Available via license: CC BY
Content may be subject to copyright.
ISSN 1726-9776 (Print)
ISSN 1996-1812 (Online)
1
Хирургическое лечение больных раком почки
с массивной опухолевой инвазией
нижней полой вены
Целевое взятие гистологического материала
из зоны атипической мелкоацинарной
пролиферации, выявленной по результатам
повторной трансректальной биопсии
предстательной железы
Прогностическая роль экспрессии Ki-67
в определении риска развития рецидива
мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря
2017
ТОМ 13
CANCER UROLOGY
XII КОНГРЕСС
РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА ОНКОУРОЛОГОВ
состоится в Москве 5–6 октября 2017 г.
в отеле AZIMUT Olympic
ОНКОУРОЛОГИЯ Том 13 1’2017
Новартис вотриент из ОУ 4-16
(позже будет новый)
SARUS1750091_jevtana_210x280.indd 1 30/03/2017 15:06
Реклама
Реклама
Реклама
Реклама
ИЗДАНИЕ ОБЩЕРОССИЙСКОЙ ОБЩЕСТВЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ «РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ОНКОУРОЛОГОВ»
ОНКОУРОЛОГИЯ
www.roou.ru
Журнал «Онкоурология» включен в Перечень ведущих рецензируемых научных
журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций
на соискание ученой степени доктора икандидата наук.
С 2006 года журнал включен в Научную электронную библиотеку и Российский индекс
научного цитирования (РИНЦ), имеет импакт-фактор.
С 2015 года журнал зарегистрирован в CrossRef, статьи индексируются с помощью
цифрового идентификатора DOI.
С 2015 года электронная версия журнала представлена в ведущих российских
и мировых электронных библио теках, в том числе EBSCO и DOAJ.
В августе 2016 г. принято решение о включении журнала в БД Scopus.
С сентября 2016 г. журнал индексируется в Web of Science Core Collection, Emerging
Sources Citation Index (ESCI).
Адрес редакции:
115478 Москва, Каширское шоссе, 24,
стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж.
Тел./факс: +7 (499) 929-96-19
e-mail: abv@abvpress.ru
www.abvpress.ru
Статьи направлять по адресу: 115478,
Москва, Каширское шоссе, 24
проф. Б.П. Матвееву
e-mail: roou@roou.ru
Выпускающий редактор Н.В. Жукова
Координатор А.А. Киричек
akirdoctor@gmail.com
Корректор В.А. Наумкина
Дизайн Е.В. Степанова
Верстка Е.А. Прокофьева
Служба подписки и распространения
И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19,
base@abvpress.ru
Руководитель проекта А.И. Беликова
belikova@abvpress.ru
Журнал зарегистрирован
в Федеральной службе по надзору
в сфере связи, информационных
технологий и массовых коммуникаций
ПИ № ФС 77-36986 от 21 июля
2009 г.
При полной или частичной
перепечатке материалов ссылка
на журнал «Онкоурология»
обязательна.
Редакция не несет ответственности
за содержание публикуемых
рекламных материалов.
В статьях представлена точка
зрения авторов, которая может
не совпадать с мнением редакции.
ISSN 1726-9776 (Print)
ISSN 1996-1812 (Online)
Онкоурология. 2017.
Том 13. № 1. 1–164.
© ООО «ИД «АБВ-пресс», 2017
Подписной индекс в каталоге
«Пресса России» – 42169
Отпечатано в типографии
ООО «Медиаколор»
Тираж 4000 экз.
www.oncourology.abvpress.ru
2005 . ’17
ТОМ 13
www.oncourology.abvpress.ru
-
Главная задача журнала «Онкоурология» – публиковать современную информацию о науч-
ных клинических исследованиях, диагностике, лечении онкоурологических заболеваний.
Цель издания – информировать специалистов по онкоурологии о достижениях
в этой области, формировать понимание необходимости комплексного междисципли-
нарного подхода в терапии, объединяя, кроме урологов, врачей различных специальностей
(радиологов, педиатров, химиотерапевтов и др.), способствовать повышению эффек-
тивности лечения пациентов с онкоурологическими нарушениями. 1
6
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
6
Редакционная коллегия
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Матвеев Борис Павлович, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отделения онкоурологии ФГБУ «Российский
онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва, Россия)
ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА
Аляев Юрий Геннадьевич, д.м.н., профессор, директор Клиники урологии им. Р.М. Фронштейна ГБОУ ВПО «Первый
Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Москва, Россия)
Карякин Олег Борисович, д.м.н., профессор, заведующий отделением лучевого и хирургического лечения урологических
заболеваний с группой брахитерапии рака предстательной железы Медицинского радиологического научного центра
им. А.Ф. Цыба – ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России
(Обнинск, Россия)
Лоран Олег Борисович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой урологии и хирургической андрологии ФГБОУ ДПО
«Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России (Москва, Россия)
Русаков Игорь Георгиевич, д.м.н., профессор, заместитель главного врача по онкологии ГБУЗ «Городская клиническая
больница № 57 Департамента здравоохранения г. Москвы» (Москва, Россия)
ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ
Алексеев Борис Яковлевич, д.м.н., профессор, заместитель директора по науке ФГБУ «Национальный медицинский иссле-
довательский радиологический центр» Минздрава России, заведующий кафедрой онкологии Московского института усо-
вершенствования врачей ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет пищевых производств» (Москва, Россия)
РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ
Велиев Евгений Ибадович, д.м.н., профессор кафедры урологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непре-
рывного профессионального образования» Минздрава России, врач-уролог ГУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» (Москва, Россия)
Винаров Андрей Зиновьевич, д.м.н., профессор кафедры урологии, заместитель директора по научной работе НИИ
уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский
университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Москва, Россия)
Галеев Ринат Харисович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой урологии и нефрологии Казанской государственной
медицинской академии – филиала ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального
образования» Минздрава России, заведующий отделением пересадки почки ГАУЗ «Республиканская клиническая боль-
ница Министерства здравоохранения Республики Татарстан» (Казань, Россия)
Говоров Александр Викторович, к.м.н., доцент кафедры урологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-
стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России (Москва, Россия)
Даренков Сергей Петрович, д.м.н., профессор кафедры урологии ФГАОУ «Российский университет дружбы народов», врач-уролог
ГБУЗ «Городская клиническая больница № 1 им. Н.И. Пирогова Департамента здравоохранения г. Москвы» (Москва, Россия)
Зырянов Александр Владимирович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой онкологии и радиотерапии ГБОУ ВПО
«Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава России (Тюмень, Россия)
Каприн Андрей Дмитриевич, д.м.н., профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский ради-
ологический центр», заведующий кафедрой урологии с курсом онкоурологии факультета повышения квалификации
ФГАОУ «Российский университет дружбы народов» (Москва, Россия)
Карлов Петр Александрович, к.м.н., заведующий отделением онкоурологии СПб ГБУЗ «Городской клинический
онкологический диспансер» (Санкт-Петербург, Россия)
Коган Михаил Иосифович, д.м.н., профессор, директор ФГБУ «НИИ урологии и нефрологии», заведующий кафедрой уроло-
гии и репродуктивного здоровья человека с курсом детской урологии-андрологии ГБОУ ВПО «Ростовский государственный
медицинский университет» Минздрава России (Ростов-на-Дону, Россия)
Магер Владимир Остапович, к.м.н., заведующий отделением онкоурологии ГБУЗ СО «Свердловский областной
онкологический диспансер» (Екатеринбург, Россия)
Матвеев Всеволод Борисович, д.м.н., профессор, заведующий урологическим отделением ФГБУ «Российский
онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва, Россия)
Моисеенко Владимир Михайлович, д.м.н., профессор, директор ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-
практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)» (Санкт-Петербург, Россия)
Перлин Дмитрий Владиславович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой урологии, нефрологии и трансплантологии
факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет»
Минздрава России, главный врач ГУЗ «Волгоградский областной уронефрологический центр»
Петров Сергей Борисович, д.м.н., профессор, главный научный сотрудник ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова»
Минздрава России, заведующий урологической клиникой ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной ме-
7
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
7
Редакционная коллегия
дицины им. А.М. Никифорова» МЧС России (Санкт-Петербург, Россия)
Понукалин Андрей Николаевич, к.м.н., доцент кафедры урологии ГБОУ ВПО «Саратовский государственный
медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России (Саратов, Россия)
Тюляндин Сергей Алексеевич, д.м.н., профессор, заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе НИИ клинической онкологии ФГБУ «Российский онкологический научный
центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва, Россия)
Фигурин Константин Михайлович, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отделения урологии ФГБУ
«Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва, Россия)
Хризман Юрий Нусинович, к.м.н., заведующий отделением онкоурологии ГБУЗ «Республиканский клинический
онкологический диспансер» (Уфа, Россия)
Шаплыгин Леонид Васильевич, д.м.н., профессор, онкоуролог, заслуженный врач РФ (Новосибирск, Россия)
ЗАРУБЕЖНЫЕ РЕДАКТОРЫ
Довбыш Михаил Афанасьевич, д.м.н., профессор кафедры урологии Запорожского государственного медицинского
университета, КУ «Запорожская городская клиническая больница экстренной и скорой медицинской помощи»
(Запорожье, Украина)
Моно Пьер, профессор Университета Гренобля им. Ж. Фурье (Франция), руководитель отдела Онкоурологии
и роботической хирургии Европейского медицинского центра (Москва, Россия)
Суконко Олег Григорьевич, д.м.н., профессор, директор ГУ «Республиканский научно-практический центр онкологии
и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова» (Республика Беларусь)
Юнкер Керстин, профессор, руководитель отделения клинических и экспериментальных исследований при Универси-
тетской клинике федеральной земли Саар (Хомбург, Германия), председатель секции научно-экспериментальных ис-
следований при Европейской ассоциации урологов (ESUR)
РЕДАКТОР-КООРДИНАТОР
Камолов Баходур Шарифович, к.м.н., исполнительный директор РООУ, руководитель Урологической клиники Евро-
пейского медицинского центра (Москва, Россия)
РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ
Браузи Маурицио, профессор, заведующий кафедрой урологии Гериатрического медицинского университета (Италия)
Гринберг Ричард, профессор, заведующий кафедрой онкоурологии, Онкологический центр Фокс Чейз (Филадельфия, США)
Карпухин Александр Васильевич, д.б.н., профессор, руководитель лаборатории молекулярной генетики сложно насле-
дуемых заболеваний ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» (Москва, Россия)
Комяков Борис Кириллович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой урологии ГБОУ ВПО «Северо-Западный
государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» (Санкт-Петербург, Россия)
Кутиков Александр, д.м.н., ассистент кафедры онкохирургии, Онкологический центр Фокс Чейз (Филадельфия, США)
Мартов Алексей Георгиевич, д.м.н., заведующий кафедрой урологии ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалифика-
ции Федерального медико-биологического агентства России», профессор кафедры эндоскопической урологии ФГБОУ
ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», заведующий отделением
урологии ГБУЗ «Городская клиническая больница № 57 Департамента здравоохранения г. Москвы» (Москва, Россия)
Носов Дмитрий Александрович, д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химио-
терапии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва, Россия)
Перлин Дмитрий Владиславович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой урологии, нефрологии и трансплантологии
факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет»
Минздрава России, главный врач ГУЗ «Волгоградский областной уронефрологический центр»
Савёлов Никита Александрович, врач-патологоанатом патологоанатомического отделения ГАУЗ «Московская го-
родская онкологическая больница № 62 Департамента здравоохранения г. Москвы» (Москва, Россия)
Ситдыкова Марина Эдуардовна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой урологии ГБОУ ВПО «Казанский госу дарст-
венный медицинский университет» (Казань, Россия)
Стилиди Иван Сократович, д.м.н., профессор, заведующий отделением абдоминальной онкологии ФГБУ «Российский
онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва, Россия)
Ткачёв Сергей Иванович, д.м.н., профессор, заведующий отделением лучевой терапии ФГБУ «Российский
онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва, Россия)
Фридман Эдди, заведующий службой морфологической диагностики в урологии, отделение патоморфологии,
Медицинский центр им. Хаима Шиба (Рамат-Ган, Израиль)
Хайденрайх Аксель, профессор, директор урологической клиники и поликлиники, Центр обучения/сертификации спе-
циалистов при Европейском совете по урологии (Аахен, Германия)
THE JOURNAL OF THE ALL-RUSSIAN PUBLIC ORGANIZATION “RUSSIAN SOCIETY OF UROLOGIC ONCOLOGISTS”
The journal is put on the Higher Attestation Commission list of periodicals (the list
of leading peer-reviewed scientic journals recommended to publish the basic
research results of doctor’s and candidate’s theses).
In 2006, it was included in the Research Electronic Library and the Russian Science Cita-
tion Index (RSCI) and has an impact factor.
In 2015, the journal has been registered with CrossRef; its papers are indexed with
the digital object identier (DOI).
Since 2015, the journal’s electronic version has been available in the leading Russian
and international electronic libraries, including EBSCO and DOAJ.
In August 2016, the decision was made to include the journal in the Scopus database.
Since September 2016, the journal has been indexed in the Web of Science Core Collec-
tion, Emerging Sources Citation Index (ESCI).
CANCER UROLOGY
FOUNDED IN 2005 ’17
VOL. 13
QUARTERLY
SCIENTIFIC-AND-PRACTICAL
PEER-REVIEWD JOURNAL
Editorial Office:
Research Institute of Carcinogenesis,
Floor 3, 24 Kashirskoye Shosse,
Build. 15, Moscow 115478.
Tel/Fax: +7 (499) 929-96-19
e-mail: abv@abvpress.ru
www.abvpress.ru
Articles should be sent
to the private box 35,
24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115478
or e-mail: roou@roou.ru
Managing Editor N.V. Zhukova
Coordinating Editor A.A. Kirichek
akirdoctor@gmail.com
Proofreader V.A. Naumkina
Designer E.V. Stepanova
Maker-up E.A. Prokofieva
Subscription & Distribution Service
I.V. Shurgaeva, +7 (499) 929-96-19,
base@abvpress.ru
Project Manager A.I. Belikova
belikova@abvpress.ru
The journal was registered
at the Federal Service for Surveillance
of Communications, Information
Technologies, and Mass Media
(ПИ No.ФС 77–36986
dated 21 July 2009).
If materials are reprinted
in whole or in part, reference
must necessarily be made
to the “Onkourologiya”.
The editorial board is not
responsible for advertising content.
The authors’ point of view given
in the articles may not coincide
with the opinion of the editorial board.
ISSN (Print) 1727-9776
ISSN (Online) 1996-1812
Cancer Urology. 2017.
Vol. 13. No 1. 1–164.
© PH “
ABV-Press”, 2017
Pressa Rossii catalogue index:
42169
Printed at the Mediacolor LLC
4,000 copies
www. oncourology.abvpress.ru
www.oncourology.abvpress.ru
www.roou.ru
The main objective of the journal "Cancer Urology" is publishing up-to-date information about
scientific clinical researches, diagnostics, treatment of oncologic urological diseases.
The aim of the edition is to inform the experts on oncologic urology about achievements in this area,
to build understanding of the necessary integrated interdisciplinary approach in therapy, alongside
with urologists, combining efforts of doctors of various specialties (cardiologists, pediatricians,
chemotherapeutists et al.), to contribute to raising the effectiveness of oncologic patients’ treatment. 1
10
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
10
Editorial Board
EDITOR-IN-CHIEF
Matveev Boris P., MD, PhD, Professor and Leading Researcher of the Oncourology Division, N.N. Blokhin Russian Cancer
Research Center (Moscow, Russian Federation)
DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF
Alyaev Yuriy G., MD, PhD, Professor and Director of R.M. Fronshteyn Urology Clinic, I.M. Sechenov (The First) Moscow State
Medical University, Corresponding Member of Russian Academy of Medical Sciences (Moscow, Russian Federation)
Karyakin Oleg B., MD, PhD, Professor and Head of the Division for Radiation and Surgical Treatment of Urologic Diseases with
a Group of Prostate Cancer Brachytherapy, Medical Radiology Research Center n.a. A.F. Tsyb (Obninsk, Russian Federation)
Loran Oleg B., MD, PhD, Professor and Head of the Department of Urology and Surgical Andrology, Russian Medical Academy
of Continuous Professional Education, Ministry of Health of Russia, Сorresponding Member of Russian Academy of Medical Sci-
ences (Moscow, Russian Federation)
Rusakov Igor G., MD, PhD, Professor and Deputy Chief Medical Officer (Oncology), City Clinical Hospital Fifty Seven (Moscow,
Russian Federation)
EXECUTIVE EDITOR
Alekseev Boris Y., MD, PhD, Professor and Head of Oncourology Training Course at the Urology Department, Faculty for Post-
graduate Training of Healthcare Workers, Peoples’ Friendship University of Russia; Deputy Director for Scientific Affairs,
National Medical Radiology Research Center (Moscow, Russian Federation)
EDITORIAL BOARD
Veliev Evgeny I., MD, PhD, Professor and Head of the Department of Urology, Russian Medical Academy of Continuous Profes-
sional Education, Ministry of Health of Russia; Urologist, S.P. Botkin City Clinical Hospital (Moscow, Russian Federation)
Vinarov Andrey Z., MD, PhD, Professor and Head of the Department of Urology, I.M. Sechenov (The First) Moscow State
Medical University (Moscow, Russian Federation)
Galeev Rinat K., MD, PhD, Professor and Head of the Department of Urology and Nephrology, Kazan State Academy – Branch
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Ministry of Health of Russia; Head of the Division of Kidney
Transplantation, Republican Clinical Hospital (Kazan, The Republic of Tatarstan, Russian Federation)
Govorov Aleksander V., MD, PhD, Associate Professor of the Department of Urology, A.I. Evdokimov Moscow State University
of Medicine and Dentistry (Moscow, Russian Federation)
Darenkov Sergey P., MD, PhD, Professor and Head of the Department of Urology, Peoples’ Friendship University of Russia;
Urologist, City Clinical Hospital One (Moscow, Russian Federation)
Zyryanov Aleksander V., MD, PhD, Professor and Head of the Department of Oncology and Radiation Therapy, Tyumen State
Medical Academy (Tyumen’, Russian Federation)
Kaprin Andrey D., MD, PhD, Professor and Head of the Department of Urology with the Course of Oncourology, Faculty for
Postgraduate Training of Healthcare Workers, Peoples` Friendship University of Russia; Director, National Medical Radiology
Research Center (Moscow, Russian Federation)
Karlov Petr A., MD, PhD, Head of the Division of Oncourology, SaintPetersburg City Clinical Oncology Dispensary (SaintPeters-
burg, Russian Federation)
Kogan Mikhail I., MD, PhD, Professor and Head of the Department of Urology and Human Reproductive Health with the course
of Pediatric Urology Andrology, Rostov State Medical University; Director, Science & Research Institute of Urology and Nephrol-
ogy (RostovonDon, Russian Federation)
Mager Vladimir O., MD, PhD, Professor and Head of the Division of Oncourology, Sverdlovsk Regional Oncology Dispensary
(Yekaterinburg, Russia)
Matveev Vsevolod B., MD, PhD, Professor and Head of the Division of Oncourology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research
Center (Moscow, Russian Federation)
Moiseenko Vladimir M., MD, PhD, Professor and Director, Saint Petersburg Clinical Applied Research Center for Specialized
Types of Medical Care (Oncology) (Saint Petersburg, Russian Federation)
Perlin Dmitriy V., MD, PhD, Professor and Head of the Department of Urology, Nephrology and Transplantology, Faculty for
Postgraduate Training of Healthcare Workers, Volgograd State Medical University (Volgograd, Russian Federation)
Petrov Sergey B., MD, PhD, Professor and Principal Researcher, N.N. Petrov Research Institute of Oncology, Head of Urology
Clinic, AllRussian Center of Emergency and Radiation Medicine (SaintPetersburg, Russian Federation)
Ponukalin Andrey N., MD, PhD, Associate Professor of the Department of Urology, V.I. Razumovsky Saratov State Medical
University (Saratov, Russian Federation)
11
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
11
Editorial Board
Tjulandin Sergey A., MD, PhD, Professor and Head of the Division of Clinical Pharmacology and Chemotherapy, N.N. Blokhin
Russian Cancer Research Center; Deputy Director for Scientific Affairs, Science & Research Institute of Clinical Oncology,
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center (Moscow, Russian Federation)
Figurin Konstantin M., MD, PhD, Professor and Leading researcher of the Division of Oncourology, N.N. Blokhin Russian
Cancer Research Center (Moscow, Russian Federation)
Khrizman Yuriy N., MD, PhD, Professor and Head of the Division of Oncourology, Republican Clinical Oncology Dispensary
(Ufa, Russian Federation)
Shaplygin Leonid V., MD, PhD, Professor (Moscow, Russian Federation)
FOREIGN MEMBERS
Dovbysh Mikhail A., MD, PhD, Professor of the Department of Urology, Zaporozhye State Medical University, Zaporizhia City
Clinical Hospital of Emergency Medical Care (Zaporizhzhya, Ukraine)
Monod Pierre, MD, PhD, J. Fourier Grenoble University (France), Director Division of Urologic Oncology and Robotic Surgery,
European Medical Center (Moscow, Russian Fe deration)
Sukonko Oleg G., MD, PhD, Professor and Director of Republican Applied Research Center of Oncology and Medical Radiology
n.a. N.N. Alexandrov (Republic of Belarus)
Junker Kerstin, MD, Professor, Chief , Department of clinical and experimental research at Clinic of Urology of Saarland Uni-
versity Medical Center (Homburg, Germany), Chair EAU Section of Urological Research (ESUR)
EDITORIAL COORDINATOR
Kamolov Bakhodur Sh., MD, PhD, Executive Director of Russian Association of Oncological Urology, Head of the Urology
Clinic, European Medical Center (Moscow, Russian Federation)
EDITORIAL COUNCIL
Brausi Mauricio, Professor, and Chairman of Urology, Modena, Italy (Italy)
Greenberg Richard, Professor, MD, Chief, Urologic Oncology at Fox Chase Cancer Center Greater Philadelphia Area (USA)
Karpukhin Alexander V., PhD (Biol), Professor and Head of Laboratory for the Molecular Genetics of Complex Inherited
Diseases, Research Center for Medical Genetics (Moscow, Russian Federation)
Komyakov Boris K., MD, PhD, Professor and Head of the Department of Urology, I.I. Mechnikov North Western State Medical
University (Saint Petersburg, Russian Federation)
Kutikov Alexander, MD, Assistant Prof. of Urologic Oncology, Department of Surgical Oncology, Fox Chase Cancer Center (Phil-
adelphia, USA)
Martov Alexey G., MD, PhD, Professor and Head of the Department of Urology, Institute of Advanced Training, Federal Bio-
medical Agency; Professor at the Department of Endoscopic Urology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Edu-
cation, Ministry of Health of Russia; Head of the Division of Urology, City Clinical Hospital FiftySeven (Moscow, Russian Fed-
eration)
Nosov Dmitri A., MD, PhD, Leading Researcher of the Division of Clinical Pharmacology and Chemotherapy, N.N. Blokhin
Russian Cancer Research Center (Moscow, Russian Federation)
Perlin Dmitriy V., MD, PhD, Professor and Head of the Department of Urology, Nephrology and Transplantology, Faculty for
Postgraduate Training of Healthcare Workers, Volgograd State Medical University; Head Medical Officer, Volgograd Regional
Uronephrology Center (Volgograd, Russian Federation)
Savelov Nikita A., MD, Pathologist, Department of Pathology, Moscow City Oncological Hospital SixtyTwo (Moscow, Russian
Federation)
Sitdykova Marina E., MD, PhD, Professor and Head of the Department of Urology, Kazan State Medical University (Kazan,
Russian Federation)
Stilidi Ivan S., MD, PhD, Professor and Head of the Department of Abdominal Oncology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research
Center, Corresponding Member of the Russian Academy of Medical Sciences (Moscow, Russian Federation)
Tkachev Sergey I., MD, PhD, Professor and Head of the Department of Radiotherapy, N.N. Blokhin Russian Cancer Research
Center (Moscow, Russian Federation)
Heidenreich Axel, MD, Professor, Direktor der Klinik und Poliklinik für Urologie, European Board of Urology Certified Training
Centre (Aachen, Germany)
Fridman Eddie, MD, Head of UroPathology Service, Department of Pathology, The Chaim Sheba Medical Center, TelHashomer
(RamatGan, Israel)
12
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
СОДЕРЖАНИЕ
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ
МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ
А.А. Тхакахов
Эпидемиология и морфология злокачественных опухолей мочевыделительной
системы в Кабардино-Балкарской Республике за период 1990–2014 гг. ........... 16
Рак почки
О.В. Ковалева, Г.Д. Ефремов, Д.С. Михайленко, Б.Я. Алексеев, А.Н. Грачев
Роль макрофагов, ассоциированных с опухолью, в патогенезе
почечно-клеточного рака ................................................. 20
М.И. Давыдов, В.Б. Матвеев, М.И. Волкова, А.К. Бегалиев, П.И. Феоктистов,
К.П. Кузнецов, И.В. Нехаев, С.В. Ломидзе, О.В. Жужгинова, Е.В. Огородникова,
М.Г. Абгарян, В.А. Черняев, А.В. Климов
Хирургическое лечение больных раком почки с массивной опухолевой инвазией
нижней полой вены . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
В.А. Атдуев, З.В. Амоев, А.А. Данилов, В.А. Бельский,
Д.С. Ледяев, П.И. Рыхтик, Г.И. Шейыхов, С.А. Пузанов
Хирургическое лечение рака почки с протяженными тромбами нижней полой вены:
осложнения и отдаленные результаты ....................................... 37
Л.Н. Суслов, О.Г. Суконко, О.В. Красько, С.Л. Поляков
Ранние функциональные результаты хирургического лечения опухолей
единственной почки ..................................................... 45
М.Ю. Фролов, И.С. Крысанов, В.С. Крысанова
Клинико-экономический анализ эффективности применения препарата
ниволумаб (Опдиво®) в качестве монотерапии распространенного
почечно-клеточного рака у взрослых пациентов после предшествующей
системной терапии ......................................................53
Рак мочевого пузыря
М.В. Ковылина, Е.А. Прилепская, Н.В. Тупикина, И.А. Рева
Прогностическая роль экспрессии Ki-67 в определении риска развития рецидива
мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря ............................... 67
М.И. Васильченко, С.Н. Переходов, Н.Ф. Сергиенко, Д.А. Зеленин,
И.В. Семенякин, М.В. Забелин, Р.Р. Погосян, Р.И. Алиев
Пятнадцатилетний опыт радикальной цистэктомии и кишечной деривации мочи .... 74
Рак предстательной железы
А.О. Васильев, А.В. Говоров, И.А. Рева, Д.Ю. Пушкарь
Новая модель уретрального катетера в лечении больных, перенесших
радикальную простатэктомию: эффективность и возможность внедрения
в клиническую практику .................................................. 85
13
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
СОДЕРЖАНИЕ
А.В. Карман, С.А. Красный, С.В. Шиманец
Целевое взятие гистологического материала из зоны атипической мелкоацинарной
пролиферации, выявленной по результатам повторной трансректальной биопсии
предстательной железы .................................................. 91
А.Д. Каприн, А.В. Троянов, С.А. Иванов, О.Б. Карякин
Комплексное гормонохимиолучевое лечение больных
неметастатическим раком предстательной железы группы высокого
и очень высокого риска прогрессирования .................................. 101
В.А. Солодкий, А.Ю. Павлов, Р.А. Гафанов, С.В. Гармаш,
И.Б. Кравцов, С.В. Фастовец, А.К. Ивашин
Лекарственные возможности лечения пожилых пациентов с метастатическим
кастрационно-резистентным раком предстательной железы .................... 112
ОБЗОР
Ф.А. Коссов, В.А. Черняев, Г.И. Ахвердиева, Б.Ш. Камолов, И.И. Абдулин,
В.О. Панов, Ю.В. Буйденок, В.Б. Матвеев, И.Е. Тюрин
Роль и значение мультипараметрической магнитно-резонансной томографии
в диагностике рака предстательной железы ................................. 122
СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ
В. Мезенцев, Х. Али, Ж. МакКензи, Ж. Вирди
Взрослый тип гранулезноклеточной опухоли яичка: клинический случай.......... 134
В.И. Широкорад
Клинический случай: простатэктомия при метастатическом раке
предстательной железы (наблюдение в течение 6 лет в группе неблагоприятного
прогноза) ............................................................. 139
СЪЕЗДЫ И КОНФЕРЕНЦИИ
О.Б. Карякин
Доклад участника XI Конгресса Российского общества онкоурологов.
Рак мочевого пузыря: что нового в 2016 г.................................... 147
РЕЗОЛЮЦИИ
Современные возможности лечения распространенного
почечно-клеточного рака: резолюция по итогам Совета экспертов .............. 153
Обсуждение вопросов лечения рака предстательной железы и определения места
препарата кабазитаксел в лечении пациентов с метастатическим кастрационно-
резистентным раком предстательной железы: резолюция по итогам
Совета экспертов ...................................................... 157
ЮБИЛЕИ .......................................................... 161
14
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
CONTENTS
DIAGNOSIS AND TREATMENT
OF URINARY SYSTEM TUMORS
A.A. Tkhakakhov
Epidemiology and morphology of malignant tumors of the urinary system
of the Kabardino-Balkaria for the period 1990–2014 ............................. 16
Renal cancer
O.V. Kovaleva, G.D. Efremov, D.S. Mikhaylenko, B.Ya. Alekseev, A.N. Grachev
Role of tumor-associated macrophages in renal cell carcinoma pathogenesis ........... 20
M.I. Davydov, V.B. Matveev, M.I. Volkova, A.K. Begaliev, P.I. Feoktistov,
K.P. Kuznetsov, I.V. Nekhaev, S.V. Lomidze, O.V. Zhuzhginova,
E.V. Ogorodnikova, M.G. Abgaryan, V.A. Chernyaev, A.V. Klimov
Surgical treatment of renal cell carcinoma with advanced tumor invasion
of the inferior vena cava ................................................... 27
V.A. Atduev, Z.V. Amoev, A.A. Danilov, V.A. Bel’skiy,
D.S. Ledyaev, P.I. Rykhtik, G.I. Sheyikhov, S.A. Puzanov
Surgical treatment of kidney cancer with extended inferior vena cava thrombosis:
complications and long-term results .......................................... 37
L.N. Suslov, O.G. Sukonko, O.V. Krasko, S.L. Polyakov
Early functional outcomes of nephron sparring surgery for renal masses
in the solitary kidney ...................................................... 45
M.Yu. Frolov, I.S. Krysanov, V.S. Krysanova
Clinical and economic analysis of effectiveness of Nivolumab (Opdivo®)
use as second-line monotherapy in adult patients with advanced renal cell carcinoma
after previous systemic therapy .............................................. 53
Urinary bladder cancer
M.V. Kovylina, E.A. Prilepskaya, N.V. Tupikina, I.A. Reva
Prognostic role of Ki-67 expression in determination of risk of non-muscle
invasive bladder cancer recurrence ........................................... 67
M.I. Vasil’chenko, S.N. Perekhodov, N.F. Sergienko, D.A. Zelenin,
I.V. Semenyakin, M.V. Zabelin, R.R. Pogosyan, R.I. Aliev
Fifteen years of experience radical cystectomy and intestinal urinary diversion.......... 74
Prostate cancer
A.O. Vasilyev, A.V. Govorov, I.A. Reva, D.Yu. Pushkar’
New model of urethral catheter in treatment of patients after radical prostatectomy:
efficiency and possibilities of implementation
into clinical practice ...................................................... 85
15
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
CONTENTS
A.V. Karman, S.A. Krasny, S.V. Shymanets
Targeted histology sampling from atypical small acinar proliferation area detected
by repeat transrectal prostate biopsy.......................................... 91
A.D. Kaprin, A.V. Troyanov, S.A. Ivanov, O.B. Karyakin
Combined chemohormonalradiation treatment of high- and very-high-risk
non-metastatic prostate cancer............................................. 101
V.A. Solodkiy, A.Yu. Pavlov, R.A Gafanov,
S.V. Garmash, I.B. Kravtsov, S.V. Fastovets, A.K. Ivashin
Drug treatment opportunities of the elderly patients with the metastatic
castration-resistant prostate cancer ......................................... 112
REVIEW
Ph.A. Kossov, V.A. Chernyaev, G.I. Akhverdieva, B.Sh. Kamolov, I.I. Abdulin,
V.O. Panov, Yu.V. Buydenok, V.B. Matveev, I.E. Turin
Role and significance of multiparametric magnetic resonance imaging in prostate cancer
diagnostics ............................................................ 122
CLINICAL NOTES
Vitali Mezentsev, Hebah Ali, Jolanta McKenzie, Jaspal Virdi
Adult type granulosa cell tumour of the testis: a case report ....................... 134
V.I. Shirokorad
Clinical case: prostatectomy for metastatic prostate cancer
(observation 6 years in the poor prognosis group) ............................... 139
CONGRESS AND CONFERENS
O.B. Karyakin
Report of a participant of the XI Congress of the Russian Аssociation
of Оncological Urology. Bladder cancer: what’s new in 2016 ...................... 147
RESOLUTION
Current treatment options for advanced renal-cell carcinoma:
Decision of the Expert Board .............................................. 153
Discussion on problems of prostate cancer treatment and the role of cabazitaxel
in treatment of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer:
Decision of the Expert Board .............................................. 157
JUBILEE ........................................................... 161
16
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
16
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы
Эпидемиология и морфология злокачественных опухолей
мочевыделительной системы в Кабардино-Балкарской
Республике за период 1990–2014 гг.
А.А. Тхакахов
Медицинский институт ФГБОУ ВО «Чеченский государственный университет»;
Чеченская Республика, 364093 Грозный, ул. А. Шерипова, 32
Контакты: Альмир Ахметович Тхакахов thakahov@mail.ru
Изучены структура, распространенность, тенденции заболеваемости и морфология злокачественных опухолей почек, почечных
лоханок, мочеточников, мочевого пузыря среди жителей Кабардино-Балкарской Республики за период 1990–2014 гг. Рассчитаны
интенсивные (грубые) и стандартизованные значения по полу, возрасту и географическим зонам, а также среднегодовые темпы
прироста заболеваемости с использованием мирового стандарта возрастного распределения. Стандартизация проведена прямым
методом. Знание эпидемиологических и морфологических характеристик позволяет активно выявлять больных на ранних ста-
диях заболевания, эффективнее проводить диспансеризацию и профилактические мероприятия, планировать рациональную так-
тику лечения пациентов.
Ключевые слова: эпидемиология, морфология, рак почки, мочевой пузырь, Кабардино-Балкарская Республика
DOI: 10.17 650 / 1726-9776-2017-13-1-16-19
Epidemiology and morphology of malignant tumors of the urinary system of the Kabardino-Balkaria for the period 1990–2014
A.A. Tkhakakhov
Medical Institute, Chechen State University; 32 А. Sheripova St., Groznyy 364093, Chechen Republic
Studied the structure, prevalence, trends in incidence and morphology of malignant tumors of the kidney, renal pelvis, ureters, and bladder
among residents of the Kabardino-Balkaria for the period 1990–2014 years. Designed intense (coarse) and the standardized value for age
and sex, the annual growth rate of morbidity, using the world standard age distribution. Standardization carried out by the direct method.
Knowledge of the epidemiological and morphological characteristics allow us to proactively identify patients at early stages of disease, more
effective to conduct medical examinations and preventive measures, to plan a rational treatment strategy for patients.
Key words: epidemiology, morphology, cancer kidney, bladder, Kabardino-Balkar Republic
Введение
Для мирового и отечественного здравоохранения
онкологические болезни многие десятилетия остаются
трудноразрешимой проблемой. Если в России за по-
следние годы добились больших успехов в увеличении
продолжительности жизни, снижении показателей ма-
теринской и младенческой летальности, смертности
от туберкулеза, болезней сердечно-сосудистой системы,
то чуть ли не единственным показателем, не внушаю-
щим оптимизма, является смертность от новообра-
зований [1]. Возникновение опухолевых мутаций
в 70–90 % случаев непосредственно обусловлено вре-
доносными факторами внешней среды [2]. На протя-
жении всей жизни человека органы мочевыделитель-
ной системы постоянно подвергаются неблагоприят-
ным воздействиям экзогенных повреждающих агентов
(промышленных ядов, радиации, медикаментов, эле-
ментов табачного дыма, алкоголя), так называемых
коканцерогенов и промоторов неопластического про-
цесса. Химические составные части мочи, продукты
метаболизма инициируют развитие опухолевых транс-
формаций эпителия капсулы клубочка, канальцев и мо-
чевыводящих путей [3, 4]. При этом особую социаль-
ную значимость проблемы злокачественных
образований почек определяет поражение лиц детско-
го возраста в отличие от абсолютного большинства дру-
гих злокачественных опухолей, развивающихся преи-
мущественно у пожилых людей. Однако в доступной
специальной литературе приводятся статистические
и клинические показатели злокачественных опухолей
органов мочевыделительной системы только в опреде-
ленные годы и по отдельным морфологическим разно-
видностям, и отсутствуют сведения о заболеваемости
ими в различных географических зонах, по городам
и сельской местности, по распределению гистологиче-
ских разновидностей новообразований. Поэтому мы
поставили себе целью изучить особенности одного
17
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
17
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы
из проблемных вопросов в онкологии – злокачествен-
ных опухолей почек, мочеточников и мочевого пузыря
среди больных Кабардино-Балкарской Республики
(КБР) за 25-летний период.
Всего несколько десятилетий назад злокачествен-
ные опухоли почек были редкими новообразованиями,
скудно освещаемыми в специальной литературе. В на-
стоящее время в России они, хоть и не находятся среди
«лидеров», показывают самый высокий тренд увеличе-
ния частоты заболеваемости во всей популяции
(без учета органоспецифических гендерных опухолей)
и среди женщин, а среди мужчин уступают только кар-
циноме предстательной железы: стандартизованные
показатели прироста за 1998–2013 гг. составили 51,6;
56,8 и 46,3 % соответственно [5]. Почечно-клеточный
рак (гипернефрома) встречается во всех возрастных
группах, чаще (75 %) среди лиц 40–60 лет. Мужчины
болеют в 2–3 раза чаще. Редко (0,5–1,5 %) одновре-
менно поражаются обе почки. Почечно-клеточный рак
обычно локализуется в области полюсов почек. Гисто-
логически в 70 % случаев он состоит из светлоклеточ-
ных раковых клеток с гликогеном и липидами [6, 7].
Рак мочевого пузыря – проблема преимущественно
мужчин: в 70–80-е годы ХХ века в структуре заболева-
емости злокачественными опухолями он занимал 5-е
место (у женщин – 16-е место), встречаясь намного
чаще аденокарциномы почек [8, 9]. Однако сейчас
вследствие значительно более низких темпов прироста
числа больных он стоит на 7–8-м месте в этой иерар-
хии, уступая по распространенности раку почек. Так,
в России за период 1998–2013 гг. стандартизованный
показатель заболеваемости раком почки у мужчин вы-
рос с 9,1 случая на 100 тыс. населения до 13,1, а карци-
номы мочевого пузыря – с 11,5 до 12,5. Среди женщин
в России злокачественные опухоли почек стабильно
диагностируются значительно чаще (в 2,9–3,6 раза),
чем при локализации в мочевом пузыре [5].
Распространенность рака мочевого пузыря имеет
значительные расовые и географические различия:
чаще регистрируется в развитых странах, особенно
у жителей городов. Морфологически опухоль в 90 %
наблюдений является переходно-клеточным раком,
на аденокарциному приходится 5–7 %, на плоскокле-
точный рак – 3–5 %. Чаще новообразование локали-
зуется в области треугольника и шейки мочевого пу-
зыря. Возраст 80 % больных – старше 50 лет. Саркомы
в мочевом пузыре наблюдаются очень редко.
Злокачественные опухоли лоханок и мочеточни-
ков встречаются нечасто, морфологически они схожи
с раком мочевого пузыря. Карцинома уретры также
выявляется редко, обычно у женщин пожилого возра-
ста, локализуется в области наружного отверстия; ги-
стологически большинство случаев представлено пло-
скоклеточным раком, редко – аденокарциномой [7, 9].
В структуре онкологической заболеваемости лиц
детского возраста 4–5-е место занимает нефробласто-
ма (опухоль Вильмса) – злокачественное новообразо-
вание из эмбриональных эпителиальных и мезенхи-
мальных элементов (в 8 % – двусторонняя). Пик
заболеваемости (80 %) приходится на возраст 3–4 го-
да [10, 11].
Материалы и методы
Территориальной особенностью КБР является на-
личие множества географических ландшафтов –
от степных районов до зон вечной мерзлоты. Мы из-
учили и сравнили эпидемиологические показатели
в горных (Эльбрусском, Черекском, Зольском) и рав-
нинных (Терском, Прохладненском, Майском) райо-
нах республики, а также в 3 наиболее крупных городах
(Нальчике, Прохладном, Баксане) и остальной мест-
ности. Численность населения КБР в 1990–2014 гг.
колебалась в пределах 860–900 тыс. человек (368,5–
420,3 тыс. мужчин, 413,3–477,6 тыс. женщин). Мате-
риалы исследования – годовые отчеты (форма № 7
«Сведения о заболеваниях злокачественными новоо-
бразованиями») ГБУЗ «Онкологический диспансер»
Минздрава КБР за 1990, 1995, 2000, 2005 и 2009–
2014 гг., а также архивный биопсийный и послеопера-
ционный материал ГКУЗ «Патологоанатомическое
бюро» Минздрава КБР за период 2011–2012 гг. Были
рассчитаны интенсивные (грубые) и стандартизован-
ные значения по полу и возрасту с использованием
мирового стандарта возрастного распределения среди
городского и сельского населения, жителей горных
и равнинных местностей (в горных и равнинных мест-
ностях), среднегодовые темпы прироста (убыли) пока-
зателей заболеваемости злокачественными опухолями
органов мочевыделительной системы с предваритель-
ным выравниванием динамических рядов. Стандарти-
зация проведена прямым методом [12].
Результаты и обсуждение
Согласно полученным результатам раковые опу-
холи почек в структуре заболеваемости злокачествен-
ными новообразованиями во всей популяции КБР
в период 2011–2014 гг. занимали 6-е место (без учета
органоспецифических гендерных опухолей), среди
только мужского населения КБР – 6–8-е места (со-
ставляя 4,2 % всех новообразований), а среди женско-
го населения – 8–9-е (с долей 2,7 %). Стандартизо-
ванный показатель заболеваемости раком почек
за этот период в общей популяции КБР составил 8,25
случая на 100 тыс. населения, среди мужчин – 10,65,
среди женщин – 6,30. Среди городского населения
КБР впервые выявленных больных карциномой по-
чек в 2011–2014 гг. зарегистрировано больше по срав-
нению с сельским населением: стандартизованные
величины составили соответственно 10,4 и 6,8 случая
на 100 тыс. жителей. Заболеваемость в горных
18
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
18
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы
районах республики превышала таковую в равнинных
местностях: 9,6 случая на 100 тыс. населения против
5,9. При использовании мирового стандарта возраст-
ного распределения наиболее высокие значения за-
болеваемости зарегистрированы в возрастных группах
старше 70 лет и 50–59 лет (рис. 1).
В структуре общей заболеваемости злокачественны-
ми новообразованиями среди мужского населения КБР
рак мочевого пузыря занимает 7-е место (составляя 4,4 %
всех новообразований), а среди женского населения –
одно из последних мест, незначительно опережая кар-
циномы пищевода, гортани, полости рта и красной
каймы губ. Число впервые выявленных больных злока-
чественными опухолями мочевого пузыря за 25-летний
период постоянно возрастало: стандартизованный тренд
увеличения частоты заболеваемости в общей популяции
составил 42,6 %, а среднегодовой прирост – 7,0 % (рис.
2). При этом темп прироста несколько выше наблюда-
ется среди мужского населения, чем среди женского:
57,8 % против 40,0 % или в среднем в год соответствен-
но 9,0 и 6,7 %.
За 2009–2014 гг. впервые выявленные случаи рака
мочевого пузыря среди жителей 3 наиболее крупных
городов КБР диагностировали несколько чаще,
чем у населения остальной местности: по стандарти-
зованным значениям соответственно 7,4 и 5,5 случая
на 100 тыс. населения. Заболеваемость данным ново-
образованием в горной местности КБР превышает
число впервые выявленных больных в равнинных
райо нах: стандартизованные показатели составили
соответственно 7,9 и 5,6 случая на 100 тыс. населения.
При использовании мирового стандарта возрастного
распределения заболеваемость в возрастной группе
старше 70 лет значительно превышает таковую
в остальных группах (рис. 3). При этом случаев карци-
номы мочевого пузыря среди лиц в возрасте младше
20 лет не зарегистрировано.
Злокачественные опухоли лоханок, мочеточников
и мочеиспускательного канала чрезвычайно редки,
их эпидемиологическая и статистическая значимость
ничтожна.
В условиях ГКУЗ «Патологоанатомическое бюро»
Минздрава КБР за период 2011–2012 гг. по поводу
злокачественных опухолей органов мочевыделитель-
ной системы произведено 118 (62 от больных муж-
чин, 56 – от женщин) микроскопических исследова-
ний биопсийного и послеоперационного материала,
из которых в 62,0 % случаев диагностирована пере-
ходно-клеточная карцинома мочевого пузыря,
в 28,7 % – почечно-клеточный (светлоклеточный)
рак почки, в 5,6 % – переходно-клеточная карцинома
мочеточника, в 3,7 % – переходно-клеточная карци-
нома лоханки.
Выводы
Уровень заболеваемости раком органов мочевыде-
лительной системы в КБР с каждым годом увеличива-
ется, по темпам прироста превышая общероссийские
показатели. И если до недавнего времени распростра-
ненность рака мочевого пузыря во всей популяции
преобладала над карциномой почек, то сейчас карти-
на меняется на противоположную, в первую очередь
за счет больных среди женского пола, у которых раз-
ница составляет 2,4 раза. Обращает на себя внимание
тот факт, что число случаев заболеваемости злокаче-
ственными опухолями почек и мочевого пузыря у жи-
телей горных районов КБР выявляется чаще, чем
в степной и лесостепной зонах: соответственно в 1,8
Рис. 1. Заболеваемость раком почек по возрастным группам на 100 тыс.
жителей Кабардино-Балкарской Республики за 2012–2014 гг.
