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ARTIKEL DES QUARTALS
ARTIKEL DES QUARTALS
Vorgestellt von Peter Grafe, Ludwig-Maximilians-Universität München, Institut für
Physiologie – Physiologische Genomik, Schillerstr. 46, 80336 München
Sensory neuron sodium channel
Nav1.8 is essential for pain at low
temperatures
Katharina Zimmermann, Andreas Leffler, Alexandru Babes, Cruz Miguel Cendan, Richard
W. Carr, Jin-ichi Kobayashi, Carla Nau, John N. Wood und Peter W. Reeh
Erschienen in Nature 2007 June 14, 447: 855-858
„Mit steifgefrorenen Fingern einen Knoten
im Schnürsenkel zu lösen ist schwierig. Das
Gefühl fehlt und Nerven wie Muskeln ver-
richten ihren Dienst nur widerwillig. Weh tun
die eiskalten Finger trotzdem - umso mehr,
wenn man sie noch einklemmt. So unange-
nehm das ist, es schützt uns vor unbemerkter
Erfrierung.“ Mit dieser uns vertrauten Situa-
tion beschreiben die Autoren ihr Forschungs-
thema. Jetzt haben sie eine neurobiologische
Bedingung des Kälteschmerzes entdeckt.
Das Aktionspotenzial ist ein bioelektrisches
Phänomen von erregbaren Zellmembranen.
Ein typisches Kennzeichen dieses Signals,
nämlich eine Änderung des Membranpoten-
zials um etwa 100 mV in nur 1 Millisekunde,
wird durch das Öffnen von spannungsgesteu-
erten, Na+-permeablen Ionenkanalproteinen
(Nav) verursacht. Zurzeit kennen wir min-
destens neun verschiedene Arten von Nav
(Nav1.1-Nav1.9), die organspezifisch zur
Erregbarkeit von unterschiedlichen Zellarten
beitragen. Mutationen in den Genen für Nav
konnten identifiziert werden und haben das
Verständnis von Errregbarkeitsstörungen der
Skelettmuskulatur (Nav1.4), der Herzmusku-
latur (Nav1.5) und des Zentralnervensystems
(Nav1.1, Nav1.2) entscheidend verbessert.
In den Untersuchungen von Zimmermann
et al. geht es um die Funktion von Nav1.8,
einem der spannungsgesteuerten, Na+-per-
meablen Ionenkanalproteine in nozizeptiven
(d.h. an der Schmerzempfindung beteiligten)
Nervenzellen des peripheren Nervensystems.
Beobachtungen in den letzten Jahren haben
ergeben, dass in peripheren nozizeptiven
Neuronen verschiedene Arten von Nav ex-
primiert werden. Dazu gehören Nav1.3,
Nav1.7, Nav1.8 und Nav1.9. Die Frage nach
der spezifischen Funktion dieser Proteine
bei den verschiedenen Arten von Schmerz
ist ein wichtiges Forschungsthema. Damit
verbunden ist die Hoffnung, dass die selektive
pharmakologische Blockade einer Unterart
von Nav die Unterdrückung von unerwünsch-
ten Schmerzformen ermöglicht, während z.B.
die notwendigen nützlichen Schmerzreize für
Schutzreaktionen unbeeinflusst bleiben. Sehr
wichtige Erkenntnisse ergaben sich dabei
in jüngster Zeit durch Untersuchungen von
familiär gehäuft auftretenden pathologischen
Schmerzformen. Bei vielen Patienten waren
Mutationen im Gen für Nav1.7 nachweisbar.
Diese Beobachtung war aber für Schmerz-
forscher eine unerwartete Überraschung. Für
viele Jahre wurde nämlich dem Ionenkanal-
protein Nav1.8 eine entscheidende Funktion in
peripheren nozizeptiven Nervenzellen zuge-
sprochen. Diese Annahme war insbesondere
deshalb naheliegend, weil Nav1.8 - Proteine
nur in nozizeptiven Nervenzellen des peri-
pheren Nervensystems und nicht in anderen
Neuronen des peripheren oder zentralen
Nervensystems gefunden wurden. Die Unter-
suchungen von Zimmermann et. al. haben nun
erstmalig die spezifische Funktion von Nav1.8
für nozizeptive Neurone aufgezeigt. Entschei-
dend für diese Entdeckung war die besondere
experimentelle Untersuchungsbedingung:
Wie funktionieren periphere nozizeptive
Neurone bei sehr tiefen Temperaturen? Wie
wird der Kälteschmerzreiz in Nervenfasern
fortgeleitet?
