x
x
PVI
(Poliovirus
inactivé)
x
x
x
Influenza
x
x
ROR
(rougeole-
oreillon-rubéole)
x
Varicelle
x
Hépatite
Aax
x
aVaccin
contenant
de
l’aluminium
sous
forme
hydroxyde
et/ou
phosphate.
(Tableau
1)
[76].
Ce
chiffre
est
un
maximum
du
fait
de
l’utilisation
possible
de
divers
vaccins
multivalents
;
•abaissement
ultérieur
du
niveau
de
sécurité,
le
MRL
par
voie
orale
passant
à
1
mg
Al/kg/j
en
2008
[76]
;
•non-prise
en
compte
de
l’immaturité
de
la
fonction
de
fil-
tration
glomérulaire
chez
le
nourrisson
pouvant
influer
sur
l’élimination
de
l’aluminium
absorbé
[71]
;
il
faut
noter
que
la
question
de
la
barrière
hémato-encéphalique
n’a
pas
non
plus
été
prise
en
compte
alors
que
le
développe-
ment
du
système
nerveux
est
notoirement
sensible
aux
expositions
toxiques
[78].
La
question
de
l’immaturité
de
la
barrière
hémato-encéphalique
(BHE)
est
une
ques-
tion
importante
en
matière
de
toxicologie
des
adjuvants
aluminiques.
Dans
son
rapport,
l’Académie
nationale
de
pharmacie
[13]
considère
que
«
la
BHE,
incomplètement
formée
aux
stades
prénatal
et
postnatal,
est
plus
per-
méable
aux
toxiques.
De
plus,
le
cerveau
est
davantage
perfusé
entre
6
et
13
ans
en
raison
de
ses
besoins
accrus
pour
réaliser
sa
maturation.
[.
.
.]
Des
études
expéri-
mentales
de
toxicologie
chez
l’animal
juvénile
[.
.
.]
sont
d’autant
plus
indispensables
que
des
études
épidémiolo-
giques
chez
l’enfant
[.