Fig. 1. Kidney cancer morbidity by age groups per 100,000 population in the
Kabardino-Balkaria Republic in 2012–2014
0,3 01,2 3,8 10,2
29,4 24,6
63,2
0,4 014,8
15,0
34,6 30,4
69,7
0,3 01,3 2,2 6,0
24,7 19,5
57,5
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0–9 10–19 20–29 30–39 40–49 50–59 60–69 старше 70/
(70 and older)
Всего / Total Мужчины / Men Женщины / Women
Возраст, лет / Age, years
Рис. 2. Стандартизованные показатели заболеваемости раком моче-
вого пузыря на 100 тыс. населения Кабардино-Балкарской Республики
за 1990–2014 гг.
Fig. 2. Standardized bladder cancer morbidity rates in the Kabardino-
Balkaria Republic in 1990–2014 per 100,000 population
4,0 5,5
7,1
5,3 5,7 7,2
7,0
10,7
13,5
10,9 12,1
13,9
0,9 1,4 2,0 1,0 0,8 2,1
0
2
4
6
8
10
12
14
16
1990 1995 2000 2005 2010 2014
Всего / Total Мужчины / Men Женщины / Women
Год / Year
Рис. 3. Заболеваемость раком мочевого пузыря по возрастным группам
на 100 тыс. жителей Кабардино-Балкарской Республики за 2012–
2014 гг.
Fig. 3. Bladder cancer morbidity by age groups per 100,000 population in the
Kabardino-Balkaria Republic in 2012–2014
0,2 0,3 3,8
18,3 20,2
76,6
0,5 06,1
33,7 38,6
118,9
00,4 1,8 4,8 4,1
39,5
0
20
40
60
80
100
120
140
20–29 30–39 40–49 50–5960–69 старше 70/
(70 and older)
Всего / Total Мужчины / Men Женщины / Women
Возраст, лет / Age, years
19
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
19
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы
и 1,4 раза. Почечно-клеточной карциномой мужское
население региона поражается в 1,7 раза чаще женско-
го. Среди горожан опухоль распространена в большей
степени ( в 1,5 раза), чем на остальной территории.
Наиболее подвержены риску развития болезни лица
пожилого и старческого возраста. Морфологически
в почках в большинстве случаев диагностируется свет-
локлеточная карцинома.
Мужчины составляют 80 % всех больных раком
мочевого пузыря; темпы прироста заболевания среди
них выше, чем у женщин. Городские жители страдают
в 1,35 раза чаще сельских. Значительно больше осталь-
ных болезни подвержены лица старше 70 лет. Гистоло-
гически почти во всех случаях в мочевыводящих путях
выявляют переходно-клеточную карциному.
Для разработки общегосударственных и региональ-
ных программ борьбы с раком, принятия аргументи-
рованных управленческих решений основополагаю-
щими являются статистические и эпидемиологические
характеристики заболеваемости различных групп на-
селения злокачественными новообразованиями
и смертности от них. Установление способствующих
факторов развития злокачественных опухолей,
их распространенности среди населения и пре-
обладающего гистологического строения позво-
ляет активнее выявлять больных на ранних стадиях
заболевания, эффективнее проводить диспансери-
зацию и профилактические мероприятия, планиро-
вать и осуществлять более рациональную тактику
лечения пациентов.
1. Дорофеева С. Чего ждать от медицины?
Какие изменения происходят в здравоох-
ранении. Аргументы и факты 2016;(21):21.
[Dorofeeva S. What to expect from medicine?
What is happening in the health care.
Argumenty i facty = Arguments and Facts
2016;(21):21. (In Russ.)].
2. Wu S., Powers S., Zhu W., Hannun Y.A.
Substantial contribution of extrinsic risk
factors to cancer development. Nature
2016;529(7584):43–7.
DOI: 10.1038/nature16166.
PMID: 26675728.
3. Ганцев Ш.Х., Хуснутдинов Ш.М. Пато-
логия и морфологическая характеристика
опухолевого роста. М.: Медицинское ин-
формационное агентство, 2003. 208 c.
[Gantsev Sh.Kh., Khusnutdinov Sh.M. Tumor
growth pathology and morphological charac-
teristics. Moscow: Meditsinskoe informatsion-
noe agentstvo, 2003. 208 p. (In Russ.)].
4. Аничков Н.М., Кветной И.М., Конова-
лов С.С. Биология опухолевого роста (мо-
лекулярно-медицинские аспекты). СПб.:
Прайм-Еврознак, 2004. 224 c. [Anichkov N.M.,
Kvetnoy I.M., Konovalov S.S. Tumor growth
biology (molecular and medical aspects).
Saint Petersburg: Praym-Evroznak, 2004.
224 p. (In Russ.)].
5. Петрова Г.В., Каприн А.Д., Старин ский В.В.,
Грецова О.П. Заболеваемость злокачест-
венными новообразованиями населения
России. Онкология. Журнал им. П.А. Гер-
цена 2014;2(5):5–10. [Petrova G.V., Kaprin A.D.,
Starinskiy V.V., Gretsova O.P. Incidence
of malignant neoplasms in the population
of Russia. Onkologiya. Zhurnal im. P.A. Ger-
tsena = Oncology. Journal Named after
P.A. Herzen 2014;2(5):5–10.
(In Russ.)].
6. Бондарь Г.В., Яремчук А.Я., Диденко И.К.
и др. Справочник онколога. М.: МЕД-
пресс-информ, 2003. 400 с. [Bondar’ G.V.,
Yarenchuk A.Ya., Didenko I.K. et al.
Oncologist’s handbook. Moscow: MEDpress-
inform, 2003. 400 p. (In Russ.)].
7. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Патологи-
ческая анатомия. Том 2. Часть II. М.: Ме-
дицина, 2001. 608 с. [Pal’tsev M.A.,
Anichkov H.M. Pathological anatomy. Vol. 2.
Part II. Moscow: Meditsina, 2001. 608 p.
(In Russ.)].
8. Профилактика злокачественных опухо-
лей. Под ред. А.И. Серебровой, С.А. Хол-
дина. М.: Медицина, 1974. 292 с.
[Prevention of malignant tumors. Eds. by
A.I. Serebrova, S.A. Kholdin. Moscow:
Meditsina, 1974. 292 p. (In Russ.)].
9. Дедков И.П., Позмогов А.И., Ромода-
нов А.П. и др. Справочник по онкологии.
Киев: Здоров`я, 1980. 328 с. [Dedkov I.P.,
Pozmogov A.I., Romodanov A.P. et al.
Oncology handbook. Kiev: Zdorov’ya, 1980.
328 p. (In Russ.)].
10. Детская онкология: Руководство для
врачей. СПб.: СпецЛит, 2002. 351 с.
[Oncology in children: Guidelines for doctors.
Saint Petersburg: SpetsLit, 2002. 351 p.
(In Russ.)].
11. Биркун А.А., Власюк В.В., Гуревич П.С.
и др. Патологическая анатомия болезней
плода и ребенка. Руководство для врачей.
Том 1. Под ред. Т.Е. Ивановской, Л.В. Ле-
оновой. М.: Медицина, 1989. 384 с.
[Birkun A.A., Vlasyuk V.V., Gurevich P.S.
et al. Pathological anatomy of fetal and
childhood diseases. Guidelines for doctors.
Vol. 1. Eds. by T.E. Ivanovskaya,
L.V. Leonova. Moscow: Meditsina, 1989.
384 p. (In Russ.)].
12. Медик В.А., Юрьев В.К. Обществен-
ное здоровье и здравоохранение. 2-е изда-
ние, переработанное и дополненное. М.:
ГЭОТАР-Медиа, 2012. 608 с. [Medik V.A.,
Yur’ev V.K. Communal health and healthcare.
2nd edn, revised and updated. Moscow:
GEOTAR-Media, 2012. 608 p. (In Russ.)].
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
20
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
20
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
Роль макрофагов, ассоциированных с опухолью,
в патогенезе почечно-клеточного рака
О.В. Ковалева1, Г.Д. Ефремов2, Д.С. Михайленко2, Б.Я. Алексеев2, А.Н. Грачев1
1Научно-исследовательский институт канцерогенеза ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина»
Минздрава России; Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24;
2ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России;
Россия, 125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3
Контакты: Алексей Николаевич Грачев alexei.gratchev@gmail.com
Роль опухолевой стромы в патогенезе злокачественных опухолей не подвергается сомнению. Макрофаги – одни из ключевых элемен-
тов опухолевой стромы. Макрофаги, ассоциированные с опухолью (МАО), являются макрофагами 2-го типа активации (М2), ко-
торые впервые были описаны в 1992 г. К их маркерам относятся CD206, CD163, FXIIIa, βIG-H3, стабилин 1, YKL-39, SI–CLP,
тенасцин С, LOX-1, MARCO, фибронектин, антагонист рецептора интерлейкина 1 (ИЛ-1RA) и др. В отличие от провоспалитель-
ных макрофагов (М1) М2 обладают выраженной противовоспалительной активностью и отвечают за подавление воспалительной
реакции и восстановление ткани в очаге воспаления. МАО вносят значительный вклад в прогрессию опухолей за счет стимуляции
пролиферации клеток, ангиогенеза и подавления противоопухолевого иммунного ответа. Для выявления макрофагов в опухолях почки
используют ограниченное количество маркеров, не позволяющих сделать однозначного вывода относительно их функции. Однако
несмотря на это, ассоциацию количества МАО с плохим прогнозом заболевания можно считать доказанной. Исследования феноти-
па М1 и М2 с использованием их различных маркеров показали, что в опухолях почки присутствует большое количество МАО,
имеющих смешанный М1 / М2-фенотип. МАО в опухолях почки обладают выраженными проангиогенными и иммуносупрессорными
свойствами. Хотя плотность МАО может быть использована в качестве прогностического маркера, необходимы систематические
исследования с применением широкой панели маркеров М1 и М2 для разработки эффективной стратегии лечения, направленной
на нейтрализацию проопухолевой активности МАО.
Ключевые слова: макрофаг, цитокин, почечно-клеточный рак, макрофаги, ассоциированные с опухолью, ангиогенез, внеклеточный
матрикс
DOI: 10.17 650 / 1726-9776-2017-13-1-20-26
Role of tumor-associated macrophages in renal cell carcinoma pathogenesis
O.V. Kovaleva1, G.D. Efremov2, D.S. Mikhaylenko2, B.Ya. Alekseev2, A.N. Grachev1
1Research Institute of Carcinogenesis, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Ministry of Health of Russia;
24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia;
2National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia; 3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284, Russia
The role of tumor stroma in malignant tumor pathogenesis cannot be disputed. Macrophages are one of the crucial elements of tumor stroma.
Tumor-associated macrophages (TAMs) are type 2-activated macrophages (M2). They were first described in 1992. They carry CD206,
CD163, FXIIIa, βIG-H3, stabilin 1, YKL-39, SI-CLP, tenascin С, LOX-1, fibronectin, MARCO, interleukin 1 receptor antagonist (IL-1RA)
and other markers. Unlike proinflammatory macrophages (M1), М2 display high anti-inflammatory activity and are responsible for inflam-
mation reaction suppression and tissue recovery in inflamed area. TAMs significantly contribute to tumor progression by stimulating cell
proliferation, angiogenesis, and suppression of antitumor immune response. Identification of macrophages in renal tumors involves a limited
number of markers, which doesn’t allow making a conclusive answer about their function. However, a correlation between TAMs content and
a negative disease prognosis can be considered proven. Studies of M1 and M2 using different markers have shown that renal tumors contain
high levels of TAMs with mixed M1/M2 phenotype. TAMs in renal tumors are highly proangiogenic and immunosuppressive. TAMs density
can be used as a prognostic marker, but development of an effective treatment strategy aimed at inhibition of TAMs antitumor activity requires
systemic research involving a wide panel of M1 and M2 macrophage markers.
Key words: macrophage, cytokine, renal cell carcinoma, tumor-associated macrophages, angiogenesis, extracellular matrix
Введение
Способность к инвазивному росту солидные опу-
холи приобретают не только в процессе трансформа-
ции, но и в результате межклеточного взаимодействия
опухолевых клеток с поддерживающим их стромаль-
ным компонентом. Строма опухоли состоит из фибро-
21
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
21
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
бластов, эндотелиальных клеток, а также воспалитель-
ного инфильтрата, включающего различные типы
клеток иммунной системы (нейтрофилы, моноциты,
макрофаги и др.). Все перечисленные типы клеток
создают особое опухолевое микроокружение, обеспе-
чивающее возможность благоприятного роста и спо-
собствующее распространению опухоли. Анализ стро-
мальных клеток опухоли с помощью различных
гистологических и иммунологических методов под-
тверждает их значимость в развитии и прогрессирова-
нии опухолевого процесса. Описан ряд молекулярных
маркеров стромальных клеток опухолей, которые име-
ют хорошую диагностическую и прогностическую
значимость. За последние 3 десятилетия, с момента
открытия альтернативных путей активации макрофа-
гов (концепция макрофагальной дихотомии), особое
внимание уде ляется макрофагам, ассоциированным
с опухолью (МАО) [1–3]. Как и другие солидные опу-
холи, опухоли почки представляют собой гетеро-
генную популяцию клеток, включающую в себя как
непосредственно опухолевые клетки, так и все выше-
упомянутые стромальные компоненты с большим ко-
личеством макрофагов [4].
Светлоклеточный рак почки составляет до 85 %
случаев опухолей данного органа. В целом рак почки
занимает 10-е место по частоте встречаемости среди
онкологических заболеваний и 2-е место по уровню
прироста после рака предстательной железы [5]. Пик
заболеваемости приходится на возраст 70 лет, в 2 раза
чаще встречаясь у мужчин, чем у женщин [6]. За по-
следние 2 десятилетия заболеваемость раком почки
возросла по всему миру. Опухоли почки отличаются
быстрым метастазированием и в 25 % случаев диаг-
ностируются на поздних стадиях [5]. К сожалению,
прогноз метастатического рака почки крайне небла-
гоприятен. Без лечения при наличии метастазов вы-
живаемость составляет 10–13 мес [5]. К факторам
риска рака почки относят курение, ожирение, зло-
употребление обезболивающими препаратами, ги-
пертензию и некоторые генетические заболевания
[5, 6]. Современная классификация почечно-клеточ-
ного рака основана на морфологических, генетических
и молекулярных особенностях и выделяет 5 основных
типов: светлоклеточная карцинома (60–85 %), папил-
лярная карцинома (7–14 %), хромофобный рак (4–
10 %), онкоцитома (2–5 %) и рак из протоков Беллини
(1–2 %), происходящий из интеркалирующих клеток
собирательных протоков почки [7].
Макрофаги, ассоциированные с опухолью:
происхождение и функции
МАО являются макрофагами так называемого 2-го
типа активации (М2). Впервые они были описаны
в 1992 г. М. Stein и соавт. как альтернативно активиро-
ванные. Авторы продемонстрировали активацию
макрофагов с помощью интерлейкина 4 (ИЛ-4), в ка-
честве маркера данного типа активации предложен
CD206 (маннозный рецептор) [8]. Последующие ис-
следования способствовали накоплению данных
о маркерах М2 и факторах, вовлеченных в их появле-
ние. Популяция М2 очень гетерогенна [9, 10]. Основ-
ными функциями, которые выполняет данный тип
клеток в канцерогенезе, являются подавление иммун-
ного ответа, ремоделирование внеклеточного мат-
рикса и стимуляция ангиогенеза [3]. Несмотря на то,
что концепция макрофагальной дихотомии (М1 / М2)
сейчас пересматривается, бόльшая часть имеющихся
данных о МАО была получена в рамках классической
концепции, поэтому данную номенклатуру мы будем
использовать в нашем обзоре [11].
Концепция 2 различных типов активации макро-
фагов, аналогично субпопуляциям Т-клеток, возникла
в конце XX века [12–14]. M1, также называемые клас-
сически активированными макрофагами, характери-
зуются экспрессией бактерицидных молекул и ре-
цепторов (FcR типов I, II и III) [15]. М1-фенотип
макрофаги приобретают в ответ на эндогенные воспа-
лительные стимулы, такие как Th1 ассоциированный
цитокин интерферон гамма, или экзогенные воспали-
тельные стимулы, например липополисахарид и другие
бактериальные продукты. М1 стимулируют воспали-
тельные реакции посредством секреции провоспали-
тельных цитокинов. М2, или альтернативно активиро-
ванные макрофаги, характеризуются экспрессией
специфичных рецепторов, например макрофагального
маннозного рецептора [8], CD163 [16] и hMARCO [17,
18], регулируются экспрессией Th2-ассоциированных
цитокинов и хемокинов, например антагониста рецеп-
тора ИЛ-1 (ИЛ-1RA) [19, 20] или AMAC-1 [21], и про-
дукцией компонентов внеклеточного матрикса и фер-
ментов для его перестройки (фибронектин, тенасцин С,
матриксная металлопротеаза 12 (ММП-12)) [18]. Мар-
керы и функции М2 близки к таковым МАО [22].
Некоторые функции М2 вносят свой вклад в про-
грессию опухолей, например стимуляция ангиогенеза,
достигающаяся экспрессией ангиогенных факторов,
таких как цитокины и ММП. Для успешного ангиоге-
неза необходима деградация внеклеточного матрикса,
пролиферация и миграция эндотелиальных клеток
с последующей их дифференцировкой. Вновь сформи-
ровавшиеся сосуды обеспечивают опухоль достаточ-
ным количеством питательных веществ и кислорода,
а также создают пути выхода опухолевых клеток в цир-
куляцию для последующего метастазирования [22].
ММП играют важную роль в инвазии клеток. Семей-
ство ММП состоит более чем из 20 ферментов, способ-
ных разрушать различные компоненты внеклеточного
матрикса [23]. ММП принимают участие не только
в процессах, связанных с метастазированием опухолей,
но и в норме, например при заживлении ран, физио-
22
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
22
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
логическом ангиогенезе или миграции нормальных
клеток. Стоит отметить, что в случае опухолевой инва-
зии основными продуцентами ММП служат стромаль-
ные клетки, а непосредственно опухолевые клетки
только стимулируют данный процесс посредством экс-
прессии различных хемокинов и цитокинов. ММП
способны не только к деградации внеклеточного мат-
рикса, но и к активации некоторых закрепленных
на нем ростовых и ангиогенных факторов. В частности,
показано, что ММП-2 и ММП-9 принимают участие
в протеолитической активации трансформирующего
ростового фактора бета. Аналогичным образом могут
быть активированы некоторые ангиогенные (семейст-
во фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial
growth factor, VEGF)) и антиангиогенные (ангиостатин,
тромбоспондин) факторы [23]. В большинстве типов
опухолей повышенная экспрессия ММП коррелирует
с повышенной инвазивностью и неблагоприятным
прогнозом заболевания. Недавние исследования пока-
зали, что повышенная экспрессия ММП в опухолях
почки имеет прогностическую значимость. Например,
экспрессия ММП-2 ассоциирована со степенью диф-
ференцировки опухоли, ее размером и метастазами
в лимфатические узлы при светлоклеточном раке по-
чки, что делает исследуемый белок потенциальным
маркером прогноза данной патологии [24].
Другим важным компонентом системы перестрой-
ки внеклеточного матрикса служит система активации
плазминогена. Накапливается все больше клинических
и экспериментальных данных, свидетельствующих
о том, что урокиназаподобный активатор плазминоге-
на (uPA) и его регуляторы участвуют в формировании
метастатического фенотипа многих типов опухолей.
uPA – растворимая сериновая протеаза, которая может
связываться со своим мембранным рецептором uPAR,
что приводит к ее активации. Основной функцией uPA
является протеолитическое расщепление плазминоге-
на с образованием плазмина. Плазмин, в свою очередь,
имеет широкую субстратную специфичность и может
расщеплять такие белки внеклеточного матрикса,
как фибронектин, витронектин, ламинин и фибрин.
Кроме этого, плазмин способен активировать прокол-
лагеназы. Плазмин и uPA стимулируют опухолевый
рост, так как они могут протеолитически активировать
латентные формы некоторых факторов роста, напри-
мер SF / HGF, bFGF и TGF-β. Все вышеперечисленные
факторы вносят вклад в опухолевую прогрессию [25].
Усиление экспрессии белков, участвующих в системе
активации uPA, показано для многих типов опухолей
[26], а увеличение активности uPA коррелирует с ин-
вазивностью образования и плохим прогнозом. В экс-
периментальных опухолевых моделях инвазия и мета-
стазирование могут быть подавлены с помощью
ингибирования активности uPA [26]. Экспрессия uPA
и uPAR в МАО показана в опухолях молочной железы
[27] и некоторых других типов. Экспрессия uPAR кор-
релирует с плотностью сосудов в опухоли и плохим
прогнозом заболевания [28, 29]. При раке почки повы-
шенное содержание uPA и uPAR в образцах опухолей
достоверно ассоциировано с меньшим периодом вы-
живаемости [30]. Все вышеперечисленные факты сви-
детельствуют в пользу значимости uPA, экспрессиру-
ющейся МАО, в васкуляризации опухоли.
Макрофаги, ассоциированные с опухолью,
при раке почки
Для исследования МАО часто используется общий
маркер макрофагов CD68. CD68+-макрофаги выявля-
ются в различных опухолях почки и демонстрируют
неравномерность распределения (рис. 1).
В 2011 г. Y. Komohara и соавт. показали наличие
МАО в опухолях, а также корреляцию их количества
и экспрессируемых ими маркеров с прогнозом светло-
клеточного рака почки [31]. В данной работе в качест-
ве основного макрофагального маркера использовали
CD68, а CD163 и CD204 были выбраны для идентифи-
кации непосредственно фенотипа макрофагов. Авторы
продемонстрировали, что большинство CD68+ МАО
в исследуемых опухолях почки также экспрессируют
CD204, что относит их к М2-макрофагам. В дополне-
ние к этому CD68+-макрофаги также экспрессировали
CD163. В своей работе авторы также показали, что пря-
мое кокультивирование макрофагов с клетками рака
почки индуцирует их дифференцировку в М2. Это объ-
ясняется экспрессией мембранной формы M–CSF
на поверхности опухолевых клеток [31]. Другое иссле-
дование, описывающее популяцию МАО, изолирован-
ную из опухолей почки, выделяет экспрессию CD68
и CD163, но не CD206 на поверхности макрофагов
[32]. Далее в своем исследовании авторы показали,
что МАО, изолированные из опухоли, продуцируют
значительное количество CCL-2 – СС-хемокина, ко-
торый привлекает новые моноциты в опухоль. В то же
время эти макрофаги продуцируют большое количест-
во ИЛ-10. В частности, авторы продемонстрировали,
что МАО из более крупных опухолей продуцируют
большее количество ИЛ-10 [32]. В своем исследовании
I. Daurkin и соавт. показали, что макрофаги, изолиро-
ванные из опухолей светлоклеточного рака почки, про-
дуцируют большое количество эйкозаноидов посред-
ством активации зависимого сигнального пути
15-липоксигеназы-2 [32], что типично для макрофагов
при активации их TGF-β1 (transforming growth factor
β1) [10]. Неожиданным является тот факт, что МАО
из опухолей почки экспрессируют CCR8 посредством
активации Stat3-зависимого сигнального пути, что бо-
лее характерно для воспалительного фенотипа макро-
фагов. Считается, что эти клетки способны стимули-
ровать экспрессию FoxP3 Т-клетками и обладают
проангиогенной активностью [33].
23
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
23
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
Провоспалительные свойства МАО при раке поч-
ки были продемонстрированы и в культуре макрофа-
гов, изолированных из первичных опухолей. Для них
характерна продукция большого количества ИЛ-1β,
ИЛ-6 и фактора некроза опухоли. Однако макрофаги,
полученные из первичных моноцитов тех же пациен-
тов, не продуцируют вышеперечисленные цитокины
без стимуляции липополисахарида. Также было по-
казано, что МАО стимулируют пролиферацию опу-
холевых клеток рака почки в культуре [34]. Одним
из важных факторов опухолевого ангиогенеза и сти-
муляции инвазивности является ИЛ-1β. Он способен
индуцировать ММП-1, ММП-3, ММП-10 и MMП
мембранного типа 1 в клеточных линиях рака почки,
тем самым повышая их инвазивность, что продемон-
стрировано на мышиной модели [35]. ИЛ-1R-зави-
а
в
д
б
г
Рис. 1. CD68+-макрофаги в различных опухолях почки (× 10): а, б – па-
пиллярная карцинома почки; в, г – светлоклеточный рак почки; д –
хромофобный рак почки
Fig. 1. CD68+ macrophages in different renal cancers (× 10): a, б – papillary
renal cell carcinoma; в, г – renal clear cell carcinoma; e – chromophobe renal
cell carcinoma
24
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
24
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
симый механизм важен для развития популяции про-
опухолевых макрофагов, что также показано
на мышиной модели [36]. Еще один провоспалитель-
ный цитокин, производимый макрофагами – фактор
некроза опухоли. Он важен для гиперэкспрессии
маркера стволовых клеток опухоли CD44 опухолевы-
ми клетками светлоклеточного рака почки [37].
В то же время количество макрофагов, экспресси-
рующих маркер М2 CD163, может быть тесно связа-
но с экспрессией CD44 опухолевыми клетками [37].
Существует ряд маркеров М2, которые однозначно
не относятся к М1- или М2-фенотипу. Одним из та-
ких маркеров является TIM-3 (Т-клеточный имму-
ноглобулин-муцин 3). Большое количество МАО
TIM-3+ в опухолях светлоклеточного рака почки ас-
социировано с неблагоприятным прогнозом заболе-
вания [38].
Все собранные и вышеупомянутые нами данные
позволяют утверждать, что макрофаги, инфильтри-
рующие опухоли почки, имеют смешанный
М1 / М2-фенотип. L. Xu и соавт. выполнили анализ
баланса между М1 и М2 в 185 образцах опухолей по-
чки иммуногистохимическим методом. Основным
макрофагальным маркером авторы исследования вы-
брали CD68; CD11c был взят в качестве маркера М1,
CD206 – маркера М2. Проведенный статистический
анализ показал, что CD68 является фактором плохо-
го прогноза заболевания. В то же время совместно
CD11c и CD206 могут служить фактором хорошего
прогноза. А именно пациенты, у которых опухоли
содержали большое количество CD11c+-макрофагов
и малое количество CD206+-макрофагов, имели луч-
шие показатели выживаемости [39]. Это исследова-
ние может быть хорошим примером необходимости
комплексного подхода к изучению фенотипа макро-
фагов в опухолях с использованием как М1-, так
и М2-маркеров. Представляется крайне интересным
понять, наблюдаются ли в опухоли 2 независимые
популяции макрофагов, или это одни и те же клетки
смешанного фенотипа.
Одно из важнейших свойств МАО – способность
к стимуляции ангиогенеза. Считается, что МАО явля-
ются основными клетками, продуцирующими VEGF,
что приводит к повышению плотности сосудов в опу-
холи. Рак почки не исключение. Одно из исследова-
ний, проведенное на 51 образце опухолей рака почки,
показало положительную корреляцию между количе-
ством CD68+-макрофагов и плотностью сосудов. Уро-
вень VEGF, определенный с помощью иммунофер-
ментного анализа, был выше в опухолях почки
по сравнению с нормальной тканью. Уровень VEGF
коррелировал с наличием симптомов, типом роста,
ангиографическими данными и размером опухоли
(≥ 7 см) [4]. Эти результаты также подтверждает иссле-
дование, показывающее, что нокдаун рецептора
VEGF 1 приводит к снижению инфильтрации опухоли
макрофагами [40].
Если принимать во внимание все данные, можно
предположить модель функционирования МАО
при раке почки, представленную на рис. 2.
Макрофаги, инфильтрирующие опухоль, пред-
ставляют собой гетерогенную популяцию клеток,
обладающих свойствами как М1, так и М2. Эти клет-
ки продуцируют хемокин CCL-2, который привле-
кает новые моноциты, для поддержания и обновле-
ния популяции МАО и ингибирующий цитокин
ИЛ-10 для подавления их антиопухолевой активно-
сти. Клетки рака почки поддерживают инфильтра-
цию опухоли моноцитами посредством экспрессии
ММП и помогают им дифференцироваться с помо-
щью M–CSF. Провоспалительный цитокин ИЛ-1
и VEGF, продуцируемые МАО, стимулируют продук-
цию ММП опухолевыми клетками и ангиогенез со-
ответственно.
Важная роль МАО показана не только для свет-
локлеточного, но и для папиллярного рака почки.
Согласно современным гистологическим критериям
папиллярный рак может быть разделен на 2 типа
(I и II тип). Тип II ассоциирован с худшим прогно-
зом. Несмотря на то, что количество CD68+-макро-
фагов одинаково в 2 гистологических типах, все же
имеются некоторые отличия. Так, для опухолей II ти-
па практически все МАО экспрессируют CD163,
Эндотелиальные клетки /
Endothelial cells
VEGF
ИЛ-1β /
IL-1β
TGF-β
Клетки
светлоклеточного
рака / Clear cell
renal carcinoma
cells
CCL-2
ИЛ-10 /
IL-10
ММП / MMPs 2
CD68
CD163
CD204
CD206
TIM-3
CSF1R
M–CSF
Рис. 2. Взаимодействие опухолевых клеток, макрофагов, ассоцииро-
ванных с опухолью, и эндотелиальных клеток при раке почки. VEGF –
фактор роста эндотелия сосудов; ИЛ – интерлейкин; ММП – мат-
риксная металлопротеаза
Fig. 2. Interactions between tumor cells, tumor-associated macrophages, and
endothelial cells in kidney cancer. VEGF – vascular endothelial growth
factor; IL – interleukin; MMPs – matrix metalloprotease
25
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
25
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
а в опухолях I типа МАО CD163+ составляют менее
30 %. Большее число МАО CD163+ коррелировало
с большей плотностью сосудов, что подтверждали
окрашивание на CD31. Эти данные свидетельствуют
о прогностической значимости МАО для папилляр-
ного рака почки II типа [41].
Заключение
Роль МАО при раке почки достаточно хорошо
известна. Но на сегодняшний день возникает острая
необходимость поиска новых, более эффективных
маркеров диагностики и мишеней для терапии дан-
ной патологии. Сейчас для анализа количества и фе-
нотипа макрофагов при раке почки используют ли-
бо основные традиционные маркеры М2 (CD206,
CD163), либо общий макрофагальный маркер CD68.
Однако данных маркеров недостаточно даже для эф-
фективного прогнозирования течения заболевания.
Также нельзя не учитывать неполную специфич-
ность этих маркеров, а именно существуют работы,
показывающие экспрессию CD68 не только
макрофагами, но и опухолевыми клетками рака по-
чки [31]. Помимо общепринятых существует боль-
шое количество других маркеров М2 (FXIIIa, фи-
бронектин, βIG-H3, стабилин 1, YKL-39, SI-CLP,
тенасцин С, LOX-1, MARCO), которым стоит уде-
лить внимание в дальнейших исследованиях [9, 18,
42–44]. Использование новых различных комбина-
ций маркеров позволит выработать диагностические
и прогностические критерии рака почки. Также не-
обходимо учитывать гетерогенную гистологическую
структуру опухоли и проводить анализ макрофагов
в зависимости от места их расположения. Известно,
что в зависимости от того, в какой части опухоли
располагаются макрофаги, они могут экспрессиро-
вать различные маркеры и иметь отличающуюся
прогностическую ценность [45]. Только принимая
во внимание все вышеперечисленные особенности
опухолевого микроокружения можно разработать
новые стратегии терапии, направленные на репро-
граммирование или уничтожение популяции
МАО.
Финансирование
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 14-15-00396).
1. Mantovani A., Allavena P., Sica A.
Tumour-associated macrophages as a proto-
typic type II polarised phagocyte population:
role in tumour progression. Eur J Cancer
2004;40(11):1660–7.
DOI: 10.1016/j.ejca.2004.03.016.
PMID: 15251154.
2. Mantovani A., Bottazzi B., Colotta F. et al.
The origin and function of tumor-associated
macrophages. Immunol Today
1992;13(7):265–70.
DOI: 10.1016/0167-5699(92)90008-U.
PMID: 1388654.
3. Mantovani A., Locati M. Tumor-associated
macrophages as a paradigm of macrophage
plasticity, diversity, and polarization:
lessons and open questions. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2013;33(7):1478–83.
DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.300168.
PMID: 23766387.
4. Toge H., Inagaki T., Kojimoto Y. et al.
Angiogenesis in renal cell carcinoma:
the role of tumor-associated macrophages.
Int J Urol 2009;16(10):801–7.
DOI: 10.1111/j.1442-2042.2009.02377.x.
PMID: 19811548.
5. Garcia J.A., Cowey C.L., Godley P.A.
Renal cell carcinoma. Curr Opin Oncol
2009;21(3):266–71.
DOI: 10.1097/CCO.0b013e32832a05c8.
PMID: 19339887.
6. Yu M.C., Mack T.M., Hanisch R. et al.
Cigarette smoking, obesity, diuretic use,
and coffee consumption as risk factors for re-
nal cell carcinoma. J Natl Cancer Inst
1986;77(2):351–6. PMID: 3461197.
7. Rathmell W.K., Godley P.A. Recent up-
dates in renal cell carcinoma. Curr Opin
Oncol 2010;22(3):250–6.
DOI: 10.1097/CCO.0b013e328337a5d2.
PMID: 20154618.
8. Stein M., Keshav S., Harris N., Gordon S.
Interleukin 4 potently enhances murine mac-
rophage mannose receptor activity: a marker
of alternative immunologic macrophage acti-
vation. J Exp Med 1992;176(1):287–92.
PMID: 1613462.
9. Gratchev A., Guillot P., Hakiy N. et al.
Alternatively activated macrophages differen-
tially express fibronectin and its splice variants
and the extracellular matrix protein betaIG-H3.
Scand J Immunol 2001;53(4):386–92.
PMID: 11285119.
10. Gratchev A., Kzhyshkowska J., Kannoo-
kadan S. et al. Activation of a TGF-beta-spe-
cific multistep gene expression program
in mature macrophages requires glucocorti-
coid-mediated surface expression of TGF-
beta receptor II. J Immunol 2008;180(10):
6553–65. PMID: 18453574.
11. Murray P.J., Allen J.E., Biswas S.K. et al.
Macrophage activation and polarization: no-
menclature and experimental guidelines.
Immunity 2014;41(1):14–20.
DOI: 10.1016/j.immuni.2014.06.008.
PMID: 25035950.
12. Goerdt S., Orfanos C.E. Other functions,
other genes: alternative activation of antigen-
presenting cells. Immunity 1999;10(2):
137–42. PMID: 10072066.
13. Gordon S. Alternative activation of macro-
phages. Nat Rev Immunol 2003;3(1):23–35.
DOI: 10.1038/nri978. PMID: 12511873.
14. Gratchev A., Schledzewski K., Guillot P.,
Goerdt S. Alternatively activated antigen-pre-
senting cells: molecular repertoire, immune
regulation, and healing. Skin Pharmacol Appl
Skin Physiol 2001;14(5):272–9. DOI: 56357.
PMID: 11586068.
15. Goerdt S., Politz O., Schledzewski K.
et al. Alternative versus classical activation
of macrophages. Pathobiology 1999;67(5–6):
222–6. DOI: 28096. PMID: 10725788.
16. Schaer D.J., Boretti F.S., Hongegger A.
et al. Molecular cloning and characterization
of the mouse CD163 homologue, a highly glu-
cocorticoid-inducible member of the scaven-
ger receptor cysteine-rich family. Immunoge-
netics 2001;53(2):170–7. PMID: 11345593.
17. Elshourbagy N.A., Li X., Terrett J. et al.
Molecular characterization of a human scav-
enger receptor, human MARCO. Eur J Bio-
chem 2000;267(3):919–26. PMID: 10651831.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
26
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
26
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
18. Gratchev A., Kzhyshkowska J., Utikal J.,
Goerdt S. Interleukin-4 and dexamethasone
counterregulate extracellular matrix remodel-
ling and phagocytosis in type-2 macrophages.
Scand J Immunol 2005;61(1):10–7.
DOI: 10.1111/j.0300-9475.2005.01524.x.
PMID: 15644118.
19. Vannier E., Miller L.C., Dinarello C.A.
Coordinated antiinflammatory effects
of interleukin 4: interleukin 4 suppresses
interleukin 1 production but up-regulates
gene expression and synthesis of interleukin 1
receptor antagonist. Proc Natl Acad
Sci USA 1992;89(9):4076–80.
PMID: 1533284.
20. Vannier E., de Waal M.R., Salazar-Montes A.
et al. Interleukin-13 (IL-13) induces IL-1 re-
ceptor antagonist gene expression and protein
synthesis in peripheral blood mononuclear
cells: inhibition by an IL-4 mutant protein.
Blood 1996;87(8):3307–15. PMID: 8605347.
21. Kodelja V., Muller C., Politz O. et al. Alter-
native macrophage activation-associated CC-
chemokine-1, a novel structural homologue
of macrophage inflammatory protein-1 alpha
with a Th2-associated expression pattern.
J Immunol 1998;160(3):1411–8.
PMID: 9570561.
22. Van Ginderachter J.A., Movahedi K.,
Hassanzadeh Ghassabeh G. et al. Classical
and alternative activation of mononuclear
phagocytes: picking the best of both worlds
for tumor promotion. Immunobiology
2006;211(6–8):487–501.
DOI: 10.1016/j.imbio.2006.06.002.
PMID: 16920488.
23. Chang C., Werb Z. The many faces
of metalloproteases: cell growth, invasion,
angiogenesis and metastasis. Trends Cell Biol
2001;11(11):S37–43. PMID: 11684441.
24. Liu Q., Zhang G.W., Zhu C.Y. et al. Clini-
copathological significance of matrix metallo-
proteinase 2 protein expression in patients with
renal cell carcinoma: A case-control study and
meta-analysis. Cancer Biomark 2016;16(2):
281–9. DOI: 10.3233/CBM-150566.
PMID: 26756619.
25. Duffy M.J. Urokinase plasminogen activa-
tor and its inhibitor, PAI-1, as prognostic
markers in breast cancer: from pilot to level 1
evidence studies. Clin Chem 2002;48(8):
1194–7. PMID: 12142372.
26. Andreasen P.A., Kjoller L., Christensen L.,
Duffy M.J. The urokinase-type plasminogen
activator system in cancer metastasis: a review.
Int J Cancer 1997;72(1):1–22.
PMID: 9212216.
27. Hildenbrand R., Dilger I., Horlin A.,
Stutte H.J. Urokinase and macrophages
in tumour angiogenesis. Br J Cancer
1995;72(4):818–23. PMID: 7547226.
28. Hildenbrand R., Glienke W., Magdolen V.
et al. Urokinase receptor localization in breast
cancer and benign lesions assessed by in situ
hybridization and immunohistochemistry.
Histochem Cell Biol 1998;110(1):27–32.
PMID: 9681686.
29. Foekens J.A., Peters H.A., Look M.P. et al.
The urokinase system of plasminogen activa-
tion and prognosis in 2780 breast cancer pa-
tients. Cancer Res 2000;60(3):636–43.
PMID: 10676647.
30. Fuessel S., Erdmann K., Taubert H. et al.
Prognostic impact of urokinase-type plasmino-
gen activator system components in clear cell
renal cell carcinoma patients without distant
metastasis. BMC Cancer 2014;14:974.
DOI: 10.1186/1471-2407-14-974.
PMID: 25519168.
31. Komohara Y., Hasita H., Ohnishi K. et al.
Macrophage infiltration and its prognostic
relevance in clear cell renal cell carcinoma.
Cancer Sci 2011;102(7):1424–31.
DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.01945.x.
PMID: 21453387.
32. Daurkin I., Eruslanov E., Stoffs T. et al.
Tumor-associated macrophages mediate
immunosuppression in the renal cancer
microenvironment by activating
the 15-lipoxygenase-2 pathway. Cancer Res
2011;71(20):6400–9.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-1261.
PMID: 21900394.
33. Eruslanov E., Stoffs T., Kim W.J. et al.
Expansion of CCR8(+) inflammatory myeloid
cells in cancer patients with urothelial
and renal carcinomas. Clin Cancer Res
2013;19(7):1670–80.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2091.
PMID: 23363815.
34. Ikemoto S., Yoshida N., Narita K. et al.
Role of tumor-associated macrophages in renal
cell carcinoma. Oncol Rep 2003;10(6):1843–9.
PMID: 14534706.
35. Petrella B.L., Vincenti M.P. Interleukin-
1beta mediates metalloproteinase-dependent
renal cell carcinoma tumor cell invasion
through the activation of CCAAT enhancer
binding protein beta. Cancer Med
2012;1(1):17–27. DOI: 10.1002/cam4.7.
PMID: 23342250.
36. Chittezhath M., Dhillon M.K., Lim J.Y.
et al. Molecular profiling reveals a tumor-pro-
moting phenotype of monocytes and macro-
phages in human cancer progression.
Immunity 2014;41(5):815–29.
DOI: 10.1016/j.immuni.2014.09.014.
PMID: 25453823.
37. Ma C., Komohara Y., Ohnishi K. et al.
Infiltration of tumor-associated macrophages
is involved in CD44 expression in clear cell re-
nal cell carcinoma. Cancer Sci
2016;107(5):700–7.
DOI: 10.1111/cas.12917. PMID: 26918621.
38. Komohara Y., Morita T., Annan D.A. et al.
The coordinated actions of TIM-3 on cancer
and myeloid cells in the regulation of tumorige-
nicity and clinical prognosis in clear cell renal
cell carcinomas. Cancer Immunol Res
2015;3(9):999–1007.
DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0156.
PMID: 25783986.
39. Xu L., Zhu Y., Chen L. et al. Prognostic
value of diametrically polarized tumor-associ-
ated macrophages in renal cell carcinoma.
Ann Surg Oncol 2014;21(9):3142–50.
DOI: 10.1245/s10434-014-3601-1.
PMID: 24615178.
40. Li C., Liu B., Dai Z., Tao Y. Knockdown
of VEGF receptor-1 (VEGFR-1) impairs mac-
rophage infiltration, angiogenesis and growth
of clear cell renal cell carcinoma (CRCC).
Cancer Biol Ther 2011;12(10):872–80.
DOI: 10.4161/cbt.12.10.17672.
PMID: 21989163.
41. Behnes C.L., Bremmer F., Hemmerlein B.
et al. Tumor-associated macrophages are
involved in tumor progression in papillary
renal cell carcinoma. Virchows Arch
2014;464(2):191–6.
DOI: 10.1007/s00428-013-1523-0.
PMID: 24327306.
42. Politz O., Gratchev A., McCourt P.A. et al.
Stabilin-1 and -2 constitute a novel family
of fasciclin-like hyaluronan receptor homo-
logues. Biochem J 2002;362(Pt 1):155–64.
PMID: 11829752.
43. Gratchev A., Schmuttermaier C., Mamidi S.
et al. Expression of osteoarthritis marker YKL-39
is stimulated by transforming growth factor beta
(TGF-beta) and IL-4 in differentiating macro-
phages. Biomark Insights 2008;3:39–44.
PMID: 19578492.
44. Kzhyshkowska J., Mamidi S., Gratchev A.
et al. Novel stabilin-1 interacting chitinase-like
protein (SI-CLP) is up-regulated in alterna-
tively activated macrophages and secreted via
lysosomal pathway. Blood 2006;107(8):3221–8.
DOI: 10.1182/blood-2005-07-2843.
PMID: 16357325.
45. Buldakov M., Zavyalova M., Krakhmal N.
et al. CD68+, but not stabilin-1+ tumor asso-
ciated macrophages in gaps of ductal tumor
structures negatively correlate with
the lymphatic metastasis in human breast
cancer. Immunobiology 2015.
DOI: 10.1016/j.imbio.2015.09.011.
27
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
27
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
Хирургическое лечение больных раком почки
с массивной опухолевой инвазией нижней полой вены
М.И. Давыдов, В.Б. Матвеев, М.И. Волкова, А.К. Бегалиев, П.И. Феоктистов, К.П. Кузнецов, И.В. Нехаев,
С.В. Ломидзе, О.В. Жужгинова, Е.В. Огородникова, М.Г. Абгарян, В.А. Черняев, А.В. Климов
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24
Контакты: Мария Игоревна Волкова mivolkova6@gmail.com
Цель работы – оценка непосредственных и отдаленных результатов нефрэктомии, тромбэктомии, циркулярной резекции ниж-
ней полой вены (НПВ) у больных раком почки с массивной инвазией НПВ.
Материалы и методы. Проанализированы данные 49 больных раком почки с опухолевым венозным тромбозом II–IV уровней,
инфильтрирующим стенку НПВ на большом протяжении, подвергнутых нефрэктомии, тромбэктомии, циркулярной резекции
НПВ (радикальной – 35 (71,0 %), паллиативной при наличии отдаленных метастазов – 14 (28,6 %)). Циркулярная резекция
инфраренального сегмента НПВ произведена 25 (51,0 %), инфраренального, периренального и ретропеченочного сегментов НПВ
с перевязкой левой почечной вены – 24 (49,0 %) пациентам. Двум (4,1 %) больным с исходно сохраненным кровотоком по НПВ
выполнено протезирование периренального отдела НПВ, в остальных случаях замещение удаленного сегмента НПВ не выполнялось
в связи с наличием сети венозных коллатералей, дублирующих НПВ. Пациенты с метастазами рака почки после паллиативной
нефрэктомии, тромбэктомии получали системное противоопухолевое лечение.
Результаты. Медиана операционного времени – 260 (135–580) мин, медиана кровопотери – 8750 (3000–27 000) мл. Серьезные
интраоперационные осложнения развились у 2 (4,0 %) больных, 1 (2,0 %) пациент умер на операционном столе от геморрагического
шока. Послеоперационные осложнения зарегистрированы в 26 (53,2 %) случаях (III–V степеней тяжести – 22 (45,8 %)). Пятилет-
няя общая и специфическая выживаемость всех больных составила 54,6 и 67,8 % соответственно, безрецидивная выживаемость 35
радикально оперированных пациентов – 49,4 %. Оба протеза НПВ через 12 мес после операции проходимы. Функция левой почки
после перевязки левой почечной вены при медиане наблюдения 12 (2–120) мес сохранилась на дооперационном уровне у всех 24 больных.
Заключение. Нефрэктомия, сегментарная/субтотальная кавэктомия с сохранением устьев главных печеночных вен – эффек-
тивный метод лечения больных раком почки с массивной опухолевой инвазией НПВ, позволяющий добиться удовлетворительных
показателей отдаленной выживаемости и хороших функциональных результатов.
