Nimesulida: retiro por hepatotoxicidad

Abstract

Datos de eficacia y seguridad La nimesulida es un AINE que difiere estructuralmente de los otros AINEs por la presen-cia de un grupo sulfoanilida, que probablemente es responsable de sus propiedades farmacológicas. 1,2 Es un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas de eficacia intermedia, con acción selectiva sobre la ciclooxigenasa-2 (COX-2), que además presenta un mecanismo de acción múltiple, sobre la síntesis y liberación de los mediadores de la inflamación a distintos niveles. 1-4 Teóricamente, su acción selectiva sobre la COX-2 puede estar relacionada con una mejor tolerancia gastrointestinal, aunque no con su eficacia antiinflamatoria. No están claras, sin embargo, las implicaciones clínicas definitivas de dicho mecanismo, ya que se descono-cen sus posibles efectos sobre otros órganos-riñón, cerebro, vesículas seminales, útero-, en los que la COX-2 es también responsable de la síntesis de prostaglandinas. 5,6 En una revisión del año 2000, en la cual se indican los índices de actividad COX-1/COX-2 de diversos AINEs, la nimesulida tenía uno de los menores índices incluso menor que celecoxib o meloxicam. Sin embargo los autores presentan 16 ensayos clínicos en los que meloxicam o nimesulida fueron comparados con otros AINEs, en los cuales no existieron diferencias en cuanto eficacia. 7 Otros autores ya habían señalado la excesiva importancia que se le otorga la selectivi-dad COX-1/COX-2, cuando las pruebas de eficacia y seguridad muestran solo equivalencias. 8 La nimesulida ha mostrado eficacia frente a placebo como analgésico, antiinflamatorio y antipirético en pro-cesos reumáticos, postraumáticos, postoperatorios, do-lor canceroso, tromboflebitis, dismenorrea, fiebre de etiología variada y otros procesos inflamatorios musculoesqueléticos, respiratorios, ginecológicos, genitourinarios, otorrinolaringológicos y de tejidos blandos. 2,3 No se han encontrado diferencias estadísticamente significativas, en cuanto a su efica-cia, en los estudios comparativos realizados frente a otros AINEs. 2,3 La nimesulida ha mostrado buena tolerancia, pre-sentando reacciones adversas generalmente modera-das y transitorias 2,3 , aunque en los últimos años se han notificado numerosos casos de trastornos hepáticos se-veros que han llevado a la suspensión temporal de la comercialización en algunos países o restricciones a su uso. 9 Las más frecuentes fueron gastrointestinales (dolor, pirosis, náuseas, diarrea, vómitos), dermato-lógicas (erupción, prurito, eritema, rubefacción, ede-ma facial, sudoración) y neurológicas (vértigo, som-nolencia, cefalea, hiperexcitabilidad) 2,3 ; se ha descrito algún caso aislado de púrpura trombocitopénica, es-tomatitis y hemorragia gastrointestinal. 2 Los primeros 5 casos de hepatitis asociada a nimesulida se publicaron en Montevideo. Los casos descriptos tuvieron un curso clínico grave, fueron to-das mujeres de 32 a 80 años. Dos fallecieron por hepatitis fulminante. En dos pacientes la duración del trata-miento con nimesulida fue de menos de un mes. La hepatitis se acompañó de manifestaciones biológicas de hipersensibilidad (eosinofilia>4%) en las pacientes con un período de latencia más breve. Las tres que no fallecieron se recuperaron entre 20 y 30 días después de la suspensión de la administración. Los autores su-gieren un mecanismo de idiosincrasia metabólica en las pacientes con un período de latencia más largo e inmunológico para las dos con período de latencia me-nor de un mes. El patrón bioquímico de lesión hepática fue mixto a predominio citolítico en las tres pacientes con exposición «prolongada» y colestásico en las dos con exposición más breve, en las que el cuadro se acom-pañó de manifestaciones de hipersensibilidad. 10

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Medicamentos y Salud GRUPO ARGENTINO PARA EL USO RACIONAL DE LOS MEDICAMENTOS Vol. 4 - Nº 1, 2 y 3 - Año 2001
NOTICIAS BREVES
NIMESULIDA: retiro por hepatotoxicidad
Datos de eficacia y seguridad
La nimesulida es un AINE que difiere estructuralmente de los otros AINEs por la presen-
cia de un grupo sulfoanilida, que probablemente es responsable de sus propiedades
farmacológicas.1,2 Es un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas de eficacia intermedia,
con acción selectiva sobre la ciclooxigenasa-2 (COX-2), que además presenta un mecanismo
de acción múltiple, sobre la síntesis y liberación de los mediadores de la inflamación a
distintos niveles.1-4
Teóricamente, su acción selectiva sobre la COX-2 puede estar relacionada con una
mejor tolerancia gastrointestinal, aunque no con su eficacia antiinflamatoria. No están claras,