In einer ersten Serie von Experimenten
wurden in einem isolierten Haut-Nerven-
präparat der Ratte und der Maus einzelne
unmyelinisierte Nervenfasern gesucht, die
durch Kälte und mechanische Reize erregt
werden. Dann wurden diese Nervenfasern
auch durch elektrische Reizpulse in der Haut
stimuliert und die Wirkung von Tetrodotoxin
(TTX) auf die Bildung von Aktionspoten-
zialen in den Nervenendigungen getestet.
Nav1.8-Kanalproteine sind, im Unterschied
zu anderen Nav, nicht durch TTX funktionell
blockierbar. In der Gegenwart von TTX waren
die Fasern zunächst nicht mehr erregbar, bei
Abkühlung unter 25 ± 2°C konnten jedoch in
vielen unmyelinisierten Nervenfasern wieder
Aktionspotenziale durch stärkere Kälte, me-
chanische Reize und durch elektrische Stimu-
lation ausgelöst werden. Dies bedeutet also,
dass Nav1.8-Ionenkanalproteine bei diesen
Bedingungen zur Bildung von Aktionspoten-
zialen in spezifischen Nervenendigungen und
zu deren Fortleitung beitragen.
Die NaV1.8-/--Maus friert offensichtlich auf der kalten Eisplatte, zeigt aber nicht das Kälte-
schmerzverhalten ihrer „wildtype“-Artgenossen im Cold Plate Test (Säulendiagramm). Der
TTX-resistente Natriumkanal Nav1.8 kann auch bei Kälte noch Aktionspotenziale generie-
ren, wenn andere spannungsgesteuerte Natriumkanäle blockieren.
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Diese besondere Bedeutung von Nav1.8
für die Erregbarkeit von Nervenzellen bei
niedrigen Temperaturen wird auch durch
sorgfältige vergleichende Untersuchungen der
elektrophysiologischen Eigenschaften von
Nav1.7 und Nav1.8 deutlich. Diese Studien
erfolgten sowohl an einzelnen Hinterwurzel-
ganglienzellen als auch an Modellzellen mit
künstlich exprimierten Kanälen. Insbesondere
konnte als wichtigster Unterschied zwischen
beiden Arten von Ionenkanälen beobachtet
werden, dass Kälte keinen Einfluss auf die
langsame Inaktivierung von Nav1.8, wohl
aber von Nav1.7 hat. Der Begriff „langsame
Inaktivierung“ beschreibt das langsame Ab-
nehmen von aktivierbaren Nav-Ionenkanälen
bei Membrandepolarisationen von mehreren
Sekunden. Es ist deshalb plausibel, dass eine
langdauernde Depolarisation der Nervenendi-
gung in der Kälte zu einer Inaktivierung von
TTX-sensitiven Na+-Kanälen (z.B. Nav1.7)
führt, während Nav1.8-Kanalproteine weiter-
hin für die Bildung von Aktionspotenzialen
zur Verfügung stehen.
Die entscheidenden Hinweise zur funktio-
nellen Bedeutung von Nav1.8 erhielten die
Autoren dann durch Beobachtungen von
Mäusen, in denen dieses Protein nicht mehr
exprimiert wird (Nav1.8-/--Mäuse):
(a) In Hinterwurzelganglienzellen dieser Tiere
konnten Aktionspotenziale bei 30 °C, aber
nicht bei 10 °C ausgelöst werden.
(b) Es war keine Erregbarkeit der nozizep-
tiven Nervenendigungen durch starke
mechanische Reizung während Kälte bei
Mäusen ohne Nav1.8-Kanalproteine zu
beobachten.