Ключевые слова: рак почки, опухолевый венозный тромбоз, сегментарная кавэктомия
DOI: 10.17 650 / 1726-9776-2017-13-1-27-36
Surgical treatment of renal cell carcinoma with advanced tumor invasion of the inferior vena cava
M.I. Davydov, V.B. Matveev, M.I. Volkova, A.K. Begaliev, P.I. Feoktistov, K.P. Kuznetsov, I.V. Nekhaev,
S.V. Lomidze, O.V. Zhuzhginova, E.V. Ogorodnikova, M.G. Abgaryan, V.A. Chernyaev, A.V. Klimov
N.N. Blokhin Russian Cancer Reseach Center, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia
Objective. To evaluate short-term and long-term results of nephrectomy, thrombectomy, circular inferior vena cava (IVC) resection in patients
with renal cell carcinoma (RCC) and advanced IVC tumor invasion.
Materials and methods. Medical data of 49 patients with RCC and level II–IV tumor venous thrombus with advanced IVC wall tumor inva-
sion were analyzed. All the patients underwent nephrectomy, thrombectomy, circular IVC resection (radical – 35 (71.0 %), cytoreductive, in
M+ cases – 14 (28.6 %)). Circular resection of the infrarenal IVC segment was performed in 25 (51.0 %) patients; resection of the infrarenal,
perirenal and retrohepatic IVC segments with a ligation of the left renal vein (RV) – in 24 (49.0 %) patients. Perirenal IVC prosthesis was
used in 2 (4.1 %) patients with initially preserved IVC blood flow, in other cases replacement of the removed IVC segment wasn’t performed
due to presence of a network of venous collaterals duplicating the IVC. Patients with metastases received systemic antitumor treatment after
nephrectomy, thrombectomy.
Results. Median operative time was 260 (135–580) minutes, median blood loss was 8750 (3000–27 000) ml. Severe intraoperative complications
were observed in 2 (4.0 %) patients, 1 (2.0 %) patient died on the operating table due to hypovolemic shock. Postoperative complications were
observed in 26 (53.2 %) cases (grade III–V in 22 (45.8 %) patients). Five-year overall and cancer-specific survival of all patients was 54.6 and
67.8 %, respectively, relapse-free survival of 35 patients with M0 category was 49.4 %. Both IVC prostheses were patent 12 months after the surgery.
Function of the left kidney after ligation of the left RV was preserved at the preoperative level in all 24 patients in a median of 12 (2–120) months.
Conclusion. Nephrectomy, segmental/subtotal cavectomy with preservation of the main renal venous entries is an effective treatment method
in RCC patients with advanced tumor IVC invasion. The method allows to achieve satisfactory long-term survival rates and functional results.
Key words: renal cell carcinoma, tumor venous thrombosis, segmental cavectomy
28
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
28
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
Введение
У 10 % больных раком почки опухоль распростра-
няется по просвету венозных сосудов в почечную вену
(ПВ) и нижнюю полую вену (НПВ). Как правило, опу-
холевый тромб фиксируется в сегментарных венах,
иногда – в устье ПВ, свободно флотируя в просвете
НПВ [1]. Однако в редких случаях массивные тромбы
способны полностью обтурировать НПВ, распростра-
няться ретроградно в инфраренальный отдел НПВ
и латерально в просветы контралатеральной ПВ
и главных печеночных вен, а главное – инвазировать
венозную стенку на значительном протяжении. Един-
ственной возможностью радикального удаления ин-
вазивного опухолевого тромба в этой ситуации явля-
ется удаление почки с тромбированным сегментом
НПВ en-bloc, что не позволяет рассчитывать на воз-
можность дальнейшей реконструкции НПВ путем
прямого ушивания дефекта. В связи с этим больные
раком почки с массивной инвазией НПВ, как прави-
ло, не расцениваются как кандидаты для хирургиче-
ского лечения и быстро погибают от прогрессирова-
ния опухолевого процесса. В РОНЦ им. Н. Н. Блохина
разработана и внедрена методика нефрэктомии,
тромб эктомии, циркулярной резекции НПВ у данной
категории пациентов [2]. В статье приведен анализ
результатов ее применения.
Материалы и методы
С 1998 по 2012 г. в РОНЦ им. Н. Н. Блохина нефр-
эктомия, тромбэктомия выполнена 463 больным ра-
ком почки, осложненным опухолевым венозным
тромбозом. В исследование отобраны данные всех
пациентов с массивной опухолевой инвазией НПВ,
подвергнутых хирургическому лечению (49 (10,6 %)
из 463). Медиана возраста – 55 (16–77) лет. Мужчин –
33 (67,3 %), женщин – 16 (32,7 %).
Клинические проявления блока НПВ имели место
у 19 (52,8 %) больных. Наиболее распространенными
симптомами были: илеофеморальный тромбоз (11
(22,4 %)), расширенные венозные коллатерали в под-
кожной клетчатке передней брюшной стенки («голова
медузы») (4 (8,2 %)), гепатомегалия (4 (8,2 %)) и асцит
(3 (6,1 %)). У 4 (8,2 %) больных заболевание манифе-
стировало кашлем, одышкой и лихорадкой, являвши-
мися признаком тромбоэмболии мелких ветвей легоч-
ной артерии (ТЭЛА) фрагментами тромба.
У всех пациентов имела место опухоль почки (пра-
вой – 36 (73,5 %), левой – 13 (26,5 %)). Медиана диа-
метра первичной опухоли составила 11 (5–21) см. Ка-
тегория T оценена как T3b в 31 (63,3 %), T3c – в 15
(30,6 %) и T4 – в 3 (6,1 %) случаях. Опухолевый веноз-
ный тромб распространялся в ПВ и подпеченочный
отдел НПВ (II уровень) у 8 (16,3 %), в ретропеченоч-
ный отдел НПВ (III уровень) – у 23 (46,9 %), в интра-
перикардиальный отдел НПВ (IV уровень) – у 11
(22,4 %), в правое предсердие (IV уровень) – у 7
(14,3 %) пациентов. Тромбоз инфраренального отдела
НПВ имел место у 28 (57,1 %), общих подвздошных
вен – у 19 (38,8 %), вен нижних конечностей – у 11
(22,4 %) пациентов. Опухоль распространялась в прос-
вет контралатеральной ПВ в 14 (28,6 %), притоков
левой ПВ – в 2 (4,1 %) наблюдениях. Тромбоз главных
печеночных вен диагностирован у 9 (18,4 %) больных.
Медиана длины тромба составила 9 (2–18) см, медиа-
на его диаметра – 4 (2–6) см. Во всех наблюдениях
выявлено массивное врастание опухоли в более поло-
вины окружности НПВ на значительном протяжении,
не позволяющее рассчитывать на сохранение цилинд-
рической формы сосуда после резекционного этапа
(в инфраренальном сегменте – 25 (51,0 %), в инфра-
ренальном, периренальном и ретропеченочном сег-
ментах – 24 (49,0 %)).
У 47 (95,9 %) больных имел место полный блок
кровотока по НПВ с формированием хорошо развитой
сети забрюшинных венозных коллатералей, дублиру-
ющих НПВ. Отток венозной крови от левой почки
сохранялся по гонадным, надпочечниковым, пояснич-
ным венам и вновь образованным венозным коллате-
ралям. В 2 (4,1 %) случаях проходимость НПВ была
сохранена, и венозные коллатерали не сформированы.
Морфологически подтвержденные метастазы в ре-
гионарные лимфатические узлы имели место у 18
(36,7 %) пациентов. У 15 (30,6 %) больных на момент
выявления первичной опухоли диагностированы отда-
ленные метастазы (легочные – 9 (18,4 %), костные – 2
(4,1 %), надпочечниковые – 5 (10,2 %), в надключич-
ные лимфатические узлы – 1 (2,0 %)); при этом 2 ло-
кализации метастатического поражения обнаружены
у 2 (4,1 %) пациентов (метастазы в легкие и надпочеч-
ник) (табл. 1).
Во всех наблюдениях хирургическим доступом
служила срединная лапаротомия, в 1 (2,0 %) случае
дополненная стернотомией. Независимо от стороны
поражения операция начиналась с мобилизации вос-
ходящей ободочной и двенадцатиперстной кишок
и выхода на аорту и НПВ. Мобилизация правой почки
осуществлялась непосредственно перед удалением
тромба после перевязки почечной артерии и изоляции
вовлеченного сегмента НПВ. Мобилизация левой поч-
ки и нефрэктомия выполнялись после перевязки по-
чечной артерии и удаления тромба из просвета НПВ.
Методика тромбэктомии определялась длиной, диа-
метром опухолевого тромба, его распространением
в притоки НПВ, а также протяженностью врастания
опухолевых масс в сосудистую стенку.
У 8 (16,3 %) больных с тромбозом подпеченочного
отдела НПВ тромбэктомию производили после моби-
лизации и наложения сосудистых турникетов на НПВ
выше и ниже границ опухолевого тромба, а также
на контралатеральную ПВ. Для облегчения контроля
29
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
29
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
Таблица 1. Характеристика больных раком почки с массивной
опухолевой инвазией НПВ (n = 49)
Table 1. Data on patients with renal cell carcinoma and massive IVC tumor
invasion (n = 49)
Характеристика
Characteristic n%
Возраст, медиана (min–max), лет
Age, median (min-max), years 56 (32–72)
Пол:
Gender:
мужской
male
женский
female
33
16
67,3
32,7
Сторона опухоли почки:
Side of the kidney tumor:
левая
left
правая
right
13
36
26,5
73,5
Категория pT:
pT category:
рТ3b
pT3c
pT4
31
15
3
63,3
30,6
6,1
Уровень тромбоза:
Thrombus level:
II
III
IV
8
23
18
16,3
46,9
36,7
Тромбоз инфраренального отдела НПВ
Thrombosis of the infrarenal segment of the IVC 28 57,1
Тромбоз главных печеночных вен
Thrombosis of the main hepatic veins 9 18,4
Тромбоз контралатеральной почечной вены
Thrombosis of the contralateral renal vein 14 28,6
Врастание в ≥ 50 % окружности НПВ
Ingrowth in ≥ 50 % of the IVC perimeter 49 100,0
Категория pN:
pN category:
pN0
pN1
pN2
31
6
12
63,3
12,2
24,5
Отдаленные метастазы:
Distant metastases:
легкие
lungs
кости
bones
надпочечник
adrenal gland
надключичные лимфатические узлы
supraclavicular lymph nodes
15
9
2
5
1
30,6
18,4
4,1
10,2
2,0
Примечание. Здесь и в табл. 2, рис. 1–4: НПВ – нижняя
полая вена.
Note. Here and in table 2, figures 1–4: IVC – inferior vena cava.
верхней границы тромба выполняли перевязку корот-
ких печеночных вен, дренирующих I сегмент печени,
что позволяло выделить дополнительные 3–5 см НПВ
и наложить сосудистый турникет над верхней грани-
цей тромба.
При тромбозе внутрипеченочного отдела НПВ у 23
(46,9 %) больных и наддиафрагмальных тромбах у 16
(32,7 %) пациентов выполняли мобилизацию. НПВ
вплоть до интраперикардиального отдела с перевязкой
всех впадающих в нее венозных коллатералей. В целях
выделения внутрипеченочного сегмента НПВ произ-
водили мобилизацию печени, рассекая связочный
аппарат ее правой доли (правые треугольную, коро-
нарную и серповидную связки) и ротировали печень
влево. Интраперикардиальный отдел НПВ выделяли
трансдиафрагмальным доступом по методу академика
М. И. Давыдова [2–5]. Турникеты накладывали на ин-
фраренальный отдел НПВ, интраперикардиальный
отдел НПВ, контралатеральную ПВ. Последовательно
затягивали турникеты на каудальной НПВ, ПВ. Затем
в целях снижения объема венозной крови, поступаю-
щей в НПВ на этапе каватомии, накладывали зажим
Сатинского на гепатодуоденальную связку. Контроли-
руя расположение верхушки тромба, затягивали тур-
никет на интраперикардиальном отделе НПВ, после
чего производили тромбэктомию. При наличии тром-
бов в устьях главных печеночных вен выполняли
их удаление под визульным контролем.
У 1 (2,0 %) пациента с наличием массивной голов-
ки опухолевого тромба, фиксированной к эндокарду
правого предсердия, тромбэктомию выполняли
в условиях искусственного кровообращения. Для за-
бора венозной крови канюлировали бедренную вену
и верхнюю полую вену, для возврата оксигенирован-
ной крови – дугу аорты. Тромбэктомию производили
на работающем сердце в условиях параллельного кро-
вообращения. Методика собственно тромбэктомии
практически не отличалась от описанной выше.
В связи с массивной опухолевой инвазией стенки
НПВ во всех случаях выполнена ее циркулярная ре-
зекция. В 25 (51,0 %) из 49 случаев резецирован ин-
фраренальный сегмент НПВ с сохранением оттока
из устья контралатеральной ПВ (рис. 1), в 24 (49,0 %)
наблюдениях произведена резекция инфраренального,
периренального и ретропеченочного отделов НПВ
с перевязкой левой ПВ (субтотальная кавэктомия)
(рис. 2). При наличии тромба в просвете левой ПВ ее
перевязка осуществлялась в зоне, свободной от опу-
холи; тромбированный сегмент ПВ удаляли en-bloc
с пораженным участком НПВ. Двум (4,1 %) пациен-
там с исходно сохраненным кровотоком по НПВ вы-
полнено замещение дефекта периренального отдела
НПВ синтетической заплатой (1 (2,05 %)) (рис. 3)
и трубчатым политетрафторэтиленовым (ПТФЭ) про-
тезом диаметром 20 мм (1 (2,05 %)) (рис. 4).
30
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
30
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
Одному (2,0 %) пациенту симультанно выполнено
радикальное удаление метастатически пораженных
надключичных лимфатических узлов слева.
Четырнадцать (28,6 %) больных с метастазами ра-
ка почки после паллиативной нефрэктомии, тромбэ-
ктомии получали системное противоопухолевое
лечение (таргетную антиангиогенную терапию –
7 (14,3 %), иммунотерапию интерфероном альфа-2b –
7 (14,3 %)).
Всем больным в раннем послеоперационном пе-
риоде (0–28-е сутки) назначались фракционирован-
ные гепарины, в дальнейшем производили перевод
Рис. 1. Нефрэктомия, тромбэктомия, удаление инфраренального сегмента НПВ: а – рак правой почки с подпеченочным тромбозом НПВ, ассо-
циированный с полной обструкцией инфраренального отдела НПВ и сохранением оттока крови от левой почки (схема); б, в – нефрэктомия,
тромбэктомия, удаление инфраренального сегмента НПВ с сохранением устья левой почечной вены (вид операционной раны и схема)
Fig. 1. Nephrectomy, thrombectomy, removal of the infrarenal IVC segment: a – right renal cell carcinoma with infrahepatic IVC thrombus associated with full
obstruction of the infrarenal IVC region and preservation of the blood flow from the left kidney (diagram); б, в – nephrectomy, thrombectomy, removal of the
infrarenal IVC segment with preservation of the left renal vein entry (view and diagram of the operative wound)
а б в
а б в
Рис. 2. Нефрэктомия, тромбэктомия, удаление инфраренального, периренального и ретропеченочного сегмента НПВ с перевязкой левой почечной
вены: а – опухоль правой почки с наддиафрагмальным опухолевым тромбозом, ретроградным геморрагическим тромбом в инфраренальном отде-
ле НПВ, ассоциированным с полной обструкцией НПВ и левой почечной вены; б, в – нефрэктомия, тромбэктомия, удаление инфраренального,
периренального и ретропеченочного сегмента НПВ с перевязкой левой почечной вены (вид операционной раны и схема)
Fig. 2. Nephrectomy, thrombectomy, removal of the infrarenal, perirenal, and retrohepatic IVC segments with ligation of the left renal vein: a – tumor of the
right kidney with supradiaphragmatic tumor thrombus, retrograde hemorrhagic thrombus in the infrarenal IVC region associated with full obstruction of the
IVC and left renal vein; б, в – nephrectomy, thrombectomy, removal of the infrarenal, perirenal, and retrohepatic IVC segments with ligation of the left renal
vein (view and diagram of the operative wound)
а б в
Рис. 3. Нефрэктомия, тромбэктомия, резекция периренального отдела НПВ с замещением дефекта венозной стенки политетрафторэтиленовой
заплатой: а – рак правой почки с инвазивным тромбозом более 50 % окружности периренального отдела НПВ; б, в – нефрэктомия, тромбэкто-
мия, резекция периренального отдела НПВ с замещением дефекта политетрафторэтиленовой заплатой (вид операционной раны и схема)
Fig. 3. Nephrectomy, thrombectomy, perirenal IVC region resection with replacement of the venous wall defect with a polytetrafluoroethylene patch: a – cancer
of the right kidney with invasive thrombus of more than 50 % of the perirenal IVC region perimeter; б, в – nephrectomy, thrombectomy, perirenal IVC region
resection with replacement of the venous wall defect with a polytetrafluoroethylene patch (view and diagram of the operative wound)
31
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
31
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
пациентов на терапию непрямыми антикоагулянтами.
Через год непрямые антикоагулянты отменяли и на-
значали дезагреганты для постоянного приема.
Для статистической обработки все сведения о па-
циентах и результатах их лечения формализованы
с помощью разработанного кодификатора и внесены
в базу данных, созданную на основе электронных та-
блиц Excel. Статистический анализ полученных ре-
зультатов проводили с применением известных мето-
дов при использовании блока программ SPSS 13.0
для Windows.
Результаты
Медиана операционного времени составила 260
(135–580) мин, медиана кровопотери – 8750 (3000–
27 000) мл. В 32 (65,3 %) наблюдениях имела место
массивная кровопотеря (> 100 % объема циркулиру-
ющей крови). Медиана количества перелитых доз эри-
троцитарной массы – 9 (3–23). Серьезные интраопе-
рационные осложнения развились у 2 (4,0 %) больных
(ТЭЛА – 1 (2,0 %), геморрагический шок – 1 (2,0 %)).
Один пациент умер на операционном столе от гемор-
рагического шока. Послеоперационные осложнения
зарегистрированы в 26 (53,2 %) случаях (II степени
тяжести по классификации Clavien–Dindo – 4 (8,2 %),
III степени тяжести – 1 (2,0 %), IV степени тяжести –
14 (28,5 %), V степени тяжести – 7 (14,3 %)). Структу-
ра осложнений была разнообразна и включала коагу-
лопатию и ее последствия, посттравматические
изменения функции внутренних органов, инфекции
и полиорганную недостаточность. Семь (14,3 %) боль-
ных умерли после операции. Причинами смерти яв-
лялись сепсис (3 (6,3 %)), инсульт (2 (4,0 %)), гемор-
рагический шок (1 (2,0 %)) и синдром полиорганной
недостаточности (1 (2,0 %)) (табл. 2).
Удаление опухоли выполнено радикально во всех
случаях. Гистологическое исследование выявило по-
чечно-клеточный рак во всех препаратах (светлокле-
точный – 43 (87,8 %), папиллярный 1-го типа – 3
(6,2 %), папиллярный 2-го типа – 1 (2,0 %), хромо-
фобный – 1 (2,0 %), рак собирательных трубочек – 1
(2,0 %)). Степень анаплазии G1–2 имела место в 16
(32,7 %), G3–4 – в 33 (67,3 %) случаях. Опухолевый
тромб имел строение, аналогичное строению опухоли
почки, и прорастал все слои резецированного сегмен-
та НПВ во всех наблюдениях.
Максимальным ответом на лекарственное лечение
являлась стабилизация опухолевого процесса. Медиана
времени контроля за опухолью составила 7 (2–24) мес.
Пятилетняя общая и специфическая выживае-
мость всех больных составила 54,6 и 67,8 % соответст-
венно, безрецидивная выживаемость 35 радикально
оперированных пациентов – 49,4 %. Анализ факторов
риска не проводился из-за недостаточного числа на-
блюдений.
У 2 пациентов с синтетическими протезами сосу-
дистой стенки через 12 мес после операции, по дан-
ным компьютерной томографии с контрастированием,
подтверждена проходимость НПВ на всем протяже-
нии; при дуплексном исследовании с цветным карти-
рованием: ток крови ламинарный. Клинических при-
знаков венозной недостаточности нижних конечностей
при динамическом наблюдении не выявлено.
Функция левой почки после перевязки левой ПВ
при медиане наблюдения 12 (2–120) мес сохранилась
на дооперационном уровне у всех 24 больных, по дан-
ным динамической реносцинтиграфии.
Из 11 больных, поступивших в стационар с кли-
ническими признаками венозной недостаточности
нижних конечностей и подвергнутых сегментарной
резекции НПВ без протезирования, симптомы нару-
шения венозного оттока сохранились у 2 (18,1 %).
Обсуждение
Несмотря на последние достижения в области си-
стемной терапии почечно-клеточного рака, единст-
вба
Рис. 4. Нефрэктомия, тромбэктомия, сегментарная резекция и протезирование инфраренального сегмента НПВ: а – рак правой почки с над-
диафрагмальным опухолевым венозным тромбозом с обструкцией более 50 % окружности инфраренального сегмента НПВ; б, в – нефрэктомия,
тромбэктомия, сегментарная резекция и протезирование инфраренального сегмента НПВ (вид операционной раны и схема)
Fig. 4. Nephrectomy, thrombectomy, infrarenal IVC segment segmental resection and prosthesis: a – tumor of the right kidney with supradiaphragmatic tumor
thrombus and obstruction of more than 50 % of the infrarenal IVC segment perimeter; б, в – nephrectomy, thrombectomy, infrarenal IVC segment segmental
resection and prosthesis (view and diagram of the operative wound)
32
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
32
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
венным эффективным методом лечения больных ра-
ком почки с опухолевой венозной инвазией остается
нефрэктомия, тромбэктомия, резекция инфильтриро-
ванной опухолью НПВ. В большинстве случаев вос-
становление цилиндрической формы НПВ с сохране-
нием ламинарного кровотока возможно путем
простого ушивания оставшейся сосудистой стенки.
Однако, по нашим данным, в 10,6 % наблюдений мас-
сивная инвазия венозной стенки является показанием
к резекции НПВ, сегментарной или субтотальной кав-
эктомии, не позволяющей выполнить традиционную
реконструкцию сосуда.
Опыт подобных операций ограничен из-за низкой
частоты местно-распространенного инвазивного опу-
холевого тромбоза [3, 4]. Основными задачами, стоя-
щими перед хирургом при протяженной опухолевой
инвазии более половины окружности НПВ, являются
радикальное удаление опухоли, а также сохранение
адекватного венозного оттока от печени, остающейся
почки и нижних конечностей с учетом измененной
анатомии венозного русла.
Длительная обструкция НПВ индуцирует развитие
венозных коллатералей. Локализация, количество
и диаметр коллатеральных сосудов зависят от места
и протяженности обструкции НПВ, а также ее прито-
ков. Принципиально все коллатерали можно разде-
лить на глубокие и поверхностные. Глубокие коллате-
рали включают непарную, полунепарную вены,
паравертебральное венозное сплетение, гонадные,
мочеточниковые вены, вены паранефральной клетчат-
ки и портальную систему (нижнюю мезентериальную
вену). Поверхностные коллатерали представлены ла-
теральной грудной, внутренней грудной венами и пор-
тальной системой (параумбиликальной веной).
При окклюзии инфраренального и периренального
сегментов НПВ наибольшее значение имеет развитие
коллатералей системы непарной и полунепарной вен;
также возможно расширение вен передней брюшной
стенки. Блок ретропеченочного сегмента и устьев
Таблица 2. Осложнения нефрэктомии, тромбэктомии, резекции
НПВ у 49 больных раком почки
Table 2. Complications after nephrectomy, thrombectomy, IVC resection
in 49 patients with renal cell carcinoma
Осложнение
Complication n%
Интраоперационные осложнения:
Intraoperative complications:
ТЭЛА
PVTE
гиповолемический шок
hypovolemic shock
2
1
1
4,0
2,0
2,0
Интраоперационная смерть:
Intraoperative death:
гиповолемический шок
hypovolemic shock
1
1
2,0
2,0
Послеоперационные осложнения:
Postoperative complications:
коагулопатия и ее последствия:
coagulopathy and its aftermath:
кровотечение
bleeding
забрюшинная гематома
retroperitoneal hematoma
кровоизлияние в головной мозг
intracerebral hemorrhage
посттравматическая органная дисфункция:
post-traumatic organ dysfunction:
панкреатит отечный
edematous pancreatitis
парез кишечника
intestinal paresis
спаечная кишечная непроходимость
adhesive intestinal obstruction
инфекция:
infection:
забрюшинная флегмона
retroperitoneal phlegmon
перитонит
peritonitis
пневмония
pneumonia
сепсис
sepsis
СПОН:
MODS:
олигурия/анурия
oliguria/anuria
печеночная недостаточность
liver failure
РДС
RDS
парез кишечника
intestinal paresis
сердечно-сосудистая недостаточность
cardiac insufficiency
26
8
5
1
2
5
1
3
1
8
1
2
1
4
5
3
3
4
2
4
53,2
16,3
10,3
2,0
4,0
10,3
2,0
6,3
2,0
16,3
2,0
4,0
2,0
8,3
10,3
6,3
6,3
8,3
4,0
8,3
Осложнение
Complication n%
Релапаротомия
Relaparotomy 6 12,3
Послеоперационная смерть:
Postoperative death:
СПОН
MODS
сепсис
sepsis
инсульт
stroke
геморрагический шок
hypovolemic shock
7
3
1
2
1
14,3
6,3
2,0
4,0
2,0
Примечание. ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии;
СПОН – синдром полиорганной недостаточности;
РДС – респираторный дистресс-синдром.
Note. PVTE – pulmonary vein thromboembolism; MODS – multiple
organ dysfunction syndrome; RDS – respiratory distress syndrome.
Окончание таблицы 2
End of table 2
33
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
33
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
главных печеночных вен индуцирует венозную колла-
терализацию портальной системы, а также сброс ве-
нозной крови из вен паранефрия и капсулярных вен
в систему непарной и полунепарной вен. При тоталь-
ной обструкции НПВ венозный отток из системы
НПВ в верхнюю полую вену происходит как по по-
верхностным, так и по глубоким коллатералям; кроме
того существенно расширяются паравертебральные
вены [5]. Как правило, при длительном блоке НПВ
ниже тромба запустевает, суживается до 5–10 мм, за-
полняется организовавшимися кровяными сгустками
и не несет функциональной нагрузки.
Полная мобилизация НПВ, инфильтрированной
опухолевым тромбом, представляет собой значитель-
ные технические трудности, обусловленные выражен-
ным реактивным фиброзом паракавальной клетчатки
и развитой сетью хрупких расширенных венозных кол-
латералей, служащих источником кровотечения. Все
коллатерали, впадающие в НПВ, должны быть тща-
тельно перевязаны для снижения объема кровопотери
на этапе каватомии. Однако венозные коллатерали,
не дренирующиеся в НПВ, по возможности, должны
быть оставлены для сохранения оттока от сохраненной
почки, печени и нижней половины туловища.
После перевязки коллатералей, мобилизации
НПВ и наложения сосудистых турникетов выше, ниже
тромба, на контралатеральную ПВ и (при тромбозе
III–IV уровней) гепатодуоденальную связку выполня-
ется каватомия и экстракция флотирующей части
тромба. Абсолютно необходимым является сохранение
сегмента НПВ в зоне устьев главных печеночных вен.
Сохранение периренального сегмента НПВ с устьем
ПВ желательно, но необязательно. Нижележащая
часть НПВ может быть удалена вместе с опухолью.
Вопрос о необходимости протезирования НПВ ди-
скуссионный. Ряд хирургов указывают, что проте-
зирование магистральных сосудов во время удаления
зло качественных опухолей безопасно. В 3 сериях на-
блюдений, суммарно включивших 43 больных, подверг-
нутых протезированию НПВ, при медиане наблюдения
24 мес проходимость протезов была сохранена у 91 %
пациентов. Наиболее распространенной причиной
тромбоза протеза являлся рецидив опухоли [6–8]. Y. Tsuji
и соавт. (2001) полагают, что во всех случаях нарушения
цилиндрической формы НПВ для профилактики веноз-
ной недостаточности показано протезирование. Авторы
успешно заместили резецированные участки НПВ 15
из 33 оперированных больных раком почки с опухоле-
вым венозным тромбозом [9]. Напротив, H. Goto и со-
авт. (2014), выполнившие сегментарную (n = 23) или то-
тальную (n = 18) кавэктомию en-bloc с первичной
опухолью, исходящей из различных ор ганов, использо-
вали протезирование НПВ только у 4 больных с исходно
проходимой НПВ и отсутствием сети венозных колла-
тералей [10]. J. Hardwigsen и соавт. (2001) опубликовали
результаты 14 мультиорганных резекций по поводу опу-
холей органов брюшной полости и забрюшинного про-
странства, во время которых потребовалась циркуляр-
ная резекция НПВ. Авторы выполнили протезирование
6 из 8 больных после резекции супраренального и 2 из 6
пациентов после удаления инфраренального сегментов
НПВ и считают, что протезирование необходимо ото-
бранным больным при поражении супраренального
отдела НПВ [11]. J. Caso и соавт. (2009), располагая опы-
том 15 кавэктомий у больных злокачественными забрю-
шинными опухолями, выполняют протезирование толь-
ко пациентам с исходно проходимой НПВ [12]. Сходное
мнение высказывают H. Yoshidome и соавт. (2005), про-
изведшие 10 циркулярных резекций НПВ по сходным
показаниям. Авторы считают, что нестабильная гемоди-
намика на этапе пережатия НПВ должна быть аргумен-
том в пользу протезирования, так как может свидетель-
ствовать о критичном снижении венозного возврата
[13].
На наш взгляд, показанием к выполнению рекон-
струкции НПВ с использованием сосудистого протеза
является резекция более 50 % окружности или циркуляр-
ная сегментарная резекция исходно проходимой НПВ
у больных без достаточно развитых коллатералей, или па-
циентов с перевязанными на этапе мобилизации колла-
тералями. Восстановление оттока крови от остающейся
почки и нижней половины тела позволяет предотвратить
резкое снижение венозного возврата в правые отделы
сердца, ведущее к клинически значимой гипотензии.
Кроме того, отсутствие адекватного оттока крови от ниж-
них конечностей в дальнейшем может привести к разви-
тию массивных отеков. Еще одним показанием к рекон-
струкции НПВ служит резкая деформация и / или сужение
исходно проходимого сосуда, нарушающее ламинарный
ток крови, так как развитие турбулентных потоков суще-
ственно увеличивает риск возникновения ТЭЛА.
Основываясь на успешном собственном опыте, мы
полагаем, что у больных с массивными венозными кол-
латералями при тотальном поражении инфраренально-
го отдела НПВ допустимо его удаление или перевязка
без последующего развития или прогрессирования ве-
нозной недостаточности. При этом надо принимать
во внимание сложности селекции больных, не нужда-
ющихся в протезировании, из-за отсутствия объектив-
ных критериев оценки компенсации венозного оттока
за счет его коллатерализации. Так, из 11 наших больных
с исходными признаками венозной недостаточности
нижних конечностей, подвергнутых сегментарной ре-
зекции НПВ без протезирования, симп томы наруше-
ния венозного оттока сохранились у 2. Мы связываем
этот факт с длительным ассоциированным геморраги-
ческом тромбозом вен нижних конечностей, привед-
шим к развитию необратимых изменений венозного
оттока, а также пересечении венозных коллатералей
при выполнении лимфодиссекции.
34
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
34
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
При циркулярном врастании опухоли в подпече-
ночный отдел НПВ ниже устьев главных печеночных
вен при поражении правой почки допустимо удаление
всего пораженного сегмента с перевязкой левой ПВ
дистальнее устьев гонадной и надпочечниковой вен.
При этом сохраняется коллатеральный отток крови
от левой почки, и снижение почечной функции не раз-
вивается [14]. В нашей серии наблюдений ни у одного
из 24 больных, подвергнутых перевязке левой ПВ,
ухудшения почечной функции не зарегистрировано.
J. Caso и соавт. (2009) выполнили перевязку левой ПВ
12 пациентам, подвергнутым кавэктомии во время уда-
ления злокачественных забрюшинных опухолей,
без клинически значимых последствий [12]. Аналогич-
ные данные, основанные на собственном опыте пере-
сечения левой ПВ при операциях на аорте (n = 64),
приводят K. D. Calligaro и соавт. (1990). Авторы пред-
лагают контролировать адекватность венозного оттока
от левой почки путем интраоперационного измерения
венозного давления в культе ПВ (адекватная коллате-
ральная циркуляция ассоциирована с давлением
≤ 50–60 cmH2O (37–44 mmHg), более высокое давле-
ние повышает риск застоя венозной крови и разрыва
почки) [15], однако практическое использование дан-
ного подхода сомнительно.
Перевязка правой ПВ невозможна из-за отсутст-
вия коллатералей, поэтому при необходимости цир-
кулярной резекции НПВ с устьем правой ПВ требует-
ся дальнейшее наложение анастомоза ПВ с культей
НПВ. При короткой культе НПВ правая ПВ может
быть анастомозирована с портальной веной. Альтер-
нативой служит синтетический протез [14].
Наиболее распространенными являются ПТФЭ
и дакроновые сосудистые протезы. Сравнительный
анализ результатов использования этих синтетических
материалов для реконструкции НПВ не проводился.
Опубликованы данные, свидетельствующие о возмож-
ном снижении риска инфекции [8], а также о несколь-
ко более низкой вероятности тромбозов за счет боль-
шего сопротивления внутрибрюшному давлению
при использовании дакроновых протезов по сравне-
нию с ПТФЭ [16]. Однако крупный метаанализ пока-
зал, что выживаемость обоих видов протезов при вы-
полнении бедренно-подколенного шунтирования
одинакова [17]. Для замещения резецированного сег-
мента НПВ мы использовали ПТФЭ-протезы с хоро-
шими функциональными результатами. Реконструи-
руя НПВ, мы стараемся добиться соответствия
диаметров сосуда и протеза (20 мм). Сходную тактику
используют H. Goto и соавт. (2014) [10]. Однако суще-
ствует мнение, что применение протезов НПВ мень-
шего диаметра (12–14 мм) обеспечивает бóльшую ско-
рость тока крови и препятствует развитию тромбозов
[18]. Мы, напротив, считаем, что это может послужить
причиной тромбоза нижележащего отдела НПВ.
Нефрэктомия, тромбэктомия, резекция НПВ явля-
ется технически сложным хирургическим вмешатель-
ством, ассоциированным с высоким операционным
риском. Наиболее распространенное интраоперацион-
ное осложнение – массивная кровопотеря (65,3 %).
К наиболее эффективным хирургическим методам ее
профилактики относятся ранняя перевязка почечной
артерии, а также перевязка всех впадающих в НПВ кол-
латералей. Анестезиологическая бригада должна быть
подготовлена к быстрому возмещению объема цирку-
лирующей крови и поддержанию адекватного перфу-
зионного давления (несколько венозных доступов,
использование аппаратов для возврата аутокрови, ги-
дратация, гемотрансфузия, вазопрессоры). Эффектив-
ные методы коррекции гемодинамики позволили нам
избежать геморрагического шока в 31 из 32 случаев
массивной кровопотери.
Травматичность резекционного этапа, значитель-
ные объемы кровопотери наряду с исходными гемо-
динамическими изменениями обусловливают высо-
кую частоту (44,8 %) развития тяжелых осложнений
в послеоперационном периоде и требуют раннего на-
чала интенсивной терапии и профилактики ослож-
нений. Аналогичного мнения придерживаются
J. Hardwigsen и соавт. (2001) и T. Bower и соавт. (2000),
зарегистрировавшие тяжелые осложнения у 29,0 %
из 14 [11] и у 41,3 % из 29 больных, подвергнутых
мультиорганным резекциям с сегментарной кавэкто-
мией [8].
Потеря значительного количества плазменных
и клеточных факторов свертывания привела к разви-
тию клинически значимой коагулопатии у 16,3 % боль-
ных в нашем исследовании. В абсолютном большин-
стве случаев в ранние сроки после операции имела
место гипокоагуляция, требующая проведения интен-
сивной гемостатической терапии (плазма, тромбокон-
центрат, фактор свертывания крови VII) под контролем
коагулограммы и тромбоэластограммы [19].
Следующим этапом коррекции системы гемостаза
являлась профилактика тромбозов и ТЭЛА. Стандар-
тов антикоагулянтой терапии для больных, подверг-
нутых резекции НПВ, нет. В литературе данный во-
прос практически не обсуждается. Тем не менее
пациенты после субтотальной или сегментарной кав-
эктомии с протезированием могут быть отнесены
к группе высокого риска развития тромбоэмболиче-
ских осложнений. Нам удалось избежать развития по-
вторных тромбозов и ТЭЛА у 2 больных, подвергнутых
операциям в таком объеме. В серии из 14 наблюдений
J. Hardwigsen и соавт. (2001) у 1 пациента развился
тромбоз сосудистого протеза [11]. Cогласно существу-
ющим рекомендациям больные данной категории яв-
ляются кандидатами для обязательного проведения
профилактики высокими дозами прямых антикоагу-
лянтов в раннем послеоперационном периоде [20].
35
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
35
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
При этом предпочтение должно отдаваться низкомо-
лекулярным гепаринам, ассоциированным с более
низкой частотой геморрагических осложнений
по сравнению с нефракционированными формами
гепарина [21]. Опираясь на собственный клинический
опыт, мы также считаем необходимым длительное
проведение профилактической терапии непрямыми
антикоагулянтами в позднем послеоперационном пе-
риоде. В нашей серии наблюдений отмена антикоагу-
лянтов и назначение дезагрегантов не ухудшали функ-
циональных результатов хирургического лечения.
Аналогичную тактику мы используем и у пациен-
тов, которым замещение резецированного сегмента
НПВ не проводилось. Цель антикоагулянтной терапии
в подобных случаях – снижение риска тромбообразо-
вания в венах нижних конечностей и венозных колла-
тералях для сохранения адекватного венозного оттока
от оставшейся почки и нижней половины тела. Дан-
ный лечебный подход позволил нам избежать разви-
тия, персистенции или прогрессирования тромботи-
ческих осложнений у 45 (95,7 %) из 47 больных после
кавэктомии без протезирования НПВ. Результаты,
опубликованные другими исследовательскими груп-
пами, хуже. Так, тромбоз глубоких вен нижних конеч-
ностей после сегментарной резекции НПВ без проте-
зирования был зарегистрирован у 22 из 82 больных
забрюшинной лейомиосаркомой [22], а также у 5 из 14
пациентов со злокачественными опухолями, подверг-
нутых частичной кавэктомии без реконструкции НПВ
в 2 сериях наблюдений [11, 23].
Большое значение имеет ранняя профилактика
пареза кишечника (назначение препаратов калия),
панкреатита (подавление секреции) и инфекции (ан-
тибактериальная и антимикотическая терапия). Ран-
нее назначение антибиотиков широкого спектра
действия особенно важно у больных, подвергнутых
протезированию НПВ, для профилактики инфекции
крови. В нашей серии наблюдений не зарегистриро-
вано случаев инфицирования протезов. Аналогичные
результаты получены другими авторами [9, 11].
Несмотря на значительную распространенность опу-
холевого процесса, радикальное удаление пораженной
опухолью почки с тромбированным сегментом НПВ
позволяет добиться хороших отдаленных результатов:
5-летняя общая выживаемость больных в нашем иссле-
довании достигла 54,6 %. Этот показатель сопоставим
с отдаленной выживаемостью, зарегистрированной у па-
циентов, подвергнутых нефрэктомии, тромбэктомии
в других клиниках (45–60 %) [24–27]. Полученные ре-
зультаты обосновывают целесообразность выполнения
подобных хирургических вмешательств.
Заключение
Нефрэктомия, сегментарная / субтотальная кав-
эктомия с сохранением устьев главных печеночных
вен – эффективный метод лечения больных раком по-
чки с массивной опухолевой инвазией НПВ, позволя-
ющий добиться удовлетворительных показателей отда-
ленной выживаемости и хороших функциональных
результатов. При поражении правой почки левая ПВ
может быть безопасно перевязана. Показаниями
для протезирования являются исходное сохранение
кровотока по НПВ, отсутствие венозных коллатералей
и удаление периренального сегмента НПВ с устьем пра-
вой ПВ при левостороннем поражении. В остальных
случаях замещение удаленного сегмента НПВ не пока-
зано. Нефрэктомия, сегментарная / субтотальная кав-
эктомия – технически сложная операция, ассоцииро-
ванная с высоким операционным риском, и должна
выполняться только в специализированных центрах.
1. Neves R.J., Zincke H. Surgical treatment
of renal cancer with vena cava extension.
Br J Urol 1987;59(5):390–5. PMID: 3594097.
2. Matveev V.B., Volkova M.I., Feoktistov P.I.
Segmental IVC resection/cavectomy
in patients with advanced RCC. European
urology supplements 2015;14(2).
3. Caldarelli G., Minervini A., Guerra M.
et al. Prosthetic replacement of the inferior
vena cava and the iliofemoral vein
for urologically related malignancies.
BJU Int 2002;90(4):368–74.
PMID: 12175391.
4. González J., Gorin M.A., Garcia-Roig M.,
Ciancio G. Inferior vena cava resection and
reconstruction: technical considerations
in the surgical management of renal cell
carcinoma with tumor thrombus. Urol Oncol
2014;32(1):34.e19–26.
DOI: 10.1016/j.urolonc.2013.01.004.
PMID: 23499500.
5. Golub R.M., Parsons R.E., Sigel B.,
Anne U. Barnes: a review of venous collaterals
in inferior vena cava obstruction. Clinical
Anatomy 1992;5:441–51.
6. Ehrlich Y., Kedar D., Zelikovski A. et al.
Vena caval reconstruction during
postchemotherapy retroperitoneal lymph
node dissection for metastatic germ cell
tumor. Urology 2009;73(2):442.e17–9.
DOI: 10.1016/j.urology.2008.02.054.
PMID: 18436290.
7. Sarkar R., Eilber F.R., Gelabert H.A.,
Quinones-Baldrich W.J. Prosthetic
replacement of the inferior vena cava
for malignancy. J Vasc Surg
1998;28(1):75–81;discussion 82–3.
PMID: 9685133.
8. Bower T.C., Nagorney D.M., Cherry K.J.
et al. Replacement of the inferior vena
cava for malignancy: an update.
J Vasc Surg 2000;31(2):270–81.
PMID: 10664496.
9. Tsuji Y., Goto A., Hara I. et al. Renal cell
carcinoma with extension of tumor thrombus
into the vena cava: Surgical strategy and prog-
nosis. J Vasc Surg 2001;33(4):789–96.
DOI: 10.1067/mva.2001.111996.
PMID: 11296333.
10. Goto H., Hashimoto M., Akamatsu D.
et al. Surgical resection and inferior vena cava
reconstruction for treatment of the malignant
tumor: technical success and outcomes.
Ann Vasc Dis 2014;7(2):120–6.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
36
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
36
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
DOI: 10.3400/avd.oa.13-00125.
PMID: 24995055.
11. Hardwigsen J., Baqué P., Crespy B. et al.
Resection of the inferior vena cava
for neoplasms with or without prosthetic
replacement: a 14-patient series.
Ann Surg 2001;233(2):242–9.
DOI: 10.1097/00000658-200102000-00014.
PMID: 11176131.
12. Caso J., Seigne J., Back M. et al.
Circumferential resection of the inferior vena
cava for primary and recurrent malignant
tumors. J Urol 2009;182(3):887–93.
DOI: 10.1016/j.juro.2009.05.015.
PMID: 19616230.
13. Yoshidome H., Takeuchi D., Ito H. et al.
Should the inferior vena cava be reconstructed
after resection for malignant tumors?
Am J Surg 2005;189(4):419–24.
DOI: 10.1016/j.amjsurg.2005.01.010.
PMID: 15820453.
14. Jibiki M., Iwai T., Inoue Y. et al. Surgical
strategy for treating renal cell carcinoma with
thrombus extending into the inferior vena cava.
J Vasc Surg 2004;39(4):829–35.
DOI: 10.1016/j.jvs.2003.12.004.
PMID: 15071451.
15. Calligaro K.D., Savarese R.P.,
McCombs P.R., DeLaurentis D.A. Division
of the left renal vein during aortic surgery.
Am J Surg 1990;160(2):192–6.
PMID: 2382773.
16. Benedetti-Valentini F., Irace L.,
Stampo R., Massa R. Sindromi cavali. Vena
cava inferiore. Chirurgia Vascolare. Torino:
Edizioni Minerva Medica, 2001.
Pp. 629–633.
17. Takagi H., Goto S.N., Matsui M. A
contemporary meta-analysis of Dacron versus
polytetrafluoroethylene grafts for
femoropopliteal bypass grafting. J Vasc Surg
2010;52(1):232–6.
DOI: 10.1016/j.jvs.2010.02.010.
PMID: 20471778.
18. Quinones-Baldrich W.J., Farley S. Tech-
niques for inferior vena cava resection
and reconstruction for retroperitoneal tumor ex-
cision. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord
2013;1(1):84–9. DOI: 10.1016/j.jvsv.2012.10.056.
PMID: 26993901.
19. Давыдов М.И., Матвеев В.Б., Волко-
ва М.И. и др. Факторы прогноза непосред-
ственных результатов тромбэктомии у
больных раком почки с опухолевым веноз-
ным тромбозом. Онкоурология
2014;(3):31–9. [Davydov M.I., Matveev V.B.,
Volkova M.I. et al. Predictors of the immediate
results of thrombectomy in kidney cancer
patients with venous tumor thrombosis.
Onkourologiya = Oncourology 2014;(3):
31–9. (In Russ.)].
Vaidya A., Ciancio G., Soloway M. Surgical
techniques for treating a renal neoplasm
invading the inferior vena cava. J Urol
2003;169(2):435–44.
DOI: 10.1097/01.ju.0000047230.49976.bf.
PMID: 12544285.
20. Holbrook A., Schulman S., Witt D.M.
et al. Evidence-based management of
anticoagulant therapy: Antithrombotic therapy
and prevention of thrombosis, 9th ed:
American College of Chest Physicians
Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.
Chest 2012;141(2 Suppl):e152S–e184S.
DOI: 10.1378/chest.11-2295.
PMID: 22315259.
