Candidiasis vulvovaginal: una antigua enfermedad con nuevos desafíos

Abstract

Vulvovaginal candidiasis is an old disease that, even in a modern world, continues to have a high incidence. Despite the therapeutic advances, treatments are not always effective, and our understanding of the pathogenesis of this fungal infection is still incomplete. A discussion is presented in this article on the most significant developments related to the fungal virulence factors, the role of the immunological mechanisms involved in the vaginal protection, and the genetic alterations that confer susceptibility to the recurrent form of this mycosis. Current treatments, the use of new agents with antifungal activity, as well as the development of strategies, such as vaccination, are approached in the context of the complex scenario that governs the interactions between Candida and its host.
Copyright © 2017. Publicado por Elsevier España, S.L.U.

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este
artículo:
Miró
MS,
et
al.
Candidiasis
vulvovaginal:
una
antigua
enfermedad
con
nuevos
desafíos.
Rev
Iberoam
Micol.
2017.
http://dx.doi.org/10.1016/j.riam.2016.11.006
ARTICLE IN PRESS
G Model
RIAM-431;
No.
of
Pages
7
Rev
Iberoam
Micol.
2017;xxx(xx):xxx–xxx
Revista
Iberoamericana
de
Micología
w
w
w.elsevier.es/reviberoammicol
Revisión
Candidiasis
vulvovaginal:
una
antigua
enfermedad
con
nuevos
desafíos
María
Soledad
Miróa,f,
Emilse
Rodrígueza,f,
Cecilia
Vigezzia,f,
Paula
Alejandra
Icelya,f,
Marcelo
Gonzaga
de
Freitas
Araújoa,
Fernando
Oscar
Rierab,f,
Lara
Vargasc,f,
Claudio
Abiegad,f,
Juan
Pablo
Caeiroe,fy
Claudia
Elena
Sotomayora,f,∗
aLaboratorio
de
Inmunidad
Innata
a
Patógenos
Fúngicos,
Departamento
de
Bioquímica
Clínica,
Centro
de
Investigaciones
en
Bioquímica
Clínica
e
Inmunología,
CIBICI-CONICET,
Facultad
de
Ciencias
Químicas,
Universidad
Nacional
de
Córdoba,
Córdoba,
Argentina
bServicio
de
Infectología,
Sanatorio
Allende,
Córdoba,
Argentina
cServicio
de
Ginecología
y
Obstetricia,
Sanatorio
Allende,
Córdoba,
Argentina
dLaboratorio
Central,
Hospital
Privado
Universitario
de
Córdoba,
Córdoba,
Argentina
eServicio
de
Infectología,
Hospital
Privado
Universitario
de
Córdoba,
Córdoba,
Argentina
fResearch
Group
of
Immunology
and
Mycology
información
del
artículo
Historia
del
artículo:
Recibido
el
20
de
junio
de
2016
Aceptado
el
17
de
noviembre
de
2016
On-line
el
xxx
Palabras
clave:
Candidiasis
vulvovaginal
Candida
spp.
Factores
de
virulencia
Receptores
innatos
Células
epiteliales
vaginales
Células
inmunes
innatas
Tratamiento
r
e
s
u
m
e
n
La
candidiasis
vulvovaginal
es
una
antigua
enfermedad
que
aún
en
el
mundo
moderno
continúa
pre-
sentando
una
elevada
incidencia.
A
pesar
de
los
avances
terapéuticos
no
existen
siempre
tratamientos
efectivos
y
nuestro
conocimiento
sobre
la
patogenia
de
esta
micosis
es
todavía
incompleto.
El
presente
artículo
discute
los
avances
más
sobresalientes
relacionados
con
los
factores
de
virulencia
del
hongo,
el
papel
de
los
mecanismos
inmunológicos
involucrados
en
la
protección
vaginal
y
los
defectos
genéticos
responsables
de
la
recurrencia
de
esta
micosis.
Los
tratamientos
actuales,
el
uso
de
nuevos
agentes
con
actividad
antifúngica
y
el
desarrollo
de
estrategias
como
la
vacunación
son
abordados
en
el
contexto
del
complejo
escenario
que
rigen
las
interacciones
entre
Candida
y
su
hospedador.
©
2016
Publicado
por
Elsevier
Espa˜
na,
S.L.U.
en
nombre
de
Asociaci ´
on
Espa˜
nola
de
Micolog´
ıa.
Vulvovaginal
candidiasis:
An
old
disease
with
new
challenges
Keywords:
Vulvovaginal
candidiasis
Candida
spp.
Virulence
factors
Innate
receptors
Vaginal
epithelial
cells
Innate
immune
cells
Treatment
a
b
s
t
r
a
c
t
Vulvovaginal
candidiasis
is
an
old
disease
that,
even
in
a
modern
world,
continues
to
have
a
high
incidence.
Despite
the
therapeutic
advances,
treatments
are
not
always
effective,
and
our
understanding
of
the
pathogenesis
of
this
fungal
infection
is
still
incomplete.
A
discussion
is
presented
in
this
article
on
the
most
significant
developments
related
to
the
fungal
virulence
factors,
the
role
of
the
immunological
mechanisms
involved
in
the
vaginal
protection,
and
the
genetic
alterations
that
confer
susceptibility
to
the
recurrent
form
of
this
mycosis.
Current
treatments,
the
use
of
new
agents
with
antifungal
activity,
as
well
as
the
development
of
strategies,
such
as
vaccination,
are
approached
in
the
context
of
the
complex
scenario
that
governs
the
interactions
between
Candida
and
its
host.
©
2016
Published
by
Elsevier
Espa˜
na,
S.L.U.
on
behalf
of
Asociaci ´
on
Espa˜
nola
de
Micolog´
ıa.
∗Autor
para
correspondencia.
Correo
electrónico:
csotomay@fcq.unc.edu.ar
(C.E.
Sotomayor).
La
infección
vaginal
por
especies
de
Candida,
conocida
como
candidiasis
vulvovaginal
(CVV),
constituye
una
enfermedad
infla-
matoria
aguda
y
una
razón
frecuente
de
consulta
ginecológica.
Afecta
al
75%
de
las
mujeres
en
edad
reproductiva
al
menos
una
vez
en
su
vida9.
Esta
enfermedad
es
la
segunda
causa
más
común
de
infecciones
vaginales,
precedida
por
las
vaginosis
bacterianas57.
http://dx.doi.org/10.1016/j.riam.2016.11.006
1130-1406/©
2016
Publicado
por
Elsevier
Espa˜
na,
S.L.U.
en
nombre
de
Asociaci ´
on
Espa˜
nola
de
Micolog´
ıa.

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MS,
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Candidiasis
vulvovaginal:
una
antigua
enfermedad
con
nuevos
desafíos.
Rev
Iberoam
Micol.
2017.
http://dx.doi.org/10.1016/j.riam.2016.11.006
ARTICLE IN PRESS
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RIAM-431;
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2
M.S.
Miró
et
al.
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Rev
Iberoam
Micol.