(c) Die Wirkung von schmerzhafter Kälte,
gesteigert durch Menthol, das die unmye-
linisierten Fasern sensibilisiert, war in den
Nav1.8-/--Mäusen deutlich abgeschwächt.
(d) Sehr eindrucksvoll war das Verhalten
der Nav1.8-/--Mäuse bei Testung auf einer
Kälteplatte. Normalerweise führt der
dabei ausgelöste Kälteschmerz dazu, dass
die Mäuse die Pfoten anheben oder sogar
hochspringen. Dieses Verhalten war ohne
das Nav1.8-Kanalprotein nicht zu beobach-
ten (siehe Abbildung). Trotz der fehlenden
Schmerzempfindung scheinen die Mäuse
aber zu frieren, denn sie sträuben das Fell
und kauern sich zusammen.
Zusammengefasst zeigen uns die in der Arbeit
von Zimmermann et al. beschriebenen Befun-
de, dass eines der Proteine aus der Gruppe von
spannungsabhängigen Natriumkanälen (Nav)
sich von den anderen in einer spezifischen
Funktion unterscheidet. Die in der Einleitung
genannten Vorgänge können damit erklärt
werden. Viele der Nav-Proteine werden durch
Kälte inaktiviert und führen zu einer Funk-
tionsminderung. Im Gegensatz dazu ist der
spannungsabhängige Natriumkanal Nav1.8
aber auch bei Kälte noch funktionsfähig. Aus
diesem Wissen ergeben sich auch neue the-
rapeutische Ansätze. Die spezifische medika-
mentöse Blockade von Nav1.8 könnte z.B. die
„Kälteallodynie“ beheben, eine schmerzhafte
Überempfindlichkeit, die manche Erkrankun-
gen peripherer Nerven begleitet.
Kurzbiografien
Katharina Zimmermann: 1996-2002 Medi-
zinstudium in Erlangen. Auslandsstudienjahr
an der Nagoya University, Nagoya, Japan
und an der McGill-University in Montreal,
Kanada. Bis 2003 Graduiertenstipendium und
Doktorarbeit am Institut für Physiologie und
Pathophysiologie der Universität Erlangen;
Dissertation über die Wirkung von Purinen,
Protonen, Nichtsteroidalen Antiphlogistika
und Triptanen auf die CGRP-Freisetzung
in der Dura Mater, ausgezeichnet mit dem
Promotionspreis der Staedtler-Stiftung 2004.
2003 Ärztin im Praktikum in der Klinik für
Anästhesiologie der Universiät Erlangen.
2004-2005 Postdoktorandin am Institut für
und Doktorarbeit am Institut für Physiologie
und Biokybernetik, Universität Erlangen;
Dissertation über Zahnschmerz evozierte
kortikale Potenziale beim Menschen. 1979-
1982 Postdoktorand bei Michael Illert und
Gerrit ten Bruggencate am Physiologischen
Institut der LMU München; Arbeiten über
Ia-Konvergenzmuster an zervikalen Moto-
neuronen und über Elektroakupunktur. 1982
bei Klaus Schaffler, „contract research lab“
in München; Entwicklung eines Tiermodells
der diabetischen Neuropathie.1982-1987
Hochschulassistent am Physiologischen Ins-
titut der Universität Heidelberg bei Hermann
Handwerker, Arbeiten über inflammatorische
Sensibilisierung primärer nozizeptiver Affe-
renzen und Entwicklung/Validierung einer
isolierten Haut-Nervenpräparation; dort 1986
Habilitation im Fach Physiologie. Seit 1987
Professor für Physiolgie an der Universität
Erlangen und Leiter der Arbeitsgruppe für
Primäre Nozizeptive Neurone im Institut für
Physiologie und Pathophysiologie, dort 1992-
2004 Projektleiter im SFB353 (Schmerz-Pa-
thobiologie), Arbeiten über Chemo- und H+-
Sensibilität, GPCR und Signaltransduktion,
Neuropeptidsekretion und Genexpression,
sensorische Transduktion und TRP-Kanäle,
sowie über K+- und Na+-Kanäle, die Sensibi-
lität und Erregbarkeit von Nervenendigungen
bestimmen.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. Peter W. Reeh
Universität Erlangen-Nürnberg
Institut für Physiologie und
Exp. Pathophysiologie
Universitätsstraße 17, 91054 Erlangen
Tel.: + 49 (0) 9131 852 2228
Fax: + 49 (0) 9131 852 2497
E-Mail: reeh@physiologie1.uni-erlangen.de
Peter W. Reeh
Katharina Zimmermann
Physiologie und Pathophysiologie bei Peter
Reeh und Clemens Forster. Arbeiten über die
Funktionen von TRP-, Na+- und K+-Kanälen
in der thermischen und nozizeptiven Trans-
duktion und in der Erregbarkeit von Nerven-
endigungen sowie über die cerebrale Aktivie-
rung durch Muskelkater beim Menschen. Seit
2006 Postdoktorandin bei David Clapham im
Department of Neurobiology der Harvard
Medical School in Boston, gefördert von der
Deutschen Forschungsgemeinschaft.