21. Mingoli A., Feldhaus R.J., Cavallaro A.,
Stipa S. Leiomyosarcoma of the inferior vena
cava: analysis and search of world literature
on 141 patients and report of three new cases.
J Vasc Surg 1991;14(5):688–99.
PMID: 1942380.
22. Duty B., Daneshmand S. Resection
of the inferior vena cava without reconstruction
for urologic malignancies. Urology
2009;74(6):1257–62.
DOI: 10.1016/j.urology.2009.06.092.
PMID: 19819533.
23. Kaag M.G., Toyen C., Russo P. et al.
Radical nephrectomy with vena caval
thrombectomy: a contemporary experience.
BJU Int 2011;107(9):1386–93.
DOI: 10.1111/j.1464-410X.2010.09661.x.
PMID: 20883481.
24. Blute M.L., Boorjian S.A., Leibovich B.C.
et al. Results of inferior vena caval interruption
by greenfield filter, ligation or resection during
radical nephrectomy and tumor thrombectomy.
J Urol 2007;178(2):440–5.
DOI: 10.1016/j.juro.2007.03.121.
PMID: 17561151.
25. Abel E.J., Houston Thompson R.,
Margulis V. et al. Perioperative outcomes
following surgical resection of renal cell
carcinoma with inferior vena cava thrombus
extending above the hepatic veins:
a contemporary multicenter experience.
Eur Urol. Available online 6 November 2013.
26. Kirkali Z., van Poppel H. A critical analysis
of surgery for kidney cancer with vena cava
invasion. Eur Urol 2007;52(3):658–62.
37
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
37
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
Хирургическое лечение рака почки с протяженными
тромбами нижней полой вены: осложнения и отдаленные
результаты
В.А. Атдуев1, 2, З.В. Амоев2, А.А. Данилов2, В.А. Бельский2,
Д.С. Ледяев1, 2, П.И. Рыхтик2, Г.И. Шейыхов2, С.А. Пузанов2
1ФГБОУ ВО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России;
Россия, 603950 Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, 10/1;
2ФБУЗ «Приволжский окружной медицинский центр» Федерального медико-биологического агентства России;
Россия, 603001 Нижний Новгород, Нижневолжская набережная, 2
Контакты: Зураб Владимирович Амоев amoev_82@mail.ru
Цель исследования – анализ факторов, влияющих на результаты тромбэктомии из нижней полой вены (НПВ) при почечно-кле-
точном раке.
Материалы и методы. Нефрэктомия с тромбэктомией из НПВ произведена 53 больным (31 (58,5 %) мужчине и 22 (41,5 %)
женщинам) с протяженными тромбами. Возраст пациентов составлял 35–76 лет (средний возраст 58,7 ± 10,1 года). У 36 (68 %)
больных была установлена стадия Т3b (протяженность тромба в среднем – 5,28 ± 0,32 см), у 17 (32 %) пациентов – стадия Т3с
(13,00 ± 0,71 см). Послеоперационные осложнения оценивали по классификации Clavien–Dindo. Расчеты производили в компью-
терной программе для статистической обработки данных SPSS Statistics 16.
Результаты. Интраоперационных осложнений не выявлено, кровопотеря составила в среднем 714 (200–4000) мл. Использование
аппарата Cell-Caver позволило у большинства больных провести реинфузию. Гемотрансфузия потребовалась 15 пациентам в объ-
еме 250–500 мл. У 32 (60,3 %) больных осложнений не зарегистрировано. Осложнения I степени отмечены у 2 (3,7 %) пациентов,
II степени – у 15 (28,3 %), IIIА степени – у 2 (3,7 %) и IIIВ степени – у 1 (1,8 %); осложнения IV степени не наблюдались.
От тромбоэмболии легочной артерии умерли 2 (3,8 %) пациента. При корреляционном анализе установлена высокая зависимость
развития осложнений от размеров тромба (r = 0,7) и объема кровопотери (r = 0,6) и низкая зависимость от размеров опухоли
(r = 0,44); не выявлено зависимости развития осложнений от возраста больных (r = 0,1) и статуса по шкале Карновского
(r = 0,0). Медиана общей выживаемости составила 48 мес, 3-летняя выживаемость – 57,1 %, медиана выживаемости без про-
грессирования – 46 мес, 3-летняя выживаемость без прогрессирования – 56,8 %; случаев 90-дневной летальности не было. При рN0
3-летняя общая выживаемость оказалась достоверно выше, чем при рN1 (69 % против 25 %; р = 0,014). При сравнении выжи-
ваемости больных с наддиафрагмальными и поддиафрагмальными тромбами различий не выявлено (р = 0,14).
Заключение. Результаты нашего исследования показали эффективность хирургического лечения больных почечно-клеточным
раком с протяженными тромбами НПВ.
Ключевые слова: почечно-клеточный рак, опухолевый тромб, нижняя полая вена, осложнение
DOI: 10.17 650 / 1726-9776-2017-13-1-37-44
Surgical treatment of kidney cancer with extended inferior vena cava thrombosis: complications and long-term results
V.A. Atduev1, 2, Z.V. Amoev2, A.A. Danilov2, V.A. Bel’skiy2, D.S. Ledyaev1, 2, P.I. Rykhtik2, G.I. Sheyikhov2, S.A. Puzanov2
1Nizhniy Novgorod State Medical Academy, Ministry of Health of Russia;
10/1 Minina and Pozharskogo Square, Nizhniy Novgorod 603950, Russia
2Volga District Medical Center under Federal Medical and Biological Agency of Russia;
2 Nizhnevolzhskaya Naberezhanya, Nizhniy Novgorod 603001, Russia
Objective. Analysis of factors affecting results of inferior vena cava (IVC) thrombectomy in patients with renal cell carcinoma.
Materials and methods. Nephrectomy with thrombectomy from IVC was performed in 53 patients (31 (58.5 %) males and 22 (41.5 %) females)
with extended thrombosis. Patient age was 35–76 years (mean age 58.7 ± 10.1 years). In 36 (68 %) patients stage Т3b was determined (mean
thrombus length 5.28 ± 0.32 cm), in 17 (32 %) patients – stage Т3с (mean thrombus length – 13.00 ± 0.71 cm). Postoperative complications
were evaluated in accordance with the Clavien–Dindo classification. Calculations were performed using statistics software SPSS Statistics 16.
Results. No intraoperative complications were observed, mean blood loss was 714 (200–4000) ml. Use of the Cell Saver system allowed
to perform reinfusion in the majority of patients. Blood transfusion of 200–500 ml was necessary in 15 patients. In 32 (60.3 %) patients no
complications were observed. Grade I complications were observed in 2 (3.7 %) patients, grade II – in 15 (28.3 %) patients, IIIА grade –
in 2 (3.7 %) patients, and grade IIIВ – in 1 (1.8 %) patient; there wasn’t any grade IV complications. Two (3.8 %) patients died of pulmo-
nary artery thromboembolism. Correlation analysis has shown a high dependency of complications on thrombus size (r = 0.7) and blood loss
volume (r = 0.6), and low dependency on tumor size (r = 0.44); complications weren’t affected by patients’ age (r = 0.1) or Karnofsky status
38
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
38
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
(r = 0.0). Median overall survival was 48 months, 3-year survival was 57.1 %, median progression-free survival was 46 months, 3-year
progression-free survival was 56.8 %; 90-day morbidity was absent. Three-year overall survival for рN0 was significantly higher than for рN1
(69 % vs. 25 %; р = 0.014). There was no difference in terms of survival between patients with supradiaphragmatic and subdiaphragmatic
thrombi (р = 0.14).
Conclusion. Results of our study show that surgical treatment of patients with renal cell carcinoma and extended IVC thrombosis is effective.
Key words: renal cell carcinoma, tumor thrombus, inferior vena cava, complication
Введение
Почечно-клеточный рак (ПКР) составляет около
2–3 % всех злокачественных опухолей [1–4]. Около
15–30 % первично диагностированного рака почки
является местно-распространенным и/или метастати-
ческим [5–7]. Особенностью ПКР считается то,
что у 4–25 % больных имеется тенденция к формиро-
ванию опухолевых венозных тромбов с распростране-
нием последних по почечной вене и нижней полой
вене (НПВ) вплоть до правого предсердия [1, 6–8].
В зависимости от протяженности и отношения
к печеночным венам выделяют 4 вида опухолевых
тромбов НПВ: периренальные, субпеченочные, внутри-
печеночные (ретропеченочные) и надпеченочные [9].
Первые 3 вида относят к группе поддиафрагмальных
тромбов. Надпеченочные, или наддиафрагмальные,
тромбы подразделяют на внутриперикардиальные
и внутрипредсердные [9, 10]. В Международной клас-
сификации стадий злокачественных новообразований
TNM 2002 г. группа pT3b включала наличие тромба как
в почечной вене, так и в НПВ до диафрагмы. В резуль-
тате проведенных исследований было показано раз-
личное прогностическое значение наличия тромба
в почечной вене и НПВ [7, 8, 11]. Поэтому в последней
версии классификации TNM 2009 г. наличие тромба
в почечной вене относится к Т3а, а в НПВ ниже диаф-
рагмы – к Т3b [12].
Лечение больных ПКР, осложненным опухоле-
вым тромбозом НПВ, до сих пор остается сложной
задачей [13–19]. Крайне важным для безопасного
удаления тромбов НПВ является дооперационная
топическая диагностика опухолевого тромба: его
протяженность и размеры, наличие инвазии в стен-
ку вены, состояние печеночных вен (наличие синд-
рома Бадда–Киари), размеры и мобильность интра-
вентрикулярного компонента тромба, наличие
и протяженность кровяного компонента тромба,
особенно ретроградного, наличие коллатералей
и степень их выраженности. На сегодняшний день
с помощью магнитно-резонансной томографии,
мультиспиральной компьютерной томографии и уль-
тразвукового исследования с цветовым допплеров-
ским картированием возможно установить полный
топический диагноз опухолевого тромба НПВ,
не прибегая к инвазивным ангиографическим иссле-
дованиям [20–23].
Не менее актуальными остаются технические ас-
пекты удаления протяженного опухолевого тромба
из НПВ. М. И. Давыдов и В. Б. Матвеев для удаления
наддиафрагмальных тромбов предложили выполнять
сагиттальную диафрагмотомию и перикардотомию [6].
В последние годы для удаления ретропеченочных
и наддиафрагмальных тромбов активно пропагандиру-
ется использование техники мобилизации печени
и НПВ как при пересадке печени [24, 25]. Другие авто-
ры при наддиафрагмальных и интравентрикулярных
тромбах применяют различные варианты вено-веноз-
ного обхода и искусственного кровообращения [26–28].
Хирургическое удаление опухолевого тромба
из НПВ связано с риском развития послеоперацион-
ных осложнений. По данным различных авторов, опе-
рационная смертность варьирует от 1,4 до 13,0 %, а об-
щая частота послеоперационных осложнений
достигает 30–60 % [6, 9, 10, 13–19, 24–28]. Основны-
ми причинами интраоперационной летальности явля-
ются фрагментация тромба с эмболией легочной ар-
терии опухолевыми массами, массивное кровотечение,
острая сердечная недостаточность. Среди причин по-
слеоперационной смертности выделяют сепсис, сер-
дечную недостаточность, полиорганную недостаточ-
ность, а также инсульт, острое желудочно-кишечное
кровотечение, почечную недостаточность [6, 13–19].
Цель исследования – анализ факторов, влияющих
на результаты тромбэктомии из НПВ при ПКР.
Материалы и методы
С 2005 г. по настоящее время в Приволжском
окружном медицинском центре (Нижний Новгород)
нефрэктомия с тромбэктомией из НПВ произведена
53 больным с протяженными (˃ 3–4 см, II–IV уровня
[9]) тромбами НПВ Т3b и Т3с согласно новой редакции
классификации TNM 2009 г. [12]. Среди больных были
31 (58,5 %) мужчина и 22 (41,5 %) женщины. Возраст
пациентов составил 35–76 лет (58,7 ± 10,1 года).
Статус больных по шкале Карновского > 90 %
определен у 38 (71,7 %) человек, 80 % – у 13 (24,5 %),
70 % – у 2 (3,8 %). Выраженная клиническая картина
синдрома НПВ имелась у 15 пациентов, илеофемо-
ральный тромбоз, или тромбоз вен нижних конечно-
стей – у 5, асцит – у 4, гидроторакс – у 3, гидропери-
кард – у 3. Тяжелая патология сердечно-сосудистой
системы отмечена у 9 пациентов. У 1 больной
39
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
39
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
в анамнезе были эпизоды тромбоэмболии мелких вет-
вей легочной артерии.
В 38 случаях тромб исходил из опухоли правой поч-
ки, в 15 – из опухоли левой почки. Стадия Т3b была
диагностирована у 36 (68 %) больных: протяженность
тромба в среднем составила 5,28 ± 0,32 см (рис. 1). Ди-
агноз Т3с установлен у 17 (32 %) пациентов: протяжен-
ность тромба в среднем – 13,00 ± 0,71 см (рис. 2).
У 6 (11,3 %) больных к моменту операции имелись
отдаленные метастазы в 1 или нескольких органах
(в легкие – 5, в надпочечник – 2, в кости –1).
Для планирования хода и объема операции, выбора
адекватного доступа важное значение имеет точная то-
пическая диагностика локализации и протяженности
тромба. Магнитно-резонансная томография (рис. 3),
ультразвуковое исследование с цветовым допплеровским
картированием и мультиспиральная компьютерная то-
мография позволили с высокой точностью определить
наличие тромба в НПВ, его протяженность и размеры,
состояние кровотока по НПВ и коллатералям.
Во всех случаях нефрэктомию с тромбэктомией
производили из лапаротомных доступов типа «мерсе-
дес» и «шеврон». Эти доступы позволяют успешно
осуществлять тромбэктомию из НПВ при тромбах,
Рис. 1. Макропрепарат: стадия T3b, опухолевый тромб нижней полой
вены
Fig. 1. Gross specimen: stage T3b, inferior vena cava tumor thrombus
Рис. 2. Макропрепарат: стадия T3с, опухолевый тромб нижней полой
вены и правого предсердия
Fig. 2. Gross specimen: stage T3с, inferior vena cava and right atrium tumor
thrombus
Рис. 3. Опухоль правой почки с наличием крупного наддиафрагмально-
го тромба нижней полой вены: а – магнитно-резонансная томограмма;
б – макропрепарат удаленной правой почки и тромба нижней полой
вены, отмечается полное соответствие магнитно-резонансной кар-
тине
Fig. 3. Tumor in the right kidney with a large supradiaphragmatic thrombus
of the inferior vena cava: a – magnetic resonance imaging; б – gross specimen
of the removed right kidney and inferior vena cava thrombus corresponds
to the magnetic resonance image
а
б
40
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
40
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
исходящих как из правой, так и из левой почки. Вне
зависимости от стороны поражения операция начи-
налась с мобилизации двенадцатиперстной кишки
по Кохеру, выделения НПВ и почечных вен. Предва-
рительную регионарную лимфаденэктомию выполня-
ли при наличии увеличенных лимфатических узлов
для улучшения манипуляций на магистральных сосу-
дах и для ранней перевязки почечной артерии. После
удаления почки лимфаденэктомию проводили в рас-
ширенном варианте.
Для удаления наддиафрагмальных и интравентри-
кулярных тромбов мобилизовывали печень, проши-
вали короткие печеночные вены, производили сагит-
тальную диафрагмотомию и перикардотомию (рис. 4)
по М. И. Давыдову [6]. После полной мобилизации
НПВ и низведения печени увеличивалась длина НПВ,
при этом флотирующая внутрипредсердная часть
тромба смещалась в просвет НПВ. Такой прием был
успешно применен у 6 из 8 случаев внутрипредсерд-
ных тромбов. В 2 случаях не удалось сместить верхуш-
ку тромба из сердца в НПВ; тромб был извлечен через
разрез НПВ с переходом на предсердие. До удаления
тромба накладывались турникеты на почечные вены,
гепатодуоденальную связку и НПВ на уровне нижней
границы тромба, уровне ниже впадения основных пе-
ченочных вен и над верхушкой тромба. После этого
выполняли каватомию с резекцией устья почечной
вены и части стенки НПВ в случаях прорастания в нее
опухоли, извлекали тромб из НПВ, промывали ее
просвет, ушивали рану и запускали по ней кровоток.
У 1 больного с опухолью правой почки осуществляли
тромбэктомию и из левой почечной вены. У 4 пациен-
тов с наличием ретроградного кровяного тромба про-
изводили удаление флотирующего компонента тром-
ба с кавапликацией. У 4 больных нефрэктомию
с тромбэктомией сочетали с атипичной резекцией
печени.
Для реинфузии крови применяли аппарат Cell-
Caver.
Послеоперационные осложнения были рандоми-
зированы в соответствии с классификацией хирурги-
ческих осложнений Clavien–Dindo [29].
Статистический анализ проводили с использова-
нием лицензионного пакета программ для STADIA 4.5
и Statistica / W (лицензия № 105, владелец – Нижего-
родская государственная медицинская академия).
Для оценки выживаемости использовали метод Кап-
лана–Майера. Расчеты проводили в компьютерной
программе для статистической обработки данных
SPSS Statistics 16.
Результаты
Методичное и деликатное выполнение всех эта-
пов операции позволило избежать интраоперацион-
ных осложнений и неконтролируемых кровотечений.
Интраоперационная кровопотеря составила в сред-
нем 714 мл (минимальная – 200 мл, максимальная –
4000 мл). При корреляционном анализе установлен
низкий коэффициент (r = 0,3) зависимости объема
кровопотери от протяженности тромба НПВ. Следует
отметить, что основной объем кровопотери возникал
не на этапе тромбэктомии из НПВ, а при удалении
пораженной опухолью почки из резко расширенных
коллатеральных вен забрюшинного пространства.
Использование аппарата Cell-Caver для реинфузии
крови позволило у большинства больных обходится
без дополнительной гемотрансфузии (объем реинфу-
зии составил 200–900 мл). Гемотрансфузия потребо-
валась только 15 больным в объеме не более 500 мл
(250–500 мл).
У 32 (60,3 %) больных осложнений не зарегистри-
ровано. У 2 (3,7 %) пациентов установлены осложне-
ния I степени тяжести (анемия, корригируемая пре-
паратами железа), у 15 (28,3 %) – II степени (им
после операции проводилась гемотрансфузия),
у 2 (3,7 %) – IIIА степени. Пациентке 58 лет по пово-
ду рака правой почки рT3cN0M0 выполнена ради-
кальная нефрэктомия с тромбэктомией из НПВ
и правого предсердия (рис. 5, 6), в послеоперацион-
ном периоде по поводу гемоперикарда – дренирова-
ние перикарда под местной анестезией. Больному
35 лет, которому были проведены нефрэктомия
с тромбэктомией и резекция печени (рис. 7), также
потребовались плевральные пункции и дренирование
перикарда по поводу гемоперикарда под местной
анестезией. У 1 (1,8 %) пациента после левосторон-
ней нефрэктомии с резекцией брыжейки ободочной
кишки и удаления наддиафрагмального тромба НПВ
Рис. 4. Мобилизована печень, произведена сагиттальная диафрагмо-
томия и перикардотомия, полностью выделен наддиафрагмальный
сегмент нижней полой вены
Fig. 4. The liver was mobilized, sagittal diaphragmotomy and pericardotomy
were performed, supradiaphragmatic segment of the inferior vena cava was
fully separated
41
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
41
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
(рис. 8) была установлена степень осложнений IIIВ
(ишемический некроз и перфорация нис ходящей
ободочной кишки). Данному пациенту были выпол-
Рис. 5. Магнитно-резонансная томограмма: опухоль правой почки с на-
личием крупного интравентрикулярного тромба
Fig. 5. Magnetic resonance imaging: tumor in the right kidney with a large
intraventricular thrombus
нены релапаротомия и колостомия. В последующем
колостома была закрыта, после операции пациент
живет уже более 6 лет. Осложнения IV степени отсут-
ствовали. В раннем послеоперационном периоде
умерли 2 (3,8 %) пациента (V степень), причиной
смерти явилась тромбоэмболия легочной артерии.
При корреляционном анализе установлена высо-
кая зависимость развития послеоперационных ослож-
нений от размеров тромба (r = 0,7) и объема кровопо-
тери (r = 0,6) и низкая – от размеров опухоли
(r = 0,44). В то же время не выявлено зависимости раз-
вития осложнений от возраста больных (r = 0,1) и ста-
туса по шкале Карновского (r = 0,0).
Рис. 6. Макропрепарат: рак правой почки с опухолевым тромбом ниж-
ней полой вены, верхушка тромба локализована внутри правого пред-
сердия
Fig. 6. Gross specimen: tumor in the right kidney with a tumor thrombus of
the inferior vena cava, the top of the thrombus is located inside the right
atrium
Рис. 7. Макропрепарат удаленной почки с крупным наддиафрагмаль-
ным тромбом нижней полой вены и участка печени с опухолью
Fig. 7. Gross specimen of the removed kidney with a large supradiaphragmatic
thrombus of the inferior vena cava and a part of the liver containing tumor
Рис. 8. Макропрепарат: рак левой почки с опухолевым тромбом ниж-
ней полой вены, верхушка тромба локализована внутри правого пред-
сердия
Fig. 8. Gross specimen: cancer of the left kidney with a tumor thrombus of the
inferior vena cava, the top of the thrombus is located inside the right atrium
42
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
42
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
По данным гистологического исследования выяв-
лено наличие светлоклеточного ПКР у 47 (88,6 %) боль-
ных, папиллярного – у 2 (3,8 %) и смешанного – у 4
(7,6 %). В 15 (28,3 %) случаях опухоли имели умерен-
ную (G2) степень дифференцировки, в 38 (71,7 %) –
низкую (G3). В регионарных лимфатических узлах
метастазы обнаружены у 24 (45,2 %) пациентов (pN1).
Все выписанные из стационара больные (n = 51)
прожили после операции более 6 мес (случаев 90-днев-
ной летальности не отмечено). Пациентам, имеющим
отдаленные метастазы к моменту операции, и с выяв-
ленными метастазами в течение 3–6 мес после опера-
ции были назначены системная иммунотерапия (реа-
ферон) (n = 28) и таргетная терапия (n = 13).
Медиана общей выживаемости составила 48 мес,
3-летняя выживаемость – 57,1 % (рис. 9). Медиана
выживаемости без прогрессирования – 46 мес, 3-лет-
няя выживаемость без прогрессирования – 56,8 %
(рис. 10). Наличие лимфогенных метастазов отрица-
тельно сказывалось на выживаемости больных. При
рN0 3-летняя общая выживаемость оказалась досто-
верно выше, чем при рN1 (69 % против 25 %;
р = 0,014). При сравнении выживаемости больных
с наддиафрагмальными и поддиафрагмальными тром-
бами различий не выявлено (р = 0,14).
Обсуждение
Лечение больных ПКР, осложненным опухолевым
тромбозом НПВ, продолжает оставаться сложной за-
дачей. Внедрение новых неинвазивных методов топи-
ческой диагностики опухолевого тромба, совершенст-
вование хирургической и анестезиологической
техники расширили возможности оказания помощи
пациентам с различной протяженностью опухолевого
тромба, что обусловило хорошие непосредственные
результаты хирургического лечения [6, 17–19].
На результаты лечения данной категории боль-
ных отрицательно влияют осложнения, связанные
с полным тромбозом НПВ и наличием большой опу-
холи почки (интоксикация, гематурия, лихорадка
и т. д.). Соответственно у этой категории больных
с тяжелой сопутствующей патологией регистрируют
относительно высокую (4–19 %) послеоперационную
летальность и тяжелые формы осложнений (34–38 %)
[9, 10, 13–19]. Число осложнений зависит от протя-
женности тромба в НПВ: при уровне тромба 0 (по-
чечная вена) осложнения возникли в 8,6 % случаев,
при уровне I (устье почечной вены) – в 15,2 %,
при уровне II (подпеченочный отдел НПВ) –
в 14,1 %, при уровне III (ретропеченочный отдел
НПВ) – в 17,9 %, при уровне IV (внутрипредсердный
отдел НПВ) – в 30,0 % (р < 0,001) [13]. Нами также
выявлена высокая корреляционная зависимость чи-
сла осложнений от размера тромба.
У большинства больных ПКР с опухолевым тром-
бом в НПВ имеются метастазы в регионарные лим-
фатические узлы (26 %) и отдаленные метастазы
(54 %) [17]. Наличие метастазов отрицательно сказы-
вается на отдаленных результатах нефрэктомии
с тромбэктомией из НПВ [18, 30–35]. В последние
годы, после внедрения эффективных таргетных
препаратов для лечения распространенного и мета-
статического рака почки, возникает вопрос о целе-
сообразности проведения расширенных, комбини-
рованных и паллиативных опе раций у этой категории
пациентов. Наиболее остро стоит вопрос выбора так-
тики лечения больных метастатическим ПКР с про-
тяженными опухолевыми тромбами НПВ, так
как у них имеется максимально высокий риск разви-
тия периоперационных осложнений. По мнению
М. И. Давыдова и В. Б. Матвеева, целесообразность
хирур гического лечения метастатического рака
Рис. 9. Кривая общей выживаемости
Fig. 9. Overall survival
Общая выживаемость / Overall survival
Месяцы / Months
Функция
дожития /
Survivorship
function
Цензуриро-
ванные /
Censored
0 10 20 30 40 50 60
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0,0
Рис. 10. Кривая выживаемости без прогрессирования
Fig. 10. Progression-free survival
Безрецидивная выживаемость / Relapse-free
survival
Месяцы /Months
0,0
0 10 20 30 40 50 60
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0 Функция
дожития /
Survivorship
function
Цензуриро-
ванные /
Censored
43
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
43
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
почки, осложненного опухолевым тромбом НПВ,
заключается в возможности избежать фатальных
осложнений распространения опухоли по просвету
магистральных вен и полостей сердца (тромбоэмбо-
лии легочной артерии, блокирования работы клапа-
нов сердца, снижения фракции выброса правого же-
лудочка и т. д.). Авторы считают паллиативную
нефрэктомию с тромбэктомией относительно без-
опасным и единственным эффективным методом
лечения больных данной категории. При отборе па-
циентов рекомендуется учитывать N-статус и число
метастатических очагов [30].
Заключение
Результаты нашего исследования показали эффек-
тивность хирургического лечения больных ПКР с про-
тяженными тромбами НПВ. Частота и тяжесть пери-
операционных осложнений зависят от размеров тромба
и объема кровопотери. Совершенствование хирургиче-
ской техники и анестезиологического и реанимацион-
ного пособий позволяют снизить число и тяжесть
осложнений. Применение системной терапии после
циторедуктивной нефрэктомии с тромб эктомией
из НПВ у больных метастатическим ПКР дает возмож-
ность увеличить отдаленную выживаемость.
1. Ljungberg B., Bensalah K., Bex A. et al.
Guidelines on renal cell carcinoma. EAU
Guidelines 2016:26–7.
2. Злокачественные новообразования
в России в 2014 году (заболеваемость
и смертность). Под ред. А.Д. Каприна,
В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.:
Московский научно-исследовательский
онкологический институт им. П.А. Герце-
на – филиал ФГБУ «Национальный меди-
цинский исследовательский радиологиче-
ский центр» Минздрава России, 2016.
250 с. [Malignant tumors in Russia
in 2014 (morbidity and fatality). Eds. by:
А.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova.
Мoscow: FGBU “Moskovskiy nauchno-
issledovatel’skiy onkologicheskiy institute
im. P.A. Gertsena” – filial FGBU
“Natsional’nyy meditsinskiy issledovatel’skiy
radiologicheskiy tsentr” Minzdrava Rossii,
2016. 250 p. (In Russ.)].
3. Ferlay J., Autier P., Boniol M. et al.
Estimates of the cancer incidence
and mortality in Europe in 2006.
Ann Oncol 2007;18(3):581–92.
DOI: 10.1093/annonc/mdl498.
PMID: 17287242.
4. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P.
Global cancer statistics 2002. CA Cancer J
Clin 2005;55(2):74–108. PMID: 15761078.
5. Алексеев Б.Я., Анжиганова Ю.В., Лы-
ков А.В. и др. Особенности диагностики
и лечения рака почки в России: предвари-
тельные результаты многоцентрового коо-
перированного исследования. Онкоуроло-
гия 2012;8(3):24–30. [Alekseev B.Ya.,
Anzhiganova Yu.V., Lykov A.V. et al. Some
specific features of the diagnosis and
treatment of kidney cancer in Russia:
preliminary results of a multicenter
cooperative study. Onkourologiya = Cancer
Urology 2012;8(3):24–30. (In Russ.)].
DOI: http://dx.doi.org/10.17650/1726-9776-
2012-8-3-24-30.
6. Давыдов М.И., Матвеев В.Б. Хирурги-
ческое лечение рака почки с опухолевым
тромбозом почечной и нижней полой
вены. Клиническая онкоурология. М.:
Вердана, 2011. С. 143–179. [Davydov M.I.,
Matveev V.B. Surgical treatment of kidney
cancer with tumor thrombosis of the renal
vein and inferior vena cava. Clinical cancer
urology. Moscow: Verdana, 2001. Pp. 143–
179. (In Russ.)].
7. Lam J.S., Shvarts O., Leppert J.T. et al.
Renal cell carcinoma: new frontiers in staging,
prognostication and targeted molecular
therapy. J Urol 2005;173(6):1853–62.
DOI: 10.1097/01.ju.0000165693.68449.c3.
PMID: 15879764.
8. Moinzadeh A., Libertino J.A. Prognostic
significance of tumor thrombus level
in patients with renal cell carcinoma and
venous tumor thrombus extension. Is all T3b
the same? J Urol 2004;171:598–601.
DOI: 10.1097/01.ju.0000108842.27907.47.
PMID: 14713768.
9. Skinner D.G., Pritchett T.R., Lieskovsky G.
et al. Vena caval involvement by renal cell
carcinoma. Surgical resection provides
meaningful long-term survival. Ann Surg
1989;210(3):387–92. PMID: 2774709.
10. Щукин Д.В., Илюхин Ю.А. Хирургия
опухолевых тромбов нижней полой вены
при раке почки. Белгород, 2007. 196 с.
[Shchukin D.V., Ilyukhin Yu.A., Surgery
of inferior vena cava tumor thrombi in patients
with kidney cancer. Belgorod, 2007. 196 p.
(In Russ.)].
11. Thompson R.H., Cheville J.C., Lohse C.M.
et al. Reclassification of patients with pT3 and
pT4 renal cell carcinoma improves prognostic
accuracy. Cancer 2005;104(1):53–60.
DOI: 10.1002/cncr.21125.
PMID: 15895375.
12. TNM classification of malignant tumors.
Eds. by L.H. Sobin., M. Gospodariwicz,
C. Wittekind. UICC International Union
Against Cancer. 7th edn. Wiley-Blackwell,
2009. Pp. 255–257.
13. Blute M.L., Leibovich B.C., Lohse C.M.
et al. The Mayo Clinic experience with
surgical management, complications
and outcome for patients with renal cell
carcinoma and venous tumour thrombus.
BJU Int 2004;94:33–41.
DOI: 10.1111/j.1464-410X.2004.04897.x.
PMID: 15217427.
14. Sweeney P., Wood C.G., Pisters L.L. et al.
Surgical management of renal cell carcinoma
associated with complex inferior vena caval
thrombi. Urol Oncol 2003;21(5):327–33.
PMID: 14670538.
15. Belgrano E. Surgical management of renal
cell carci-noma (RCC) with vena cava tumor
thrombus. Europe-an urology supplements
2006;(5):610–18.
16. Wagner B., Patard J.J., Méjean A. et al.
Prognostic value of renal vein and inferior
vena cava involvement in renal cell carcinoma.
Eur Urol 2009;55(2):452–9.
DOI: 10.1016/j.eururo.2008.07.053.
PMID: 18692951.
17. Атдуев В.А., Амоев З.В., Алясова А.В.
и др. Непосредственные и отдаленные ре-
зультаты нефрэктомии с тромбэктомией
из нижней полой вены при почечно-кле-
точном раке. Урология 2012;(4):55–8.
[Atduev V.A., Amoev Z.V., Alyasova A.V. Im-
mediate and long-term results of nephrectomy
with inferior vena cava thrombectomy in renal
cell carcinoma. Urologiya = Urology
2012;(4):55–8. (In Russ.)].
18. Lawindy S.M., Kurian T., Kim T. et al.
Important surgical considerations
in the management of renal cell carcinoma
(RCC) with inferi-or vena cava (IVC) tumor
thrombus. BJU Int 2012;110(7):926–39.
DOI: 10.1111/j.1464-410X.2012.11174.x.
PMID: 22540179.
19. Boorjian S.A., Sengupta S., Blute M.L.
Renal cell carcinoma: vena caval involvement.
BJU Int 2007;99:1239–44.
DOI: 10.1111/j.1464-410X.2007.06826.x.
PMID: 17441917.
20. Oto A., Herts B.R., Remer E.M.,
Novick A.C. Inferior vena cava tumor
thrombus in renal cell carcinoma: staging
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
44
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
44
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
by MR imaging and impact on surgical
treatment. AJR Am J Roentgenol
1998;171(6):1619–24.
DOI: 10.2214/ajr.171.6.9843299.
PMID: 9843299.
21. Goldfarb D.A., Novick A.C., Lorig R. et al.
Magnetic resonance imaging for assessment
of vena caval tumor thrombi: a comparative
study with vena cavography and CT scanning.
J Urol 1990;144(5):1110–3. PMID: 2231879.
22. Guzzo T.J., Pierorazio P.M., Schaeffer E.M.
et al. The accuracy of multidetector
computerized tomography for evaluating tumor
thrombus in patients with renal cell carcinoma.
J Urol 2009;181(2):486–90. discussion 91.
DOI: 10.1016/j.juro.2008.10.040.
PMID: 19100567.
23. Ignee A., Straub B., Schuessler G.,
Dietrich C.F. Contrast enhanced ultrasound
of renal masses. World J Radiol 2010;2(1):
15–31. DOI: 10.4329/wjr.v2.i1.15.
PMID: 21160736.
24. Gallucci M., Borzomati D., Flammia G.
et al. Liver harvesting surgical technique
for the treatment of retro-hepatic caval
thrombosis concomitant to renal cell
carcinoma: perioperative and long-term results
in 15 patients without mortality. Eur Urol
2004;45(2):194–202. PMID: 14734006.
25. Ciancio G., Gonzalez J., Shirodkar S.P.
et al. Liver transplantation techniques for the
surgical management of renal cell carcinoma
with tumor thrombus in the inferior vena
cava: step-by-step description. Eur Urol
2011;59(3):401–6.
DOI: 10.1016/j.eururo.2010.07.028.
PMID: 20724064.
26. Granberg C.F., Boorjian S.A., Schaff H.V.
et al. Surgical management, complications,
and outcome of radical nephrectomy with
inferior vena cava tumor thrombectomy
facilitated by vascular bypass. Urology
2008;72(1):148–52.
DOI: 10.1016/j.urology.2008.01.006.
PMID: 18372035.
27. Borza T. Postoperative complications
of radical ne-phrectomy with atrial
thrombectomy: a contemporary population-
based analysis. J Clin Oncol 2014;
32(Suppl 4):Abstr. 423.
28. Abel E.J., Thompson R.H., Margulis V.
et al. Perioperative outcomes following surgical
resection of renal cell carcinoma with inferior
vena cava thrombus extending above the
hepatic veins: a contemporary multicenter
experience. Eur Urol 2014;66(3):584–92.
DOI: 10.1016/j.eururo.2013.10.029.
PMID: 24262104.
29. Dindo D., Demartines N., Clavien P.A.
Classification of surgical complications. a new
proposal with evaluation in a cohort of 6336
patients and results of a survey. Ann Surg
2004;240(2):205–13. PMID: 15273542.
30. Давыдов М.И. Целесообразность вы-
полнения нефрэктомии с тромбэктомией
у больных диссеминированным раком поч-
ки, осложненным опухолевой венозной
инвазией. Материалы VII Конгресса Рос-
сийского общества урологов. М., 2012.
С. 147–148. [Davydov M.I. Advisability
of nephrectomy with thrombectomy in patients
with disseminated kidney cancer complicated
by tumor venous invasion. Proceedings
of the VII Congress of the Russian Association
of Oncological Urology. Moscow, 2012.
Pp. 147–148. (In Russ.)].
31. Naitoh J., Kaplan A., Dorey F. et al.
Metastatic renal cell carcinoma with
concurrent inferior vena caval invasion: long-
term survival after combination therapy with
radical nephrectomy, vena caval thrombectomy
and postoperative immunotherapy. J Urol
1999;162(1):46–50.
DOI: 10.1097/00005392-199907000-00012.
PMID: 10379737.
32. Zisman A., Wieder J.A., Pantuck A.J. et al.
Renal cell carcinoma with tumor thrombus exten-
sion: biology, role of nephrectomy and response
to immunotherapy. J Urol 2003;169(3):909–16.
DOI: 10.1097/01.ju.0000045706.35470.1e.
PMID: 12576811.
33. Haferkamp A., Bastian P.J., Jakobi H. et al.
Renal cell carcinoma with tumor thrombus exten-
sion into the vena cava: prospective long-term fol-
low-up. J Urol 2007;177(5):1703–8.
DOI: 10.1016/j.juro.2007.01.039. PMID: 17437789.
34. Staehler G., Brkovic D. The role of radical
surgery for renal cell carcinoma with extension
into the vena cava. J Urol 2000;163(6):1671–5.
PMID: 10799157.
35. Tanaka M., Fujimoto K., Okajima E. et al. Prog-
nostic factors of renal cell carcinoma with extension
into inferior vena cava. Int J Urol 2008;15(5):394–8.
DOI: 10.1111/j.1442-2042.2008.02017.x.
PMID: 18452454.
45
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
45
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
Ранние функциональные результаты хирургического лечения
опухолей единственной почки
Л.Н. Суслов1, О.Г. Суконко1, О.В. Красько2, С.Л. Поляков1
1ГУ «Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова»;
Республика Беларусь, 223040 Минский район, агрогородок Лесной;
2ГНУ «Объединенный институт проблем информатики Национальной академии наук Беларуси»;
Республика Беларусь, 220012 Минск, ул. Сурганова 6
Контакты: Леонид Николаевич Суслов Leonid.n.suslov@gmail.com
Введение. Опухоль единственной почки (ЕП) встречается крайне редко и является абсолютным показанием к органосохра-
няющему лечению. Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и развитие острой почечной недостаточности в ран-
нем послеоперационном периоде часто требуют проведения сеансов гемодиализа и нахождения пациента в отделении реани-
мации.
Цель работы – оценка ближайших функциональных результатов резекции ЕП и выявление факторов, влияющих на степень
снижения СКФ в раннем послеоперационном периоде.
Материалы и методы. Проведен анализ данных пациентов с опухолью ЕП, прооперированных в отделении онкоурологии РНПЦ онко-
логии и медицинской радиологии им. Н. Н. Александрова за 16 лет. Всего в исследование включены 136 пациентов.
Результаты. По данным мультифакторного регрессионного анализа с включением потенциальных факторов риска уста-
новлено, что статистически значимая корреляция степени снижения СКФ в раннем послеоперационном периоде отмечалась
с мультифокальностью (p = 0,028), длительностью ишемии (p < 0,001), гемотрансфузией (p < 0,001) и наибольшим разме-
ром опухоли (p = 0,006). При выполнении дополнительных анализов данных не выявлено статистически значимого влияния
на степень снижения функции почки ни длительности статуса ЕП (n = 127; p = 0,31), ни объема сохраненной паренхимы
(n = 82; p = 0,77).
Заключение. Установлена статистически значимая связь длительности ишемии, гемотрансфузии в интра- или послеоперацион-
ном периоде, размера опухоли и мультифокальности со степенью снижения почечной функции в раннем послеоперационном пери-
оде после резекции ЕП. В данной работе объем сохраненной паренхимы не оказал влияния на ранние функциональные результаты
операции.
Ключевые слова: рак почки, единственная почка, хирургическое лечение, функция почки, скорость клубочковой фильтрации
DOI: 10.17 650 / 1726-9776-2017-13-1-45-52
Early functional outcomes of nephron sparring surgery for renal masses in the solitary kidney
L.N. Suslov1, O.G. Sukonko1, O.V. Krasko2, S.L. Polyakov1
1N.N. Alexandrov National Cancer Center of Belarus; Lesnoy, Minsk Region 223040, Republic of Belarus;
2United Institute of Informatics Problems, National Academy of Sciences of Belarus; 6 Surganova St., Minsk 220012, Republic of Belarus
Background. Tumors of a solitary kidney (SK) are extremely rare. They are an absolute indication for organ-preserving treatment. Decrease
in the glomerular filtration rate (GFR) and development of acute kidney injury in early postoperative period often require hemodialysis, and
patients have to stay in the ICU.
Objective. Evaluation of short-term functional results and identification of factors affecting GFR decrease in the early postoperative period
after partial nephrectomy for renal masses in the SK.
Materials and methods. Analysis of patients’ data with tumor of the SK who underwent open partial nephrectomy at the Oncourology
Department of the N.N. Alexandrov National Cancer Centre of Belarus in the period of 16 years was performed. The study included
136 patients.
Results. Multifactor regression analysis (including potential risk factors) revealed that the GFR decrease in the early postoperative pe-
riod significantly correlated with multifocality (p = 0.028-), ischemia (p < 0.001), blood transfusion (p < 0.001), and the maximum
tumor size (p = 0.006). Additional analyses didn’t show any statistically significant correlations between decrease of kidney function and
duration of the SK status (n = 127; p = 0.31) or the volume of preserved parenchyma (n = 82; p = 0.77).
Conclusion. Early GFR decrease after partial nephrectomy of the SK is strongly associated with ischemia time, blood transfusion, tumor size,
and multifocality. In this study, the volume of preserved parenchyma didn’t affect early functional results of the surgery.
Key words: kidney cancer, solitary kidney, surgical treatment, kidney function, glomerular filtration rate
46
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
46
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
Ведение
Лечение опухолей единственной почки (ЕП) оста-
ется одной из сложных проблем онкоурологии. Дан-
ная патология составляет менее 2 % всех злокачест-
венных опухолей почки [1], однако в связи со стойким
увеличением заболеваемости почечно-клеточным
раком растет количество ежегодно выполняемых опе-
раций по поводу опухолей ЕП. Рак ЕП является абсо-
лютным показанием к выполнению органосохраняю-
щих вмешательств. При этом ввиду технических
сложностей и высокого риска развития послеопера-
ционных осложнений, в первую очередь острой по-
чечной недостаточности (ОПН), большинство уроло-
гов отмечают необходимость лечения данной группы
пациентов в высокоспециализированных центрах [2].
Среди пациентов с двумя почками, подвергающих-
ся резекции почки или нефрэктомии по поводу злока-
чественной опухоли, до хирургического вмешательства
хроническая болезнь почек (ХБП) со скоростью клу-
бочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл / мин / 1,73 м2 на-
блюдается в 26–30 % случаев [3, 4]. Риск наличия ис-
ходной ХБП у пациентов с ЕП значительно
повышается. Так, риск снижения СКФ менее
45 мл / мин / 1,73 м2 в течение 3 лет после перенесенной
контралатеральной нефрэктомии составляет более 35 %
[3]. По сравнению с пациентами, у которых до опера-
ции не было ХБП, у данной категории пациентов в по-
слеоперационном периоде функция почки значительно
хуже, кроме того наблюдаются повышенный риск раз-
вития осложнений и снижение общей выживаемости
[5]. Ряд исследований, оценивающих факторы, влияю-
щие на снижение СКФ в раннем послеоперационном
периоде, продемонстрировал противоречивые резуль-
таты [6–10]. С практической точки зрения представля-
ется наиболее важным выявление модифицируемых
факторов риска развития послеоперационной почеч-
ной недостаточности, что позволит проводить профи-
лактику данного осложнения.
Цель исследования – оценка ближайших функцио-
нальных результатов резекции ЕП, а также выявление
факторов, влияющих на степень снижения СКФ
в раннем послеоперационном периоде.
Материалы и методы
Материалом для исследования послужили данные
пациентов с опухолью анатомически или функцио-
нально ЕП, прооперированных в отделении онкоуро-
логии РНПЦ онкологии и медицинской радиологии
им. Н. Н. Александрова в период с августа 2000 г.
по апрель 2016 г. включительно. В категорию пациен-
тов с врожденной ЕП включены пациенты с контра-
латеральной гипоплазированной почкой. В группу ис-
следования также вошли пациенты с синхронными
и метахронными опухолями других локализаций, что
не повлияло на выбор метода лечения опухолей ЕП.
Из исследования исключались пациенты, которым
были выполнены экстракорпоральная резекция почки
и нефрэктомия. Всем пациентам произведены ради-
кальные резекции.
Для статистического анализа из медицинской доку-
ментации были отобраны следующие показатели: демо-
графические (пол, возраст), клинико-анатомические
(сторона поражения, размер опухоли, причина наличия
ЕП, время от нефрэктомии с контралатеральной сторо-
ны, симптомы заболевания), морфологические (гисто-
логический тип опухоли, степень ее злокачественно-
сти); из данных лабораторных исследований – уровень
креатинина в пред- и послеоперационном периоде,
длительность и тип ишемии, применение сормантола,
гемотрансфузия; продолжительность операции; объем
оставшейся паренхимы почки. В случае мультифокаль-
ного поражения оценивали наибольшую по размеру
опухоль.
Объем оставшейся паренхимы почки рассчитыва-
ли по формуле эллипсоида по данным послеопераци-
онного ультразвукового исследования [11]:
Объем почки = Длина, см × Ширина, см ×
Толщина, см × π / 6 .
Функциональные результаты включали расчет
СКФ в мл / мин / 1,73 м2 с использованием формулы
MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) [12, 13]:
СК
Ф=175 ×(
Креатинин
плазмы, мкмоль
л
/
88,4 )−
1, 154
×
×Возраст−0,203×0,742 (для женщин).
СКФ в раннем послеоперационном периоде мы
оценивали по наибольшему уровню креатинина
в плазме крови пациента на протяжении госпитализа-
ции. Развитие ОПН определялось согласно классифи-
кации RIFLE и соответствовало категории F: увеличе-
ние уровня сывороточного креатинина в 3 раза
от исходного значения, или подъем до > 354 мкмоль / л
с увеличением на > 44 мкмоль / л, или снижение СКФ
на > 75 % [14–16].