2017;xxx(xx):xxx–xxx
La
forma
recurrente
de
esta
micosis,
conocida
como
CVV
recurrente
(CVVR)
se
define
por
la
presencia
de
al
menos
cuatro
episodios
sintomáticos
en
un
periodo
de
doce
meses9,56,57.
En
un
estudio
reciente
que
incluyó
a
6.000
mujeres
provenientes
de
Alema-
nia,
Francia,
Italia,
Reino
Unido
y
Estados
Unidos,
Foxman
et
al.24
determinaron
que
la
prevalencia
de
CVVR
fue
del
9%
y
la
proba-
bilidad
de
que
la
CVV
progresase
a
su
forma
recurrente
fue
alta.
Los
datos
globales
permiten
estimar
que
esta
forma
de
micosis
afecta
aproximadamente
a
138
millones
de
mujeres
en
el
mundo56.
Debido
a
sus
características,
esta
enfermedad
es
preocupante
por
la
recurrencia
de
los
síntomas
y
su
naturaleza
refractaria
a
los
tra-
tamientos
convencionales.
Las
mujeres
que
la
presentan
tienen
una
calidad
de
vida
disminuida,
pues
impacta
de
manera
nega-
tiva
en
su
desempe˜
no
social
y
laboral9.
Los
síntomas
clínicos
no
son
específicos
y
pueden
ser
asociados
a
una
gran
variedad
de
infecciones
vaginales.
Los
más
frecuentes
son
prurito
y
quema-
zón
vulvar,
acompa˜
nados
de
enrojecimiento,
irritación
y
secreción
vaginal
similar
al
queso
cottage1.
Distribución
de
especies
Generalmente
suele
estar
implicada
en
la
enfermedad
una
sola
especie
de
Candida,
pero
en
una
minoría
de
cultivos
vaginales
(2-
5%)
se
han
aislado
dos
o
más
especies1.
Entre
un
85
y
un
95%
de
los
aislamientos
corresponden
a
Candida
albicans21,57,
y
los
aisla-
mientos
restantes
pertenecen
a
otras
especies
del
género,
dentro
de
las
cuales
la
más
común
es
Candida
glabrata.
Las
mujeres
con
dia-
betes
mellitus
de
tipo
II
son
más
propensas
a
estar
colonizadas
por
esta
última
especie.
Pese
a
ser
poco
frecuentes,
Candida
parapsilosis,
Candida
tropicalis
y
Candida
krusei
también
han
sido
identifica-
das
como
agentes
etiológicos
de
esta
infección.
La
CVV
producida
por
estas
especies
es
clínicamente
indistinguible
de
la
causada
por
C.
albicans57.
Factores
predisponentes
Una
variedad
de
factores
de
riesgo,
propios
del
huésped
o
aso-
ciados
a
su
comportamiento,
están
claramente
relacionados
con
la
aparición
de
CVV.
Los
episodios
sintomáticos
son
causados
por
el
sobrecrecimiento
de
Candida
en
los
tractos
gastrointestinal,
geni-
tourinario
o
por
transmisión
sexual1.
En
el
tracto
genital
femenino
el
crecimiento
de
este
hongo
oportunista
se
encuentra
regulado
por
la
microbiota
residente,
principalmente
compuesta
por
bacilos
grampositivos
del
género
Lactobacillus.
Dentro
de
los
mecanismos
por
los
cuales
Lactobaci-
llus
mantiene
estable
la
composición
de
la
microbiota
vaginal
se
encuentran
la
producción
de
compuestos
antimicrobianos
(peró-
xido
de
hidrógeno,
acido
láctico
y
sustancias
tipo
bacteriocinas)
y
la
competencia
que
establecen
por
los
sitios
de
adhesión
al
epitelio
vaginal7.
Recientemente
Parolin
et
al.46 demostraron
que
diferen-
tes
especies
de
Lactobacillus
aisladas
de
mujeres
sin
síntomas
de
CVV
presentaban
actividad
fungicida
y
fungistática
contra
C.
albi-
cans
y
además
tenían
la
capacidad
de
disminuir
la
adhesión
del
hongo
a
la
línea
celular
HeLa.
Por
lo
tanto,
los
cambios
que
com-
prometen
el
normal
equilibrio
de
la
microbiota
local
favorecen
el
establecimiento
de
la
infección.
Los
episodios
de
CVV
generalmente
ocurren
tras
el
uso
de
antibióticos
de
amplio
espectro
por
el
impacto
de
estos
fármacos
sobre
la
microbiota
normal
del
tracto
vaginal57.
Además
de
la
competencia
biológica
por
la
ocupación
de
este
nicho
mucoso,
la
disponibilidad
de
nutrientes
constituye
un
factor
relevante.
En
pacientes
diabéticas,
los
altos
contenidos
en
glucosa
favorecen
la
colonización
del
tracto
genital.
Por
otra
parte,
los
altos
niveles
de
hormonas
reproductivas
también
constituyen
una
causa
predisponente
importante,
ya
que
incrementan
el
contenido
de
glucógeno
en
las
células
epiteliales
vaginales,
lo
que
proporciona
una
abundante
fuente
de
carbono
para
Candida.
También
se
ha
demostrado
que
el
estrógeno
aumenta
la
adherencia
del
hongo
a
la
superficie
de
las
células
que
conforman
este
tracto
mucoso.
Es
por
ello
que
el
uso
de
anticonceptivos
orales
con
alto
contenido
de
estrógenos
y
la
condición
de
embarazo
son
factores
que
predispo-
nen
al
sobrecrecimiento
del
patógeno17,57.
Otro
hecho
que
muestra
la
importancia
de
las
hormonas
reproductivas
en
la
presentación
de
la
enfermedad
es
que
la
aparición
de
la
CVV
rara
vez
ocurre
antes
de
la
menarquia
o
posteriormente
a
la
menopausia1.
Los
factores
que
determinan
qué
mujer
sufrirá
la
transición
de
CVV
esporádica
a
CVVR
no
son
aún
del
todo
conocidos.
En
la
mayo-
ría
de
los
casos
las
mujeres
no
presentan
ninguno
de
los
factores
de
riesgo
descritos,
lo
que
indica
una
posible
predisposición
genética9.
En
los
últimos
a˜
nos
han
sido
numerosas
las
investigaciones
que
han
intentado
asociar
la
CVVR
con
mutaciones
o
defectos
en
el
sistema
inmune
de
estas
pacientes;
las
evidencias
se˜
nalan
un
pre-
dominio
en
los
receptores
de
la
inmunidad
innata
y
en
sus
vías
de
se˜
nalización.
Las
mutaciones
puntuales
en
el
receptor
tipo
Toll
2
(TLR2)
y
los
polimorfismos
en
el
gen
del
inflamasoma
NLRP3
pare-
cen
estar
involucrados
en
la
predisposición
a
la
CVVR36,53.
Estos
conceptos
serán
profundizados
más
adelante.