sin embargo, las implicaciones clínicas definitivas de dicho mecanismo, ya que se descono-
cen sus posibles efectos sobre otros órganos -riñón, cerebro, vesículas seminales, útero-,
en los que la COX-2 es también responsable de la síntesis de prostaglandinas.5,6
En una revisión del año 2000, en la cual se indican los índices de actividad COX-1/COX-
2 de diversos AINEs, la nimesulida tenía uno de los menores índices incluso menor que
celecoxib o meloxicam. Sin embargo los autores presentan 16 ensayos clínicos en los que
meloxicam o nimesulida fueron comparados con otros AINEs, en los cuales no existieron
diferencias en cuanto eficacia.7
Otros autores ya habían señalado la excesiva importancia que se le otorga la selectivi-
dad COX-1/COX-2, cuando las pruebas de eficacia y seguridad muestran solo equivalencias.8
La nimesulida ha mostrado eficacia frente a placebo
como analgésico, antiinflamatorio y antipirético en pro-
cesos reumáticos, postraumáticos, postoperatorios, do-
lor canceroso, tromboflebitis, dismenorrea, fiebre de
etiología variada y otros procesos inflamatorios
musculoesqueléticos, respiratorios, ginecológicos,
genitourinarios, otorrinolaringológicos y de tejidos
blandos.2,3 No se han encontrado diferencias
estadísticamente significativas, en cuanto a su efica-
cia, en los estudios comparativos realizados frente a
otros AINEs.2,3
La nimesulida ha mostrado buena tolerancia, pre-
sentando reacciones adversas generalmente modera-
das y transitorias2,3, aunque en los últimos años se han
notificado numerosos casos de trastornos hepáticos se-
veros que han llevado a la suspensión temporal de la
comercialización en algunos países o restricciones a
su uso.9 Las más frecuentes fueron gastrointestinales
(dolor, pirosis, náuseas, diarrea, vómitos), dermato-
lógicas (erupción, prurito, eritema, rubefacción, ede-
ma facial, sudoración) y neurológicas (vértigo, som-
nolencia, cefalea, hiperexcitabilidad)2,3; se ha descrito
algún caso aislado de púrpura trombocitopénica, es-
tomatitis y hemorragia gastrointestinal.2
Los primeros 5 casos de hepatitis asociada a
nimesulida se publicaron en Montevideo. Los casos
descriptos tuvieron un curso clínico grave, fueron to-
das mujeres de 32 a 80 años. Dos fallecieron por hepa-
titis fulminante. En dos pacientes la duración del trata-
miento con nimesulida fue de menos de un mes. La
hepatitis se acompañó de manifestaciones biológicas
de hipersensibilidad (eosinofilia>4%) en las pacientes
con un período de latencia más breve. Las tres que no
fallecieron se recuperaron entre 20 y 30 días después
de la suspensión de la administración. Los autores su-
gieren un mecanismo de idiosincrasia metabólica en las
pacientes con un período de latencia más largo e
inmunológico para las dos con período de latencia me-
nor de un mes. El patrón bioquímico de lesión hepática
fue mixto a predominio citolítico en las tres pacientes
con exposición «prolongada» y colestásico en las dos
con exposición más breve, en las que el cuadro se acom-
pañó de manifestaciones de hipersensibilidad.10 Estos
efectos adversos han sido objeto de una serie de cartas
y publicaciones en el Lancet y en la lista de discusión
e-drug durante 1999 y 2000.10-12 En febrero de 2000,
los laboratorios fabricantes de nimesulida en España
enviaron una carta dirigida a los prescriptores advir-
Hepatotoxicidad

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Medicamentos y Salud
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tiendo del potencial daño hepático y la contraindica-
ción para menores de 12 años.13
Los estudios comparativos con otros AINEs mostra-
ron en su mayoría una toxicidad gastrointestinal simi-
lar; si bien, en algunos casos, se ha observado una inci-
dencia ligeramente inferior con nimesulida.2,3 En cual-
quier caso, prácticamente la totalidad de los estudios
comparativos disponibles fueron realizados con un es-
caso número de pacientes y a corto plazo4,5 y una revi-
sión más reciente de Prescrire concluye que no agrega
nada a los AINEs existentes.14
Estudios polémicos
Hace menos de dos años se publicó un ensayo clíni-
co en el que se comparó la eficacia analgésica y
antipirética del paracetamol (10 mg/kg tres veces al día),
ibuprofeno (10 mg/kg tres veces al día) y nimesulida
(2,5 mg/kg dos veces al día), durante 5 días, en el trata-
miento de la fiebre en 90 niños con infecciones de vías
respiratorias altas. Según los resultados del estudio, la
fiebre durante los dos primeros días fue más baja en el
grupo que recibió nimesulida, pero la tos se resolvió
con mayor rapidez en el grupo tratado con paracetamol.