Степень снижения СКФ после операции опреде-
ляли как процент снижения относительно ее предопе-
рационного значения. Количественные независимые
переменные исследования, предположительно связан-
ные со степенью снижения СКФ, представлены сред-
ним и стандартным отклонением, при нарушении
закона нормального распределения – медианой и ин-
терквартильным размахом (ИКР). Качественные по-
казатели представлены частотами и процентами.
Для определения влияния периоперационных фак-
торов на степень снижения СКФ выполняли много-
факторный анализ на основе линейной регрессии.
47
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
47
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
В предварительный многофакторный анализ были
включены такие показатели, как возраст, пол, индекс
массы тела, СКФ до операции, наличие диабета
и мультифокального опухолевого поражения почки,
размер опухоли, длительность ишемии, гемотрансфу-
зия и использование сормантола. Далее линейную мо-
дель редуцировали с использованием критерия BIC
[17]. Окончательно эффект рассчитывали на основе
соответствующих коэффициентов редуцированной
регрессии и их доверительных интервалов. Результаты
анализа считали статистически значимыми при р <
0,05. Все расчеты проводили в статистическом пакете
R, версия 3.1.3 [18].
Результаты
Из базы данных прооперированных пациентов
с опухолью ЕП (n = 150) согласно критериям включе-
ния в настоящее исследование были отобраны 136
пациентов (83 (61 %) мужчины, 53 (39 %) женщин).
Средний возраст – 58,6 (28–80) года, ИКР – 54–64 го-
да. Характеристика пациентов приведена в табл. 1.
У большинства пациентов был выявлен рак обеих
почек, синхронный билатеральный рак почки диагно-
стирован у 16 (11,8 %) пациентов, которым на 1-м эта-
пе в связи с распространенностью опухоли выполнена
нефрэктомия с контралатеральной стороны. У 95
(69,9 %) пациентов контралатеральная нефрэктомия
проведена по поводу почечно-клеточного рака. У 14
(10,3 %) пациентов диагностирована врожденная ЕП.
В 24 (17,6 %) случаях причиной нефрэктомии с про-
тивоположной стороны стала доброкачественная па-
тология (аденома, ангиомиолипома почки, коралло-
видные конкременты, острый пиелонефрит и др.).
Медиана (ИКР) длительности статуса ЕП составила
90 (41–192) мес.
У 4 (2,9 %) из 5 (3,7 %) пациентов, как уже полу-
чивших лечение по поводу почечно-клеточного рака
ЕП так и поступивших для хирургического лечения
впервые в РНПЦ онкологии и медицинской радиоло-
гии им. Н. Н. Александрова, ранее была проведена
резекция ЕП в том числе у 1 (0,7 %) пациента дважды,
и у 1 (0,7 %) пациента резекции почки предшествова-
ла дважды выполненная радиочастотная аблация с эм-
болизацией сосудов опухоли.
До проведения операции средние значения уровня
креатинина и СКФ составили 109,0 ± 36,9 мкмоль / л
и 58,3 ± 14,8 мл / мин / 1,73 м2 соответственно. Отме-
тим, что у 75 (55,1 %) пациентов до хирургического
вмешательства была диагностирована ХБП, в том чис-
ле у 73 (53,7 %) – ХБП III стадии (СКФ 30–
59 мл / мин / 1,73 м2) и у 2 (1,4 %) – ХБП IV–V стадий
(СКФ < 29 мл / мин / 1,73 м2).
Всем 136 пациентам была выполнена резекция ЕП
in situ. Медиана длительности операции составила
105 мин (ИКР 45–240 мин). Медиана наибольшего
размера опухоли была 3,5 (1,9–11,0) см. Всего у 28
(20,1 %) пациентов диагностировано от 2 до 13 опу-
холей. При предполагаемой необходимости длитель-
Таблица 1. Характеристика пациентов
Table 1. Patient data
Показатель
Feature n%
Пол:
Sex:
женский
female
мужской
male
53
83
39,0
61,0
Симптомы заболевания:
Disease symptoms:
есть
present
нет
absent
22
114
16,2
83,8
Сторона поражения:
Affected side:
правая
right
левая
left
74
62
54,4
55,6
Диагноз:
Diagnosis:
синхронный билатеральный ПКР
synchronous bilateral RCC
метахронный билатеральный ПКР
metachronous bilateral RCC
16
75
11,8
55,1
Врожденная единственная почка:
Congenial solitary kidney:
ПКР
RCC
доброкачественная опухоль
benign tumor
12
2
8,8
1,5
Опухоль анатомически или
функцио нально приобретенной
единственной почки:
Tumor of an anatomically or functionally
acquired solitary kidney:
ПКР
RCC
доброкачественная опухоль
benign tumor
25
6
18,4
4,4
Контралатеральная нефрэктомия,
причины:
Contralateral nephrectomy, reason:
злокачественные опухоли, в том числе:
malignant tumors, including
ПКР
RCC
другие опухоли
other tumors
другие
other
врожденная единственная почка
congenital solitary kidney
95
3
24
14
69,9
2,2
17,6
10,3
48
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
48
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
ной ишемии почки вследствие множественного по-
ражения или больших размеров опухоли применяли
метод локальной гипотермии путем охлаждения по-
верхности почки стерильным льдом в течение 5–7
мин после пережатия почечной артерии, данный ме-
тод использовали в 54 (39,7 %) случаях. Пережатие
почечных сосудов было выполнено у 125 пациентов,
в том числе только артерии у 71 (52,2 %), артерии
и вены – у 54 (39,7 %). Медиана времени тепловой
ишемии составила 16 (8–32) мин, холодовой – 20,5
(13,0–90,0) мин. В качестве защиты почки от ишеми-
ческого повреждения в 89 (65,4 %) случаях использо-
вали внутривенное введение раствора 30 г сорбитола
и 30 г маннита в 400 мл воды для инъекций (Сорман-
тол-Белмед, Белмедпрепараты) за 2–5 мин до пере-
жатия почечных сосудов. Гемотрансфузия интраопе-
рационно была применена у 10 (7,4 %) пациентов,
а всего – у 26 (19,1 %) (табл. 2). Объем сохраненной
паренхимы удалось оценить у 82 (60,3 %) пациентов,
медиана данного показателя составила 229 см3 (ИКР
190–277 см3).
По результатам гистологического исследования
у большинства (87,5 %) пациентов диагностирован
светлоклеточный рак почки, в 5,9 % случаев выявлена
доброкачественная опухоль ЕП. Высокая степень диф-
ференцировки была у 53 (39,0 %) пациентов, умерен-
ная и низкая – у 55 (40,4 %) и 18 (13,2 %) соответст-
венно (табл. 3).
Ранние функциональные результаты оценивали
по наименьшей СКФ, выявленной на госпитальном
Показатель
Feature n%
Длительность статуса единственной
почки:
Duration of solitary kidney status:
< 1 года
< 1 year
1–5 лет
1–5 years
> 5 лет
> 5 years
невозможно оценить
unknown
16
27
84
9
11,8
19,8
61,8
6,6
Рецидивные опухоли
Recurrent tumors 5 3,7
Примечание. ПКР – почечно-клеточный рак.
Note. RCC – renal cell carcinoma.
Окончание табл. 1
End of table 1
Таблица 2. Интраоперационные показатели
Table 2. Intraoperational characteristics
Показатель
Feature n%
Ишемия:
Ischemia:
тепловая
warm
холодовая
cold
без ишемии
no ischemia
71
54
11
52,2
39,7
8,1
Длительность тепловой ишемии, мин:
Duration of warm ischemia, min:
< 20
20–30
> 30
60
10
1
44,1
7,4
0,7
Длительность холодовой ишемии, мин:
Duration of cold ischemia, min:
< 20
20–30
> 30
6
23
25
4,4
16,9
18,4
Пережатие почечных сосудов:
Renal artery occlusion:
артерия
artery
артерия и вена
artery and vein
71
54
52,2
39,7
Применение сормантола
Sormantol use 89 65,4
Гемотрансфузия
Blood transfusion 26 19,1
Мультифокальное поражение
Multifocal lesions 28 20,6
Таблица 3. Патоморфологические характеристики опухолей
Table 3. Pathological and morphological characteristics
Характеристика
Characteristic n%
Морфологический вариант:
Morphological variant:
светлоклеточный
clear cell
папиллярный
papillary
другие типы рака
other carcinoma types
онкоцитома
oncocytoma
ксантогранулематозный пиелонефрит
xanthogranulomatous pyelonephritis
ангиомиолипома
angiomyolipoma
119
4
5
6
1
1
87,5
2,9
3,7
4,4
0,7
0,7
Степень дифференцировки:
Differentiation grade:
G1
G2
G3
не установлена
not determined
53
55
18
2
39,0
40,4
13,2
1,5
49
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
49
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
этапе, которая колебалась от 6,0 до 54,9 мл / мин / 1,73 м2
и в среднем составила 30,5 ± 15,1 мл / мин / 1,73 м2.
Максимальный уровень креатинина в крови в раннем
послеоперационном периоде в среднем был 244 ±
168 мкмоль / л. Степень снижения функции почки
в среднем – 46,8 (2,4–90,5) %.
Из 61 (44,9 %) пациента с нормальной функ-
цией почки до операции у 15 (11,0 %) в раннем по-
слеоперационном периоде развилась ОПН, что по-
требовало проведения сеансов временного
гемодиализа у 5 (3,7 %) пациентов. Всего ОПН бы-
ла зарегистрирована у 28 (20,6 %) пациентов, всем
была выполнена резекция ЕП с пережатием почеч-
ных сосудов, преимущественно (у 17 (60,1 %) паци-
ентов) артерии и вены. Временный гемодиализ был
проведен 9 (6,6 %) прооперированным пациентам,
из которых 1 пациент впоследствии был переведен
на постоянный гемодиализ в связи с выполнением
нефрэктомии по поводу некорригируемой макроге-
матурии (табл. 4). Из 5 (3,7 %) пациентов с повтор-
ными вмешательствами на почке только у 1 боль-
ного развилась ОНП без потребности в гемодиализе.
Госпитальных летальных исходов не было, 30-днев-
ная летальность составила 0,7 %.
По результатам мультивариантного регрессионно-
го анализа установлено, что статистически значимая
корреляция степени снижения СКФ в раннем после-
операционном периоде отмечалась с мультифокаль-
ностью (p = 0,028), длительностью ишемии (p < 0,001),
гемотрансфузией (p < 0,001) и наибольшим размером
опухоли (p = 0,006) (табл. 5).
Кроме этого, мы выполнили дополнительный
анализ данных с включением в модель длительности
статуса ЕП (n = 127) и объема сохраненной паренхи-
мы (n = 82), которые не выявили статистически зна-
чимого влияния на степень снижения функции
Таблица 4. Развитие острой почечной недостаточности в раннем послеоперационном периоде
Table 4. Development of acute kidney failure in the early postoperative period
Скорость клубочковой
фильтрации до операции,
мл/мин/1,73 м2
Glomerular filtration rate before
surgery, ml/min/1.73 m2
Число пациентов, n (%)
Number of patients, n (%)
Острая почечная недостаточ-
ность, n (%)
Acute kidney failure, n (%)
Гемодиализ, n (%)
Blood transfusion, n (%)
≥ 60 61 (44,9) 15 (11,0) 5 (3,7)
59–30 73 (53,7) 12 (8,8) 4 (2,9)
15–29 1 (0,7) 1 (0,7) 0
< 15 1 (0,7) 0 0
Всего
Total 136 (100) 28 (20,6) 9 (6,6)
почки в раннем послеоперационном периоде ни од-
ного из этих факторов (p = 0,31 и p = 0,77 соответст-
венно).
Обсуждение
В данной статье мы приводим собственной опыт
лечения пациентов с опухолью ЕП в одном учрежде-
нии за 16 лет. Результаты исследования свидетельст-
вуют о том, что в группе пациентов с опухолью ЕП
до выполнения хирургического лечения 55,1 % стра-
дают ХБП, что существенно превосходит частоту ХБП
(26–30 %) у пациентов, подвергающихся хирургиче-
скому лечению по поводу рака почки при наличии
противоположной [3, 4].
ОПН в нашем наблюдении развилась у 20,6 % па-
циентов, что несколько выше, чем представлено в ли-
тературе. Так, в своем исследовании J. W. Saranchuk
и соавт. сообщают о развитии ОПН после резекции
ЕП всего у 5 (9 %) пациентов [19]. Однако широкое
использование различных классификаций ОПН, ко-
торых в литературе встречается по крайней мере 35
[20], отражается и на различиях в ее частоте встречае-
мости, которая может варьировать от 1 до 25 %. В свою
очередь применение различных классификаций отра-
жается и на показателе внутрибольничной летально-
сти в условиях реанимации при ОПН, который коле-
блется от 15 до 60 % [21–23].
Несмотря на достаточно выраженное (на 46,8 %)
снижение СКФ в раннем послеоперационном перио-
де и высокую частоту (20,6 %) развития ОПН, ни один
пациент не был выписан из нашего стационара с не-
обходимостью в проведении хронического гемодиа-
лиза после выполненной резекции почки. Лишь
в 1 случае была осуществлена нефрэктомия в связи
с развитием осложнений, что потребовало перевода
пациента на хронический гемодиализ.
50
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
50
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
По доступным источникам литературы нам удалось
проанализировать данные лишь 1 исследования, в ко-
тором изучалась степень снижения функции почки,
выраженная в процентном отношении. В своей работе
J. La Rochelle и соавт. [24] показали, что на степень
снижения СКФ в раннем послеоперационном периоде
оказывает влияние наличие не менее 3 факторов риска
из нижеперечисленных: СКФ до операции, размер
опухоли, мультифокальность, возраст, длительность
тепловой и холодовой ишемии, а также локализация
опухоли, наличие диабета и кардиоваскулярных забо-
леваний. Возможно, малое число пациентов (n = 84)
не позволило авторам выявить статистическую значи-
мость других факторов, таких как обнаруженные в на-
шей работе мультифокальность, длительность ишемии,
гемотрансфузия и размер опухоли.
В самом крупном многоцентровом исследовании,
посвященном анализу результатов операций 660 па-
циентов с опухолью ЕП, B. Lane и соавт. обнаружили,
что на ранние функциональные результаты влияют
только СКФ до операции и процент сохраненной па-
ренхимы почки (p < 0,00 001) [25]. В данном исследо-
вании при проведении мультивариантного анализа
длительность и тип ишемии потеряли свою первона-
чальную статистическую значимость. Однако авторы
изучали не степень снижения СКФ в раннем после-
операционном периоде, а только ее уровень. Кроме
этого, большой процент недостающих данных мог
отрицательно отразиться на качестве проведенного
анализа. В нашей работе аналогичный анализ с вклю-
чением объема сохраненной паренхимы не показал
прогностическую значимость этого фактора и не по-
влиял на статистическую значимость полученных ра-
нее результатов.
Если влияние длительности ишемии на функцию
почки исследовано довольно широко [26, 27], равно
как и размера опухоли [25, 28, 29], то влияние необхо-
димости гемотрансфузии на функцию ЕП в литерату-
Таблица 5. Результаты мультифакторного линейного регрессионного анализа
Table 5. Results of multifactor regression analysis
Показатель
Feature
Предварительная регрессионная модель
Preliminary regression model Окончательная модель
Final model
Размер
эффекта, %
(β)
Effect size, %
(β)
95 % ДИ
95 % CI p
Размер
эффекта, %
(β)
Effect size, %
(β)
95 % ДИ
95 % CI p
Длительность ишемии, мин
Ischemia duration, min 0,7 0,4–0,9 < 0,001 0,6 0,3–0,8 < 0,001
Гемотрансфузия
Blood transfusion 12,8 4,6–21,1 0,003 14,3 6,1–22,6 < 0,001
Размер опухоли, см
Tumor size, cm 2,8 0,9–4,7 0,004 2,7 0,8–4,6 0,006
Мультифокальность
Multifocality 8,6 0,8–16,4 0,031 8,8 1,0–16,7 0,028
Применение сормантола
Sormantol use –7,1 –13,7…–0,4 0,037 – – –
СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2
GFR < 60 ml/min/1.73 m2–6,0 –12,4…0,4 0,064 – – –
Возраст, лет
Age, years 0,3 –0,1…0,6 0,129 – – –
Наличие диабета
Diabetes 5,7 –3,4…14,8 0,216 – – –
Пол, мужской/женский
Sex, male/female 3,5 –3,1…10,1 0,295 – – –
Индекс массы тела, кг/м2
Body mass index, kg/m20,2 –0,3…0,7 0,413 – – –
Примечание. ДИ – доверительный интервал; СКФ – скорость клубочковой фильтрации.
Note. CI – confidence interval; GFR – glomerular filtration rate.
51
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
51
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
ре освещено недостаточно. Известны работы по оцен-
ке осложнений, связанных с гемотрансфузией, однако
механизмы влияния последней на уровень СКФ в по-
слеоперационном периоде не вполне ясны [30, 31].
Потенциальным фактором, усугубляющим почечную
недостаточность, может быть развитие гипотензии
на фоне гиповолемии при развитии кровотечения,
что способствует ишемии почки.
Основные исследования, связанные с влиянием
гемотрасфузии на функцию почки, были проведены
в кардиоваскулярной хирургии [32–35]. В одном из та-
ких исследований ОПН развилась у 8 % пациентов,
которым потребовалось проведение гемотрансфузии,
в то время как у остальных пациентов ОПН наблюда-
лась только в 1,8 % случаев (p < 0,001) [32]. В другом
исследовании G. Godet и соавт. пришли к выводу,
что переливание более 5 единиц эритроцитарной мас-
сы являлось независимым фактором риска развития
ОПН или необходимости проведения гемодиализа
после операций на аорте [34].
Заключение
Выполнение резекции почки у пациентов с функ-
ционально или анатомически ЕП сопровож дается
снижением СКФ на 46,8 % в раннем послеопераци-
онном периоде (с 58,3 ± 14,8 до 30,5 ± 15,1
мл / мин / 1,73 м2). Установлена статистически зна-
чимая связь длительности ишемии, гемотрансфузии
в интра- или послеоперационном периоде, размера
опухоли и мультифокальности со степенью сниже-
ния почечной функции в раннем послеоперацион-
ном периоде после органосохраняющего хирурги-
ческого лечения пациентов с опухолью ЕП.
В данной работе объем сохраненной паренхимы
не оказал влияния на ранние функциональные ре-
зультаты операции.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1. Vermillion C.D., Skinner D.G., Pfister R.C.
Bilateral renal cell carcinoma. J Urol
1972;108(2):219–22. PMID: 5047402.
2. Fergany A.F., Saad I.R., Woo L., Novick A.C.
Open partial nephrectomy for tumor
in a solitary kidney: experience with 400 cases.
J Urol 2006;175(5):1630–3.
DOI: 10.1016/S0022-5347(05)00991-2.
PMID: 16600716.
3. Huang W.C., Levey A.S., Serio A.M. et al.
Chronic kidney disease after nephrectomy
in patients with renal cortical tumours: a ret-
rospective cohort study. Lancet Oncol
2006;7(9):735–40.
DOI: 10.1016/S1470-2045(06)70803-8.
PMID: 16945768.
4. Lane B.R., Fergany A.F., Weight C.J.,
Campbell S.C. Renal functional outcomes
after partial nephrectomy with extended
ischemic intervals are better than after radical
nephrectomy. J Urol 2010;184(4):1286–90.
DOI: 10.1016/j.juro.2010.06.011.
PMID: 20723936.
5. Lane B.R., Babineau D.C., Poggio E.D.
et al. Factors predicting renal functional
outcome after partial nephrectomy. J Urol
2008;180(6):2363–8.
DOI: 10.1016/j.juro.2008.08.036.
PMID: 18930264.
6. Crispen P.L., Boorjian S.A., Lohse C.M.
et al. Outcomes following partial nephrectomy
by tumor size. J Urol 2008;180(5):1912–7.
DOI: 10.1016/j.juro.2008.07.047. PMID: 18801543.
7. Simmons M.N., Fergany A.F., Campbell S.C.
Effect of parenchymal volume preservation
on kidney function after partial nephrectomy.
J Urol 2011;186(2):405–10.
DOI: 10.1016/j.juro.2011.03.154.
PMID: 21680004.
8. Funahashi Y., Yoshino Y., Sassa N. et al.
Comparison of warm and cold ischemia
on renal function after partial nephrectomy.
Urology 2014;84(6):1408–12.
DOI: 10.1016/j.urology.2014.08.040.
PMID: 25432829.
9. Mir M.C., Campbell R.A., Sharma N. et al.
Parenchymal volume preservation and isch-
emia during partial nephrectomy: functional
and volumetric analysis. Urology
2013;82(2):263–8.
DOI: 10.1016/j.urology.2013.03.068.
PMID: 23791213.
10. Parekh D.J., Weinberg J.M., Ercole B.
et al. Tolerance of the human kidney to iso-
lated controlled ischemia. J Am Soc Nephrol
2013;24(3):506–17.
DOI: 10.1681/ASN.2012080786.
PMID: 23411786.
11. Jones T.B., Riddick L.R., Harpen M.D.
et al. Ultrasonographic determination
of renal mass and renal volume.
J Ultrasound Med 1983;2(4):151–4.
PMID: 6854718.
12. Levey A.S., Bosch J.P., Lewis J.B. et al.
A more accurate method to estimate glomeru-
lar filtration rate from serum creatinine:
a new prediction equation. Modification
of Diet in Renal Disease Study Group.
Ann Intern Med 1999;130(6):461–70.
PMID: 10075613.
13. Levey A.S., Coresh J., Greene T. et al.
Chronic kidney disease epidemiology collabo-
ration. Using standardized serum creatinine
values in the Modification of Diet in Renal
Disease study equation for estimating glomer-
ular filtration rate. Ann Intern Med
2006;145(4):247–54. PMID: 16908915.
14. Bellomo R., Ronco C., Kellum J.A. et al.
Acute renal failure – definition, outcome
measures, animal models, fluid therapy and
information technology needs: the Second In-
ternational Consensus Conference of the
Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)
Group. Crit Care 2004;8(4):R204–12.
DOI: 10.1186/cc2872.
PMID: 15312219.
15. Hoste E.A., Clermont G., Kersten A.
et al. RIFLE criteria for acute kidney injury
are associated with hospital mortality in criti-
cally ill patients: a cohort analysis. Crit Care
2006;10(3):R73. DOI: 10.1186/cc4915.
PMID: 16696865.
16. Uchino S., Bellomo R., Goldsmith D.
et al. An assessment of the RIFLE criteria for
acute renal failure in hospitalized patients.
Crit Care Med 2006;34(7):1913–7.
DOI: 10.1097/01.CCM.0000224227.70642.4F.
PMID: 16715038.
17. Venables W.N., Ripley B.D. Modern Ap-
plied Statistics with S. Fourth edition. New
York: Springer-Verlag, 2002. 498 p.
18. R Core Team. R: A language and environ-
ment for statistical computing. R Foundation
for Statistical Computing, Vienna, Austria,
2016. URL: https://www.R-project.org.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
52
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
52
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
19. Saranchuk J.W., Touijer A.K., Hakimian P.
et al. Partial nephrectomy for patients with
a solitary kidney: the Memorial Sloan-Ketter-
ing experience. BJU Int 2004;94(9):1323–8.
DOI: 10.1111/j.1464-410X.2004.05165.x.
PMID: 15610114.
20. Kellum J.A., Levin N., Bouman C.,
Lameire N. Developing a consensus classifica-
tion system for acute renal failure. Curr Opin
Crit Care 2002;8(6):509–14. PMID: 12454534.
21. Uchino S., Kellum J.A., Bellomo R. et al.
Acute renal failure in critically ill patients:
a multinational, multicenter study. JAMA
2005;294(7):813–8.
DOI: 10.1001/jama.294.7.813.
PMID: 16106006.
22. Brivet F.G., Kleinknecht D.J., Loirat P.,
Landais P.J. Acute renal failure in intensive
care units – causes, outcome, and prognostic
factors of hospital mortality; a prospective,
multicenter study. French Study Group
on Acute Renal Failure. Crit Care Med
1996;24(2):192–8. PMID: 8605788.
23. Liano F., Pascual J. Epidemiology of acute
renal failure: a prospective, multicenter, com-
munity-based study. Madrid Acute Renal
Failure Study Group. Kidney Int
1996;50(3):811–8. PMID: 8872955.
24. La Rochelle J., Shuch B., Riggs S. et al.
Functional and oncological outcomes
of partial nephrectomy of solitary kidneys.
J Urol 2009;181(5):2037–42.
DOI: 10.1016/j.juro.2009.01.024.
PMID: 19298974.
25. Lane B.R., Russo P., Uzzo R.G. et al.
Comparison of cold and warm ischemia during
partial nephrectomy in 660 solitary kidneys re-
veals predominant role of nonmodifiable fac-
tors in determining ultimate renal function.
J Urol 2011;185(2)421–7.
DOI: 10.1016/j.juro.2010.09.131.
PMID: 21167524.
26. Thompson R.H., Frank I., Lohse C.M.
et al. The impact of ischemia time during open
nephron sparing surgery on solitary kidneys:
a multiinstitutional study. J Urol
2007;177(2):471–6.
DOI: 10.1016/j.juro.2006.09.036.
PMID: 17222613.
27. Thompson R.H., Lane B.R., Lohse C.M.
et al. Every minute counts when the renal hi-
lum is clamped during partial nephrectomy.
Eur Urol 2010;58(3):340–5.
DOI: 10.1016/j.eururo.2010.05.047.
PMID: 20825756.
28. Pettus J.A., Jang T.L., Thompson R.H.
et al. Effect of baseline glomerular filtration
rate on survival in patients undergoing partial
or radical nephrectomy for renal cortical tu-
mors. Mayo Clin Proc 2008;83(10):1101–6.
DOI: 10.4065/83.10.1101. PMID: 18828969.
29. Clark M.A., Shikanov S., Raman J.D. et al.
Chronic kidney disease before and after partial
nephrectomy. J Urol 2011;185(1):43–8.
DOI: 10.1016/j.juro.2010.09.019.
PMID: 21074205.
30. Maxwell M.J., Wilson M.J. Complications
of blood transfusion. Contin Educ
Anaesth Crit Care Pain 2006;6(6):225–9.
DOI:10.1093/bjaceaccp/mkl053.
31. Lawler E.V., Bradbury B.D., Fonda J.R.
et al. Transfusion burden among patients
with chronic kidney disease and anemia.
Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(4):667–72.
DOI: 10.2215/CJN.06020809.
PMID: 20299366.
32. Whitson B.A., Huddleston S.J., Savik K.,
Shumway S.J. Risk of adverse outcomes associ-
ated with blood transfusion after cardiac sur-
gery depends on the amount of transfusion.
J Surg Res 2010;158(1):20–7.
DOI: 10.1016/j.jss.2008.10.015.
PMID: 19181341.
33. Kuduvalli M., Oo A.Y., Newall N. et al.
Effect of perioperative red blood cell
transfusion on 30-day and 1-year mortality
following coronary artery bypass surgery.
Eur J Cardiothorac Surg 2005;27(4):592–8.
DOI: 10.1016/j.ejcts.2005.01.030.
PMID: 15784356.
34. Godet G., Fléron M.H., Vicaut E. et al.
Risk factors for acute postoperative renal
failure in thoracic or thoracoabdominal
aortic surgery: a prospective study. Anesth
Analg 1997;85(6):1227–32.
PMID: 9390585.
35. Gokalp O., Kestelli M., Yurekli I. et al.
Effect of the use of fresh frozen plasma
in cardiac surgery on the postoperative
serum creatinine values. Turkish
J Thorac Cardiovasc Surg 2011;19:
490–4.
53
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
53
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
Клинико-экономический анализ эффективности применения
препарата ниволумаб (Опдиво®) в качестве монотерапии
распространенного почечно-клеточного рака у взрослых
пациентов после предшествующей системной терапии
М.Ю. Фролов1, И.С. Крысанов2, 3, В.С. Крысанова4
1ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России;
Россия, 400131 Волгоград, площадь Павших Борцов, 1;
2Институт медико-социальных технологий ФГБУ ВПО «Московский государственный университет пищевых производств»;
Россия, 125080 Москва, Волоколамское шоссе, 11;
3Научно-исследовательский институт клинико-экономической экспертизы и фармакоэкономики;
Россия,141008 Московская обл., Мытищи, Новомытищинский проспект, 21/6;
4ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России;
Россия, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8
Контакты: Иван Сергеевич Крысанов krysanov-ivan@mail.ru
Цель исследования – проведение сравнительного клинико-экономического анализа применения препарата ниволумаб (Опдиво®)
в качестве монотерапии распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) у взрослых пациентов после предшествующей сис-
темной терапии.
Материалы и методы. Была разработана модель Маркова оказания помощи пациентам с распространенным ПКР. Фармако-
экономический анализ проводили методами «затраты–эффективность», «затраты–полезность» и «влияние на бюджет».
Были рассчитаны прямые медицинские затраты: стоимость лекарственных препаратов, их введения (для внутривенного вве-
дения), контроля за терапией и лечения развившихся побочных эффектов. Для расчета затрат на лекарственные препараты
были использованы средневзвешенные тендерные цены, представленные информационно-аналитической системой Headway
за 2016 г., для лекарственного препарата ниволумаб – цена, представленная заказчиком. Затраты на контроль за терапией
и лечения развившихся побочных эффектов рассчитывали на основании тарифов обязательного медицинского страхования
согласно Тарифному соглашению на оплату медицинской помощи, оказываемой по территориальной программе обязательного
медицинского страхования г. Москвы на 2016 г. от 25.12.2015, Приложения № 6, 8.1, 10 к Тарифному соглашению на 2016 г.
от 25.12.2015.
Результаты. Общие прямые затраты при применении ниволумаба в качестве монотерапии составили 2 451 712 руб., а при ис-
пользовании комбинации ленватиниб + эверолимус – 5 232 592 руб. Применение ниволумаба в качестве монотерапии сопряжено
с меньшими затратами на лекарственные препараты, мониторинг терапии и лечение развившихся побочных эффектов. Исполь-
зование комбинации ленватиниб + эверолимус при относительно схожей эффективности связано с неоправданно высокими ин-
крементальными затратами по сравнению с ниволумабом – 5 561 760 руб. за 1 сохраненный месяц жизни и 2 339 823 руб. за 1 со-
храненный месяц жизни с учетом ее качества. Анализ чувствительности продемонстрировал устойчивость модели к изменению
исходной цены на препараты в сторону увеличения и уменьшения на 25 %. Анализ «влияние на бюджет» показал, что применение
в течение 1 года препарата ниволумаб в качестве монотерапии ПКР у взрослых пациентов после предшествующей системной
терапии является наиболее экономически целесообразной технологией, что позволяет при использовании ниволумаба вместо ком-
бинации ленватиниб + эверолимус пролечить дополнительно 198 пациентов в рамках исследуемой когорты.
Заключение. Результаты проведенного исследования показали, что при доказанной эффективности и безопасности применение
в течение 1 года препарата ниволумаб в качестве монотерапии распространенного ПКР после предшествующего системного
лечения – клинически эффективный и экономически целесообразный способ терапии на территории Российской Федерации.
Ключевые слова: распространенный почечно-клеточный рак, анализ «затраты–эффективность», анализ «затраты–полезность»,
анализ «влияние на бюджет», ниволумаб, комбинация ленватиниб + эверолимус
DOI: 10.17 650 / 1726-9776-2017-13-1-53-66
Clinical and economic analysis of effectiveness of Nivolumab (Opdivo®) use as second-line monotherapy in adult patients with advanced
renal cell carcinoma after previous systemic therapy
M.Yu. Frolov1, I.S. Krysanov2, 3, V.S. Krysanova4
1Volgograd State Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Pavshikh Bortsov Place, Volgograd 400131, Russia;
2Institute of Medical and Social Technologies, Moscow State University of Food Production; 11 Volokolamskoe Shosse, Moscow 125080, Russia;
54
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
54
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
3Research Center for Clinical and Economic Evaluation and Pharmacoeconomics;
21/6 Novomytishchinskiy Prospekt, Mytishchi, Moscow Region 141008, Russia;
4I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; 8 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russia
Objecktive. To conduct a comparative pharmacoeconomic analysis of using nivolumab (Opdivo®) as monotherapy in advanced renal cell
carcinoma (RCC) in adult patients 2-line therapy.
Materials and methods. “Cost–effectiveness” was assessed using a Markov model for one patient with advanced RCC. “Cost–effectiveness”
analysis, “cost–utility” analysis “budget impact” analysis were performed. Overall survival and QALYs were included into the model as the
effectiveness criteria. All the direct costs were calculated from the Russian healthcare system perspective.
Results. Treatment with nivolumab was associated with lower total direct costs, less frequent adverse events compared with the combination
lenvatinib + everolimus. Total costs per patient were 2 451 712 rubles and 5 232 592 rubles for nivolumab and the combination lenvatinib +
everolimus, respectively. The incremental “cost–effectiveness” ratio was 5 561 760 rubles per life-months gained and 2 339 823 rubles per
qua lity-adjusted life month. A sensitivity analysis confirmed the base case results. “Budget impact” analysis showed that the using of nivolum-
ab allows to save budget costs and to treat additional 198 patients without spending healthcare resources.
Conclusion. The results of the study showed that using nivolumab (Opdivo®) as monotherapy in advanced RCC in adult patients as 2-line
therapy is clinically effective and “cost–effective” method of treatment of adult patients with RCC in the Russian Federation.
Key words: advanced renal cell carcinoma, “cost–effectiveness” analysis, “cost–utility” analysis, “budget impact” analysis, nivolumab,
lenvatinib + everolimus
Введение
Почечно-клеточный рак (ПКР) – злокачественная
опухоль почки, которая развивается из эпителия прок-
симальных канальцев и собирательных трубочек.
В среднем в мире ежегодно регистрируется приблизи-
тельно 210 тыс. новых случаев заболевания ПКР,
что составляет 2–3 % в структуре злокачественных
новообразований у взрослого населения. Ежегодно
от этой патологии погибают 102 тыс. больных [1].
В России в 2015 г. в общей структуре заболеваемо-
сти злокачественными новообразованиями рак почки
занял 11-е место (3,9 %). Средний возраст больных
с впервые установленным диагнозом злокачественно-
го новообразования почки в России в 2015 г. составил
62,1 года (для мужчин – 60,9 года, для женщин –
63,6 года) [2].
ПКР за последние 10 лет (2005–2015 гг.) показал
один из самых высоких темпов прироста заболеваемо-
сти населения России, среднегодовой темп прироста
составляет 2,47 % [2]. В 2015 г. стандартизированный
показатель общей заболеваемости раком почки был
9,77 на 100 тыс. населения, при этом удельный вес
больных с распространенным опухолевым процессом
(IV стадия) от числа больных с впервые установлен-
ным диагнозом – 19,8 % [2].
Летальность от рака почки остается достаточно
высокой, в 2015 г. стандартизированный показатель
составил 3,27 на 100 тыс. населения, в течение года
с момента установления диагноза летальный исход
имел место в 16,1 % случаев [2].
Согласно зарубежным рекомендациям [3, 4] и ре-
комендациям Ассоциации онкологов России [5]
для лечения распространенного ПКР в настоящее вре-
мя применяется несколько методов, таких как цито-
редуктивная нефрэктомия, хирургическое удаление
метастазов, лучевая терапия и лекарственная терапия.
Циторедуктивная нефрэктомия приводит к излечению
лишь при условии удаления всех определяемых опу-
холевых очагов [5]. У большинства больных распро-
страненным ПКР нефрэктомия носит паллиативный
характер, в связи с этим им необходимо проведение
дальнейшей системной терапии. Удаление солитарных
или единичных метастазов на различных этапах лече-
ния может рассматриваться в качестве возможного
подхода в хорошо отобранной группе больных ПКР
с благоприятным прогнозом и индолентным биологи-
ческим течением опухолевого процесса [5]. Примене-
ние лучевой терапии с различными модальностями
у пациентов с метастазами в кости приводит к умень-
шению болевого синдрома в костях. При метастазах
в головной мозг различные варианты стереотаксиче-
ской лучевой терапии и / или радиохирургии демон-
стрируют хороший местный контроль над опухолью
у больных с ограниченным числом метастазов [5].
В качестве лекарственного лечения в последнее
время применяются 2 подхода: таргетная терапия
и иммунотерапия. Согласно клиническим рекомен-
дациям Ассоциации онкологов России [5] для лече-
ния распространенной формы ПКР (1-й и 2-й ли-
нии терапии) одобрены 9 препаратов: интерферон
альфа, сорафениб, сунитиниб, темсиролимус, бева-
цизумаб в комбинации с интерфероном, эвероли-
мус, пазопаниб и акситиниб, алдеслейкин (табл. 1).
Алдеслейкин (интерлейкин 2) в режиме болюсных
внутривенных инфузий используется только в спе-
циализированных центрах из-за высокой частоты
развития осложнений [6].
С 2005 г. наблюдается существенный прогресс
в лечении ПКР, связанный с появлением 5 ингиби-
торов VEGF-пути (сорафениб, сунитиниб, беваци-
55
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
55
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
зумаб, пазопаниб и акситиниб) и 2 ингибиторов
mTOR (эверолимус и темсиролимус), показавших
свою эффективность в исследованиях III фазы,
что явилось основанием для одобрения их к приме-
нению регуляторными органами. До этого момента
нечастые, но иногда длительные ответы наблюдались
при использовании цитокинов, включая высокие до-
зы интерлейкина 2 [7]. Положительный эффект
от одобренных к применению таргетных препаратов,
за исключением одного [8], был установлен в иссле-
дованиях III фазы, в которых при их использовании
отмечалось увеличение выживаемости без прогрес-
сирования, но не общей выживаемости по сравнению
со стандартным лечением, включавшим интерферон
альфа, и с плацебо [4].
Согласно рекомендациям Европейского общества
медицинской онкологии (European Society for Medical
Oncology, ESMO) [3] и Национальной всеобщей онко-
логической сети (National Comprehensive Cancer
Network, NCCN) [4] в качестве терапии 2-й линии рас-
пространенного ПКР для группы пациентов высокого
риска с недавнего времени также применяют ниволу-
маб, который показал увеличение общей выживаемос-
ти по сравнению с эверолимусом (рис. 1).
Лекарственный препарат ниволумаб, который
полностью представляет собой человеческое антитело
Таблица 1. Лекарственные препараты, рекомендованные Ассоциацией онкологов России, для лечения распространенного почечно-клеточного
рака [5]
Table 1. Medications recommended by the Association of Russian Oncologists for treatment of advanced renal cell carcinoma [5]
Лекарственный
препарат
Medication
Доза
Dose
Путь введения
Route
of administration
Режим дозирования
Dosing regimen Продолжительность терапии
Therapy duration
Иммунотерапия
Immunotherapy
До прогрессирования или до
развития неприемлемой
токсичности. Оценка эффек-
тивности терапии каждые
1,5–2,0 мес
Until progression or unacceptable
toxicity. Evaluation of therapy
efficacy every 1.5-2 months
Интерферон альфа
Interferon alfa
3–6–9 МЕ (с
эскалацией дозы)
3–6–9 IU (with dose
escalation)
п/к
SC
3 раза в неделю
3 times a week
Алдеслейкин (интер-
лейкин 2)
Aldesleukin (interleukin 2)
(18–9) × 106 МЕ
(18–9) × 106 IU
п/к или в/в
SC or IV
5 дней ежедневно, затем
перерыв 2–6 дней
5 days daily, then a break for 2–6
days
Таргетная терапия
Targeted therapy
Сунитиниб
Sunitinib
50 мг
50 mg
Внутрь
Oral
1–4 нед ежедневно 1 раз в
день, затем 2 нед перерыв
1 dose daily for 1–4 weeks, then a
break for 2 weeks
Сорафениб
Sorafenib
800 мг
800 mg
Внутрь
Oral
Ежедневно 1 раз в день
1 time a day daily
Темсиролимус
Temsirolimus
25 мг
25 mg
в/в
IV
1 раз в неделю
Once a week
Пазопаниб
Pazopanib
800 мг
800 mg
Внутрь
Oral
Ежедневно 1 раз в день
1 time a day daily
Акситиниб
Axitinib
5 мг
5 mg
Внутрь
Oral
Ежедневно 2 раза в день
2 times a day daily
Эверолимус
Everolimus
10 мг
10 mg
Внутрь
Oral
Ежедневно 1 раз в день
1 time a day daily
Бевацизумаб +
интерферон
Bevacizumab + interferon
10 мг/кг +
(6–9) млн ЕД
10 mg/kg +
(6–9) million U
в/в + п/к
IV + SC
1 раз в 2 недели + 3 раза
в неделю
Once in 2 weeks + 3 times a week
Примечание. МЕ – международная единица; в/в – внутривенно; п/к – подкожно.
Note. IU – international unit; IV – intravenously; SC – subcutaneously.
56
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
56
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
1-я линия
1st lin
e
2-я линия
2nd lin
e
3-я линия
3
rd lin
e
Светлоклеточный вариант
почечно-клеточного рака
Clear cell type of renal cell
carcinoma
Благоприятный/промежуточный прогноз
Favorable/intermediate prognosis Плохой прогноз
Unfavor able prognosis
Стандарт
Standard
Сунитиниб
Sunitinib
Бевацизумаб
Bevacizumab
Пазопаниб
Pazopanib
Дополнительно
Additionally
Высокие дозы интерлейкина 2
High doses of interleukin 2
Сорафениб
Sorafenib
Бевацизумаб + низкие дозы интерферона
Bevacizumab + low doses of interferon
Стандарт
Standard
Темсиролимус
Temsirolimus
Дополнительно
Additionally
Сунитиниб
Sunitinib
Сорафениб
Sorafenib
Пазопаниб
Pazopanib
После терапии цитокинами
After cytokine therapy
После терапии ингибиторами тирозинкиназ
After tyrosine kinase inhibitor therapy
Стандарт
Standard
Акситиниб
Axitinib
Сорафениб
Sorafenib
Пазопаниб
Pazopanib
Дополнительно
Additionally
Сунитиниб
Sunitinib
После ингибиторов
тирозинкиназ/ниволумаба
After tyrosine kinase
inhibitors/nivolumab
После 2 циклов ингибиторов
тирозинкиназ
After 3 cycles of tyrosine
kinase inhibitors
После ингибиторов
тирозинкиназ/mTOR
After tyrosine kinase
inhibitors/mTOR
Стандарт
Stadard
Ниволумаб
Nivolumab
Кабозантиниб
Cabozantinib
Дополнительно
Additionally
Эверолимус
Everolimus
Стандарт
Standard
Сорафениб
Sorafenib
Ниволумаб
Nivolumab
Кабозантиниб
Cabozantinib
Дополнительно
Additionally
Другие ингибиторы
тирозинкиназ
Other tyrosine kinase inhibitors
Стандарт
Standard
Кабозантиниб
Cabozantinib
Дополнительно
Additionally
Акситиниб
Axitinib
Эверолимус
Everolimus
Стандарт
Standard
Ниволумаб
Nivolumab
Кабозантиниб
Cabozantinib
Дополнительно
Additionally
Акситиниб
Axitinib
Эверолимус
Everolimus
Сорафениб
Sorafenib
Стандарт
Standard
Ниволумаб
Nivolumab
Дополнительно
Additionally
Эверолимус
Everolimus
Акситиниб
Axitinib
После ингибиторов
тирозинкиназ/кабозантиниба
After tyrosine kinase
inhibitors/cabozantinib
Рис. 1. Алгоритм лекарственного лечения распространенной формы почечно-клеточного рака согласно рекомендациям Европейского онкологиче-
ского общества (ESMO, 2016) [3]
Fig. 1. Algorithm of advanced renal cell carcinoma drug therapy in accordance with the European Society for Medical Oncology (ESMO, 2016) [3]
57
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
57
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
к иммуноглобулину G4, ингибирующее контрольную
точку иммунного ответа – белок программируемой
гибели клеток 1 (PD-1), демонстрирует более высокую
эффективность по сравнению со стандартной терапи-
ей в отношении общей выживаемости и длительности
ответа на лечение при благоприятном профиле безо-
пасности [9]. Ниволумаб был одобрен в 2015 г. Управ-
лением по контролю за качеством продуктов и ле-
карств США (Food and Drug Administration, FDA) для
лечения распространенного ПКР в качестве моно-
терапии после предшествующего системного лечения,
а в декабре 2016 г. был зарегистрирован на территории
России.
Сравнимую эффективность показывает использо-
вание комбинации таргетных препаратов ленватиниб
+ эверолимус. Так, в рандомизированном исследова-
нии II фазы с включением 150 пациентов данная ком-
бинация показала лучшие показатели общей выжива-
емости и времени до прогрессирования заболевания
по сравнению с монотерапией эверолимусом [10].
Применение этой комбинации в качестве терапии 2-й
линии распространенного ПКР у группы пациентов
высокого риска было включено в рекомендации
NCCN [4].
Таким образом, применение как нового иммуноон-
кологического препарата ниволумаба, так и комбина-
ции ленватиниб + эверолимус демонстрирует увеличе-
ние эффективности лечения распространенного ПКР
по сравнению со стандартной терапией, но при этом
является дорогостоящим подходом, что обусловливает
актуальность проведения клинико-экономического
анализа для нахождения наиболее экономически
оправданного варианта лечения распространенного
ПКР после предшествующей терапии.
Цель исследования – проведение сравнительного
клинико-экономического анализа применения пре-
парата ниволумаб (Опдиво®) в качестве монотерапии
распространенного ПКР у взрослых пациентов после
предшествующей системной терапии.
Задачи исследования:
• поиск и анализ научных публикаций по клини-
ческой эффективности и безопасности приме-
нения ниволумаба и комбинации ленватиниб +
эверолимус у взрослых пациентов с распростра-
ненным ПКР после предшествующей терапии;
• разработка и построение модели Маркова ока-
зания помощи больным распространенным
ПКР, учитывающую применение различных
вариантов лекарственной терапии;
• анализ прямых медицинских затрат на лече-
ние пациентов с распространенным ПКР;
• проведение сравнительного фармакоэкономи-
ческого анализа различных вариантов терапии
пациентов с распространенным ПКР с учетом
данных об их эффективности;
• анализ чувствительности полученных резуль-
татов к изменению исходных параметров;
• проведение анализа «влияние на бюджет»
при использовании различных вариантов те-
рапии распространенного ПКР для определе-
ния наиболее экономически целесообразной
технологии.
Дизайн исследования: метод клинико-экономиче-
ского анализа «затраты–эффективность», «затраты–
полезность», а также анализ «влияние на бюджет».