Candida
albicans:
un
patógeno
particular
Una
de
las
características
distintivas
de
C.
albicans
la
constituye
su
naturaleza
saprofita
y
su
habilidad
de
sobrevivir
en
el
hospedero.
Es
un
comensal
habitual
de
las
superficies
mucosas
y,
debido
a
ello,
la
transición
entre
su
estado
comensal
a
patogénico
ocurre
en
la
interfaz
entre
el
hongo
y
las
células
epiteliales
del
tejido
mucoso29.
En
los
últimos
a˜
nos
el
avance
del
conocimiento
sobre
las
caracte-
rísticas
de
este
patógeno,
sus
factores
de
virulencia
y
la
respuesta
protectora
han
dado
lugar
a
un
cambio
significativo
en
la
compren-
sión
de
la
interacción
patógeno-hospedero
en
esta
micosis12,44,45.
En
el
caso
de
este
patógeno,
que
posee
la
capacidad
de
coloni-
zar
diferentes
tejidos,
cobran
importancia
las
características
del
sitio
infectado
y
los
mecanismos
de
respuesta
locales.
Durante
los
procesos
de
invasión
e
infección
ocurren
numerosos
eventos
transcripcionales
relacionados
con
la
morfogénesis,
la
expresión
de
moléculas
y
la
manifestación
de
factores
de
virulencia.
La
evidencia
experimental
también
indica
que
C.
albicans
posee
la
capacidad
de
regular
diferencialmente
sus
genes
en
un
proceso
de
adaptación
al
nicho
biológico
que
coloniza34,60 y
de
exhibir
un
perfil
particular
de
factores
de
virulencia
según
la
infección
tenga
lugar
en
la
mucosa
oral,
la
gástrica
o
la
vaginal.
La
transición
de
la
faz
levaduriforme
a
la
faz
hifal
ha
sido
con-
siderada
el
mayor
factor
de
virulencia
de
C.
albicans35.
Este
cambio
morfotípico
se
encuentra
regulado
por
una
compleja
red
de
ele-
mentos
sensores
que
detectan
cambios
en
el
microambiente
y
que
regulan
factores
de
transcripción
que
codifican
para
la
formación
de
la
hifa,
producción
de
adhesinas,
generación
de
enzimas
hidrolíticas
y
factores
asociados
a
la
formación
de
biopelícula65.
El
mayor
cono-
cimiento
deriva
de
experiencias
realizadas
con
cepas
que
presentan
mutaciones
por
deleción
o
reinserción.
Estos
estudios
demostraron
que
las
adhesinas,
en
particular
la
Als3
(agglutinin-like
sequence)
desempe˜
na
un
rol
importante
en
la
patogenia
de
la
CVV
al
facilitar
la
adherencia
del
hongo
al
epitelio
vaginal35.
Durante
la
infección
vaginal
en
modelos
in
vivo
y
ex
vivo
es
frecuente
observar
pseudohifas
e
hifas
del
hongo
fuertemente
adheridas
a
las
capas
superficiales
del
epitelio
vaginal
e
incluso
que
infiltran
el
estrato
subepitelial16,35,54.
En
un
trabajo
con
modelos
animales
y
con
cepas
de
C.
albicans
con
deleciones
en
regulado-
res
transcripcionales
que
participan
en
la
transición
de
levadura
a
hifa
(bcr1/,
efg1/,
cph1/
y
efg1/
cph1/),
Peters
et
al.47 determinaron
el
rol
crucial
de
Efg1
durante
la
morfogénesis
y
una
menor
participación
de
la
vía
de
Bcr1
en
este
fenómeno.
La

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Candidiasis
vulvovaginal:
una
antigua
enfermedad
con
nuevos
desafíos.
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Micol.
2017.
http://dx.doi.org/10.1016/j.riam.2016.11.006
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7
M.S.
Miró
et
al.
/
Rev
Iberoam
Micol.
2017;xxx(xx):xxx–xxx
3
sobreexpresión
de
factores
de
transcripción
responsables
del
man-
tenimiento
de
los
distintos
morfotipos
como
NRG1
(levadura)
y
UME6
(hifa)
corroboraron
la
importancia
de
los
cambios
morfogé-
nicos
en
la
activación
de
los
mecanismos
inmunes
que
participan
en
la
patogénesis
de
la
infección
y
pusieron
en
evidencia
la
relevan-
cia
de
la
transición
de
levadura
a
hifa
como
un
importante
factor
de
virulencia
en
la
CVV.
La
formación
de
biopelícula
confiere
a
Candida
diferentes
características
que
aumentan
su
patogenicidad:
a)
el
crecimiento
del
hongo
incrustado
en
una
matriz
rica
en
exopolisacáridos
dificulta
la
penetración
de
los
fármacos
antifúngicos,
lo
que
le
proporciona
resistencia;
b)
modifica
la
interacción
entre
el
hongo
y
la
célula
epitelial,
hecho
que
impide
el
adecuado
reconocimiento
y
activación
de
los
mecanismos
innatos
y
la
respuesta
inflamatoria
del
hospedero,
y
c)
torna
ineficientes
los
mecanismos
inmunes
de
defensa
y
evade
así
la
respuesta
del
hospedero.
La
formación
de
biopelícula
sobre
la
mucosa
vaginal
ha
sido
observada
en
modelos
in
vivo
de
CVV,
en
modelos
ex
vivo
de
tejido
vaginal
reconstituido
y
en
cultivos
in
vitro
de
líneas
de
células
epiteliales
y
del
hongo14,30.
En
nuestro
laboratorio
observamos
que
aislamientos
clínicos
de
pacientes
con
CVVR
son
capaces
de
formar
una
biopelícula
in
vitro,
si
bien
su
actividad
fue
significativamente
menor
cuando
fue
com-
parada
con
aislamientos
de
Candida
procedentes
de
hemocultivo.
Actualmente,
y
a
diferencia
de
lo
que
ocurre
con
Gardnerella
vagi-
nalis,
no
existen
estudios
concluyentes
realizados
en
biopsias
de
tejidos
de
pacientes
con
CVV
y
CVVR
que
evidencien
la
formación
in
vivo
de
biopelícula
por
parte
de
Candida41,56.
A
pesar
del
avance
de
los
conocimientos
en
esta
cuestión,
el
papel
de
las
biopelículas
en
la
patogenia
de
la
CVVR
constituye
aún
una
desafiante
área
de
trabajo.
Dentro
de
los
factores
de
virulencia
de
este
hongo,
la
produc-
ción
de
enzimas
hidrolíticas,
su
regulación
y
los
mecanismos
por
los
cuales
ejercen
su
función
han
sido
objeto
de
estudio
desde
hace
mucho
tiempo.
La
evidencia
clínica
y
experimental
demuestra
que
las
secretory
aspartyl
proteinases
(Sap)
desempe˜
nan
múltiples
roles
en
la
vaginitis
por
Candida14.