Los autores concluyeron que la nimesulida es más efi-
caz que el paracetamol y que el ibuprofeno para el
alivio de la fiebre.15
Este ensayo fue duramente criticado por Andrew
Herxheimer (histórico director del Drug and
Therapeutics Bulletin y encargado de la Colaboración
Cochrane en Inglaterra) que recién se incorporaba al
comité editorial del European Journal of Clinical
Pharmacology, diciendo que podría ser un «ejemplo de
libro de un ensayo clínico sin significación clínica y
promocional». En primer lugar nadie, excepto el fabri-
cante de la nimesulida, necesitaba otro analgésico para
tratar a niños, teniendo ya en el mercado paracetamol e
ibuprofeno. En segundo lugar, tras probar una sola do-
sis de cada fármaco se concluye que «la nimesulida es
superior a paracetamol y a ibuprofeno» sin considerar
si las dosis eran equivalentes o no. También señala que
es sospechoso que no se citara a nadie en el apartado
de Agradecimientos y que en la lista de referencias sólo
hubiera artículos de Current Medical Research and
Opinion y de un suplemento de Drugs, cuando se sabe
que estas revistas están especializadas en publicar artí-
culos escritos por compañías farmacéuticas. Concluye
diciendo que la publicación de este ensayo daña el pres-
tigio del European Journal of Clinical Pharmacology.16
Una carta publicada en 1999 en el Lancet17, comen-
ta cómo, en Sri Lanka, recibieron seis solicitudes de
registro de nimesulida y cuando se revisaron las bases
de registro internacional vieron que estaba comerciali-
zada en España, Portugal, Italia, Suiza y Grecia, pero
no en Canadá, EEUU, Reino Unido, Escandinavia, Aus-
tralia ni Nueva Zelanda. Siendo que estos últimos son
considerados países de referencia por la Agencia
Reguladora de Sri Lanka, no se aceptó el registro.
A pesar de que en los últimos meses de 1998 y los
primeros de 1999 se publicaron notificaciones de efec-
tos adversos de la nimesulida, ninguno de los solicitan-
tes de su registro en Sri Lanka notificó estos hechos a
las autoridades reguladoras. La Organización Mundial
del Comercio (OMC) y la Conferencia Internacional de
Armonización (ICH) están, hace algunos años, mane-
jando los procedimientos para el registro de medica-
mentos, por lo cual el autor se pregunta: ¿Qué debe
hacer un país en desarrollo con poco o ningún inter-
cambio de información y una regulación de medica-
mentos insuficiente cuando la documentación armoni-
zada de nuevos fármacos son presentados a registro?
Existe una manera sencilla de decidir sobre los medica-
mentos «me-too» (yo también). Si la información so-
bre el producto (en términos de indicaciones y de efec-
tos indeseados) aprobada por otra autoridad reguladora
no muestra diferencias (o muy pequeñas) con la del
nuevo, debe ser rechazado. Sri Lanka usó este método
para decidir que no registraba el mibefradil.
En la carta mencionada17 se concluye que una cues-
tión importante sobre el registro de nuevos fármacos
en países en desarrollo es si se debe poner en primer
término la salud o el comercio. Registrar los nuevos
fármacos sin retraso solo ayudaría al comercio y a la
libre circulación de mercancías; adoptar una actitud
prudente favorecería la salud. ¿No debería el gobierno
asegurar que los ciudadanos estén sanos antes de que
puedan comerciar?17
Retiro en Finlandia y suspensión temporal
en España
En marzo de 2002 un Estado Miembro de la Unión
Europea (Finlandia) suspendió la comercialización de ni-
mesulida. La suspensión se produjo a partir de marzo de
2002, por que hasta el 13 de marzo se habían recibido
109 notificaciones de acontecimientos adversos, de las
cuales 66 afectaban al hígado.18 En forma simultánea,
solicitó un arbitraje del Comité de Especialidades Far-
macéuticas (CPMP) de la Agencia Europea de Evalua-
ción de Medicamentos, donde están representados todos
los Estados Miembros. Ello significa que en un futuro se
dispondrá de una decisión vinculante para todo el terri-
torio de la Unión Europea, sobre si el balance beneficio-
riesgo del medicamento justifica su permanencia en el
mercado y, en este caso, en qué condiciones.