Гипотеза исследования. Применение препарата ни-
волумаб в качестве монотерапии при распространен-
ном ПКР у взрослых пациентов после предшествующе-
го системного лечения – клинически эффективная
и экономически оправданная стратегия организации
помощи больным на территории России.
Материалы и методы
В доступных источниках был проведен поиск ра-
бот по эффективности и безопасности использования
препарата ниволумаб в качестве монотерапии и ком-
бинации ленватиниб + эверолимус для лечения рас-
пространенного ПКР у взрослых пациентов после
предшествующей системной терапии.
Источники данных:
• Кокрановская библиотека – регистр система-
тических обзоров и регистр контролируемых
клинических испытаний (The Cochrane Central
Register of Controlled Trials (CENTRAL), Issue 10
of 12, October 2016) (www.thecochranelibrary.com);
• электронная база данных Medline
(www.ncbi.nlm.nih.gov / pubmed).
Ключевыми словами поиска являлись: «nivolu-
mab», «lenvatinib», «everolimus», «renal cell carcinoma».
Для поискового запроса по лекарственному пре-
парату ниволумаб в базе данных Medline было найде-
но 116 публикаций, в Кокрановской библиотеке – 22.
Для поискового запроса по комбинации лекарствен-
ных препаратов ленватиниб + эверолимус в базе дан-
ных Medline было найдено 11 публикаций, в Кокра-
новской библиотеке – 9. Дальнейший ход отбора
публикаций отображен на рис. 2.
Для анализа были отобраны работы с высоким
уровнем доказательности, в которых исследовалось
сравнение эффективности и безопасности примене-
ния ниволумаба в качестве монотерапии и комбина-
ции ленватиниб + эверолимус для лечения распро-
страненного ПКР у взрослых пациентов после
предшествующей терапии.
Поскольку группа препаратов – ингибиторы бел-
ка PD-1 – относительно недавно появилась на фарма-
цевтическом рынке, на настоящий момент было про-
ведено 1 крупное рандомизированное исследование
III фазы, в котором сравнивались эффективность
и безопасность применения ниволумаба в качестве
58
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
58
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
монотерапии по сравнению с эверолимусом при лече-
нии распространенного ПКР у взрослых пациентов
после предшествующей терапии [9].
Для комбинации ленватиниб + эверолимус также
было отобрано 1 рандомизированное исследование
II фазы, в котором проводилось сравнение данной ком-
бинации и каждого из компонентов по отдельности [10].
На настоящий момент не было проведено прямых
сравнительных исследований препарата ниволумаб
в качестве монотерапии и комбинации ленватиниб +
эверолимус, в связи с этим в данной работе сравнение
показателей было выполнено с использованием не-
прямого сравнительного анализа.
Анализируемые исходы: первичная конечная точ-
ка – общая выживаемость, вторичные конечные точ-
ки – выживаемость без прогрессирования, оценка
качества жизни и частота возникновения побочных
эффектов.
Исходя из гипотезы исследования, анализ прово-
дился клинико-экономическим методом – «затраты–
эффективность» и «затраты–полезность».
Метод «затраты–эффективность» подразумевает
соотнесение затрат на терапию с ее эффективностью
и сравнение 2 и более альтернативных медицинских
технологий по этому показателю. При этом результаты
представляются в виде «натуральных» показателей кли-
нической эффективности или иных значимых для кон-
кретной патологии объективных критериев [11].
В случае терапии распространенного ПКР после пред-
шествующего лечения таким показателем будет меди-
ана общей выживаемости.
Расчет проводили по формуле:
CER = DC / Ef,
где CER (cost – effectiveness ratio) – соотношение «за-
траты / эффективность» (показывает затраты, прихо-
дящиеся на единицу эффективности), DC – прямые
затраты, Ef – медиана общей выживаемости.
На следующем этапе выполняли анализ «затраты–
полезность», суть которого состоит в определении со-
отношения затраченных средств и полученной полез-
ности в сравниваемых методах терапии. Данный вид
анализа – частный случай анализа «затраты–эффек-
тивность», мерой эффективности в этом случае явля-
ются добавленные годы жизни с учетом качества
(quality-adjusted life-year, QALY) [12]. Расчет медианы
количества сохраненных лет качественной жизни про-
водили на основании модели Маркова (рис. 3)
и для большей точности выражали в месяцах.
Для выполнения фармакоэкономичекого анализа
была построена модель оказания помощи взрослым
пациентам с распространенным ПКР после предшест-
вующей терапии, учитывающая различные подходы
к лечению – ниволумаб в дозе 3 мг / кг массы тела 1 раз
в 2 недели в качестве монотерапии, комбинация лен-
ватиниб в дозе 18 мг / сут + эверолимус в дозе 5 мг / сут
ежедневно.
127 работ из базы данных Medline /
127 articles from the Medline database
31 работа из Кокрановской библиотеки /
31 articles from the Cochrane Library : / Excluded:
• одинаковыеисследования,найденныевразныхбазахданных;/ identical
studies found in dierent databases;
• работы,непосвященныеизучениюпроблемелечениявзрослыхпациентов
с распространенным почечно-клеточным раком; / articles not covering treatment
of adult patients with advanced renal cell carcinoma;
• исследования,посвященныеизучениюмонотерапиибезиспользования
ниволумаба; / studies considering monotherapy without nivolumab;
• исследования,посвященныеизучениюприменениякомбинациипрепаратов
без использования ленватиниба и эверолимуса; / studies considering
combination therapy without lenvatinib and everolimus;
• исследования,непосвященныеизучениюпрепаратовдлялеченияпочечно-
клеточного рака после предшествующей терапии; / studies not covering drugs
for renal cell carcinoma treatment after previous therapy;
• исследования,посвященныеизучениюмеханизмадействия;/ mechanism
of action studies;
• исследованияin vitro; / in vitro studies;
• исследованиянаживотных;/ animal studies;
• исследования,посвященныеизучениюрежимадозирования/ studies
considering dosing regimen
2 рандомизированных клинических
исследования [9, 10] /
2 randomized clinical trials [9, 10]
Рис. 2. Методика отбора исследований
Fig. 2. Methodology of study selection
59
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
59
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
Данная модель включала 3 состояния пациента:
до прогрессирования, после прогрессирования,
смерть. Моделирование проводили из расчета на 1 па-
циента, начинали с состояния «до прогрессирова-
ния», далее пациент получал один из вариантов тера-
пии (ниволумаб или комбинацию ленватиниб +
эверолимус), продолжительность которого была опре-
делена на основании данных крупных исследований,
включенных в настоящий анализ (для ниволумаба –
5,5 мес, для комбинации ленватиниб + эверолимус –
7,6 мес). Далее переходили в состояние «после про-
грессирования», которое длилось до наступления
абсорбирующего состояния – «смерть». Длительность
состояния «после прогрессирования» определялась
как разница медианы общей выживаемости и медиа-
ны выживаемости без прогрессирования. На заклю-
чительном этапе выполняли расчет медианы количе-
ства сохраненных месяцев качественной жизни (табл.
2).
Прямые медицинские затраты на оказание помо-
щи пациентам с распространенным ПКР во 2-й линии
терапии включали затраты:
• на лекарственные препараты;
• введение препаратов (для лекарственных
средств с внутривенным введением);
• контроль за терапией;
• лечение развившихся побочных эффектов.
Для расчета дозы ниволумаба было сделано допу-
щение о том, что средняя масса тела пациента состав-
ляет 70 кг. Затраты на курс рассчитывали с учетом про-
должительности терапии, определенной в рамках
рандомизированных клинических исследований [9,
10] (табл. 3).
При расчете затрат на лекарственные препараты
были использованы средневзвешенные тендерные це-
ны, представленные информационно-аналитической
системой Headway за 2016 г. Для лекарственного пре-
парата ниволумаб расчет затрат производили на осно-
вании цены, представленной заказчиком (без налога
на добавленную стоимость (НДС)).
Для базовых расчетов использовали следующие
данные о ценах (без НДС) на лекарственные препа-
раты:
• ниволумаб, концентрат для приготовления
раствора для инфузий 10 мг / мл, 10 мл –
94 789 руб. за 1 упаковку;
• ниволумаб, концентрат для приготовления
раствора для инфузий 10 мг / мл, 4 мл –
37 940 руб. за 1 упаковку;
• эверолимус, таблетки 5 мг – 124 935 руб.
за 1 упаковку;
• ленватиниб, капсулы 10 мг – 181 152 руб.
за 1 упаковку;
• ленватиниб, капсулы 4 мг – 181 152 руб.
за 1 упаковку.
НДС для лекарственных препаратов в России со-
ставляет 10 % (льготное налогообложение).
Состояние
до прогрессирования /
State before progression
Состояние после
прогрессирования /
State after progression
Смерть / Death
Рис. 3. Схема марковского цикла
Fig. 3. Markov cycle diagram
Таблица 2. Общая характеристика модели оказания помощи
взрослым пациентам с распространенным почечно-клеточным раком
после предшествующей терапии
Table 2. Characteristics of the model of care for adult patients with
advanced renal cell carcinoma after previous therapy
Показатель
Feature
Значение
Value
Ниволу-
маб [9]
Nivolumab
[9]
Ленвати-
ниб +
эвероли-
мус [10]
Lenvatinib +
everolimus
[10]
Медиана общей выживаемости,
мес (95 % доверительный
интервал)
Median overall survival, months (95 %
confidence interval)
25,0 25,5
Средняя продолжительность
терапии, мес
Mean therapy duration, months
5,5 7,6
Медиана выживаемости
до прогрессирования, мес
Median progression-free survival,
months
4,6 14,6
Показатель полезности для
состояния «до прогрессирова-
ния» заболевания [9]
Utility indicator for “before disease
progression” state [9]
0,895
Показатель полезности для
состояния «после прогрессиро-
вания» заболевания [9]
Utility indicator for “after disease
progression” state [9]
0,817
60
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
60
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
Для ниволумаба было сделано допущение, что
внутривенное введение препарата осуществляется
в условиях дневного стационара. Частота введения
была определена на основании режима дозирова-
ния препарата – 1 раз в 2 недели. Для контроля
за принимаемой терапией было сделано допуще-
ние, что пациент 1 раз в месяц посещает врача-
онколога.
Для оценки затрат на лечение возникших побоч-
ных эффектов были определены наиболее частые, III–
IV степени тяжести на основании данных исследова-
ний [9, 10] (табл. 4).
Затраты на введение препарата, мониторинг и те-
рапию побочных эффектов рассчитывали на основа-
нии тарифов обязательного медицинского страхова-
ния согласно Тарифному соглашению на оплату
медицинской помощи, оказываемой по территориаль-
ной программе обязательного медицинского страхо-
вания г. Москвы на 2016 г. от 25.12.2015, Приложения
№ 6, 8.1, 10 к Тарифному соглашению на 2016 г.
от 25.12.2015 (табл. 5).
В ходе анализа чувствительности оценивалась
устойчивость результатов моделирования к измене-
нию стоимости лекарственных препаратов в сторону
увеличения и уменьшения.
На завершающем этапе исследования проводили
анализ «влияние на бюджет» для оценки возможных
экономических последствий включения лекарствен-
ного средства в Перечень жизненно необходимых
и важнейших лекарственных препаратов.
Анализ «влияние на бюджет» включал следующие
этапы:
• определение показаний к применению лекар-
ственного препарата – терапия распростра-
ненной формы ПКР после предшествующей
системной терапии;
Таблица 3. Варианты лекарственной терапии, анализируемые в модели
Table 3. Types of drug therapies analyzed in the model
Международное
непатентованное
название
International
generic name
Торговое
название
Commercial name
Форма
выпуска
Dosage form
Количество
единиц
в упаковке
Number
of units
in package
Путь
введения
Route
of administra-
tion
Дозировка
Dose
Режим
дозирования
Dosing
regimen
Количество
единиц
на 1 мес, шт.
Number
of units for
1 month, pcs
Ниволумаб
Nivolumab
Опдиво®
Opdivo®
100 мг
100 mg 1Внутривен-
но
Intravenously
3 мг/кг
3 mg/kg
1 раз
в 2 недели
Once
in 2 weeks
4
40 мг
40 mg 1 0,5
Ленватиниб +
эверолимус
Lenvatinib +
everolimus
Ленвима®
Lenvima®
10 мг
10 mg 30
Внутрь
Oral
18 мг
18 mg Ежедневно
Daily
28
4 мг
4 mg 30 56
Афинитор®
Afinitor®
5 мг
5 mg 30 5 мг
5 mg 28
Таблица 4. Данные о частоте возникновения побочных эффектов при терапии распространенного почечно-клеточного рака после предшеству-
ющей системной терапии
Table 4. Data on adverse effects rate in advanced renal cell carcinoma therapy after previous systemic therapy
Лекарствен-
ный препарат
Medicine
Усталость, %
Fatigue, % Диарея, %
Diarrhea, %
Гипертригли-
церидемия,
%
Hypertriglyceri-
demia, %
Анемия, %
Anemia, %
Гипертония,
%
Hypertension,
%
Протеину-
рия, %
Proteinuria, %
Источник
данных
Data source
Ниволумаб
Nivolumab 2,46 1,23 0 1,72 0,74 0 [9]
Ленватиниб +
эверолимус
Lenvatinib +
everolimus
14 20 8 8 14 4 [10]
61
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
61
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
• определение временного горизонта анализа –
1 год;
• определение характеристик и численности це-
левой популяции пациентов, у которых предпо-
лагается применение препарата при оказании
медицинской помощи в рамках Программы го-
сударственных гарантий, – пациенты в возрасте
18 лет и старше с гистологически подтвержден-
Таблица 5. Характеристика прямых затрат (за исключением стоимости лекарственных препаратов) на терапию распространенного
почечно-клеточного рака
Table 5. Characteristics of direct costs (excluding the costs of drugs) of advanced renal cell carcinoma therapy
Показатель
Feature
Тариф обязательного медицинского страхо-
вания
Rate of compulsory health insurance
Стои-
мость,
руб.
Cost,
rubles
Источник данных
Data source
Введение лекарст-
венного препарата
Administration of the
drug
Дневной стационар онкологического
профиля для проведения процедур химио-
терапии, № 97007
Day patient oncological facility for chemotherapy
procedures, No 97007
3330,52
Тарифное соглаше-
ние на оплату
медицинской
помощи, оказывае-
мой по территориаль-
ной программе
обязательного
медицинского
страхования
г. Москвы на 2016 г.
Rate agreement for
compensation of costs
of medical care received
in accordance with the
Moscow compulsory
health insurance territorial
program in 2016
Приложение № 10
к Тарифному
соглашению на
2016 г. от 25.12.2015
Appendix No 10 of the
Rate agreement for 2016
of 25.12.2015
Контроль за
терапией
Therapy control
Прием врача-онколога лечебно-диагности-
ческий, первичный, амбулаторный, № 1191
Oncologist’s appointment for diagnostics and
treatment, primary, outpatient, No 1191
228,2
Приложение № 6
к Тарифному
соглашению на
2016 г. от 25.12.2015
Appendix No 6 of the
Rate agreement for 2016
of 25.12.2015
Побочные эффекты
Adverse effects
Усталость
Fatigue
Прием врача-онколога на дому, № 1193
Oncologist’s home visit, No 1193 426,94
Диарея
Diarrhea
Прием врача-инфекциониста лечебно-
диагностический, первичный, амбулатор-
ный, № 1091
Infectious disease specialist’s appointment for
diagnostics and treatment, primary, outpatient,
No 1091
209,29
Консультация врача-гастроэнтеролога,
№ 1703
Consultation of a gastroenterologist, No 1703
185,86
Гипертриглицери-
демия
Hypertriglyceridemia
Прием врача-терапевта лечебно-диагно-
стический, первичный, амбулаторный,
№ 1001
Primary care physician’s appointment for diagnostics
and treatment, primary, outpatient, No 1001
108,22
Консультация врача-кардиолога, № 1702
Cardiologist’s consultation, No 1702 192,56
Анемия
Anemia
Железодефицитная анемия, № 64010
Iron-deficient anemia, No 64010 22460,69
Приложение № 8.1
к Тарифному
соглашению на
2016 г. от 25.12.2015
Appendix No 8.1 of the
Rate agreement for 2016
of 25.12.2015
Гипертония
Hypertension
Гипертоническая болезнь, артериальная
гипертония с сердечной недостаточностью
и хронической почечной недостаточно-
стью, № 69080
Hypertensive heart disease, arterial hypertension with
heart failure and chronic renal disease, No 69080
39786
Протеинурия
Proteinuria
Нефротический синдром без азотемии,
№ 74040
Nephrotic syndrome without azotemia, No 74040
100 367,85
62
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
62
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
ным метастатическим ПКР со светлоклеточным
компонентом после предшествующей систем-
ной терапии, относящиеся к группе высокого
риска в соответствии с моделью Memorial Sloan
Kettering Cancer Center (MSKCC);
• определение условий применения лекарствен-
ного препарата – в условиях дневного стацио-
нара.
Сегментация больных ПКР в целях определения
группы, которой показана терапия с использованием
сравниваемых препаратов (рис. 4), проходила в не-
сколько этапов. Для этого из общей когорты зареги-
стрированных пациентов распространенным ПКР
(n = 9585) [2] была выделена группа с гистологически
верифицированным вариантом светлоклеточного
ПКР (n = 8147) [13].
Среди всех 4969 (61 %) пациентов, получающих
лекарственную терапию, были выделены те, кто полу-
чает терапию 2-й линии (n = 795) [14].
Применение анализируемых технологий (ниволу-
маб в качестве монотерапии и комбинация препаратов
ленватиниб + эверолимус) показало большую эффек-
тивность при использовании у пациентов из группы
высокого риска в соответствии с моделью MSKCC.
На основании критериев MSKCC была выделена
группа пациентов высокого риска (n = 175), для кото-
рых применение сравниваемых препаратов наиболее
эффективно [15]. Таким образом, расчет затрат осу-
ществлялся на 175 человек. Далее определяли разницу
в затратах на лекарственное лечение целевой популя-
ции пациентов с применением комбинации ленвати-
ниб + эверолимус и при включении рассматриваемо-
го препарата в Перечень жизненно необходимых
и важнейших лекарственных препаратов.
Результаты
Обзор литературы продемонстрировал эффектив-
ность и безопасность применения ниволумаба и ком-
бинации ленватиниб + эверолимус в качестве терапии
распространенного ПКР после предшествующей си-
стемной терапии.
В крупном рандомизированном исследовании
III фазы R. J. Motzer и соавт. было продемонстрирова-
но преимущество использования ниволумаба по срав-
нению с эверолимусом по следующим показателям:
общая выживаемость, частота объективного ответа.
Медиана общей выживаемости составила 25,0 мес
(95 % доверительный интервал (ДИ) 21,8 – не подда-
ется расчету) в группе ниволумаба и 19,6 мес (95 % ДИ
17,6–23,1) в группе эверолимуса. Летальный исход
наступил у 183 (45 %) из 410 пациентов, рандоми-
зированных в группу ниволумаба, и у 215 (52 %)
из 411 больных, рандомизированных в группу эверо-
лимуса. Отношение рисков (ОР) летального исхода
(вне зависимости от причины) при применении ниво-
лумаба по сравнению с эверолимусом составило 0,73
(98,5 % ДИ 0,57–0,93; р = 0,002), что соответствовало
заранее определенному критерию преимущества. Пре-
имущество по показателю общей выживаемости
при использовании ниволумаба наблюдалось во всех
заранее определенных подгруппах, включая подгруп-
пы, выделенные по региону, прогностической оценке
MSKCC и числу предшествующих режимов антианги-
огенной терапии. Медиана продолжительности лече-
ния составила 5,5 мес (диапазон < 0,1–29,6 мес)
при применении ниволумаба и 3,7 мес (диапазон
0,2–25,7 мес) при использовании эверолимуса [9].
В рандомизированном исследовании II фазы
R. J. Motzer и соавт. продемонстрировали преимуще-
ство комбинации ленватиниб + эверолимус по срав-
нению с эверолимусом по следующим показателям:
общая выживаемость и выживаемость без прогресси-
рования. Применение комбинации ленватиниб + эве-
ролимус значительно увеличивает выживаемость
без прогрессирования по сравнению с эверолимусом
(ОР 0,4; 95 % ДИ 0,24–0,68; р = 0,0005). Медиана вы-
живаемости без прогрессирования составила 14,6 мес
(95 % ДИ 5,9–20,1) для комбинации ленватиниб +
эверолимус и 5,5 мес (95 % ДИ 3,5–7,1) для эвероли-
муса. В группе пациентов, получавших только ленва-
тиниб, медиана выживаемости без прогрессирования
составила 7,4 мес (95 % ДИ 5,6–10,2), что также выше
по сравнению с эверолимусом (ОР 0,61; 95 % ДИ
0,38–0,98; р = 0,048). Медиана общей выживаемости
при использовании комбинации ленватиниб + эверо-
лимус была 25,5 мес (95 % ДИ 16,4 – не поддается рас-
чету), а эверолимуса – 15,4 мес (95 % ДИ 11,8–19,6);
данное увеличение статистически значимо (ОР 0,51;
95 % ДИ 0,30–0,88; р = 0,024). Медиана продолжи-
тельности лечения составила 7,6 мес (диапазон
• 22 % – группа плохого прогноза в соответствии
с моделью Memorial Sloan Kettering Cancer Center, n [15] /
22 % of patients are in the unfavorable prognosis group per
Memorial Sloan Kettering Cancer Center model, n [15]
• Все выявленные случаи рака
почки IV стадии и метастазирова-
ния других стадий за 2015 г., n [2] /
All diagnosed cases of stage
IV kidney cancer and metastases
at other stages in 2015, n [2]
• Гистологически верифицированный
вариант– светлоклеточный рак почки,
85 %, n [13] / Histologically veried
type– clear-cell kidney cancer, 85 %, n [13]
• Терапию 1-й линии получают 61 %
пациентов, n [14] / 61 % of patients
receive 1st line therapy, n [14]
• Терапию 2-й линии получают 16 % пациентов, n
[14] / 16 % of patients receive 2nd line therapy, n [14]
9585
8147
4969
795
175
Рис. 4. Алгоритм выделения целевой когорты пациентов
Fig. 4. Algorithm for target patient cohort selection
63
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
63
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
0,7–22,6 мес) для пациентов, получавших комбина-
цию ленватиниб + эверолимус, 7,4 мес (диапазон
0,1–23,0 мес) для больных, получавших ленватиниб,
и 4,1 мес (диапазон 0,3–20,1 мес) для пациентов, по-
лучавших эверолимус [10].
При анализе частоты возникновения побочных
эффектов было выявлено, что применение ниволума-
ба в качестве монотерапии обладает более благопри-
ятным профилем безопасности по сравнению с ком-
бинацией ленватиниб + эверолимус.
На основании показателя качества жизни для каж-
дого из состояний модели Маркова по данным круп-
ного исследования [9] была рассчитана медиана коли-
чества сохраненных месяцев качественной жизни
(табл. 6).
Общие прямые затраты при применении ниволу-
маба в качестве монотерапии составили 2 451 712 руб.,
а комбинации ленватиниб + эверолимус – 5 232 592 руб.
Использование ниволумаба в качестве монотерапии
сопряжено с меньшими затратами на лекарственные
препараты, мониторинг терапии и лечение развивших-
ся побочных эффектов (табл. 7).
Таким образом, применение комбинации ленвати-
ниб + эверолимус при относительно схожей эффектив-
ности сопряжено с неоправданно высокими инкремен-
тальными затратами по сравнению с использованием
ниволумаба – 5 561 760 руб. за 1 сохраненный месяц
жизни и 2 339 823 руб. за 1 сохраненный месяц жизни
с учетом качества.
Анализ чувствительности продемонстрировал
устойчивость модели к изменению исходной цены
на лекарственные препараты в сторону увеличения
и уменьшения на 25 %.
Анализ «влияние на бюджет» показал, что приме-
нение в качестве лекарственной терапии 2-й линии
препарата ниволумаб для 175 взрослых пациентов
с ПКР, относящихся к группе высокого риска, в тече-
ние 1 года сопряжено с меньшими затратами по срав-
нению с использованием комбинации ленватиниб +
эверолимус. Затраты на курс терапии ниволумаб со-
ставили 429 049 607 руб., комбинацией ленватиниб +
эверолимус – 915 703 573 руб. Разница в затратах –
486 653 966 руб., что позволяет при применении ниво-
лумаба вместо комбинации ленватиниб + эверолимус
пролечить дополнительно 198 больных.
Обсуждение
На сегодняшний день рынок противоопухолевых
средств – активно развивающееся направление. При-
менение препаратов данной группы часто сопряжено
с высокими затратами на терапию.
Большинство исследований, посвященных
оценке экономической эффективности 1-й линии
терапии распространенного ПКР, включает 3 пре-
парата: бевацизумаб, сунитиниб и пазопаниб. В за-
рубежных ра ботах [16, 17] было показано, что при-
менение суни тиниба в качестве терапии 1-й линии
является фармакоэкономически более эффектив-
ным по сравнению с использованием цитокинов
или комбинации бевацизумаб с интерфероном.
При сравнении с таргетным препаратом пазопани-
бом наблюдается обратная картина – применение
пазопаниба связано с меньшими финансовыми за-
Таблица 6. Результаты расчета медианы сохраненных месяцев
качественной жизни
Table 6. Results of calculations of median duration of quality life
Показатель
Feature
Значение
Value
Ниволумаб
Nivolumab
Ленватиниб
+ эвероли-
мус
Lenvatinib +
everolimus
Состояние без прогрессирования
State without progression
Медиана выживаемости без
прогрессирования, мес
Median progression-free survival,
months
4,6 14,6
Показатель полезности
Utility indicator 0,895 0,895
Медиана количества сохра-
ненных месяцев качествен-
ной жизни без прогрессиро-
вания заболевания, мес
Median number of months
of quality life without disease
progression, months
4,1 13,1
Состояние с прогрессированием заболевания
State with disease progression
Медиана общей выживаемо-
сти, мес
Median overall survival, months
25,0 25,5
Показатель полезности
Utility indicator 0,817 0,817
Медиана количества сохра-
ненных месяцев качествен-
ной жизни с прогрессирова-
нием заболевания, мес
Median number of months
of quality life with disease
progression, months
16,7 8,9
Медиана количества сохра-
ненных месяцев качествен-
ной жизни, мес
Median number of months
of quality life, months
20,8 22,0
64
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
64
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
тратами, что было продемонстрировано в ряде зару-
бежных исследований [18–21].
В отечественной практике также было показано
преимущество использования пазопаниба по срав-
нению с сунитинибом в клинико-экономическом
анализе С. К. Зырянова и соавт., в котором проводи-
лось сравнение 2 ингибиторов VEGF-пути – пазопа-
ниба и сунитиниба [22]. В исследовании было про-
демонстрировано, что применение пазопаниба
у пациентов с распространенной формой ПКР в ка-
честве терапии 1-й линии при аналогичной эффек-
тивности по сравнению с сунитинибом является
экономически оправданным, затраты на курс в тече-
ние 1 года лечения при использовании пазопаниба
составили 1 150 723 руб., а сунитиниба – 1 676 945 руб.
В ряде исследований была проведена фармако-
экономическая оценка препаратов 2-й линии терапии
распространенного ПКР, большинство из которых по-
Таблица 7. Результаты анализа «затраты–эффективность» на терапию распространенного почечно-клеточного рака после предшествующей
системной терапии
Table 7. Results of “cost–effectiveness” analysis for advanced renal cell carcinoma therapy after previous system therapy
Показатель
Feature
Значение
Value
Ниволумаб
Nivolumab
Ленватиниб +
эверолимус
Lenvatinib +
everolimus
∆
Затраты на лекарственные препараты, руб.
Drug costs, rubles 2 408 675 5 215 228 2 806 553
Затраты на введение лекарственных препаратов, руб.
Drug administration costs, rubles 36 636 0 –36 636
Затраты на мониторинг терапии, руб.
Therapy monitoring expenses, rubles 5 705 5 819 114
Затраты на лечение побочных эффектов, руб.
Adverse effects treatment expenses, rubles 696 11 544 10 848
Общие затраты, руб.
Total costs, rubles 2 451 712 5 232 592 2 780 880
Медиана общей выживаемости, мес
Median overall survival, months 25,0 25,5 0,5
Медиана количества сохраненных месяцев качественной жизни, мес
Median number of months of quality life, months 20,8 22,0 1,2
Коэффициент «затраты–эффективность», руб./мес
“Cost–effectiveness” coefficient, rubles/month 98 068 205 199 107 131
Коэффициент «затраты–полезность», руб./мес
“Cost–utility” coefficient, rubles/ month 117 963 238 145 120 182
Дополнительные затраты на 1 продленный месяц жизни, руб./мес
Additional cost of 1 month of extended life, rubles/month – 5 561 760 –
Дополнительные затраты на 1 продленный месяц жизни с учетом ее
качества, руб./мес
Additional cost of 1 month of extended life taking into account its quality, rubles/
month
– 2 339 823 –
священо сравнению акситиниба и эверолимуса. В ис-
следовании A. Perrin и соавт. было показано, что при-
менение эверолимуса в качестве терапии 2-й линии
позволяет снизить затраты на лечение каждого паци-
ента на 11 % (на 12 985 долл. США) по сравнению с ис-
пользованием акситиниба [23]. С другой стороны,
в работе R. Casciano и соавт. продемонстрировано,
что применение эверолимуса по сравнению с сорафе-
нибом почти в 3 раза затратнее [24]. Инкрементальный
показатель затрат на 1 год жизни для эверолимуса
по отношению к сорафенибу составляет 64 155 долл.
США, а на 1 год жизни с учетом качества – 89 160 долл.
США. В исследовании P. Petrou и соавт. было показано,
что инкрементальные затраты на акситиниб по срав-
нению с сорафенибом составляют 87 936 евро на 1 год
сохраненной жизни с учетом качества [25].
В отечественной практике при фармакоэкономиче-
ской оценке применения эверолимуса и акситиниба
65
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
65
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
А. С. Колбин и соавт. отметили, что использование пер-
вого менее затратно. Анализ затрат на терапию 2-й ли-
нии распространенного ПКР в течение 1 года показал,
что суммарные затраты при применении эверолимуса
составили 1 686 463 руб., акситиниба – 2 283 237 руб. [26].
Включение в зарубежные клинические рекоменда-
ции [3, 4] нового иммуноонкологического препарата
ниволумаб и одобрение FDA с включением в рекомен-
дации NCCN [4] комбинации ленватниб + эверолимус
для терапии 2-й линии распространенного ПКР об-
условливают актуальность проведения фармакоэконо-
мической оценки новых подходов к лечению.
В зарубежных исследованиях применение лекар-
ственного препарата ниволумаб сравнивали только
с эверолимусом. Так, было показано, что инкремен-
тальные затраты при использовании ниволумаба
на 1 год сохраненной жизни с учетом качества соста-
вили 943 346 крон для Швеции [27] и 56 667 евро
для Португалии [28].
Исследований, посвященных изучению фармако-
экономической оценки применения комбинации тар-
гетных препаратов ленватиниб + эверолимус, на на-
стоящий момент не проводилось.
Выводы
В настоящем исследовании было определено,
что наибольшими общими затратами при терапии
распространенного ПКР после предшествующего
системного лечения обладает комбинация ленва-
тиниб + эверолимус – 5 232 592 руб. по сравнению
с ниволумабом – 2 451 712 руб. Таким образом,
использование лекарственного препарата ниволу-
маб в качестве монотерапии распространенного
ПКР в течение 1 года позволяет снизить затраты
на 53 %. Также ниволумаб превосходит комбина-
цию по критериям «затраты–эффективность»
и «затраты–полезность». При расчете на 175 взро-
слых пациентов с ПКР, относящихся к группе вы-
сокого риска, разница в затратах составляет 486
653 966 руб., что позволяет при применении ни-
волумаба вместо комбинации в течение 1 года лен-
ватиниб + эверолимус пролечить дополнительно
198 больных.
В связи с этим применение ниволумаба в качест-
ве монотерапии распространенного ПКР после пред-
шествующего системного лечения представляется
клинически эффективным и экономически целесо-
образным в России.
Ниволумаб в качестве монотерапии взрослых па-
циентов с ПКР после предшествующего системного
лечения – клинически эффективный и экономически
целесообразный способ терапии на территории Рос-
сии в рамках государственного льготного лекарствен-
ного обеспечения.
Финансирование
Исследование было выполнено при финансовой поддержке ООО «Бристол-Майерс Сквибб».
1. Минимальные клинические рекоменда-
ции Европейского общества медицинской
онкологии (ESMO). Клинические реко-
мендации ESMO по диагностике, лечению
и наблюдению при почечно-клеточном
раке. М.: Издательская группа РОНЦ
им. Н.Н. Блохина РАМН, 2010. 436 с.
[Minimal clinical recommendations of the
European Society for Medical Oncology
(ESMO). Renal cell carcinoma: ESMO
clinical practice guidelines for diagnosis,
treatment and follow-up. Moscow:
Izdatelskaya gruppa RONC im. N.N.
Blokhina RAMN, 2010. 436 p. (In Russ.)].
2. Злокачественные новообразования
в России в 2015 году (заболеваемость
и смертность). Под ред. А.Д. Каприна,
В.В. Старинского, Г.В. Петровой.
М.: Московский научно-исследователь-
ский онкологический институт
им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ
«Национальный медицинский исследова-
тельский радиологический центр» Мин-
здрава России, 2017. 250 с. [Malignant
tumors in Russia in 2015 (morbidity and
fatality). Eds. by: А.D. Kaprin, V.V. Starinskiy,
G.V. Petrova. Мoscow: FGBU “Moskovskiy
nauchno-issledovatel’skiy onkologicheskiy
institut im. P.A. Gertsena” – filial FGBU
“Natsional’nyy meditsinskiy issledovatel’skiy
radiologicheskiy tsentr” Minzdrava Rossii,
2017. 250 p. (In Russ.)].
3. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical
Practice Guidelines. European Society
for Medical Oncology, ESMO. Ann Oncol
2016;27(suppl 5):58–68.
DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/
mdw328.
4. National Comprehensive Cancer Network.
NCCN Clinical Practice Guidelines
in Oncology: kidney cancer. Fort Washington,
PA: National Comprehensive Cancer
Network, 2016. Version 2. 2017.
Available at: www.nccn.org/professionals/
physician_gls/f_guidelines.asp.
5. Алексеев Б.Я., Волкова М.И., Калпин-
ский А.С. и др. Общероссийский союз об-
щественных объединений. Ассоциация он-
кологов России. Клинические
рекомендации по диагностике и лечению
рака поч ки. Утверждено на Заседании прав-
ления Ассоциации онкологов России.
М., 2014. Доступно по: http://oncology-
association.ru/docs/recomend/jun2015/38vz-
rek.pdf. [Alekseev B.Ya., Volkova M.I., Kalpins-
kiy A.S. et al. All-Russian Union of Non-
Governmental Organizations. Association
of Russian Oncologists. Clinical guidelines
for kidney cancer diagnosis and treatment. Ap-
proved at the Association of Russian Oncolo-
gists board meeting. Moscow, 2014. Available at:
http://oncology-association.ru/docs/reco-
mend/jun2015/38vz-rek.pdf. (In Russ.)].
6. Носов Д.А., Воробьев Н.А., Гладков О.А.
и др. Практические рекомендации по ди-
агностике и лечению почечно-клеточного
рака. Злокачественные опухоли 2016;4(2):
333–7. [Nosov D.A., Vorob’ev N.A., Glad-
kov O.A. et al. Practical guidelines on renal
cell carcinoma diagnosis and treatment.
Zlokachestvennye opukholi = Malignant
Tumors 2016;4(2):333–7. (In Russ.)].
DOI: 10.18027/2224-5057-2016-4s2-333-337.
7. Lee S., Margolin K. Cytokines in cancer
immunotherapy. Cancers (Basel)
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
66
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
66
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки
2011;3(4):3856–93.
DOI: 10.3390/cancers3043856.
PMID: 24213115.
8. Hudes G., Carducci M., Tomczak P. et al.
Temsirolimus, interferon alfa, or both
for advanced renal-cell carcinoma.
N Engl J Med 2007;356(22):2271–81.
DOI: 10.1056/NEJMoa066838.
PMID: 17538086.
9. Motzer R.J., Escudier B., McDermott D.F.
et al. Nivolumab versus everolimus in advanced
renal-cell carcinoma. N Engl J Med
2015;373(19):1803–13.
DOI: 10.1056/NEJMoa1510665.
PMID: 26406148.
10. Motzer R.J., Hutson T.E., Glen H. et al.
Lenvatinib, everolimus, and the combination
in patients with metastatic renal cell
carcinoma: a randomised, phase 2, open-label,
multicentre trial. Lancet Oncology
2015;16(15):1473–82.
DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00290-9.
PMID: 26482279.
11. Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Бо-
рисенко О.В. и др. Клинико-экономиче-
ский анализ. Издание 3-е, доп.,
с прил. М.: НЬЮДИАМЕД, 2008.
[Vorob’ev P.A., Avksent’eva M.V., Borisenko
O.V. et al. Clinical and economic analysis.
3rd edt., updated, with appendixes. Moscow:
N’YUDIAMED, 2008. (In Russ.)].
12. Ягудина Р.И., Сороковиков И.В. Мето-
дология проведения анализа «затраты–по-
лезность» при проведении фармакоэконо-
мических исследований. Фармако -
экономика 2012;(2):9–12. [Yagudina R.I.,
Sorokovikov I.V. Methodology of cost–utility
analysis in pharmacoeconomic studies.
Farmakoekonomika = Pharmacoeconomics
2012;(2):9–12. (In Russ.)].
13. Ridge C.A., Pua B.B., Madoff D.C. Epide-
miology and staging of renal cell carcinoma.
Semin Intervent Radiol 2014;31(1):3–8.
DOI: 10.1055/s-0033-1363837.
PMID: 24596434.
14. Бюро по изучению рака почки. Рак по-
чки 2017. Практическое руководство. До-
ступно по: http://www.rakpochki.net/
rakpochki2017. [Bureau of Kidney Cancer
Research. Kidney cancer 2017. Practical
Guidelines. Available at: http://www.rakpochki.
net/rakpochki2017. (In Russ.)].
15. Motzer R.J., Mazumdar M., Bacik J. et al.
Survival and prognostic stratification
of 670 patients with advanced renal cell
carcinoma. J Clin Oncol 1999;17(8):2530–40.
DOI: 10.1200/JCO.1999.17.8.2530.
PMID: 10561319.
16. Remak E., Charbonneau C., Negrier S. et al.
Economic evaluation of sunitinib malate for the
first-line treatment of metastatic renal cell carci-
noma. J Clin Oncol 2008;26(24):3996–4000.
DOI: 10.1200/JCO.2007.13.2662.
PMID: 18711190.
17. Benedict A., Figlin R.A., Sandström P.
et al. Economic evaluation of new targeted
therapies for the first-line treatment of patients
with metastatic renal cell carcinoma.
BJU Int 2011;108(5):665–72.
DOI: 10.1111/j.1464-410X.2010.09957.x.
PMID: 21265994.
18. Delea T.E., Amdahl J., Diaz J. et al. Cost–
effectiveness of pazopanib versus sunitinib
for renal cancer in the United States. J Manag
Care Spec Pharm 2015;21(1):46–54, 54a–b.
DOI: 10.18553/jmcp.2015.21.1.46.
PMID: 25562772.
19. Kilonzo M., Hislop J., Elders A. et al.
Pazopanib for the first-line treatment
of patients with advanced and/or metastatic
renal cell carcinoma: a NICE single technology
appraisal. Pharmacoeconomics 2013;31(1):
15–24. DOI: 10.1007/s40273-012-0006-5.
PMID: 23329590.
20. MacLean E.A., Sandin R., Mardekian J.
Health care costs among renal cancer patients
using pazopanib and sunitinib. J Manag Care
Spec Pharm 2015;21(9):841–3.
DOI: 10.18553/jmcp.2015.21.9.841.
PMID: 26308231.
21. Villa G., Hernández-Pastor L.J. Budget
impact analysis of first-line treatment with
pazopanib for advanced renal cell carcinoma
in Spain. BMC Cancer 2013;13:399.
DOI: 10.1186/1471-2407-13-399.
PMID: 24004638.
22. Зырянов С.К., Фролов М.Ю.,
Дьяков И.Н. Клинико-экономическая
оценка применения пазопаниба в терапии
распространенного рака почки. Онкоуро-
логия 2016;12(1):106–14. [Zyryanov S.K.,
Frolov M.Yu., Dyakov I.N. Clinical economic
assessment of the use of pazopanib
in the therapy of disseminated kidney cancer.
Onkourologiya = Cancer Urology
2016;12(1):106–14. (In Russ.)].
DOI: 10.17650/1726-9776-2016-12-1-106-114.
23. Perrin A., Sherman S., Pal S. et al.
Lifetime cost of everolimus vs axitinib
in patients with advanced renal cell carcinoma
who failed prior sunitinib therapy in the US.
J Med Econ 2015;18(3):200–9.
DOI: 10.3111/13696998.2014.985789.
PMID: 25422989.
24. Casciano R., Chulikavit M., Di Lorenzo G.
et al. Economic evaluation of everolimus versus
sorafenib for the treatment of metastatic renal
cell carcinoma after failure of first-line
sunitinib. Value Health 2011;14(6):846–51.
DOI: 10.1016/j.jval.2011.04.008.
PMID: 21914504.
25. Petrou P. Cost–effectiveness analysis
of axitinib through a probabilistic decision
model. Expert Opin Pharmacother
2015;16(8):1233–43.
DOI: 10.1517/14656566.2015.1039982.
PMID: 25958963.
26. Колбин А.С., Фролов М.Ю., Куры-
лев А.А. и др. Фармакоэкономический ана-
лиз применения эверолимуса по сравне-
нию с акситинибом во второй линии при
метастатическом раке почки. Клиническая
фармакология и терапия 2015;24(1):88–92.
[Kolbin A.S., Frolov M.Yu., Kurylyev A.A.
et al. Pharmacoeconomic analysis
of everolimus use in comparison with axitinib
as second-line therapy for metastatic kidney
cancer. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya =
Clinical Pharmacology and Therapy
2015;24(1):88–92. (In Russ.)].
27. Johal S., Johannesen K.M., Malcolm B.
et al. Cost–effectivness of nivolumab
in patients with advanced renal cell carcinoma
in Sweden. Ann Oncol 2016;27(6):351–8.
DOI: 10.1093/annonc/mdw377.12.
28. Verleger K., Almedia A.J., Verheggen B. et al.
Cost–effectiveness of nivolumab in patients with
advanced or metastatic renal cell carcinoma
on Portugal. ISPOR 19th Annual European
Congress, Vienna Austria, October 2016.
67
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря
Прогностическая роль экспрессии Ki-67
в определении риска развития рецидива
мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря
М.В. Ковылина, Е.А. Прилепская, Н.В. Тупикина, И.А. Рева
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России;
Россия, 127473 Москва, ул. Делегатская, 20, стр. 1
Контакты: Наталия Владимировна Тупикина tatatu@yandex.ru
Введение. Для повышения точности прогноза заболевания у пациентов, страдающих раком мочевого пузыря, было предложено
определение уровня экспрессии ряда молекулярных онкомаркеров.
Цель исследования – оценка прогностической значимости экспрессии Ki-67 для риска развития рецидива мышечно-неинвазивно-
го рака мочевого пузыря.
Материалы и методы. Для проведения иммуногистохимического исследования с онкопротеином Ki-67 был использован опера-
ционный материал 83 пациентов, перенесших первичную трансуретральную резекцию мочевого пузыря по поводу мышечно-не-
инвазивного рака. Выполнен корреляционный анализ между уровнем экспрессии Ki-67 в злокачественной ткани, удаленной в ходе
трансуретральной резекции мочевого пузыря, и характеристиками опухолевого процесса. Проведена оценка роли Ki-67 в стра-
тификации риска развития рецидива у больных путем сравнения уровней экспрессии антигена Ki-67 в группах пациентов с ре-
цидивом мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря и его отсутствием. Дана оценка чувствительности, специфичности
и прогностической ценности количественного определения уровня экспрессии Ki-67 в отношении развития рецидива мышечно-
неинвазивного рака мочевого пузыря.
Результаты. За период наблюдения был зарегистрирован 41 случай рецидива мышечно-неинвазивной опухоли мочевого пузыря.
Количественное значение маркера Ki-67 коррелировало со степенью дифференцировки опухоли G, степенью злокачественности,
инвазией в подслизистый и мышечный слои, расстоянием до инвазии опухоли, наличием первичного процесса и рецидива опухоли.
Был отмечен достоверно более высокий уровень экспрессии Ki-67 у больных с рецидивом опухоли по сравнению с группой пациентов
без рецидива (р = 0,0035), на основании чего выделено пороговое количественное значение маркера Ki-67 (48 %), свидетельству-
ющее о развитии рецидива заболевания. Наличие порогового значения маркера Ki-67 показало умеренный уровень чувствительнос-
ти (до 71 %) с относительно невысоким уровнем специфичности (57 %). Однако высокого значения прогностической ценности
не отмечено (в пределах 63–65 %).
Заключение. У больных с рецидивом мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря отмечается повышенная экспрессия антигена
Ki-67 по сравнению с пациентами без рецидива заболевания (чувствительность теста составила 70,7 %). Очевидно, что опре-
деление молекулярныx биомаркеров, в частности Ki-67, может потенциально помочь в выделении группы опухолей высокой сте-
пени злокачественности с высоким риском прогрессирования и рецидивирования, что может значительно улучшить результаты
лечения таких пациентов. Однако этот вопрос требует дальнейшего тщательного изучения.
Ключевые слова: мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря, молекулярный маркер, рецидив, прогноз
DOI: 10.17 650 / 1726-9776-2017-13-1-67-73
Prognostic role of Ki-67 expression in determination of risk of non-muscle invasive bladder cancer recurrence
M.V. Kovylina, E.A. Prilepskaya, N.V. Tupikina, I.A. Reva
A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia;
Build. 1, 20 Delegatskaya St., Moscow 127473, Russia
Introduction. To increase accuracy of disease prognosis in patients with bladder cancer we propose determination of expression level of sev-
eral tumor markers.
Objective is evaluation of prognostic significance of Ki-67 expression level in risk of non-muscle invasive bladder cancer recurrence.