Al
menos
son
diez
los
genes
que
codi-
fican
para
esta
familia
de
exoenzimas
(Sap1-Sap10),
y
su
expresión
puede
ser
diferencialmente
regulada
por
cambios
en
el
microam-
biente
como
el
pH,
la
presencia
de
un
determinado
morfotipo
y
la
etapa
del
proceso
infeccioso55.
Se
ha
observado
que
el
fluido
vaginal
de
mujeres
con
CVV
y
CVVR
presenta
mayor
concentra-
ción
de
una
o
varias
Sap6.
En
ensayos
in
vitro,
los
aislamientos
clínicos
de
estas
pacientes
también
produjeron
mayor
cantidad
de
estas
enzimas
en
comparación
con
los
aislamientos
provenientes
de
pacientes
asintomáticas.
Respecto
a
los
mecanismos
por
los
cuales
las
Sap
participan
en
la
patogenia
de
la
CVV
y
la
CVVR,
el
con-
senso
indica
que
dos
mecanismos
no
necesariamente
excluyentes
pueden
estar
actuando:
uno
está
relacionado
directamente
con
la
actividad
enzimática
de
las
Sap
y
su
capacidad
de
degradar
tanto
elementos
importantes
en
la
estabilidad
de
las
células
epiteliales
del
tracto
mucoso
como
diferentes
mediadores
inmunes
solubles;
el
otro
mecanismo
recientemente
descrito
es
la
activación
en
el
hospedero
del
inflamasoma
NLRP3,
estructura
multimérica
funda-
mental
en
la
producción
de
IL-1␤,
una
citocina
clave
en
la
patogenia
de
la
vaginitis
por
Candida48,61.
Gabrielli
et
al.25 reportaron
que
las
enzimas
Sap2
y
Sap6
de
C.
albicans
participan
en
la
activa-
ción
del
inflamasoma
NLRP3.
Ambos
mecanismos
convergen
en
la
inducción
y
producción
de
mediadores
inmunes
como
alarminas,
péptidos
antimicrobianos
y
reclutamiento
de
poblaciones
celula-
res,
actores
esenciales
en
el
proceso
que
conlleva
la
inflamación
local.
Diferentes
estudios
que
han
propuesto
el
uso
de
anticuer-
pos
específicos
para
la
neutralización
de
Sap2
en
modelos
animales
de
CVV
han
descrito
la
actividad
protectora
de
dichos
anticuerpos,
mientras
que
el
uso
de
fragmentos
de
la
proteína
Sap2
recom-
binante
incorporados
a
diferentes
formulaciones
se
encuentra
en
etapas
avanzadas
de
estudio
y
aplicación
como
vacuna8,10.
Respuesta
inmune
a
C.
albicans
en
el
tracto
genital
femenino
El
papel
de
la
inmunidad
mediada
por
células
en
la
protección
frente
a
infecciones
por
Candida
en
la
mucosa
oral,
gastrointes-
tinal
y
en
la
candidiasis
mucocutánea
crónica
(CMC)22 motivó
la
presunción
de
que
este
tipo
de
respuesta
era
también
crucial
en
la
protección
durante
la
infección
vaginal.
Sin
embargo,
la
evidencia
clínica
demostró
que
mujeres
con
CVVR
no
presentaban
defectos
en
esta
rama
de
la
respuesta
inmune21,47 y
numerosos
estudios
en
la
actualidad
avalan
la
relevante
contribución
de
las
células
y
los
mediadores
inmunes
innatos
en
la
respuesta
local
durante
la
vaginitis
por
Candida.
Varios
mecanismos
responsables
de
la
inmunidad
innata
poseen
localizaciones
claves
en
el
tracto
genital
femenino
y
son
importan-
tes
en
el
mantenimiento
de
la
vigilancia
inmunológica
frente
a
los
microorganismos,
en
los
acuerdos
básicos
del
comensalismo
y
en
la
protección
durante
la
invasión.
Diferentes
poblaciones
celula-
res
como
los
polimorfonucleares
neutrófilos
(PMN),
macrófagos,
células
dendríticas,
células
NK,
linfocitos
T
␥␦
y
las
recientemente
clasificadas
como
linfocitos
innatos,
contribuyen
activamente
en
la
respuesta
antifúngica
local
(fig.
1).
Algunos
de
estos
tipos
celulares
poseen
carácter
de
residentes,
mientras
otros
son
reclutados
en
res-
puesta
a
los
estímulos
locales;
el
mecanismo
de
acción
incluye
un
efecto
directo
sobre
el
hongo
que
provoca
su
muerte,
o
de
manera
indirecta,
a
través
de
la
producción
de
mediadores
inmunes29.
De
todas
las
superficies
mucosas
del
organismo,
el
tracto
reproductor
femenino
tiene
requerimientos
especiales
para
su
inmunorregulación,
donde
los
elevados
niveles
de
la
citocina
anti-
inflamatoria
transforming
growth
factor
ˇ
(TGF␤)
desempe˜
na
un
papel
fundamental66.
Las
células
epiteliales
(CE)
conforman
una
barrera
ininterrumpida
en
la
mucosa
vaginal
que
protege
el
tracto
reproductor
femenino
de
la
infección
por
microorganismos
pató-
genos
y
oportunistas.
Por
lo
tanto,
no
es
sorprendente
el
hecho
de
que
estas
células
expresen
receptores
de
la
inmunidad
innata
o
pat-
tern
recognition
receptors
(PRR),
capaces
de
detectar
la
presencia
de
microorganismos
y
enviar
se˜
nales
de
activación
para
la
secreción
de
mediadores
inmunes32.
Las
CE
producen
un
amplio
espectro
de
péptidos
antimicrobianos
que
están
presentes
en
forma
cons-
titutiva
en
las
superficies
mucosas,
y
responden
rápidamente
a
la
exposición
de
estímulos
inflamatorios
o
patogénicos
aumentando
su
concentración
y
variedad.
La
secreción
de
mediadores
solubles
como
alarminas,
péptidos
antimicrobianos,
quimiocinas
y
citoci-
nas
como
la
IL-1␤,
IL-6,
IL-8,
y
el
tumor
necrosis
factor
˛
(TNF␣)
están
involucrados
activamente
en
la
fase
inicial
de
la
respuesta
y
contribuyen
al
reclutamiento
de
otras
poblaciones
celulares.
Las
CE
poseen
además
la
capacidad
de
discriminar
entre
la
forma
saprofí-
tica
de
C.
albicans
y
su
transición
a
la
fase
hifal;
de
esta
manera,
el
morfotipo
levaduriforme
es
tolerado
y
la
emisión
de
la
pseudohifa
es
considerada
una
se˜
nal
de
peligro
ante
la
cual
la
CE
inicia
la
res-
puesta
inflamatoria
local.
La
liberación
de
alarminas
e
IL-8
favore-
cen
el
infiltrado
de
PMN
y
contribuyen
a
la
aparición
de
síntomas
en
la
CVV.
De
esta
manera
la
colonización
asintomática
vaginal
ocurre
en
ausencia
de
respuesta
inflamatoria,
mientras
que
la
forma
sinto-
mática
está
acompa˜
nada
de
un
abundante
infiltrado
de
PMN
(fig.