A raíz de la decisión de Finlandia, el Comité de Se-
guridad de Medicamentos de Uso Humano -órgano
consultivo de la Agencia Española del Medicamento-
reevaluó el perfil de seguridad de nimesulida. La con-
NOTICIAS BREVES

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Medicamentos y Salud GRUPO ARGENTINO PARA EL USO RACIONAL DE LOS MEDICAMENTOS Vol. 4 - Nº 1, 2 y 3 - Año 2001
clusión del Comité es que el uso de nimesulida se aso-
cia a un mayor riesgo (en términos de frecuencia y gra-
vedad) de inducir lesiones hepáticas, en comparación
con otros AINEs; el mecanismo de producción de es-
tas reacciones parece ser de tipo idiosincrático, no li-
gado a la dosis y por tanto difícilmente predecible; por
otra parte, la evidencia científica disponible no mues-
tra que la nimesulida pueda ser considerada un AINE
con menor potencial de producir hemorragias y perfo-
raciones gastrointestinales. Basándose en todo lo ante-
rior, el Comité ha recomendado a la Agencia que sus-
penda temporalmente la autorización de
comercialización de las especialidades farmacéuticas
autorizadas en España que incluyen en su composi-
ción a la nimesulida, hasta que el CPMP se pronuncie
al respecto.19
Conclusiones
Aunque la nimesulida ha mostrado una eficacia si-
milar a otros AINEs, los estudios disponibles son insu-
ficientes para establecer su seguridad comparativa, es-
pecialmente a largo plazo. Los datos de seguridad he-
pática presentados en los últimos años, plantean el in-
terrogante de cuales son las ventajas de su permanen-
cia en el mercado, frente a la gran variedad de AINEs
disponibles.
Productos con Nimesulida: en venta en Ar-
gentina20.
ALDORON - ARMSTRONG-SYNC
Composición. Cada comprimido recubierto contiene: nime-sulida 200
mg. Presentaciones. Env. con 20 y 30 comp. Rec. Martín Cañás
AULIN - GRÜNENTHAL ARG.
Composición. Cada comprimido contiene: nimesulida 100 mg. Cada
sobre de granulado dispersable contiene: nimesulida 100mg. Presenta-
ciones. Env. con 12 comp. Env. con 12 sobres de granulado disp.
DOLOCTAPRIN - ELVETIUM-ALET
Composición. Nimesulida 200 mg. Presentaciones. Env. con 20 comp.
DOLOCTAPRIN PLUS - ELVETIUM-ALET
Composición. Nimesulida 200 mg, orfenadrina 75 mg. Presentaciones.
Env. con 20 comp. rec.
FLOGOVITAL N.F. - BAGO
Composición. Cada comprimido contiene: nimesulida 200 mg, manitol 98
mg, estearato de magnesio 4 mg. Presentaciones. Env. con 20 comp.
METAFLEX - MONTPELLIER
Composición. Cada comprimido contiene: nimesulida 200 mg, excipientes
cs. Indicaciones. Presentaciones. Env. con 20 y 40 comp.
METAFLEX PLUS - MONTPELLIER
Composición. Cada comprimido recubierto contiene: nimesulida 200
mg, orfenadrina citrato 7 mg, excipientes cs. Este medicamento contiene
eritrosina como colorante. Presentaciones. Env. con 20 y 40 comp. Rec.
MIO ALDORON - ARMSTRONG-SYNC
Composición. Cada comprimido recubierto contiene: nimesulida 200 mg,
citrato de orfenadrina 75 mg. Presentaciones. Env. con 20 comp. rec.
MIO-VIROBRON - TEMIS LOSTALO
Composición. Cada comprimido recubierto contiene: nimesulida 200 mg,
citrato de orfenadrina 75 mg. Presentaciones. Env. con 20 comp. Rec
VIROBRON - TEMIS LOSTALO
Composición. Cada comprimido recubierto contiene: nimesulida 200
mg, excipientes cs. Presentaciones. Env. con 15 y 30 comp. de 200 mg.
BibliografíaBibliografía
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antiinflammatory drug. Drugs Today 1996; 32(sup D): 1-23.
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pensión cautelar de comercialización. Ref:2002/036 mayo de 2002
20. PR vademecum. Edición 2002. Editorial ECSA. Buenos Aires
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