Materials and methods. To perform immunohistochemistry analysis of Ki-67 we used surgery material of 83 patients who underwent primary
transurethral bladder resection due to non-muscle invasive cancer. We performed an analysis of correlation between Ki-67 expression level
in malignant tissue removed by transurethral resection and characteristics of tumor development. We evaluated the role of Ki-67 in stratifica-
tion of recurrence risk by comparing the level of Ki-67 antigen expression in patients with recurrent non-muscle invasive bladder cancer and
in relapse-free patients. We present evaluation of sensitivity, specificity, and prognostic value of quantitative determination of Ki-67 expression
level in relation to non-muscle invasive bladder cancer recurrence.
Results. During the follow-up period, 41 cases of non-muscle invasive bladder tumor recurrence were observed. Quantitative value of the Ki-67
marker correlated with tumor differentiation grade G, malignancy grade, invasion into submucosal and muscle layers, presence of primary
68
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря
process, and tumor recurrence. In comparison with relapse-free patients, a significantly higher level of Ki-67 expression was observed in
patients with cancer recurrence (р = 0.0035). We have determined a threshold quantitative value of Ki-67 (48 %) indicating disease recur-
rence. Presence of a threshold value of the Ki-67 marker showed moderate sensitivity level (less than 71 %) with relatively low specificity
level (57 %). However prognostic level wasn’t high (between 63 and 65 %).
Conclusion. In patients with recurrent non-muscle invasive bladder cancer an elevated level of Ki-67 expression was observed in comparison
with relapse-free patients (test sensitivity was 70.7 %). Obviously, determination of molecular biomarkers, Ki-67 in particular, can poten-
tially help distinguish highly malignant tumors with high progression and recurrence risk, which can significantly improve treatment results
for these patients. However, this problem requires further research.
Key words: non-muscle invasive bladder cancer, molecular marker, relapse, prognosis
Введение
Рак мочевого пузыря является самой распростра-
ненной уротелиальной опухолью и, по данным Меж-
дународного общества по изучению рака (International
Agency for Research on Cancer, IARC), занимает 7-е
место в структуре онкологических заболеваний у муж-
чин и 17-е у женщин. В мужской популяции он встре-
чается в 4,5 раза чаще, чем в женской (9 случаев про-
тив 2 на 100 тыс. человек) [1].
Примерно у 75 % пациентов с впервые диагности-
рованным раком мочевого пузыря опухоль имеет мы-
шечно-неинвазивный характер (стадии Tis, Ta и T1
по классификации TNM) [2]. Методом окончательной
постановки диагноза является трансуретральная ре-
зекция мочевого пузыря с последующим гистологи-
ческим исследованием удаленного новообразования
[3, 4], позволяющим определить глубину инвазии
и степень дифференцировки опухоли. Согласно таб-
лицам Европейской организации по исследованию
и лечению рака (EORTC) становится возможным оце-
нить риски прогрессирования и развития рецидива
опухоли [5, 6]. Указанные таблицы разработаны на ос-
нове данных 2596 пациентов с уротелиальным раком
мочевого пузыря стадий Ta и T1, включенных в 7 ран-
домизированных исследований EORTC. Система
оценки EORTC базируется на 6 важных клинических
и патологических характеристиках опухоли: число
опухолей, размер опухоли, частота развития рециди-
вов, стадия и степень дифференцировки опухоли, на-
личие сопутствующей карциномы in situ (табл. 1). Пос-
ле определения удельной массы каждого фактора
проводят суммарную оценку риска прогрессирования
и развития рецидива опухоли (табл. 2). Последнее не-
обходимо для подбора оптимального вида и определе-
ния длительности адъювантной внутрипузырной те-
рапии или для рекомендации о выполнении ранней
цистэктомии.
К сожалению, характер развития опухолевого про-
цесса чрезвычайно гетерогенен – вероятность разви-
тия рецидива опухоли в течение 1 года составляет
10–67 %, вероятность прогрессирования в течение
5 лет – 0–55 % [7, 8]. Применение даже такой «клас-
сической» системы оценки рисков развития рецидива
и прогрессирования опухоли, как таблицы EORTC,
Таблица 1. Баллы по подсчету риска развития рецидива и прогресси-
рования
Table 1. Scores for recurrence and progression risks
Фактор
Factor Рецидив
Recurrence
Прогрес-
сирование
Progression
Число опухолей:
Number of tumors:
1
2–7
≥ 8
0
3
6
0
3
6
Диаметр опухоли, см:
Tumor diameter, cm:
< 3
≥ 3
0
3
0
3
Число предыдущих рецидивов:
Number of previous relapses:
первичная опухоль
primary tumor
≤ 1 рецидива в год
≤ 1 relapse in a year
> 1 рецидива в год
> 1 relapse in a year
0
2
4
0
2
2
Стадия:
Stage:
Tа
Т1
0
1
0
4
Сопутствующая карцинома
in situ:
Concomitant carcinoma in situ:
нет
no
да
yes
0
1
0
6
Степень дифференцировки
(по классификации ВОЗ 1973 г.):
Differentiation grade (according
to 1973 WHO classification):
G1
G2
G3
0
1
2
0
0
5
Сумма баллов
Total score 0–17 0–23
Примечание. ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения.
Note. WHO – World Health Organization.
69
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря
не дает абсолютной гарантии правильности выбора
дальнейшей тактики лечении пациента, что чревато
развитием метастатического процесса и, соответствен-
но, снижением выживаемости пациентов [9, 10].
Для повышения точности прогноза заболевания
у пациентов, страдающих раком мочевого пузыря, бы-
ло предложено определение уровня экспрессии ряда
онкомаркеров: TP53, MDM-2, BCL-2 и Ki-67 [11].
Ki-67 представляет собой ядерный протеин – один
из регуляторных белков клеточного цикла. Экспрес-
сия Ki-67 происходит преимущественно в стадиях G1,
S, G2 и M клеточного цикла и может быть легко опре-
делена при иммуногистохимическом исследовании
с моноклональными антителами Ki-67 и MIB-1 [12].
В ряде работ была продемонстрирована роль Ki-67
как независимого прогностического фактора риска
прогрессирования и развития рецидива мышечно-не-
инвазивного рака мочевого пузыря [13–16].
Цель исследования – оценка прогностической
значимости экспрессии Ki-67 для риска развития ре-
цидива мышечно-неинвазивного рака мочевого пу-
зыря.
Материалы и методы
Для проведения исследования был использован
операционный материал 83 пациентов, перенесших
первичную трансуретральную резекцию мочевого пу-
зыря по поводу мышечно-неинвазивного рака на ка-
федре урологии МГМСУ им. А. И. Евдокимова.
При наличии показаний больным была выполнена
повторная трансуретральная резекция через 6 нед пос-
ле первой операции. Контрольное цистоскопическое
исследование осуществляли каждые 3 мес на протяже-
нии 1-го года и 3–6 мес в последующем. Средний пе-
риод наблюдения составил 46 (6–75) мес, среднее вре-
мя до развития рецидива опухоли – 10,2 (2–39) мес,
средний возраст пациентов – 61,1 (43–84) года.
Иммуногистохимическое исследование проводили
на базе патоморфологической лаборатории кафедры
урологии МГМСУ им. А. И. Евдокимова.
Иммуногистохимическая реакция с онкопротеи-
ном Ki-67 была выполнена на срезах фрагментов опу-
холей, зафиксированных нейтральным забуференным
формалином и залитых в парафин; толщина срезов
составляла 4 мкм.
Иммуногистохимическую реакцию во всех случа-
ях проводили по стандартному протоколу с использо-
ванием модуля Dako PT link, системы визуализации
EnVisionTM Flex, иммуностейнера Dako.
Оценку экспрессии Ki-67 осуществляли количе-
ственным методом путем подсчета процента клеток
с ядерной экспрессией Ki-67 c использованием ска-
Таблица 2. Вероятность развития рецидива и прогрессирования в соответствии с общим числом баллов
Table 2. Probability of recurrence and progression based on the total score
Число баллов
Score Вероятность в течение 1 года, %
Probability for a year, % Вероятность в течение 5 лет, %
Probability for 5 years, % Группа риска
Risk group
Для риска развития рецидива
For recurrence risk
0 15 (10–19) 31 (24–37) Низкий
Low
1–4 24 (21–26) 46 (42–49) Промежуточный
Intermediate
5–9 38 (35–41) 62 (58–65) Промежуточный
Intermediate
10–17 61 (55–67) 78 (73–84) Высокий
High
Для риска прогрессирования
For progression risk
0 0,2 (0–0,7) 0,8 (0–1,7) Низкий
Low
2–6 1 (0,4–1,6) 6 (5–8) Промежуточный
Intermediate
7–13 5 (4–7) 17 (14–20) Высокий
High
14–23 17 (10–24) 45 (35–55) Высокий
High
70
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря
нирующего микроскопа Panoramic c программным
обеспечением.
Нами был выполнен корреляционный анализ
(с помощью коэффициента корреляции Спирмена
(rho)) между уровнем экспрессии Ki-67 в злокачест-
венной ткани, удаленной в ходе трансуретральной
резекции мочевого пузыря, и характеристиками опу-
холевого процесса. Дополнительно проведена оценка
роли Ki-67 в стратификации риска развития рецидива
у пациентов с мышечно-неинвазивным раком моче-
вого пузыря путем сравнения уровней экспрессии ан-
тигена Ki-67 в группах больных с наличием рецидива
и его отсутствием. Также дана оценка чувствительно-
сти, специфичности и прогностической ценности ко-
личественного определения уровня экспрессии Ki-67
в отношении развития рецидива мышечно-неинвазив-
ного рака мочевого пузыря. Для сравнения непрерыв-
ных данных использовали критерий Манна–Уитни.
Статистически значимым уровнем считали значение p,
равное 0,05.
Результаты
За период наблюдения зарегистрирован 41 реци-
див мышечно-неинвазивной опухоли мочевого пу-
зыря.
Проведена оценка наличия корреляционных свя-
зей уровня экспрессии Ki-67 с характеристиками опу-
холевого процесса и различными системами градации
уротелиального рака мочевого пузыря: системой гра-
дации Всемирной организации здравоохранения
(ВОЗ) 1973 г. (G), четырехступенчатой системой диф-
ференцировки, предложенной L. Cheng, (G1) и систе-
мой градации ВОЗ 2004 г. (G3). Количественное зна-
чение маркера Ki-67 коррелировало (сильная
степень – 0,7–1,0; средняя – 0,3–0,7; слабая – < 0,3;
отрицательные значения – обратная связь):
• со степенью G (rho = 0,637; р < 0,0001);
• степенью G1 (rho = 0,656; р < 0,0001);
• степенью G3 (rhо = 0,648; р < 0,0001);
• степенью злокачественности (rho = 0,581;
р < 0,0001);
• инвазией в подслизистый (rho = 0,451;
р < 0,0001) и мышечный (rho = 0,403; р =
0,0002) слои;
• расстоянием от нижней границы опухоли
до инвазии (rho = 0,584; р = 0,0006);
• наличием рецидива (rho = 0,327; р = 0,0028).
Был отмечен достоверно (р = 0,0035) более высо-
кий уровень экспрессии антигена Ki-67 у больных
с рецидивом опухоли (0,58; σ = 0,28; 95 % доверитель-
ный интервал (ДИ) 0,49–0,67) по сравнению с груп-
пой пациентов без рецидива (0,37; σ = 0,32; 95 % ДИ
0,27–0,47). При этом выделено пороговое количест-
венное значение маркера Ki-67, свидетельствующее
о развитии рецидива заболевания (табл. 3).
В соответствии с полученными данными все па-
циенты были распределены на 4 группы в зависимости
от порогового значения Ki-67 и наличия рецидива
(табл. 4). Выполнены расчеты диагностической зна-
чимости количественного уровня экспрессии Ki-67
для прогнозирования риска развития рецидива мы-
шечно-неинвазивного рака мочевого пузыря (табл. 5).
Анализ включал определение чувствительности (веро-
ятность положительного результата диагностического
теста при наличии болезни) и специфичности (веро-
ятность отрицательного результата диагностического
теста в отсутствие болезни) теста, прогностической
ценности положительного или отрицательного
Таблица 3. Сравнение уровней экспрессии антигена Ki-67 в группах пациентов с наличием рецидива мышечно-неинвазивного рака мочевого
пузыря и его отсутствием
Table 3. Comparison of Ki-67 antigen expression in patient groups with non-muscle invasive bladder cancer and without it
Параметр
Parameter
Значение
Value
p
Группа пациентов с рецидивом
(n = 41)
Patient group with recurrence
(n = 41)
Группа пациентов
без рецидива (n = 40)
Patient group without recurrence
(n = 40)
Среднее значение Ki-67
Ki-67 average value 0,5805 0,3700
0,0035
Стандартное отклонение
Standard deviation 0,2784 0,3228
95 % доверительный интервал
95 % confidence interval 0,4926–0,6683 0,2668–0,4732
Пороговое значение Ki-67 в отношении
рецидива заболевания
Ki-67 threshold value for disease recurrence
0,48
71
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря
результатов теста (вероятность заболевания при поло-
жительном (патологическом) результате теста / веро-
ятность отсутствия заболевания при отрицательном
(нормальном) результате теста).
Согласно полученным данным наличие порогово-
го значения маркера Ki-67 показало умеренный
уровень чувствительности (до 71 %) с относительно
невысоким уровнем специфичности (57 %). Однако
высокого значения прогностической ценности не от-
мечено (в пределаx 63–65 %). Как известно, прогно-
стическая ценность более информативна, чем чувст-
вительность и специфичность. Этот показатель
отражает вероятность наличия или отсутствия заболе-
вания у пациента с учетом результатов теста. Однако
ключевым моментом в прогностической ценности,
в отличие от чувствительности и специфичности яв-
ляется зависимость от распространенности, заболева-
ния. В нашем случае она составляла распространен-
ность случаев развития рецидива (50,62 %), что,
возможно, несколько отличается от данных основной
популяции.
Обсуждение
Четкая стратификация риска прогрессирования
мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря имеет
критическое значение для повышения опухолевоспе-
цифической выживаемости пациентов (процент па-
циентов в исследовании, которые не умерли от данно-
го заболевания в определенный период времени).
Преимущество в выживаемости пациентов с поверх-
ностным раком мочевого пузыря группы высокого
риска, которым была выполнена ранняя цистэктомия,
по сравнению с больными, перенесшими радикальную
цистэктомию в связи с прогрессией опухоли после
трансуретральной резекции мочевого пузыря и адъю-
вантной иммунотерапии, продемонстрировано в ра-
боте H. W. Herr и соавт. [17].
Таблицы определения рисков EORTC разделяют
пациентов на 3 группы с проградиентным увеличе-
нием риска развития рецидива и прогрессирования
опухоли. Тем не менее эту систему посчитали недо-
статочной для предсказания исхода заболевания у от-
дельно взятого пациента, а ее положительная прогно-
стическая ценность была признана довольно низкой
[18]. В связи с этим для улучшения стратификации
рисков ведется активный поиск дополнительных мо-
лекулярных маркеров.
Как было сказано выше, экспрессия ядерного про-
теина Ki-67 происходит во всех активных фазах кле-
точного цикла (фазы G1, S, G2 и M) и отсутствует в по-
коящихся клетках (фаза G0) [19]. Антиген Ki-67
быстро деградирует в клетках, перешедших в непро-
лиферативное состояние, экспрессия антигена также
отсутствует в процессе репарации ДНК [12, 20].
Доказана корреляция уровня экспрессии Ki-67
с характером развития ряда онкологических заболева-
ний. Так, в исследовании И. И. Бабиченко и соавт.
продемонстрирована положительная корреляция
уровня экспрессии Ki-67 со степенью дифференци-
ровки Глисона аденокарциномы предстательной же-
лезы [21]. А. И. Горелов и соавт. сообщают о достовер-
Таблица 4. Распределение пациентов в зависимости от наличия
рецидива мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря и порогового
значения Ki-67
Table 4. Patient distribution by non-muscle invasive bladder cancer
recurrence and Ki-67 threshold value
Значение Ki-67
Ki-67 value
Число пациентов, n
Number of patients, n
с рецидивом
with recurrence без рецидива
without recurrence
≥ 0,48 29 17
< 0,48 12 23
Таблица 5. Диагностическая значимость количественного определе-
ния уровня экспрессии Ki-67 для прогнозирования риска развития
рецидива мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря
Table 5. Diagnostic significance of quantitative determination of Ki-67
expression level for prognosis of non-muscle invasive bladder cancer
recurrence
Показатель
Feature Значение
Value
95 %
доверитель-
ный интер-
вал
95 %
confidence
interval
Чувствительность, %
Sensitivity, % 70,73 54,46–83,87
Специфичность, %
Specificity, % 57,50 40,89–72,96
Положительное отношение
правдоподобия
Positive likelihood ratio
1,66 1,10–2,51
Отрицательное отношения
правдоподобия
Negative likelihood ratio
0,51 0,30–0,88
Положительная прогно-
стическая ценность, %
Positive prognostic value, %
63,04 47,55–76,79
Отрицательная прогности-
ческая ценность, %
Negative prognostic value, %
65,71 47,79–80,87
Распространенность, %
Pre-test probability, % 50,62 39,27–61,92
Отношение шансов
Odds ratio
3,2696
(р = 0,0116)
1,3036–
8,2008
72
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря
но худшей общей выживаемости у пациентов,
страдающих метастатическим раком почки, при уров-
не экспрессии Ki-67 > 10 % [22].
Помимо отмеченных ранее исследований прогно-
стическая ценность Ki-67 у больных раком мочевого
пузыря показана в работе V. Margulis и соавт. По ре-
зультатам проведенного ими крупного мультицентро-
вого исследования было доказано, что высокая экс-
прессия Ki-67 независимо связана с рецидивом
заболевания и общей выживаемостью пациентов,
перенесших радикальную цистэктомию [23]. В иссле-
довании, включающем 332 пациента с мышечно-не-
инвазивным раком мочевого пузыря, W. Ding и соавт.
выявили гиперэкспрессию Ki-67 и тесную связь онко-
маркера с более агрессивными проявлениями онко-
логического процесса: мультифокальный рост, сопут-
ствующая карцинома in situ, более высокая стадия
заболевания и низкая дифференцировка опухоли,
а также больший риск прогрессирования по таблицам
EORTC [24]. Кроме этого, мультивариантный анализ
продемонстрировал тесную связь Ki-67 с риском про-
грессирования и развития рецидива опухоли, а также
с выживаемостью, свободной от рецидива и прогрес-
сирования. Аналогичные результаты получены отече-
ственными исследователями. В работе В. П. Авдоши-
на и соавт. отмечена тесная корреляция уровня
экспрессии Ki-67 со степенью дифференцировки
и пролиферативной активностью уротелиальных опу-
холей [25]. К. Н. Сафиуллин и соавт. также сообщают
о корреляции высокого уровня экспрессии Ki-67
с высокой степенью злокачественности и стадией
процесса: при опухолях высокой степени злокачест-
венности и стадии Т1 пролиферативный индекс,
определяемый с помощью Ki-67, значительно выше
[26]. В. В. Пугачев и соавт. приводят данные о досто-
верно меньшем уровне экспрессии Ki-67 у пациентов
с папиллярным уротелиальным раком низкой степени
злокачественности (Ki-67 < 50 %, у большинства
больных – 10 % и менее) [27].
Результаты настоящего исследования сопостави-
мы с данными мировой литературы. Отмечена повы-
шенная экспрессия Ki-67 у пациентов с рецидивом
мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря, вы-
явлены статистически достоверные корреляционные
связи гиперэкспресии Ki-67 со степенью злокачест-
венности опухоли и инвазией в мышечный слой мо-
чевого пузыря. Дополнение стандартной оценки риска
прогрессирования и развития рецидива по таблицам
EORTC определением уровня экспрессии Ki-67, воз-
можно, будет способствовать повышению точности
стратификации риска заболевания, оказывая влияние
на принятие решения о необходимости повторной
трансуретральной резекции, частоте контрольных ци-
стоскопий и режиме адъювантной терапии. Более точ-
ная стратификация риска крайне важна для раннего
принятия решения о необходимости радикальной
цистэктомии и уверенного онкологического контроля,
с одной стороны, и сохранения мочевого пузыря и ми-
нимизации риска избыточного лечения – с другой.
Заключение
Результаты нашего исследования продемонстри-
ровали, что у больных с рецидивом мышечно-неинва-
зивного рака мочевого пузыря отмечается повышен-
ная экспрессия антигена Ki-67 по сравнению
с пациентами без рецидива заболевания (чувствитель-
ность теста составила 70,7 %).
Очевидно, что определение молекулярных био-
маркеров потенциально может помочь в выделении
группы опухолей высокой степени злокачественности
с высоким риском прогрессирования и рецидивиро-
вания, что может значительно улучшить результаты
лечения таких пациентов. Однако этот вопрос требует
дальнейшего тщательного изучения.
Финансирование
Работа выполнена при поддержке гранта Президента РФ МК-6070.2015.7 «Клинико-морфологическая характе-
ристика рака мочевого пузыря. Поиск биологических маркеров прогноза».
1. Ferlay J., Bray F., Forman D. et al. Cancer
incidence and mortality worldwide. IARC
Cancer Base No. 10, 2010. International
Agency for Research on Cancer: Lyon,
France. GLOBOCAN 2008 (1.2).
http://www.ejcancer.com/article/S0959-
8049(13)00007-5/references.
2. Burger M., Catto J.W., Dalbagni G. et al.
Epidemiology and risk factors of urothelial
bladder cancer. Eur Urol 2013;63(2):234–41.
DOI: 10.1016/j.eururo.2012.07.033.
PMID: 22877502.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/22877502.
3. Brausi M., Collette L., Kurth K. et al.
Variability in the recurrence rate at first fol-
low-up cystoscopy after TUR in stage Ta T1
transitional cell carcinoma of the bladder:
a combined analysis of seven EORTC studies.
Eur Urol 2002;41(5):523–31.
PMID: 12074794. https://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/12074794.
4. Mariappan P., Finney S.M., Head E. et al.
Good quality white-light transurethral resec-
tion of bladder tumours (GQ-WLTURBT)
with experienced surgeons performing com-
plete resections and obtaining detrusor muscle
reduces early recurrence in new non-muscle-
invasive bladder cancer: validation across time
and place and recommendation for bench-
marking. BJU Int 2012;109(11):1666–73.
DOI: 10.1111/j.1464-410X.2011.10571.x.
PMID: 22044434. https://www.ncbi.nlm.nih.
gov/labs/articles/22044434/.
5. Millan-Rodriguez F., Chechile-Toniolo G.,
Salvador-Bayarri J. et al. Primary superficial
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
73
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря
bladder cancer risk groups according
to progression, mortality and recurrence.
J Urol 2000;164(3 Pt 1):680–4.
PMID: 10954628. https://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/10954628.
6. Sylvester R.J., van der Meijden A.P., Ooster-
linck W. et al. Predicting recurrence and pro-
gression in individual patients with stage Ta T1
bladder cancer using EORTC risk tables: a
combined analysis of 2596 patients from seven
EORTC trials. Eur Urol 2006;49(3):466–77.
DOI: 10.1016/j.eururo.2005.12.031.
PMID: 16442208. https://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/16442208.
7. Kurth K.H., Denis L., Bouffioux C. et al.
Factors affecting recurrence and progression
in superficial bladder tumors. Eur J Cancer
1995;31A(11):1840–6. PMID: 8541110.
https://www.sciencedirect.com/science/
article/pii/095980499500287S.
8. Allard P., Bernard P., Fradet Y., Têtu B.
The early clinical course of primary Ta and T1
bladder cancer: a proposed prognostic index.
Br J Urol 1998;81(5):692–8.
PMID: 9634043. https://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/9634043.
9. Soloway M.S. It is time to abandon
the “superficial” in bladder cancer.
Eur Urol 2007;52(6):1564–5.
DOI: 10.1016/j.eururo.2007.07.011.
PMID: 17681680. https://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/17681680.
10. Bryan R.T., Wallace D.M. “Superficial”
bladder cancer – time to uncouple pT1
tumours from pTa tumours. BJU Int
2002;90(9):846–52. PMID: 12460344. https://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12460344.
11. Gönül II., Akyürek N., Dursun A.,
Küpeli B. Relationship of Ki67, TP53, MDM-2
and BCL-2 expressions with WHO 1973
and WHO/ISUP grades, tumor category
and overall patient survival in urothelial
tumors of the bladder. Pathol Res Pract
2008;204(10):707–17.
DOI: 10.1016/j.prp.2008.03.011.
PMID: 18572327. https://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/18572327.
12. Scholzen T., Gerdes J. The Ki-67 protein:
from the known and the unknown [review].
J Cell Physiol 2000;182(3):311–22.
DOI: 10.1002/(SICI)1097-
4652(200003)182:3<311::AID-
JCP1>3.0.CO;2-9.
PMID: 10653597. https://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/10653597.
13. Popov Z., Hoznek A., Colombel M. et al.
The prognostic value of p53 nuclear overex-
pression and MIB-1 as a proliferative marker
in transitional cell carcinoma of the bladder.
Cancer 1997;80(8):1472–81.
PMID: 9338472. https://www.ncbi.nlm.nih.
gov/labs/articles/9338472/.
14. Liukkonen T., Rajala P., Raitanen M. et al.
Prognostic value of MIB-1 score, p53, EGFr,
mitotic index and papillary status in primary
superficial (stage pTa/T1) bladder cancer:
a prospective comparative study. The Finnblad-
der Group. Eur Urol 1999;36(5):393–400.
DOI: 20039. PMID: 10516448. https://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10516448.
15. Pfister C., Lacombe L., Vezina M.C. et al.
Prognostic value of the proliferative index de-
termined by Ki-67 immunostaining in superfi-
cial bladder tumors. Hum Pathol
1999;30(11):1350–5. PMID: 10571516.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/10571516.
16. Wu T.T., Chen J.H., Lee Y.H., Huang J.K.
The role of bcl-2, p53, and ki-67 index in pre-
dicting tumor recurrence for low grade superfi-
cial transitional cell bladder carcinoma. J Urol
2000;163(3):758–60. PMID: 10687971.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/10687971.
17. Herr H.W., Sogani P.C. Does early cystec-
tomy improve the survival of patients with high
risk superficial bladder tumors? J Urol
2001;166(4)1296–9. PMID: 11547061. https://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11547061.
18. Sylvester R.J. How well can you actually
predict which non-muscle-invasive bladder
cancer patients will progress? Eur Urol
2011;60(3):431–4.
DOI: 10.1016/j.eururo.2011.06.001.
PMID: 21680084.
19. Gerdes J., Lemke H., Baisch H. et al. Cell
cycle analysis of a cell proliferation-associated
human nuclear antigen defined by the mono-
clonal antibody Ki-67. J Immunol
1984;133(4):1710–5. PMID: 6206131.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/6206131.
20. Gerdes J., Li L., Schlueter C. et al.
Immuno biochemical and molecular biologic
characterization of the cell proliferation-
associated nuclear antigen that is defined
by monoclonal antibody Ki-67. Am J Pathol
1991;138(4):867–73. PMID: 2012175. https://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
PMC1886092/.
21. Бабиченко И.И., Пульбере С.А.,
Мотин П.И. и др. Значение матриксной
металлопротеиназы-9, тканевого
ингибитора металлопротеиназы и белка
Ki-67 при новообразованиях
предстательной железы. Урология
2014;(5):82–6. [Babichenko I.I., Pul’bere S.A.,
Motin P.I. et al. Significance of matrix metal-
loproteinase-9, metalloproteinase tissue inhibi-
tor, and Ki-67 protein in prostate tumors.
Urologiya = Urology 2014;(5):82–6.
(In Russ.)].
22. Горелов А.И., Нариманян З.Н.,
Горелов Д.С. Прогностическое значение
маркеров Ki-67 и vimentin у больных
метастатическим раком почки. Урология
2014;(3):54–8. [Gorelov A.I., Narimanyan Z.N.,
Gorelov D.S. Prognostic significance of Ki-67
and vimentin markers in patients with meta-
static kidney cancer. Urologiya = Urology
2014;(3):54–8. (In Russ.)].
23. Margulis V., Lotan Y., Karakiewicz P.I.
et al. Multi-institutional validation of the pre-
dictive value of Ki-67 labeling index in patients
with urinary bladder cancer. J Natl Cancer Inst
2009;101(2):114–9. DOI: 10.1093/jnci/djn451.
PMID: 19141773. https://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/19141773.
24. Ding W., Gou Y., Sun C. et al. Ki-67
is an independent indicator in non-muscle
invasive bladder cancer (NMIBC); combina-
tion of EORTC risk scores and Ki-67 expres-
sion could improve the risk stratification
of NMIBC. Urol Oncol 2014;32(1):42.e13–9.
DOI: 10.1016/j.urolonc.2013.05.004.
PMID: 24360660.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/24360660.
25. Авдошин В.П., Бабиченко И.И., Ко-
тельникова Е.В. Прогностическое значение
экспрессии иммуногистохимических мар-
керов KI-67, ММР-9 и коллагена IV у боль-
ных папиллярным уротелиальным раком
мочевого пузыря. Онкоурология 2011;7(3):
75–9. [Avdoshin V.P., Babichenko I.I.,
Kotel’nikova E.V. Prognostic significance
of Ki-67, MMP-9 and Col IV immunohisto-
chemical markers at bladder tumors. Onkou-
rologiya = Oncourology 2011;7(3):75–9.
(In Russ.)].
DOI:10.17650/1726-9776-2011-7-3-75-79.
26. Сафиуллин К.Н., Горбань Н.А., Каря-
кин О.Б., Пугачев В.В. Клиническое значе-
ние некоторых иммуногистохимических
маркеров при немышечно-инвазивном
раке мочевого пузыря. Онкоурология
2010;6(4):36–41. [Safiullin K.N., Gorban’ N.A.,
Karyakin O.B., Pugachev V.V. Clinical signifi-
cance of some immunohistochemical markers
in non-muscle-invasive bladder carcinoma.
Onkourologiya = Oncourology
2010;6(4):36–41. (In Russ.)].
DOI:10.17650/1726-9776-2010-6-4-36-41.
27. Пугачев В.В., Горбань Н.А., Сафиул-
лин К.Н., Карякин О.Б. Иммуногистохи-
мическое исследование в оценке степени
злокачественности немышечно-инвазив-
ного папиллярного уротелиального рака
мочевого пузыря. Онкоурология
2014;10(3):49–53. [Pugachev V.V.,
Gorban N.A., Safiullin K.N., Karyakin O.B.
Immunohistochemical study in the grading
of non-muscle-invasive papillary urothelial
carcinoma of the bladder. Onkourologiya =
Oncourology 2014;10(3):49–53. (In Russ.)].
DOI:10.17650/1726-9776-2014-10-3-49-53.
74
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря
Пятнадцатилетний опыт радикальной цистэктомии
и кишечной деривации мочи
М.И. Васильченко1, С.Н. Переходов1, Н.Ф. Сергиенко2, Д.А. Зеленин1,
И.В. Семенякин3, М.В. Забелин4, 5, Р.Р. Погосян4, 5, Р.И. Алиев1
1ГБУЗ «Городская клиническая больница № 68 Департамента здравоохранения г. Москвы»;
Россия, 109263 Москва, ул. Шкулева, 4;
2ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко»;
Россия, 105229 Москва, Госпитальная пл., 3;
3ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.И. Спасокукоцкого Департамента здравоохранения г. Москвы»;
Россия, 127206 Москва, ул. Вучетина, 21;
4Медицинский институт усовершенствования врачей ФГБУ ВПО «Московский государственный университет пищевых
производств»; Россия, 125080 Москва, Волоколамское шоссе, 11;
5ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации – Федеральный медицинский биофизический центр
им. А.И. Бурназяна Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 123098 Москва, ул. Маршала Новикова, 23
Контакты: Игорь Владимирович Семенякин iceig@mail.ru
Цель исследования – изучение результатов хирургического лечения и анализ техники операций и периоперационных показателей
в серии радикальной цистэктомии на основе собственного 15-летнего опыта формирования ортотопического и гетеротопиче-
ского мочевого резервуара из сегмента подвздошной кишки по разработанным и запатентованным методикам в различных вари-
антах исполнения: открытой, лапароскопической и робот-ассистированной радикальных цистэктомий.
Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ результатов 310 радикальных цистэктомий, выполненных в период
с 2000 по 2015 г., по поводу различных патологий мочевого пузыря и предстательной железы, а также при злокачественных опу-
холях других органов (матки, толстого кишечника) c вовлечением в опухолевый процесс мочевого пузыря. Пластику мочевого
пузыря осуществляли из сегмента терминального отдела подвздошной кишки. Формирование ортотопического мочевого пузыря
выполняли по методике М. И. Васильченко (патент Российской Федерации на изобретение № 2337630 «Способ ортотопической
тонкокишечной пластики мочевого пузыря», автор М. И. Васильченко). Мочеточники имплантировались по антирефлюксной
методике. При невозможности осуществления ортотопической пластики мочевого пузыря и восстановления самостоятельного
мочеиспускания больным выполнялось формирование гетеротопического тонкокишечного резервуара с удерживающим клапаном.
Результаты. Оценена функциональная и органическая состоятельность сформированного ортотопического и гетеротопическо-
го мочевого неоцистиса в ранние и отдаленные сроки после операции в различных вариантах исполнения. Предложенные методи-
ки оказывают благоприятное влияние на улучшение функционального состояния и стабилизацию верхних мочевыводящих путей.
Анализ частоты развития осложнений и летальности определяли согласно классификации хирургических осложнений Clavien–
Dindo. Данный подход позволил выделить большинство осложнений и предотвратить недооценку главных отрицательных резуль-
татов. Была проанализирована онкологическая эффективность малоинвазивных вмешательств – лапароскопической и робот-
ассистированной радикальных цистэктомий, не уступающих открытой радикальной цистэктомии.
Выводы. Формирование гетеротопического и ортотопического тонкокишечного мочевого неоцистиса (резервуара) по предложен-
ным нами методикам является достойной альтернативой известным кишечным пластикам. Внедрение лапароскопических тех-
ник оперативного лечения, в том числе робот-ассистированных операций, позволяет снизить количество ранних и поздних по-
слеоперационных осложнений.
Ключевые слова: рак мочевого пузыря, цистэктомия, пластика мочевого пузыря, деривация мочи, осложнение цистэктомии
DOI: 10.17 650 / 1726-9776-2017-13-1-74-84
Fifteen years of experience radical cystectomy and intestinal urinary diversion
M.I. Vasil’chenko1, S.N. Perekhodov1, N.F. Sergienko2, D.A. Zelenin1,
I.V. Semenyakin3, M.V. Zabelin4, 5, R.R. Pogosyan4, 5, R.I. Aliev1
1City Clinical Hospital № 68 of the Moscow Department of Health; 4 Shkuleva St., Moscow 109263, Russia;
2N.N. Burdenko Main Military Clinical Hospital; 3 Gospital’naya Place, Moscow 105229, Russia;
3S.I. Spasokukotskiy City Clinical Hospital of the Moscow Department of Health; 21 Vuchetina St., Moscow 127206, Russia;
4Medical Institute of Postgraduate Medical, Moscow State University of Food Production;
11 Volokolamskoe Shosse, Moscow 125080, Russia;
5State Scientific Center of the Russian Federation – A.I. Burnazyan Federal Medical Biophysical Center of the Federal Medical-Biological
Agency; 23 Marshala Novikova St., Moscow 123098, Russia
75
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря
Objective. Examination of the results of surgical treatment and analysis of the surgical technique and perioperative parameters in a series
of radical cystectomy on the basis of its own 15 years of experience in the formation of orthotopic and heterotopic urinary reservoir of the
ileum segment by developed and patented techniques in different versions: open radical cystectomy, laparoscopic radical cystectomy and robot-
assisted radical cystectomy.
Materials and methods. A retrospective analysis of 310 radical cystectomy performed from 2000 to 2015, on the occasion of various patholo-
gies of the bladder and prostate, as well as cancers of other organs (uterus, colon) with involvement in the process of bladder tumor. Plastics
of the bladder was performed from the segment of the terminal ileum. Formation of orthotopic bladder was performed by the method
of M.I. Vasilchenko (RF patent for invention № 2337630 “Method of orthotopic bladder plastics” by M.I. Vasilchenko). The ureters are
implanted by antireflux procedure. If unable to perform orthotopic bladder plastics recovery and self-urination, patients underwent the forma-
tion of heterotopic enteral reservoir with a holding valve.
Results. It assesses the functionality and viability of organic shaped orthotopic and heterotopic urinary neocystis in the early and late postop-
erative periods in different versions. The proposed techniques have a beneficial effect on the improvement of the functional state and stabiliza-
tion of the upper urinary tract. Analysis of morbidity and mortality was determined according to the classification of surgical complications
on the Clavien–Dindo. This approach allowed to identify most of the complications and prevent an underestimation of the main negative
results. Estimated oncologic efficacy of minimally invasive interventions laparoscopic radical cystectomy and robot-assisted radical cystec-
tomy not inferior open radical cystectomy.
Conclusions. Formation of heterotopic and orthotopic bladder enteral neocystis (tank), on the proposed contact techniques is a viable alterna-
tive to the known intestinal plastics. The introduction of laparoscopic surgery techniques including robot-assisted laparoscopic operations
to reduce the number of early and late postoperative complications.
Key words: cancer of urinary bladder, cystectomy, cystoplasty, urinary diversion, complication cystectomy
Введение
В структуре онкологических заболеваний рак мо-
чевого пузыря (РМП) занимает 4-е место по частоте
встречаемости у мужчин. В 2010 г. в России было вы-
явлено 10 371 впервые заболевших. На долю РМП
в структуре онкологической заболеваемости приходит-
ся 4,5 %. Заболеваемость РМП в 2010 г. была 5,58
на 100 тыс. населения; по сравнению с 2000 г. она уве-
личилась на 15,65 % [1]. Частота встречаемости мы-
шечно-инвазивных форм рака составляет до 25 %;
у 15–20 % пациентов с поверхностным РМП, несмотря
на проводимое лечение, происходит прогрессирование
заболевания до мышечно-инвазивной формы [2]. Ос-
новной метод лечения мышечно-инвазивного и реци-
дивирующего мышечно-неинвазивного РМП – ради-
кальная цистэктомия [3]. Этот метод лечения сопряжен
с достаточно высоким уровнем развития периопераци-
онных и отдаленных осложнений, а также существен-
ным влиянием на качество жизни пациентов [1, 2].
Причинами этого является наличие целого ряда доо-
перационных компрометирующих локальный и сома-
тический статус факторов, таких как нарушение пас-
сажа мочи по верхним и нижним мочевым путям,
наличие мочевой инфекции, почечная недостаточ-
ность, анемия, иммуносупрессия вследствие предопе-
рационной химиотерапии, а также предшествующие
трансуретральные резекции мочевого пузыря. Стоит
отметить, что большое значение имеют интраоперацион-
ные события: протяженность хирургической раны,
обширная лимфодиссекция, объем кровопотери, фор-
мирование кишечных мочевых неоцистисов, уретеро-
кишечных и межкишечного анастомозов. Развитие
минимально инвазивной хирургии в последнее деся-
тилетие расширило технические возможности выпол-
нения подобных операций лапароскопическим досту-
пом и с применением робот-ассистенции, которые
на сегодняшний день выступают альтернативой откры-
той радикальной цистэктомии (ОРЦ) [4]. В настоящее
время все большее распространение получает лапаро-
скопическая радикальная цистэктомия (ЛРЦ) в расче-
те на сохранение онкологической эффективности и ре-
ализацию преимуществ малоинвазивной хирургии,
а именно: уменьшение травмы передней брюшной
стенки, минимизации кровопотери, ретракции и ком-
прессии петель кишечника и сопредельных зоне дис-
секции тканей [5–7]. Совершенствование сшивающих
аппаратов, гемостаза, диссекции тканей в лапароско-
пической хирургии позволило значительно снизить
травматичность операции, уменьшить интраопераци-
онную кровопотерю, формировать мочевые резервуа-
ры интракорпорально, позволяя пациенту быстрее
восстанавливаться, что значительно сокращает дли-
тельность пребывания больного в стационаре [4, 8].
При сравнительном анализе серий открытых и лапа-
роскопических вмешательств отмечается уменьшение
величины интраоперационной кровопотери при до-
стоверно большей продолжительности операции [9].
Применение малоинвазивных методик приводит
к уменьшению степени тяжести как ранних, так
и поздних послеоперационных осложнений.
Цель исследования – анализ техники операций
и периоперационных показателей в серии радикаль-
ной цистэктомии на основе собственного 15-летнего
опыта формирования ортотопического и гетеротопи-
ческого мочевого резервуара из сегмента подвздошной
кишки по разработанным и запатентованным
76
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря
методикам в различных вариантах исполнения: ОРЦ,
ЛРЦ и робот-ассистированной радикальной цистэк-
томии (РАРЦ).
Материалы и методы
Проведен ретроспективный анализ результатов
310 радикальных цистэктомий, выполненных в пери-
од с 2000 по 2015 г., по поводу различных патологий
мочевого пузыря и предстательной железы, а также
при злокачественных опухолях других органов (матки,
толстого кишечника) c вовлечением в опухолевый
процесс мочевого пузыря. Показаниями к радикаль-
ной цистэктомии являлись: немышечно-инвазивный
РМП с поражением шейки мочевого пузыря, низко-
дифференцированные переходно-клеточные опухоли
G3 при стадии Т1, мышечно-инвазивный РМП стадии
Т2–4, рак сигмовидной кишки с прорастанием в мо-
чевой пузырь, рак яичников, рак тела матки с распро-
странением на мочевой пузырь, микроцистис, развив-
шийся после лучевой терапии предстательной железы
по поводу рака предстательной железы. Из неонколо-
гических заболеваний показаниями были: интерсти-
циальный цистит, сложные стриктуры уретры, не под-
дающиеся многоэтапному реконструктивному
лечению, облитерации уретры. Распределение паци-
ентов по заболеваниям представлено в табл. 1.
Операции выполняли одномоментно (радикаль-
ная цистэктомия и кишечная пластика мочевого
пузыря) или в 2 этапа (1-й этап – цистэктомия,
2-й – пластика мочевого пузыря через 3–6 мес). По-
казаниями к проведению двухэтапных операций
были высокий риск развития интраоперационных
осложнений или онкопатология других органов, во-
влекшие в опухолевый процесс мочевой пузырь.
В нашей практике в основном это были опухоли
прямой и сигмовидной кишки (при опухолях тол-
стой кишки с прорастанием в мочевой пузырь 1-м
этапом выполнялась резекция толстой кишки, цист-
эктомия, уретерокутанестомия, колостомия, в не-
которых случаях проводили имплантнацию моче-
точников в толстую кишку с формированием
антирефлюксных анасто мозов).
Пластику мочевого пузыря выполняли из сегмен-
та терминального отдела подвздошной кишки. Фор-
мирование ортотопического мочевого пузыря осу-
ществляли по методике М. И. Васильченко (патент
Российской Федерации на изобретение № 2337630
«Способ ортотопической тонкокишечной пластики
Таблица 1. Распределение пациентов по заболеваниям
Table 1. Patient distribution by disease
Заболевание
Disease
Число пациентов, n
Number of patients, n
Открытая радикаль-
ная цистэктомия
Open radical cystectomy
Лапароскопическая
радикальная
цистэктомия
Laparoscopic radical
cystectomy
Робот-ассистирован-
ная радикальная
цистэктомия
Robot-assisted radical
cystectomy
Всего
Total
Рак мочевого пузыря
Bladder cancer 227 33 5 265
Опухолевое поражение мочевого пузыря
из других органов малого таза
Bladder tumor invasion from other organs of the
lesser pelvis
14 4 – 18
Интерстициальный цистит
Interstitial cystitis 11 2 2 15
Микроцистис после лучевой терапии
по поводу рака предстательной железы
Bladder shrinkage after beam radiotherapy for
prostate cancer
4 1 – 5
Травматическое поражение мочевого
пузыря
Injury of the bladder
2 – – 2
Пузырно-влагалищный свищ
Vesicovaginal fistula 3 2 – 5
Всего
Total 261 42 7 310
77
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря
мочевого пузыря», автор М. И. Васильченко) [10]. Мо-
четочники имплантировали по антирефлюксной ме-
тодике.
Методика операции. Выкроенный сегмент кишки
(условно 55 см) делят на участки – в проксимальном
и дистальном участках по 10 см каждый и между ними
2 участка по 20 см. Восстанавливается непрерывность
кишечника. Проксимальный и дистальный концы
трансплантата ушивают и дополнительно накладыва-
ют кисетный шов. Два средних участка кишки скла-
дывают в виде двустволки и рассекают по противобры-
жеечному краю. Формирование тонкокишечного
(артифициального) мочевого пузыря начинают путем
сшивания задних стенок рассеченной кишки одноряд-
ным узловым швом (рис. 1).
Переднюю стенку сшивают асимметрично: ниж-
нюю часть полученного U-образного сегмента скла-
дывают поперечно кверху, накладывая направляющий
шов. Однорядным узловым швом ушивают прокси-
мальный участок передней стенки мочевого пузыря.
Дистальный участок передней стенки ушивают одно-
рядным узловым швом, оставляя не ушитым отрезок
протяженностью до 2 см. Приподнятые края серозно-
мышечно-слизисто-подслизистой оболочки рассе-
ченной стенки кишки заворачивают кверху и в состо-
янии умеренного натяжения как по длине, так
и по ширине по краю подшивают к серозно-мышеч-
ному слою кишки отдельными узловыми швами. Рас-
сеченные края сшивают с созданием «замка». Для
этого рассеченную оболочку задней стенки слегка
натягивают и подшивают к серозно-мышечной обо-
лочке передней стенки кишки. После этого рассечен-
ную оболочку передней стенки аналогичным образом
подшивают к задней полуокружности кишки – на ди-
стальном конце формируемого кишечного мочевого
пузыря (рис. 2).
При невозможности осуществления ортотопиче-
ской пластики мочевого пузыря и восстановления са-
мостоятельного мочеиспускания больным выполняли
формирование гетеротопического тонкокишечного
резервуара с удерживающим клапаном. Выкраивание
сегмента подвздошной кишки производили аналогич-
но тому, как при создании ортотопического мочевого
пузыря, отличие заключалось в том, что в проксималь-
ном нерассеченном участке резервуара формировался
инвагинационный клапан, который впоследствии
не позволяет моче истекать наружу (рис. 3).