1).
La
evidencia
acumulada
hasta
el
presente
se˜
nala
que
la
suscepti-
bilidad
a
la
infección
está
asociada
a
una
respuesta
inflamatoria
agresiva,
mientras
que
la
resistencia
lo
está
a
la
activación
de
un
perfil
antiinflamatorio47,51,57.
En
estudios
efectuados
en
pacientes
con
CVV
en
los
que
se
estableció
un
score
de
inflamación,
se
observó
una
correlación
positiva
entre
la
presencia
de
PMN
y
la
carga
fún-
gica
vaginal47.
En
este
escenario,
la
contribución
del
PMN
está
relacionada
con
la
respuesta
inflamatoria
local
más
que
con
su
rol
de
célula
efectora
fungicida.
Experiencias
in
vitro
demostraron
que
los
lavados
vaginales
en
pacientes
sintomáticas
poseen
una
elevada
actividad
quimiotáctica
sobre
PMN;
recientemente,
las
alarminas
S100A8
y
S100A9
liberadas
por
las
CE
han
sido
involucradas
en
este

Cómo
citar
este
artículo:
Miró
MS,
et
al.
Candidiasis
vulvovaginal:
una
antigua
enfermedad
con
nuevos
desafíos.
Rev
Iberoam
Micol.
2017.
http://dx.doi.org/10.1016/j.riam.2016.11.006
ARTICLE IN PRESS
G Model
RIAM-431;
No.
of
Pages
7
4
M.S.
Miró
et
al.
/
Rev
Iberoam
Micol.
2017;xxx(xx):xxx–xxx
Ectocérvix
LumenEpitelioSubmucosa
PAM PAM
Alarminas
Citocinas proinflamatorias
Comensalismo
Microambiente regulado
Infección
Microambiente inflamatorio
Quimiotaxis
Zona de transformación Endocérvix
Epitelio columnar Fibroblasto
PMN
Linfocito T γδ
Célula NK
Macrófago
Célula
dendrítica
Célula de
Langerhans
Linfocito B
Linfocito innato
Factores solubles
Citocinas
Quimiocinas
Alarminas
PAM s
Epitelio estratificado
Candida albicans
Figura
1.
Respuesta
inmune
innata
local
en
el
tracto
genital
femenino.
Esquema
del
tracto
genital
femenino
que
ilustra
la
ubicación
de
las
diferentes
poblaciones
celulares.
En
condiciones
de
homeostasis
el
microambiente
local
se
encuentra
finamente
regulado
con
concentraciones
aumentadas
de
citocinas
antiinflamatorias
y
péptidos
antimi-
crobianos
(PAM)
de
expresión
constitutiva;
Candida
albicans
se
encuentra
en
su
estado
comensal.
La
ruptura
de
este
estado
de
equilibrio
debido
a
la
presencia
de
factores
predisponentes
o
defectos
genéticos
favorece
la
morfogénesis
fúngica,
la
expresión
de
factores
de
virulencia
y
el
establecimiento
de
la
infección.
La
liberación
de
alarminas,
PAM,
sustancias
quimiotácticas
y
citocinas
generan
un
microambiente
inflamatorio
con
infiltrado
celular
que,
en
su
conjunto,
determinan
la
aparición
de
los
síntomas
de
la
enfermedad.
proceso67.
La
ausencia
de
estas
moléculas
y
la
depleción
de
PMN
en
modelos
murinos
no
provoca
un
aumento
de
la
carga
fúngica
intravaginal,
sin
embargo,
disminuye
la
evidencia
histológica
de
inflamación
vaginal.
En
la
generación
de
este
proceso,
la
transición
de
levadura
a
hifa
y
la
producción
de
factores
de
virulencia
causan
la
disrupción
epitelial,
lo
que
provoca
como
respuesta
el
recluta-
miento
de
PMN,
que
contribuyen
a
la
exacerbación
del
fenómeno23.
Tres
son
las
familias
de
PRR
involucradas
en
el
reconocimiento
de
los
pathogen
associated
molecular
patterns
(PAMP)
de
Candida.
Es
importante
destacar
que
los
PRR
no
actúan
solos,
y
es
frecuente
encontrar
asociaciones,
acoplamientos
y
redundancia
en
las
vías
de
activación.
Dentro
de
la
familia
de
los
receptores
de
lectina
tipo
C,
el
receptor
más
estudiado
es
el
llamado
dectina-1,
que
posee
como
ligando
los
␤-glucanos
de
la
pared
del
hongo.
Los
demás
miem-
bros
de
la
familia,
como
el
receptor
de
manosa,
dectina-2,
DC-SIGN,
mincle,
entre
otros,
reconocen
otras
estructuras
glucídicas
como
la
manosa
y
la
fucosa
presentes
en
la
pared
de
Candida.
El
reconocimiento
fúngico
por
los
receptores
toll-like
receptor
(TLR)
ha
sido
ampliamente
estudiado.
Esta
familia
está
com-
puesta
por
diez
miembros
que
reconocen
diversos
ligandos.
Los
TLR
pueden
estar
ubicados
en
la
superficie
celular
o
en
la
mem-
brana
de
endosomas
en
el
citosol.
Cuando
contactan
con
sus
ligandos
promueven
la
fagocitosis
y
la
producción
de
citocinas
proinflamatorias5,18.
Diferentes
PAMP
de
Candida
spp.
son
reco-
nocidos
por
estos
PRR:
TLR2
reconoce
fosfolipomananos,
TLR4
estructuras
ricas
en
O-manósidos,
TLR7
reconoce
el
ARN
del
hongo
y
TLR9
el
ADN
de
Candida.
Los
receptores
tipo
NOD
(NLR)
se
encuentran
en
el
citosol
celu-
lar.
El
receptor
más
estudiado
de
esta
familia
es
el
NLRP3,
que
forma
parte
del
inflamasoma,
un
complejo
multiproteico
citoplásmico
con
actividad
enzimática.
La
inducción
de
la
actividad
de
caspasa-1,
una
enzima
proteolítica
activada
por
el
inflamasoma,
es
la
responsable
de
activar
la
pro-IL-1␤
para
dar
origen
a
la
molécula
activa
de
IL-1␤.
La
transcripción
de
la
pro-IL-1␤
está
asociada
a
se˜
nales
generadas
a
partir
de
TLR2/TLR4
y
dectina-1,
y
la
liberación
de
la
IL-1␤
a
la
actividad
de
los
inflamasomas42,62.
NLRP3
se
encuentra
expresado
en
macrófagos,
monocitos,
células
dendríticas
y
CE.
Debido
a
su
rol
en
la
producción
de
IL-1␤,
estos
receptores
cobran
relevancia
en
la
respuesta
inmune
antifúngica61.
Dentro
de
los
linfocitos
T
CD4+
se
encuentran
las
células
Th17,
que
se
diferencian
en
presencia
de
citocinas
como
IL-1␤,
IL-6
y
TGF␤3,68.