Peter Reeh: 1968-1975 Studium generale
und Medizinstudium in Hamburg und Er-
langen. Bis 1979 Graduiertenstipendium
ARTIKEL DES QUARTALS
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FORSCHUNGSFÖRDERUNG
July 12–16, 2008
Geneva | Switzerland
Palexpo
6
th
FENS
Organized by the Federation of European
Neuroscience Societies | FENS
http://www.fens.org
Hosted by the Swiss Society for Neuroscience | SSN
Full details of the programme and
instructions for registration and abstract
submission can be obtained from
http://forum.fens.org/2008.
Deadline for early registration and
abstract submission: January 31, 2008.
The website for abstract submission
opens on December 1, 2007.
Call for Abstracts
A must in Europe for
neuroscientists all over
the world.
PLENARY LECTURES
David Attwell, London, UK
Elena Cattaneo, Milan, Italy
Barry Dickson, Vienna, Austria
Barry Everitt, Cambridge, UK
Magdalena Götz, Munich, Germany
Riitta Hari, Helsinki, Finland
Thomas M. Jessell, New York, USA
Bert Sakmann, Heidelberg/Munich,
Germany
Daniel Schacter, Cambridge MA,
USA
SYMPOSIA
DEVELOPMENT
Cell adhesion molecules: from
neural recognition to connectivity.
Emerging functions of neuronal mi-
gration during brain development.
Endocannabinoids in the developing
brain.
GABA and adult neurogenesis:
from cell fate to synaptic plasticity.
Genetic control of neuronal circuit
assembly.
Mitochondrial transport and its
emerging impact on synaptic trans-
mission and neurodegeneration.
Molecular mechanisms of synaptic
formation and function: insight for
cognitive dysfunction.
SYNAPTIC TRANSMISSION
AND EXCITABILITY
Actin dynamics in synaptic trans-
mission.
G protein coupled inwardly rectify-
ing
K+ channels: from structure to
function.
Glia-mediated synaptic plasticity.
Glycogen synthase kinase 3 (GSK3)
in
synaptic plasticity, memory and
disease.
Metabotropic glutamate recep-
tor plasticity: roles in normal and
abnormal brain function.
Metaplasticity – from molecules to
behaviour.
Molecular probes and switches for
functional analysis of receptors,
ionic channels and synaptic net-
works.
Neuronal network oscillations in
health and disease.
Nicotinic receptor signaling in the
brain: from molecules to cognition.
Presynaptic terminals: structural
constraints and molecular dynamics.
Recent advances in neurotrophin
signaling at central synapses.
Regulation of neurotransmission
by cytoskeletal dynamics.
Structure, dynamics and in vivo
func
tions of neurotransmitter trans-
porters.
Subunit-specific NMDA receptor
regulation.
SENSORY SYSTEMS
Imaging development and plasticity
in the visual cortex: from synapses
to functional networks.
Molecular mechanims of whisker-
to-barrel system development.
Neuronal information processing in
drosophila: genetics meets physio-
logy.
Neuronal network architecture and
graphical processing in the neo-
cortex.
New TRPips in mammalian thermo-
sensation.