La
IL-23
es
necesaria
para
la
expansión,
el
mantenimiento
y
la
función
efectora
de
esta
población
celular.
Las
células
Th17
se
caracterizan
por
producir
IL-17A,
IL-17F,
IL-22
e
IL-263,11.
Las
citoci-
nas
del
perfil
Th17
son
importantes
para
las
defensas
del
individuo,
puesto
que
promueven
el
reclutamiento
y
la
función
de
los
PMN
y
tienen
efecto
sobre
otras
poblaciones
celulares
al
inducir
la
libe-
ración
de
alarminas,
IL-37
y
␤-defensinas,
entre
otros11,64.
Además
de
estas
células
que
forman
parte
de
la
inmunidad
adaptativa,
algu-
nos
linfocitos
innatos
como
las
células
NKT,
linfocitos
T
␥␦
y
las
ILC3
producen
abundantes
cantidades
de
IL-17
y
cumplen
importantes
roles
en
la
defensa
de
la
mucosa18,27.
El
descubrimiento
de
mutaciones
genéticas
en
individuos
que
poseen
una
mayor
susceptibilidad
a
las
infecciones
por
Candida
aportan
una
nueva
evidencia
sobre
los
receptores,
las
citocinas,
las
vías
de
se˜
nalización
y
los
mecanismos
efectores
que
participan
en
el
control
de
la
candidiasis
en
el
ser
humano
(tabla
1).
Errores
gené-
ticos
que
afectan
a
los
receptores
de
la
inmunidad
innata,
como
la
molécula
dectina-1,
y
en
su
proteína
adaptadora,
CARD9,
fueron
detectados
en
pacientes
con
CMC
y
CVVR20,28.
Las
mutaciones
ais-
ladas
en
TLR2
están
involucradas
en
la
susceptibilidad
a
la
CVVR53.
Lev-Sagie
et
al.36 describieron
una
asociación
entre
polimorfismos
en
el
gen
de
NLRP3
y
la
presentación
de
CVVR,
y
recientemente
Jaeger
et
al.31 profundizaron
en
este
hallazgo
al
describir
que
el
genotipo
12/9
del
gen
se
encontraba
presente
de
manera
diferen-
cial
en
pacientes
con
CVVR
en
comparación
con
controles;
además,
la
concentración
de
IL-1␤
en
el
lavado
vaginal
de
las
pacientes
con
este
genotipo
se
encontraba
aumentada
de
manera
significativa.
En
relación
con
los
mecanismos
adaptativos
se
describió
la
aso-
ciación
entre
CMC
y
ciertas
inmunodeficiencias
como
el
síndrome

Cómo
citar
este
artículo:
Miró
MS,
et
al.
Candidiasis
vulvovaginal:
una
antigua
enfermedad
con
nuevos
desafíos.
Rev
Iberoam
Micol.
2017.
http://dx.doi.org/10.1016/j.riam.2016.11.006
ARTICLE IN PRESS
G Model
RIAM-431;
No.
of
Pages
7
M.S.
Miró
et
al.
/
Rev
Iberoam
Micol.
2017;xxx(xx):xxx–xxx
5
Tabla
1
Mutaciones
genéticas
asociadas
a
la
susceptibilidad
de
infecciones
mucosas
por
C.
albicans
Gen
Mutación
Enfermedad
Referencia
bibliográfica
IL4
C589
T
CVVR
Babula
2005
CARD9
Q295X
CMC,
CVVR
Gloker
2009
NLRP3
Polimorfismos
de
longitud
(alelo
7)
CVVR
Lev-Sagie
2009
Jaeger
2016
Dectin1
Y238X
CMC,
CVVR
Ferwerda
2009
TLR2
P631H
CVVR
Rosentul
2014
IL17F
S65L
CMC
Puel
2011
IL17RA
Q284X
Dermatitis
por
C.
albicans,
CMC
Puel
2011
poliendocrino
autoinmune
de
tipo-I
(APS-I),
el
síndrome
de
hiper-
IgE,
mutaciones
en
el
gen
STAT-1,
defectos
en
el
receptor
de
la
IL-17
y
deficiencia
en
la
IL-17F33,37,40,49.
Estos
defectos
convergen
en
una
respuesta
defectuosa
de
los
linfocitos
productores
de
IL-17,
hecho
que
evidencia
su
importancia
en
la
respuesta
inmune
de
la
mucosa
frente
a
C.
albicans.
También
se
reportó
que
la
sustitución
de
un
nucleótido
en
el
gen
que
codifica
para
IL-4
provoca
en
las
pacientes
que
la
presentan
niveles
aumentados
de
esta
citocina,
lo
que
con-
lleva
una
disminución
en
la
producción
de
óxido
nítrico
por
parte
de
los
macrófagos.
Esta
polarización
de
los
macrófagos
al
perfil
M2
podría
ser
la
responsable
de
la
mayor
susceptibilidad
a
la
CVVR
observada
en
estos
individuos4.
Del
tratamiento
convencional
a
las
nuevas
estrategias
La
terapia
recomendada
para
la
CVVR,
basada
en
un
estudio
alea-
torizado
controlado,
es
el
fluconazol.
Se
inicia
con
la
administración
por
vía
oral
de
150
mg
de
fluconazol
cada
72
h
(tres
dosis),
para
con-
tinuar
después
con
150
mg
por
la
misma
vía
una
vez
a
la
semana
durante
seis
meses58.
Las
guías
clínicas
de
Alemania
del
a˜
no
2015
recomiendan
el
uso
local
de
clotrimazol
(500
mg)
o
ketoconazol
(100
mg),
o
fluconazol
oral
(150
mg)39.
Sin
embargo,
también
se
recalca
que
la
mitad
de
las
mujeres
tendrán
una
recurrencia
al
terminar
la
terapia.
Se
prefiere
el
uso
del
fluconazol
sobre
el
ketoconazol
debido
a
su
mejor
tolerancia
y
menores
interacciones
medicamentosas.
Para
el
tratamiento
oral
con
fluconazol
la
guía
clínica
recomienda
el
pro-
tocolo
de
Donders
que
está
planteado
en
cuatro
etapas
o
fases.
En
la
fase
inicial
se
toma
el
fluconazol
(200
mg)
por
vía
oral
en
los
días
1,
3
y
5
durante
la
primera
semana
(fase
de
inducción
de
600
mg).
La
segunda
fase
del
tratamiento
se
inicia
cuando
la
paciente
no
presenta
síntomas
de
vaginitis
y
el
cultivo
micológico
del
exudado
vaginal
resulta
negativo.
Esta
fase,
llamada
de
consolidación,
comprende
una
duración
de
2
a
8
semanas
y
consiste
en
la
toma
de
200
mg
de
fluconazol
una
vez
a
la
semana.
La
tercera
fase
tiene
lugar
entre
los
meses
3
a
6
de
la
terapia,
durante
los
cuales
se
indica
la
toma
de
200
mg
de
fluconazol
cada
2
semanas.
La
última
fase
del
tratamiento
corresponde
al
período
entre
los
meses
7
a
12
del
inicio
del
protocolo:
la
toma
del
antifúngico,
a
la
misma
concentración,
se
reduce
a
una
vez
al
mes.
Es
necesario
recalcar
que
el
día
de
inicio
del
tratamiento
mensual
con
fluconazol
(fases
3
y
4)
debe
ser
el
primer
día
de
la
menstruación
en
mujeres
regulares
y
el
primer
día
del
mes
en
aquellas
pacientes
con
ciclos
menstruales
irregulares.
Las
guías
de
la
Sociedad
Americana
de
Infectología
2016
reco-
miendan
para
la
CVVR
una
terapia
de
inducción
con
un
agente
tópico
o
fluconazol
por
vía
oral
durante
14
días
y
mantenimiento
durante
6
meses
con
150
mg
por
vía
oral
de
fluconazol
en
pauta
semanal.
Este
tratamiento
se
encuentra
fuertemente
recomendado
debido
a
las
sólidas
evidencias
obtenidas43.
En
un
estudio
sistemático
y
metaanálisis
de
la
pauta
semanal
en
la
toma
del
fluconazol
durante
6
meses
como
terapia
supresiva,
se
evaluaron
407
pacientes
de
entre
18
y
65
a˜
nos
de
edad
que
pre-
sentaban
4
o
más
episodios
probados
por
cultivos
para
Candida
en
un
a˜
no.
El
metaanálisis
evaluó
dos
estudios
aleatorizados
con
pla-
cebo.
La
eficacia
del
uso
del
fluconazol
semanal
al
finalizar
la
terapia
fue
del
87,9%,
del
64,3%
a
los
tres
meses
de
terminar
la
terapia
y
del
61,3%
a
los
6
meses
de
terminado
el
tratamiento.
Estos
datos
demuestran
que
este
antifúngico
administrado
de
forma
semanal
resulta
ser
muy
efectivo,
si
bien
su
eficacia
disminuye
paulati-
namente
con
el
tiempo52.
La
tabla
2
resume
los
protocolos
más
utilizados.
En
relación
con
la
CVVR
en
pacientes
embarazadas
se
reco-
mienda
no
usar
terapia
oral
para
evitar
la
toxicidad
al
feto.
Se
prefiere
la
terapia
azólica
tópica
en
cada
episodio
mientras
dure
el
embarazo.
La
duración
del
tratamiento
es
de
7
días
por
episodio2.
Otro
aspecto
a
tener
en
cuenta
a
la
hora
de
definir
el
tratamiento
está
relacionado
con
el
agente
causante
de
la
CVV.
Si
es
otra
especie
diferente
a
C.
albicans
puede
encontrarse
resistencia
a
los
antimi-
cóticos
habituales
como
ocurre
con
C.
glabrata,
que
presenta
mayor
resistencia
al
fluconazol.
En
estas
circunstancias
se
recomienda
realizar
una
prueba
in
vitro
de
la
sensibilidad
antifúngica
del
ais-
lamiento
para
decidir
la
terapia
más
apropiada.
Las
posibilidades
terapéuticas,
en
este
caso,
son
el
ácido
bórico,
la
nistatina,
el
vori-
conazol,
la
flucitocina
en
crema
vaginal,
la
anfotericina
B
en
óvulos
vaginales
y
el
fluconazol
en
dosis
alta13,63.
La
nistatina
(óvulos
vagi-
nales)
se
prescribe
durante
14
días
de
cada
mes,
con
un
tratamiento
total
de
6
meses.
Se
administra
una
dosis
inicial
de
20
MU/día;
se
continúa
cada
mes
con
la
misma
dosis
diaria
los
7
días
previos
a
la
menstruación
y
los
7
siguientes
a
ella19.
Tabla
2
Tratamiento
de
candidiasis
vulvovaginal
recurrente
Estudio
Tipo
de
estudio
Fármaco
Eficacia
Dosis
Comentario
Roth
1990
Estudio
aleatorizado
controlado
Clotrimazol
70%
a
6
meses
30%
a
12
meses
500
mg
tabletas
vaginales
posmenstruación,
6
meses
Alta
recurrencia
al
interrumpir
medicación
a
los
6
meses
Sobel
2004
Estudio
aleatorizado
controlado
Fluconazol
91%
a
6
meses
43%
a
12
meses
-150
mg
oral
cada
72
h,
3
dosis
-150
mg
cada
semana,
6
meses
Recaída
una
vez
interrumpida
la
terapia
Donders
2008
Cohorte
prospectivo
Fluconazol
90%
a
6
meses
77%
a
12
meses
-200
mg,
3
dosis
1.asemana
-200
mg
por
semana,
8
semanas
-200
mg
cada
2
semanas,
4
meses
-200
mg
por
mes,
6
meses
Estudio
no
aleatorizado
controlado
Necesidad
de
cultivo
mensual
para
iniciar
cada
fase
de
terapia
Witt
2009
Prospectivo
aleatorizado
Itraconazol
67%
a
6
meses
78%
a
12
meses
-200
mg
oral
cada
12
h,
un
día
-200
mg
cada
12
h,
2
veces
por
semana,
4
semanas
-200
mg
cada
12
h
una
vez
al
mes,
6
meses
Comparado
con
Lactobacillus
y
homeopatía

Cómo
citar
este
artículo:
Miró
MS,
et
al.
Candidiasis
vulvovaginal:
una
antigua
enfermedad
con
nuevos
desafíos.
Rev
Iberoam
Micol.
2017.
http://dx.doi.org/10.1016/j.riam.2016.11.006
ARTICLE IN PRESS
G Model
RIAM-431;
No.
of
Pages
7
6
M.S.
Miró
et
al.
/
Rev
Iberoam
Micol.
2017;xxx(xx):xxx–xxx
Para
algunos
expertos
existe
una
forma
crónica
de
la
CVV.
Se
trata
de
una
vulvovaginitis
no
erosiva
que
se
define
por
criterios
diagnósticos
específicos.
La
terapia
recomendada
es
de
pauta
dia-
ria
supresiva
con
fluconazol
o
itraconazol
según
la
opinión
de
los
expertos,
pero
sin
estudios
clínicos
realizados50.
La
búsqueda
de
nuevas
estrategias
terapéuticas
es
un
área
de
investigación
en
permanente
expansión.
El
uso
de
modelos
anima-
les
y
los
estudios
in
vitro
aportan
evidencias
sobre
los
mecanismos
de
acción,
actividad
biológica,
toxicidad
y
formulación.
Varios
agentes
antifúngicos
se
encuentran
en
fase
preclínica.
Un
nuevo
compuesto,
el
VT-1161,
que
inhibe
la
CYP51
fúngica,
ha
demostrado
recientemente
su
eficacia
en
el
modelo
murino
de
CVV26.
En
este
escenario
los
productos
naturales
también
ofrecen
una
interesante
alternativa.