Pain: mechanisms and persistent
symptoms.
Spontaneous activity in cortical
networks.
MOTOR SYSTE MS
Cerebellar network function: new
imaging and modeling approaches.
Computational and neural mecha-
nisms for the control of goal directed
movement in primates.
Modulation and metamodulation
of motor control networks.
AUTONOMIC, LIMBIC AND
OTHER SYSTEMS
Stress-protective effects of brain
oxytocin: from animal to human
studies.
COGNITION AND BEHAVIOUR
Entorhinal grid cells, navigation
and memory.
Epigenetic regulation of cognitive
function and behaviour.
Localizing memory traces – con-
cepts, methods and organisms.
Molecular, cellular and circuit
contributions to cognitive decline in
normal aging.
Multiple hippocampi in one?
Memory
and
beyond along the septo-temporal
axis.
Neuronal circuits of fear extinction.
Sleep, off-line reactivation and
memory consolidation.
Social brains: how we perceive and
understand intentions and feelings
in other people.
The neurobiology of choice and
decision-making.
Tracing mental images in the brain.
Translation regulation subserving
memory and synaptic plasticity
consolidation.
Wiring the developing brain:
genes and activity in songbirds.
Zebrafish: a new model organism
for behavioural neuroscience.
NEUROLOGICAL AND
PSYCHIATRIC CONDITIONS
Adaptive changes within the mam-
malian nervous system and func-
tional recovery following injuries.
Antigen drainage out of the brain:
a new role for microglia?
Compartmental degeneration in
Motor Neuron Disease: where does
the end begin?
Gene transfer for neurodegene-
rative diseases.
Molecular mechanisms in Parkin-
son’s disease and other synuclein-
opathies.
Neurogenesis and gliogenesis in
brain repair.
New insights into cortico-amygdala
interactions: implications for dis-
orders of emotion.
Novel molecular mechanisms
mediating cocaine addiction and
its behavioural effects.
Role of sodium channels in idiopa-
thic and chronic focal epilepsies.
Stress: a neural disconnection
syndrome, towards new molecular
targets.
Synapse recycling, memory impair-
ment and Alzheimer’s disease.
WORKSHOPS
Investigating dendritic membrane
potential with voltage sensitive
dyes.
Integrated open-source solutions
for data acquisition, management
and dynamic analysis of cell struc-
tures in the nervous system.
Pre-clinical evaluation of stem cell
therapy in stroke.
Emerging high-resolution in vivo
technologies.
SPECIAL LECTURES
EBBS Lecture
Angela Friederici, Leipzig, Germany
Hertie Foundation Lecture
Paul Greengard, New York, USA
Human Frontier Science Program
lecture
Nobutaka Hirokawa, Tokyo, Japan
Reemtsma Foundation –
Zuelch Lecture
John P. Donoghue, Providence, USA
Academia Europaea
(Physiology & Medicine)
Alexei Verkhratsky, Manchester,
United Kingdom
Max Cowan Lecture
James Fawcett, Cambridge,
United Kingdom
Kemali Prize Lecture
Massimo Scanziani, La Jolla, USA
Fondation IPSEN Neuronal Plasticity
awarding lectures
GlaxoSmithKline Neural Stem Cell
FENS Research Award
Boehringer Ingelheim
FENS Research Award
FENS EJN Awards
SPECIAL EVENTS
NEURON-CELL-Press Symposium
EDAB BAW Reception/
Social program
EU-driven funding opportunities
in brain research
NENS Symposium
EDAB symposium – Music and the
Brain: Perception to Emotion
Swiss Academy of Medical
Sciences – Théodore Ott Prize 2008
Award Ceremony
FENS / European Brain Council
symposium
Breaking news in neuroscience
Blue Brain Project Phase I:
The neocortical column model.
Neuroscience and Human Culture–
supported by the Evens Foundation
FENS/IBRO Alumni Symposium
POSTERS
Preliminary Scientific Programme
of the FENS Forum 2008
http://www.fens.org
FENS_Genf_Anz_DopS_RZ.indd 1-2 02.08.2007 18:56:21 Uhr