Nuestro
grupo
ha
evaluado
la
actividad
antifúngica
de
extractos
naturales
de
dos
plantas
originarias
de
América
del
Sur,
Syngonanthus
nitens
y
Leiothrix
spiralis.
Los
extractos
revelaron
una
potente
actividad
antifúngica
sobre
diferentes
cepas
de
colección
de
Candida
y
sobre
aislamientos
clínicos
de
C.
albicans
provenientes
de
pacientes
con
CVV15,16.
Solo
los
extractos
de
S.
nitens
no
exhi-
bieron
citotoxicidad
sobre
las
CE
del
tracto
genital
femenino.
La
crema
que
contenía
el
extracto
de
S.
nitens
presentó
una
activi-
dad
antifúngica
similar
a
la
del
miconazol
en
un
modelo
in
vivo
de
CVV16.
El
uso
de
probióticos
ha
tenido
interés
para
tratar
o
prevenir
infecciones
fúngicas
mucosas
e
invasivas.
El
probiótico
más
estu-
diado
en
infecciones
fúngicas
es
Lactobacillus,
capaz
de
inhibir
el
crecimiento
de
C.
albicans
en
estudios
in
vitro59.
A
pesar
de
estas
evidencias
experimentales
no
se
encuentran
estudios
clínicos
que
demuestren
de
forma
categórica
la
utilidad
de
estos
compuestos.
Para
una
revisión
en
profundidad
de
este
tema
se
propone
la
lectura
del
estudio
de
Matsubara
et
al.38.
Vacunas
para
la
candidiasis
vulvovaginal
recurrente
Una
vacuna
efectiva
en
la
CVVR
es
una
opción
posible
para
resol-
ver
un
problema
crónico.
Una
vacuna
ideal
debería
ser
capaz
de
inducir
una
respuesta
inmune
eficiente
que
promueva
la
elimina-
ción
del
hongo
y
la
neutralización
de
los
factores
de
virulencia
sin
provocar
cambios
perjudiciales
en
el
microambiente
vaginal.
Dos
vacunas
recombinantes
basadas
en
moléculas
fúngicas
relevantes
en
la
patogenia
de
la
infección
han
pasado
satisfactoriamente
la
fase
1
de
los
ensayos
clínicos:
son
la
adhesina
Als3,
incorporada
a
alúmina
como
adyuvante,
y
la
enzima
Sap2,
con
múltiples
roles
durante
la
vaginitis,
que
se
presenta
en
formulación
virosomal10.
En
la
actualidad
solo
la
vacuna
anti-Als3
se
encuentra
en
fase
clí-
nica
2.
En
un
futuro
próximo
se
esperan
importantes
avances
en
esta
área
de
estudio,
pero
todavía
ninguna
vacuna
está
aprobada
para
el
uso
en
el
ser
humano9.
Conclusiones
finales
Durante
los
últimos
a˜
nos
diferentes
líneas
de
investigación
han
permitido
importantes
avances
en
el
conocimiento
de
la
biología
de
los
hongos
y
en
los
mecanismos
que
rigen
la
respuesta
inmune
a
Candida
en
el
tracto
vaginal.
El
papel
clave
de
los
cambios
morfo-
génicos
experimentados
por
el
hongo
y
la
producción
de
Sap
como
factor
de
virulencia
que
activa
la
respuesta
inflamatoria
local,
aso-
ciados
al
descubrimiento
de
mutaciones
y
polimorfismos
genéticos
en
los
PRR
o
en
sus
vías
de
activación,
han
redise˜
nado
el
escenario
de
la
patogénesis
de
la
CVV.
El
nuevo
enfoque
en
el
abordaje
de
esta
dolencia
plantea
no
solo
controlar
la
carga
fúngica
sino
también
desarrollar
estrategias
orientadas
a
la
modulación
de
la
respuesta
inmunopatogénica
local.
La
resolución
de
estos
nuevos
desafíos
permitirá
importantes
avances
en
la
comprensión
y
manejo
tera-
péutico
de
esta
micosis.
Agradecimientos
Los
autores
agradecen
a
la
Agencia
Nacional
de
Promoción
Cien-
tífica
y
Tecnológica
(FONCYT
PICT-2012-
2949),
al
CONICET-PIP
(2012-2014,
112
200801
02778),
a
la
Secretaría
de
Ciencia
y
Tecno-
logía
de
la
Universidad
Nacional
de
Córdoba
(SECyT-UNC
162/14),
y
al
Ministerio
de
Ciencia
y
Técnica
de
la
provincia
de
Córdoba
(MinCyT
2011-2014)
la
financiación
recibida
en
nuestras
líneas
de
investigación.
Bibliografía
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interleukin-4
(IL-4)
-589
gene
polymorphism
and
vaginal
concentrations
of
IL-4,
nitric
oxide,
and
mannose-binding
lectin
in
women
with
recurrent
vulvovaginal
candidiasis.
Clin
Infect
Dis.
2005;40:1258–62.
5.
Becker
KL,
Ifrim
DC,
Quintin
J,
Netea
MG,
van
de
Veerdonk
FL.
Antifungal
innate
immunity:
Recognition
and
inflammatory
networks.
Semin
Immunopat-
hol.
2015;37:107–16.
6.
Bernardis
FD,
Agatensi
L,
Ross
IK,
Emerson
GW,
Lorenzini
R,
Sullivan
PA,
et
al.
Evidence
for
a
role
for
secreted
aspartate
proteinase
of
Candida
albicans
in
vul-
vovaginal
candidiasis.
J
Infect
Dis.
1990;161:1276–83.
7.
Borges
S,
Silva
J,
Teixeira
P.
The
role
of
lactobacilli
and
probiotics
in
maintaining
vaginal
health.
Arch
Gynecol
Obstet.
2014;289:479–89.
8.
Cassone
A.
Fungal
vaccines:
Real
progress
from
real
challenges.
Lancet
Infect
Dis.
2008;8:114–24.
9.
Cassone
A.
Vulvovaginal
Candida
albicans
infections:
Pathogenesis,
immunity
and
vaccine
prospects.
BJOG.
2014;122:785–94.
10.
Cassone
A,
Sobel
JD.
Experimental
models
of
vaginal
candidiasis
and
their
rele-
vance
to
human
candidiasis.
Infect
Immun.
2016;84:1455–61.
11.
Conti
HR,
Shen
F,
Nayyar
N,
Stocum
E,
Sun
JN,
Lindemann
NJ,
et
al.
Th17
cells
and
IL-17
receptor
signaling
are
essential
for
mucosal
host
defense
against
oral
candidiasis.
J
Exp
Med.
2009;206:299–311.
12.
Cheng
S-C,
Joosten
LAB,
Kullberg
B-J,
Netea
MG.
Interplay
between
Candida
albi-
cans
and
the
mammalian
innate
host
defense.
Infect
Immun.
2012;80:1304–13.
13.
Davies
S,
Johnson
E,
White
D.
How
to
treat
persistent
vaginal
yeast
infection
due
to
species
other
than
Candida