Мочеточники также пересаживаются в нерассе-
ченные сегменты кишки по антирефлюксной методи-
ке. При формировании такого резервуара с удержива-
ющим механизмом емкость его к 6 мес достигает
300 мл. Моча выводится пациентом самостоятельно,
с помощью катетера.
Показаниями к такому виду операций явились:
поражение уретры опухолевым процессом, протяжен-
ные сложные стриктуры уретры вплоть до облитера-
ции, не позволяющие выполнить ее пластику, рак
шейки и тела матки с прорастанием в мочевой пузырь,
прямую кишку, выполнение тазовой экзентерации,
а также анатомические особенности (короткая бры-
жейка, выраженный спаечный процесс).
С учетом нашего прошлого опыта и опыта коллег
отмечено, что резекция чрезмерно большой длины
кишечника приводит к увеличению риска развития
послеоперационных осложнений как в раннем, так
и в позднем послеоперационном периоде. Для улуч-
шения результатов операции, снижения и профилак-
тики послеоперационных осложнений был разработан
и с 2011 г. применяется способ определения длины
резецируемой части тонкой кишки для пластики
Рис. 1. Выкраивание сегмента подвзодшоной кишки и формирование
задней стенки будущего неоцистиса из детубуляризированного сегмента
Fig. 1. Dissection of a segment of the ileum and formation of the dorsal wall
of the future neobladder from detubulized segment
Рис. 2. Формирование передней стенки неоцистиса и зоны анастомоза
с уретрой
Fig. 2. Formation of the frontal wall of the neobladder and the anastomosis
area with the urethra
Рис. 3. Формирование инвагинационного клапана и внешний вид гете-
ротопического резервуара
Fig. 3. Formation of the invagination valve and view of the heterotopic
reservoir
78
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря
мочевого пузыря. Он заключается в том, что для полу-
чения заданного объема мочевого пузыря при цисто-
пластике резекция тонкой кишки производится с уче-
том индивидуальных особенностей морфометрических
параметров тонкой кишки конкретного пациента.
Тем самым интраоперационно определяется емкость
формируемого мочевого пузыря (резервуара), резеци-
руется необходимая длина сегмента подвздошной
кишки. Для получения необходимого объема ортото-
пического тонкокишечного резервуара нами разрабо-
тана таблица определения объема в зависимости
от полуокружности кишки (табл. 2).
Для оценки эффективности применяемого спо-
соба расчета объема резекции кишечника, метаболи-
ческих, электролитных изменений и изменений уров-
ня цианокобаламина (витамина В12) в различные
сроки после операции были исследованы 2 группы
пациентов. В группу А вошли 39 больных, перенес-
ших цистопластику с формированием ортотопиче-
ского мочевого пузыря, которым резекция кишечни-
ка была выполнена эмпирически. В группу В вошли
42 пациента, у которых артифициальный мочевой
пузырь был сформирован по предложенной методи-
ке и резекция кишечника рассчитана по разработан-
ному способу.
С 2011 г. стали выполнять радикальные цистэкто-
мии с формированием орто- и гетеротопических мо-
чевых резервуаров из сегмента подвздошной кишки
лапароскопическим доступом, с 2014 г. – с примене-
нием робот-ассистированной методики. На первых
этапах формирование мочевых резервуаров осуществ-
ляли экстракорпорально, в последующем часть орто-
и гетеротопической деривации выполняли интракор-
порально (рис. 4).
Динамическое наблюдение проводили с исполь-
зованием ультразвуковых, рентгенологических (экс-
креторной урографии, ретроградной резервуарогра-
фии, мультиспиральной компьютерной томографии)
и лабораторных методов исследования. Также паци-
ентам выполняются плановые резервуароскопии (ци-
стоскопии) с биопсией стенки резервуара (в пределах
слизисто-подслизистого слоя и частично мышечного
слоя), анкетирование с помощью специальных опрос-
ников.
Для оценки онкоспецифической выживаемости
в анализ были включены пациенты со злокачествен-
ными новообразованиями. Среди прооперирован-
ных пациентов опухолевое поражение мочевого пу-
зыря отмечалось в 285 (91,9 %) случаях. Период
наблюдения за результатами лечения в этой катего-
рии больных составил от 6 мес до 15 лет, в среднем –
3 (2–6) года.
Результаты
Оперативное время, затраченное на проведение
ОРЦ (1-я группа), в среднем составило 295 мин, ЛРЦ
(2-я группа) – 350 мин, РАРЦ (3-я группа) – 380 мин
(табл. 3).
Таблица 2. Таблица определения объема мочевого пузыря (резервуара) в зависимости от полуокружности кишки
Table 2. Table for determination of the neobladder (reservoir) volume depending on semi-circumference of the intestine
Длина полуокружности
кишки, см
Semi-circumference of the
intestine, cm
Планируемый объем мочевого пузыря, мл
Planned bladder volume, ml
200 250 300 350 400 450 500 550 600
2,0 41,35 47,98 54,18 60,04 65,63 71,00 76,16 81,16 86,01
2,5 33,08 38,38 43,34 48,04 52,51 56,80 60,93 64,93 68,80
3,0 27,56 31,99 36,12 40,03 43,76 47,33 50,77 54,11 57,34
3,5 23,63 27,42 30,96 34,31 37,51 40,57 43,52 46,38 49,15
4,0 20,67 23,99 27,09 30,02 32,82 35,50 38,08 40,58 43,00
4,5 18,38 21,32 24,08 26,69 29,17 31,55 33,85 36,07 38,22
5,0 16,54 19,19 21,67 24,02 26,25 28,40 30,46 32,46 34,40
Рис. 4. Распределение больных по способу формирования мочевого ре-
зервуара при лапароскопических операциях
Fig. 4. Patient distribution by method of reservoir formation in laparoscopic
surgeries
Экстракорпорально /
Extracorporeal
Интракорпорально /
Intracorporeal
Лапароскопическая
цистэктомия / Laparoscopic
cystectomy
Робот-ассистированная
цистэктомия / Robot-assisted
cystectomy
0
5
10
15
20
25
30
35
%
79
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря
При анализе данных о кровопотере у пациентов
в зависимости от варианта цистэктомии установлено,
что наибольшей кровопотерей сопровождается ОРЦ,
составляющая в среднем 650 мл, что в 2,6 раза превы-
шало значения кровопотери у пациентов, которым
выполняли ЛРЦ. Проведение гемотрансфузии потре-
бовалось 44 пациентам 1-й группы и 17 больным 2-й
(табл. 4).
Потребность в наркотических анальгетиках в 1-й
группе в 2,1 раза превышала таковую во 2-й. При ОРЦ
необходимость в наркотических анальгетиках (проме-
дол 20 мг / мл – 1 мл) в среднем составляла 7,2 мл,
в то время как при использовании лапароскопическо-
го доступа – 3,4 мл.
Послеоперационные осложнения анализировали
по 5 степеням в соответствии с усовершенствованной
классификацией Clavien–Dindo [11]. Ранними счита-
ли хирургические осложнения, возникшие в период
до 90 дней (по классификации Clavien–Dindo).
С учетом того, что I степень осложнений не требо-
вала расширения терапии, хирургических и радиоло-
гических методов коррекции и не продлевала сроки
лечения, в нашем исследовании она не оценивалась.
Осложнения II степени развились у 125 (58,1 %) па-
циентов 1-й группы, 22 (48,2 %) больных 2-й группы
и в 2 (28,6 %) случаях в 3-й группе. Осложнения
IIIа степени зарегистрированы у 11 (4,2 %) пациентов
1-й группы, только у 1 (2,3 %) больного 2-й группы
Таблица 3. Время, затраченное на различные этапы оперативного вмешательства
Table 3. Duration of different stages of surgical intervention
Этап оперативного вмешательства
Stage of surgical intervention
Время, мин
Time, min
1-я группа (n = 260)
1st group (n = 260) 2-я группа (n = 43)
2nd group (n = 43) 3-я группа (n = 7)
3rd group (n = 7)
Оперативное время
Operative time 295 ± 32 350 ± 41* 380 ± 25**
Тазовая лимфодиссекция
Pelvic lymph node dissection 48 ± 5 75 ± 8* 70 ± 5**
Цистэктомия
Cystectomy 65 ± 7 80 ± 6 98 ± 4
Формирование резервуара
Reservoir formation 77 ± 3 92 ± 5 120 ± 7
Формирование пузырно-мочеточниковых анастомозов
Formation of vesicourethral anastomosis 40 ± 4 63 ± 3* 60 ± 2**
*Наличие статистически значимых различий между 1-й и 2-й группами, р < 0,05, t-критерий Стьюдента.
*Statistically significant differences between the 1st and the 2nd groups, р < 0.05, Student’s t-test.
**Наличие статистически значимых различий между 3-й и 1-й группами, р < 0,05, t-критерий Стьюдента.
**Statistically significant differences between the 3rd and the 1st groups, р < 0.05, Student’s t-test.
Таблица 4. Потребность в гемотрансфузии в зависимости от метода цистэктомии
Table 4. Necessity of blood transfusion depending on cystectomy method
Потребность в гемотрансфузии
Necessity of blood transfusion 1-я группа (n = 260)
1st group (n = 260) 2-я группа (n = 43)
2nd group (n = 43) 3-я группа (n = 7)
3rd group (n = 7)
Интраоперационное переливание крови, n (%)
Intraoperative blood transfusion, n (%) 26 (10,0) 6 (13,9) 0
Послеоперационное переливание крови, n (%)
Postoperative blood transfusion, n (%) 18 (6,9) 11 (25,6)* 2 (28,6)**
Всего
Total 44 (16,9) 17 (39,5)* 2 (28,6)**
*Наличие статистически значимых различий между 1-й и 2-й группами, р < 0,05, χ2-критерий.
*Statistically significant differences between the 1st and the 2nd groups, р < 0.05, χ2-test.
**Наличие статистически значимых различий между 3-й и 1-й группами, р < 0,05, χ2-критерий.
**Statistically significant differences between the 3rd and the 1st groups, р < 0.05, χ2-test.
80
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря
и не встречались у пациентов 3-й группы. Осложнения
IIIb степени наблюдались у 8 (3,1 %) пациентов 1-й
группы и у 1 (2,3 %) больного 2-й группы. Осложне-
ния IVa и V степеней были отмечены исключительно
у пациентов 1-й группы – в 2 (0,8 %) и 5 (1,9 %) слу-
чаях соответственно.
При развитии осложнений II степени, связанных
с острым пиелонефритом, увеличивались сроки анти-
бактериальной терапии, требовалась замена антибак-
териальных препаратов на препараты резервного ряда
(карбапенемы). При развитии анемии тяжелой степе-
ни были необходимы трансфузия эритроцитарной
массы, восполнение объема циркулирующий крови,
а в дальнейшем – назначение препаратов железа. Де-
фекты анастомозов, выявленные при контрольных
обследованиях, были незначительные, но их лечение,
как и при лимфорее, потребовало более поздних сро-
ков удаления дренажей и увеличения сроков госпита-
лизации. Наличие осложнений IIIa степени в виде
эвентрации привело к повторному наложению швов
с проведением спинальной анестезии. Тазовые гема-
томы и лимфоцеле дренировали под контролем уль-
тразвукового исследования, на несколько дней остав-
ляли дренаж 10–12 по Ch, выполнялась санация
полости. Развитие осложнений IIIb степени требовало
повторного оперативного вмешательства под эндо-
трахеальным наркозом с последующим пребыванием
пациентов в отделении реанимации и интенсивной
терапии и увеличением сроков стационарного лечения
в среднем на 7,2 койко-дня. При развитии осложне-
ний IVа степени пациентов переводили в отделение
реанимации и интенсивной терапии: при острой по-
чечной недостаточности проводили гемодиализ. Боль-
ной с развившимся инфарктом миокарда был переве-
ден в кардиореанимационный блок на 3-и сутки
послеоперационного периода с последующим перево-
дом в отделение терапии.
Поздние хирургические осложнения (больше 90
дней) в основном встречались в 1-й группе; чаще
(6,5 %) отмечались осложнения IIIа степени, такие
как стриктуры пузырно-уретрального и пузырно-мо-
четочниковых анастомозов, критический стеноз уро-
стомы и камни мочевого резервуара, несколько реже
(3,8 %) наблюдались осложнения I степени в виде
развития острого пиелонефрита. Во 2-й и 3-й группах
поздние осложнения носили характер единичных слу-
чаев (I степени – 2,3 %, IIIа степени – 4,7 %).
Развитие поздних осложнений требовало повтор-
ной госпитализации пациентов. Во всех 3 группах
стриктуры пузырно-уретрального анастомоза при
формировании ортотопического мочевого пузыря бы-
ли отмечены у 8 (5 %) больных. Данные стенозы кор-
ректировали эндоуретральным методом внутренней
оптической уретротомией. Пузырно-мочеточниковые
стриктуры развились у 4 (1,5 %) пациентов: 2 больным
удалось выполнить эндоскопические пособия (ан-
теградную баллонную дилатацию), 2 пациентам про-
изведено повторное формирование пузырно-уретраль-
ного анастомоза.
Ранние послеоперационные осложнения в 1-й
группе составили 56 %, во 2-й – 51 % и в 3-й – 26 %.
Полученные результаты сопоставимы с данными ли-
тературы, в которых указывается, что частота возник-
новения ранних послеоперационных осложнений
достигает 10–50 % [12]. По данным зарубежных авто-
ров, частота развития осложнений чуть ниже – 25–
42 % [13].
Анализ полученных результатов с использованием
таблицы расчета объема формируемого резервуара по-
казывает, что через 1 мес после операции у пациентов
группы А, у которых объем резервуара не рассчитывал-
ся по формуле и на его формирование стандартно вы-
делялся сегмент подвздошной кишки размером
до 55 см, происходило резкое снижение уровня натрия
в сыворотке крови до 131,3 ± 0,8 ммоль / л. Восстанов-
ление уровня натрия до 139,0 ± 1,2 ммоль / л происхо-
дило только через 18 мес после операции. Также в дан-
ной группе в течение 1-го года после операции
повышался уровень калия и в последующие годы
не снижался. Показатели уровня хлора резко снижа-
лись через 1 мес после операции до 91,8 ± 0,4 ммоль / л,
но уже к 6 мес становились выше нормальных значений
(91,8 ± 0,4 ммоль / л) и практически не менялись в даль-
нейшем. Все изучаемые показатели у пациентов группы
В, которым мочевой резервуар формировался по раз-
работанной формуле, не выходили за пограничные зна-
чения нормы на всех сроках после операции. Значения
уровней натрия, калия и хлора представлены на рис. 5.
Также у больных данных групп оценивали уровень
цианокобаламина. В группе А наблюдалось прогрес-
сивное снижение уровня цианкобаламина с 421 ±
34 пг / мл перед операцией до 184 ± 28 пг / мл после нее.
Уровень цианокобаламина у группе В практически
не изменялся на протяжении всего срока наблюдения:
до вмешательства он составлял 367 ± 56 пг / мл, через
5 лет после операции – 338 ± 33 пг / мл. Выявлены ста-
тистически достоверные различия в группах сравне-
ния через 4 и 5 лет после операции. Значения уровня
цианокобаламина представлены на рис. 6.
При оценке онкоспецифической выживаемости
пациентов при раке мочевого пузыря за период на-
блюдения из исследования выбыли 79 (27,7 %) чело-
век, умерли 82 (28,8 %), остались под наблюдением
124 (43,5 %) пациента. Основное заболевание стало
причиной смерти в 60 (73,2 %) случаях, обнаружена
корреляционная связь вида нозологии с летальным
исходом (G = 0,80; p = 0,000001). Также установлена
взаимосвязь исхода заболевания со стадией рака
(G = 0,44; p = 0,000001). Стадия Т4 зарегистрирована
у 41 (50 %) умершего, Т3 – у 28 (34,1 %), Т2 – у 13
81
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря
По нашим данным, смерть пациентов наступила
в период от 3 сут до 11 лет после операции. Продолжи-
тельность жизни была обусловлена стадией заболева-
ния (G = 0,52; p = 0,000001) и временем до рецидива
(G = 0,96; p = 0,000001). Среди умерших пациентов
менее 1 года прожили 13 (15,9 %) человек, от 1
до 5 лет – 57 (69,5 %), более 5 лет – 12 (14,6 %).
При стадии заболевания Т2 продолжительность жизни
в среднем составила 6 (4–8) лет, при Т3–4 (3–5) года
(что на 33,3 % меньше, чем при стадии Т2; р = 0,04),
при Т4 – 2 (2–3) года (что на 50 % меньше, чем при
стадии Т3; р = 0,0000001) (рис. 7, 8).
Анализ выживаемости с помощью метода Капла-
на–Майера показал, что смерть пациентов со злока-
чественными новообразованиями наступала в период
от 3 сут до 11 лет после операции (рис. 9).
Скорректированный анализ данной группы пациен-
тов установил, что онкоспецифическая выживаемость
в нашем исследовании составляет 76,5 % (табл. 5).
Онкоспецифическая выживаемость оказалась вы-
ше общей, так как при ее подсчете умерший от сопут-
Рис. 5. Показатели электролитов в группах А и В после проведенного
оперативного лечения
Fig. 5. Electrolyte levels in A and B groups after surgical treatment
Уровень натрия вгруппе А(N = 133–142 ммоль / л) / Sodium level in group A
(N = 133–142 mmol / l)
Уровень калия вгруппе А(N = 3,5–4,7 ммоль / л) / Potassium level
in groupA (N = 3.5–4.7 mmol / l)
Уровень хлора вгруппе А(N = 97–108 ммоль / л) / Chlorine level in group A
(N = 97–108 mmol / l)
Уровень натрия вгруппе В(N = 133–142 ммоль / л) / Sodium level in group
В(N = 133–142 mmol / l)
Уровень калия вгруппе В(N = 3,5–4,7 ммоль / л) / Potassium level in group
В(N = 3.5–4.7 mmol / l)
Уровень хлора вгруппе В(N = 97–108 ммоль / л) / Chlorine level in group В
(N = 97–108 mmol / l)
Уровень электролитов, ммоль / л / Electrolyte level, mmol / l
Срок наблюдения / Follow-up duration
Доопера-
ции /
Before
surgery
1 мес /
1 month
6 мес /
6 month
12 мес /
12 month
18 мес /
18 month
24 мес /
24 month
36 мес /
36 month
48 мес /
48 month
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Рис. 6. Динамика изменения уровня цианокобаламина (витамина В12)
Fig. 6. Dynamics of cyanocobalamin (vitamin B12)
Группа А/ Group A
Группа В/ Group B
Уровень цианокобаламина, пг / мл /
Cyanocobalamin level, pg / ml
Срок наблюдения / Follow-up duration
Доопера-
ции /
Before
treatment
6 мес /
6 months
1год /
1 year
2года /
2 year
3года /
3 year
4года /
4 year
5лет /
5 year
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
(15,9 %). Среди умерших преобладали мужчины
(85,4 %). Отмечена корреляционная связь пола боль-
ного со стадией заболевания (G = 0,58; p = 0,007). Так,
не наблюдалось ни одного случая летального исхода
у женщин со стадией Т2.
Рис. 7. Продолжительность жизни после цистэктомии у пациентов
с опухолевым поражением мочевого пузыря
Fig. 7. Lifespan of patients with bladder tumors after cystectomy
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Продолжительность жизни, годы / Lifespan, years
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Число пациентов / Number of patients
024681
012
Продолжительность жизни, годы / Lifespan, years
Т4
Т2
Т3
Стадия заболевания / Disease stage
Рис. 8. Продолжительность жизни после цистэктомии у пациентов
с опухолевым поражением мочевого пузыря в зависимости от стадии
опухолевого процесса
Fig. 8. Lifespan of patients with bladder tumors after cystectomy depending
on tumor stage
82
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря
ствующей патологии (не от онкологической причины)
остается под наблюдением, т. е. исследование являет-
ся незавершенным (цензурированным).
Обсуждение
Несмотря на свою техническую сложность, ЛРЦ
может быть операцией выбора для лечения инвазив-
ного РМП [14]. Уменьшение тяжести послеопераци-
онных осложнений выходит на первый план перед
большой длительностью операции. Одним из ключе-
вых моментов в послеоперационном периоде у таких
больных является сохранение пассажа кишечного со-
держимого. При оценке перистальтики после малоин-
вазивных вмешательств стоит отметить ее удовлетво-
рительное состояние уже в первые часы после
операции, отсутствие пареза кишечника и необходи-
мости проводить его плановую стимуляцию в послео-
перационном периоде у большинства больных. Одна-
ко у 22 (51,2 %) пациентов 2-й группы и у 2 (28,6 %)
больных 3-й группы развился парез кишечника, сти-
муляция его моторной функции проводилась «по тре-
бованию». Следует отметить существенно меньшие
выраженность болевого синдрома после ЛРЦ и по-
требность в анальгетиках, в том числе наркотических,
и как следствие – более раннюю активизацию паци-
ента. При сравнении интра- и экстракорпоральных
операций выявлено, что продолжительность их несу-
щественно отличается в представленной серии,
а по данным K. Ahmed и соавт., вероятность развития
гастроинтестинальных осложнений достоверно ниже
при интракорпоральных операциях [15]. Существен-
ным результатом является уменьшение времени опе-
ративного вмешательства по мере обретения опыта.
Так, продолжительность последних интракорпораль-
Рис. 9. Анализ онкоспецифической выживаемости пациентов после
цистэктомии по Каплану–Майеру
Fig. 9. Analysis of cancer-specific survival of patients after cystectomy using
Kaplan–Meier estimate
Умершие / Dead Под наблюдением / Under observation
0246810 12 14 16
18
Продолжительность жизни, годы / Lifespan, years
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
1,1
1,2
Кумулятивная доля выживших / Cumulative survival
Таблица 5. Обобщенные результаты анализа онкоспецифической выживаемости по Каплану–Майеру
Table 5. Summary of cancer-specific survival analysis using Kaplan–Meier estimate
Период
наблюдения,
годы
Follow-up
duration, years
Число живых
пациентов
на начало
периода
наблюдения
Number of alive
patients at the
beginning of the
follow-up period
Число умерших
пациентов
Number of dead
patients
Число выбыв-
ших пациентов
Number
of drop-outs
Доля умерших
пациентов
Fraction of dead
patients
Доля выжив-
ших пациентов
Number
of survived patients
Кумулятивная
выживаемость
Cumulative
survival
Менее 1
Less than 1 285 2 0 0,007 0,993 0,993
1 283 6 5 0,021 0,979 0,972
2 272 20 6 0,074 0,926 0,900
3 246 15 10 0,061 0,939 0,845
4 231 10 10 0,043 0,957 0,808
5 211 6 15 0,028 0,972 0,785
6 190 0 6 0 1 0,785
7 184 2 9 0,011 0,989 0,776
8 173 0 3 0 1 0,776
9 170 1 5 0,014 0,986 0,765
10 164 0 4 0 1 0,765
83
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря
ных операций составила при ЛРЦ 350 мин,
а при РАРЦ – 380 мин. Тем не менее применение ма-
лоинвазивной техники сопровождается достаточно
высоким уровнем послеоперационных осложнений,
но следует отметить, что их степень выраженности мо-
жет быть меньше, нежели при открытых операциях
[16]. Данный результат связан с меньшим травматиз-
мом вмешательства. Отметим, что в нашей серии ЛРЦ
и РАРЦ не выявлено такого грозного осложнения,
как эвентрация кишечника, часто встречающейся по-
сле ОРЦ и, как правило, сопряженной с комбинацией
факторов: воспалительный процесс в протяженной
послеоперационной ране и, как минимум, парез ки-
шечника. Уменьшению вероятности развития сердеч-
но-легочных осложнений способствует быстрая акти-
визация пациентов. Вышеуказанные факторы
приводят к сокращению суммарных затрат на лече-
ние, способствуют снижению длительности пребыва-
ния больных в отделении интенсивной терапии, а так-
же в стационаре [17]. Полученные результаты
сопоставимы с данными литературы, в которых ука-
зывается, что частота развития ранних послеопераци-
онных осложнений достигает 10–50 % [12]. По дан-
ным зарубежных авторов, частота развития
осложнений чуть ниже – 25–42 % [13]. Исследователи
отмечают, что выживаемость зависела от стадии РМП
и степени дифференцировки опухоли, например
5-летняя выживаемость при высокодифференциро-
ванном раке составила 71,4 %, в то время как при низ-
кодифференцированном – всего 20,1 % (р < 0,05).
В. А. Перепечай и соавт. установили 3-летнюю общую,
канцер-специфическую и безрецидивную выживае-
мость после выполнения радикальной цистэктомии
на уровне 71,8, 82,1 и 73,0 % соответственно [18].
S. I. Tyritzis и соавт. отмечают, что результаты анализа
Каплана–Майера для безрецидивной, канцер-специ-
фической и общей выживаемости в течение 24 мес
после РАРЦ составили 80,7, 88,9, и 88,9 % соответст-
венно [19]. D. C. Chade и соавт. в обзоре о результатах
цистэктомии сообщают о 83–85 % 2-летней и 60–77 %
3-летней безрецидивной выживаемости после прове-
дения ЛРЦ и о 86–91 % 1–2-летней безрецидивной
выживаемости после РАРЦ [20]. По их данным, общая
выживаемость после открытых операций составляет
62–68 % на протяжении 5 лет, после лапароскопиче-
ских – 50–87 % на протяжении 3 лет, после робот-ас-
систированных – 90–96 % на протяжении 1–2 лет.
На сегодняшний день последним непреодолимым
рубежом для выполнения ЛРЦ и РАРЦ является
большая продолжительность операции по сравнению
с ОРЦ [21]. Доказано, что онкологическая эффектив-
ность малоинвазивных вмешательств не уступает ОРЦ
наряду с тем, что ЛРЦ и РАРЦ установили новый уро-
вень требований к хирургическим результатам [21, 22].
Заключение
Используемые нами методики формирования
орто топического и гетеротопического мочевого пузы-
ря из сегмента подвздошной кишки доказывают свою
эффективность, позволяя уменьшить травматичность
выделения мочеточников, создавая более удобные ус-
ловия для создания пузырно-мочеточниковых анасто-
мозов. Уменьшение мобилизации мочеточников и не-
обходимости излишнего натяжения брыжейки тонкой
кишки способствует профилактике парезов в после-
операционном периоде. Наша точка зрения не совпа-
дает с мнением авторов многих публикаций, в которых
не рекомендуется формирование антирефлюксных
анастомозов ввиду того, что сам по себе ортотопиче-
ский пузырь, имея шаровидную форму, относится
к резервуару низкого давления. Необходимость фор-
мирования анастомозов диктуется возникновением
пузырно-мочеточниковых рефлюксов, когда сформи-
рованный пузырь еще не набрал достаточную свою
емкость (через 3–6 мес после операции), обеспечива-
ет хорошую профилактику восходящих пиелонефри-
тов у пациентов с развивающимися стенозами пузырно-
уретрального анастомоза при неэффективном
опорожнении мочевого пузыря и наличии большого
остатка мочи.
Используемая в процессе формирования ортото-
пического и гетеротопического мочевого резервуара
таблица определения его объема в зависимости
от полу окружности кишки позволила снизить коли-
чество метаболических осложнений, связанных
с большим выделением сегмента кишки.
Внедрение лапароскопических методов оператив-
ного лечения, в том числе робот-ассистированных,
позволяет уменьшить количество ранних и поздних
послеоперационных осложнений, что доказано стати-
стически, хотя требует дальнейшего наблюдения, на-
копления материала и его статистической обработки.
Суммируя вышеизложенное, хотим отметить,
что для терапии больных данных групп необходима
полная технологическая обеспеченность лечебного
процесса на всех его этапах. Минимально инвазивные
операции являются достойной альтернативой ОРЦ,
при этом обеспечивают надлежащее качество меди-
цинского обслуживания и существенные преимущест-
ва в отношении периоперационных результатов, при
этом не связаны с дополнительными затратами. По-
лученные статистические данные свидетельствуют
о преимуществах лапароскопических и робот-ассисти-
рованных операций перед открытой цистэктомией.
84
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря
1. Матвеев В.Б., Волкова М.И., Медве-
дев С.В. и др. Клинические рекомендации
по диагностике и лечению больных раком
мочевого пузыря. Ассоциация онкологов
России. М., 2014. С. 3. [Matveev V.B.,
Volkova M.I., Medvedev S.V. et al. Clinical
guidelines for the diagnosis and treatment
of patients with bladder cancer. Russian
Association of Oncologists. Мoscow, 2014.
Р. 3. (In Russ.)].
2. Матвеев В.Б., Волкова М.И., Фигу-
рин К.М., Петерс М.В. Спасительная
цистэктомия у больных переходно-
клеточным раком мочевого пузыря. Онко-
урология 2009;5(1):27–31. [Matveev V.B.,
Volkova M.I., Figurin K.M., Peters M.V.
Sparing cystectomy in patients with
transitional-cell carcinoma of the urinary
bladder. Onkourologiya = Oncourology
2009;5(1):27–31. (In Russ.)].
DOI: 10.17650/1726-9776-2009-5-1-27-31.
3. Springer C., Mohammed N., Alba S. et al.
Laparoscopic radical cystectomy with
extracorporeal ileal neobladder for muscle-
invasive urothelial carcinoma of the bladder:
technique and short-term outcomes.
World J Urol 2014;32(2):407–12.
DOI: 10.1007/s00345-013-1122-3.
PMID: 23817890.
4. Collins J.W., Wiklund P.N., Desai M.M.
et al. Total intracorporeal robotic cystectomy-
are we there yet? Curr Opin Urol
2013;23(2):135–40.
DOI: 10.1097/MOU.0b013e32835d4cda.
PMID: 23357930.
5. Bochner B.H., Sjoberg D.D., Laudone V.P.
et al. A randomized trial of robot-assisted
laparoscopic radical cystectomy.
N Engl J Med 2014;371(4):389–90.
DOI: 10.1056/NEJMc1405213.
PMID: 25054732.
6. Nix J., Smith A., Kurpad R. et al.
Prospective randomized controlled trial
of robotic versus open radicalcystectomy for
bladder cancer: perioperative and pathologic
results. Eur Urol 2010;57(2):196–201.
DOI: 10.1016/j.eururo.2009.10.024.
PMID: 19853987.
7. Parekh D.J., Messer J., Fitzgerald J. et al.
Perioperative outcomes andoncologic efficacy
from a pilot prospective randomized clinical
trial of open versusrobotic assisted radical
cystectomy. J Urol 2013;189:474–9.
8. Smith A.B., Raynor M., Amling C.L. et al.
Multi-institutional analysis of robotic radical
cystectomy for bladder cancer: Perioperative
outcomes and complications in 227 patients.
J Laparoendosc Adv Surg Tech A
2012;22(1):17–21.
DOI: 10.1089/lap.2011.0326. PMID: 22142028.
9. Fergany A.F. Laparoscopic radical
cystectomy. Arab J Urology 2012;10(1):40–5.
DOI: 10.1016/j.aju.2012.01.003.
PMID: 26558003.
10. Патент № 2337630 Российская Федера-
ция, МПК A61B17/00. Способ ортотопи-
ческой тонкокишечной пластики мочево-
го пузыря. М.И. Васильченко. Заявлено
04.05.2007, опубликовано 10.11.2008, Бюл-
летень № 4. 9 с. [Patent № 2337630 Russian
Federation, MPK A61V17/00. Method
of orthotopic small-intestinal plastic surgery
of the bladder. M.I. Vasilchenko. Filed
on 04.05.2007, published on 10.11.2008,
Bulletin № 4. 9 p. (In Russ.)].
11. Dindo D., Demartines N., Clavien P.A.
Classification of surgical complications: a new
proposal with evaluation in a cohort
of 6336 patients and results of a survey. Ann
Surg 2004;240(2):205–13. PMID: 15273542.
12. Даренков С.П., Ковалев В.А., Очархад-
жиев С.Б. Кишечное замещение мочевого
пузыря с формированием континентной
кутанеостомы. Урология 2006;(1):33–8.
[Darenkov S.P., Kovalev V.А.,
Оcharkhadzhiev S.B. Intestinal substitution
of the bladder with the formation
of the cutaneostona. Urologiya = Urology
2006;(1):33–8. (In Russ.)].
13. Knox M.L., El-Galley R., Busby J.E.
Robotic versus open radical cystectomy:
identification of patients who benefit from
the robotic approach. J Endourol
2013;27(1):40–4.
DOI: 10.1089/end.2012.0168.
PMID: 22788707.
14. Bochner B.H., Sjoberg D.D., Laudone V.P.
et al. A randomized trial of robot-assisted
laparoscopic radical cystectomy.
N Engl J Med 2014;371(4):389–90.
DOI: 10.1056/NEJMc1405213.
PMID: 25054732.
15. Ahmed K., Khan S.A., Hayn M.H. et al.
Analysis of intracorporeal compared with
extracorporeal urinary diversion after robot-
assisted radical cystectomy: results from the
International Robotic Cystectomy
Consortium. Eur Urol 2014;65(2):340–7.
DOI: 10.1016/j.eururo.2013.09.042.
PMID: 24183419.
16. Nix J., Smith A., Kurpad R. et al. Pro-
spective randomized controlled trial
of robotic versus open radicalcystectomy
for bladder cancer: perioperative and patho-
logic results. Eur Urol 2010;57(2):196–201.
DOI: 10.1016/j.eururo.2009.10.024.
PMID: 19853987.
17. Hermans T.J., Fossion L.M. What about
conventional laparoscopic radical cystectomy?
Cost-analysis of open versus laparoscopic
radical cystectomy. J Endourol
2014;28(4):410–5.
DOI: 10.1089/end.2013.0550.
PMID: 24156714.
18. Перепечай А.В., Васильев О.Н.,
Спицын И.М., Коган М.И. Предикторы
морбидности радикальной цистэктомии
и различных вариантов уродеривации:
20-летний опыт одного хирургического
центра. Онкоурология 2016;12(1):42–57.
[Perepechay V.A., Vasil’ev O.N., Spitsyn I.M.,
Kogan M.I. Predictors for morbidity of radical
cystectomy and different types of urine
derivation: 20-year experience of a surgery
center. Onkourologiya = Cancer Urology
2016;12(1):42–57. (In Russ.)].
DOI:10.17650/1726-9776-2016-12-1-42-57.
19. Tyritzis S.I., Hosseini A., Collins J. et al.
Oncologic, functional, and complications
outcomes of robot-assisted radical cystectomy
with totally intracorporeal neobladder
diversion. Eur Urol 2013;64(5):734–41.
DOI: 10.1016/j.eururo.2013.05.050.
PMID: 23768634.
20. Chade D.C., Laudone V.P., Bochner B.H.
et al. Oncological outcomes after radical
cystectomy for bladder cancer: open
versus minimally invasive approaches.
J Urol 2010;183(3):862–9.
DOI: 10.1016/j.juro.2009.11.019.
PMID: 20083269.
21. Abaza R., Dangle P.P., Gong M.C. et al.
Quality of lymphadenectomy is equivalent
with robotic and open cystectomy using
an extended template. J Urol
2012;187(4):1200–4.
DOI: 10.1016/j.juro.2011.11.092.
PMID: 22341295.
22. Abraham J.B.A., Young J.L., Box G.N.
et al. Comparative analysis of laparoscopic
and robot-assisted radical cystectomy with
ileal conduit urinary diversion.
J Endourol 2007;21(12):
1473–80. DOI: 10.1089/end.2007.0095.
PMID: 18186686.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
85
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
Новая модель уретрального катетера в лечении больных,
перенесших радикальную простатэктомию:
эффективность и возможность внедрения в клиническую
практику
А.О. Васильев, А.В. Говоров, И.А. Рева, Д.Ю. Пушкарь
Кафедра урологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова»
Минздрава России; Россия, 127473 Москва, ул. Делегатская, 20, стр. 1
Контакты: Александр Олегович Васильев alexvasilyev@me.com
Стриктура везикоуретрального анастомоза (ВУА) относится к поздним послеоперационным осложнениям радикальной простат-
эктомии и значительно снижает качество жизни больных. Факторы, достоверно влияющие на частоту формирования стрик-
туры ВУА, изучены недостаточно, ровно как до конца не ясен механизм ее развития. Единого подхода к лечению данной категории
пациентов также не существует. К самым распространенным и малотравматичным методам лечения относят бужирование,
внутреннюю оптическую уретротомию и трансуретральную резекцию зоны ВУА. С учетом высокой частоты возникновения
рецидивов после подобных эндоскопических операций многими авторами была предложена оптимизация хирургической техники
больным со стриктурой ВУА, тем не менее мер по ее профилактике по-прежнему не существует. Разработанная на кафедре
урологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова новая модель уретрального катетера может занять определенное место в методах про-
филактики и лечения стриктур ВУА.
Ключевые слова: радикальная простатэктомия, послеоперационное осложнение, стриктура везикоуретрального анастомоза,
новая модель уретрального катетера
DOI: 10.17 650 / 1726-9776-2017-13-1-85-90
New model of urethral catheter in treatment of patients after radical prostatectomy: efficiency and possibilities of implementation
into clinical practice
A.O. Vasilyev, A.V. Govorov, I.A. Reva, D.Yu. Pushkar’
Urology Department, A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia;
Build. 1, 20 Delegatskaya St., Moscow 127473, Russia
Vesicourethral anastomosis (VUA) stricture applies to late postoperative complications of radical prostatectomy significantly reduces the qual-
ity of life of patients. Factors significantly affecting the rate of stricture formation VUA are not well understood, exactly how is not fully under-
stood the mechanism of its development. Common approach to the treatment of these patients does not exist. The most common and less
traumatic treatment methods include bougienage, internal optical urethrotomy and transurethral resection VUA. Given the high rate of relapse
after such endoscopic surgery by many authors to optimize surgical care to patients with VUA stricture it has been proposed, however
the prevention of its development measures still exists. Developed at the Urology Department of A.I. Evdokimov Moscow State University
of Medicine and Dentistry new model of urinary catheter can take place in certain methods of prevention and treatment of strictures VUA.
Key words: radical prostatectomy, postoperative complication, vesicourethral anastomosis stricture, new model of the urethral catheter
Введение
Несмотря на активное внедрение в клиническую
практику альтернативных методов лечения рака пред-
стательной железы (РПЖ), «золотым стандартом»
по-прежнему остается радикальная простатэктомия
(РПЭ). К наиболее значимым осложнениям РПЭ от-
носят травму прямой кишки и мочеточников, недер-
жание мочи, снижение эректильной функции, а также
стриктуру везикоуретрального анастомоза (ВУА). Ча-
стота развития последней составляет 2,7–25,5 % [1, 2].
По данным A. Mottrie и соавт., частота возникновения
стриктуры ВУА после проведения РПЭ робот-ассисти-
рованным доступом варьирует от 1,4 до 4,2 % [3].
При жалобе пациентов в позднем послеопераци-
онном периоде на выраженное ослабление струи мочи
и / или затрудненное мочеиспускание проводят оценку
максимальной скорости мочеиспускания (урофлоуме-
трию) с последующим определением остаточной мочи.
В диагностических целях возможно выполнение ре-
троградной уретроцистографии и фиброцистоскопии
86
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
(на предмет нахождения в зоне ВУА лигатуры или про-
лабирования в просвет гемостатических клипсов).
Такие факторы, как возраст, объем предстательной
железы, исходный уровень простатического специфи-
ческого антигена, сумма баллов по шкале Глисона,
технические особенности оперативного лечения
(нерво сберегающая методика, реконструкция шейки
мочевого пузыря), объем кровопотери и длительное
послеоперационное дренирование мочевого пузыря
уретральным катетером, по данным ряда авторов,
не приводят к увеличению частоты возникновения
стриктуры анастомоза [4–6]. По мнению J. Rassweiler
и соавт., важным прогностическим фактором развития
осложнений, в частности стриктур сформированного
анастомоза, является опыт хирурга [7]. Одним из пре-
дикторов развития стриктуры ВУА может быть пато-
логическая стадия T3b–4 [8]. В большинстве случаев
клинические проявления стриктур ВУА возникают
в течение 1-го года после перенесенной РПЭ [5].
Единого мнения относительно оптимального ле-
чения пациентов со стриктурой (стенозом) ВУА не су-
ществует. К консервативным методам терапии могут
быть отнесены наблюдение и бужирование зоны ВУА,
к эндоскопическим – внутренняя оптическая уретро-
томия и трансуретральная резекция зоны ВУА. Следу-
ет отметить, что после перенесенной эндоскопической
коррекции зоны ВУА может появиться или усилиться
недержание мочи. Частота возникновения рецидивов
стриктуры ВУА после перенесенной ранее внутренней
оптической уретротомии и эндоскопической коррек-
ции зоны ВУА достигает 40 % [9].
По данным ряда авторов, пациентам с рецидивом
стриктуры после неоднократных эндоскопических
операций может быть предложена реконструктивная
пластика ВУА, эффективность которой составляет
70–90 % [10, 11]. Она в той или иной степени может
приводить к усугублению недержания мочи, если опе-
рация не сопровождается обширной мобилизацией
уретры [12]. По мнению A. Simonato и соавт., прове-
дение реконструктивной пластики может сочетаться
с одномоментной имплантацией искусственного
сфинктера мочевого пузыря [13].
На сегодняшний день в клинической практике
не существует методов профилактики и лечения функ-
циональных осложнений РПЭ, в частности стриктуры
ВУА. Данная задача может быть решена путем приме-
нения специально разработанной новой модели уро-
логического катетера, препятствующего развитию
сужения ВУА в раннем послеоперационном периоде
у больных, которым была проведена РПЭ, а также
в процессе лечения пациентов, перенесших оператив-
ное лечение, сопровождавшееся коррекцией ВУА [14].
Цель исследования – первичная оценка эффектив-
ности и возможности клинического использования
новой модели урологического катетера в послеопера-
ционном периоде у больных, перенесших оперативное
лечение, сопровождавшееся формированием (коррек-
цией) ВУА. Определение предрасполагающих факто-
ров, влияющих на частоту развития стриктур ВУА,
в данной работе не проводилось.
Материалы и методы
В исследование, проведенное на кафедре урологии
МГМСУ им. А. И. Евдокимова, были включены 23 па-
циента (основная группа), подписавшие информиро-
ванное согласие и перенесшие РПЭ открытым (n = 7)
и робот-ассистированным (n = 13) доступами, а также
3 пациента, которым после ранее выполненной РПЭ
открытым (n = 2) или робот-ассистированным (n = 1)
доступом была проведена эндоскопическая коррекция
зоны ВУА. В контрольную группу вошли 24 пациента,
анализ данных которых осуществлен ретроспективно
с помощью телефонного опроса, заполнения валиди-
зированных опросников и проведенной урофлоуме-
трии (см. таблицу).
Всем пациентам основной группы после заверше-
ния операции мочевой пузырь был дренирован по урет-
ре специально разработанным уретральным катетером
18 Fr, предусматривающим возможность контролиру-
емого наполнения дополнительного баллончика, рас-
полагающегося в области сформированного уретро-
шееч ного анастомоза (рис. 1, 2). В контрольной группе
мочевой пузырь после завершения операции был дре-
нирован стандартным двухходовым катетером Фолея
16–18 Fr.
Отличительной особенностью новой модели уре-
трального катетера, выполненного из силиконовой
резины, является наличие дополнительного баллон-
чика, расположенного на некотором расстоянии
от основного, находящегося в просвете мочевого
пузыря. На дистальном конце нового уретрального
катетера помимо «хода» для отведения мочи и кла-
пана для раздувания основного баллончика имеется
также клапан для раздувания дополнительного бал-
лончика [14].
Результаты
Всем пациентам в послеоперационном периоде
проводили дилатирование ВУА путем ежедневного
(2–3 раза) наполнения дополнительного баллончи-
ка жидкостью в объеме до 1,5–2,0 мл. Всем пациен-
там, перенесшим робот-ассистированную РПЭ
(РАРПЭ), согласно принятому протоколу ведения
послеоперационных больных на 5–7-е сутки выпол-
нялась контрольная цистография; больным, пере-
несшим открытую РПЭ, цистография осуществля-
лась по показаниям. Средний период нахождения
уретрального катетера в обеих группах пациентов
после проведения оперативного лечения в объеме
открытой РПЭ и РАРПЭ составил 11 (9–13) и 6
87
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
(5–7) сут соответственно. В группе больных, пере-
несших эндоскопическую коррекцию зоны ВУА,
уретральный катетер был установлен в среднем на 3
(2–4) сут. Полученные предварительные данные по-
казали хорошую переносимость новой модели уре-
трального катетера. Имевшая место умеренно
выраженная дизурия была схожа с таковой при ис-
пользовании стандартного урологического катетера
Фолея. После удаления уретрального катетера в обе-
их группах восстановлено самостоятельное мочеи-
спускание. Средний объем остаточной мочи в обеих
группах не превышал 45 (15–80) мл. По данным
Основные характеристики групп пациентов, включенных в исследование
Main data on patient groups included in the study
Показатель
Feature
Первичное лечение, n
Primary treatment, n
Эндоскопическая коррекция ВУА*, n
Endoscopic treatment of VUA*, n
оРПЭ
oRPE РАРПЭ
RARPE после оРПЭ
after oRPE после РАРПЭ
after RARPE
Основная
группа
(n = 7)
Main group
(n = 7)
Контроль-
ная группа
(n = 12)
Control
group
(n = 12)
Основная
группа
(n = 13)
Main group
(n = 13)
Контроль-
ная группа
(n = 9)
Control
group
(n = 9)
Основная
группа
(n = 2)
Main group
(n = 2)
Контроль-
ная группа
(n = 3)
Control
group
(n = 3)
Основная
группа
(n = 1)
Main group
(n = 1)
Контроль-
ная группа
Control
group
Исходный уровень
простатического
специфического
антигена, нг / мл:
Initial level of prostate-
specific antigen, ng / ml:
≤ 10
≥ 11
5
2
9
3
9
4
9
–
–
2
–
3
–
1
–
Объем предстатель-
ной железы, см3:
Prostate volume, cm3:
≤ 50
≥ 51
4
3
4
8
5
8
5
4
– – – –
Патологическая
стадия РПЖ:
PC pathology stage:
pT2N0
pT3aN0
pT3bN0
pN1
3
3
1
–
6
3
2
1
8
4
1
–
7
2
–
–
1
1
–
–
2
1
–
–
–
1
–
–
–
Сумма баллов
по шкале Глисона
после операции:
Total Gleason score after
surgery:
≤ 6
3 + 4
4 + 3
≥ 8
3
3
1
–
7
3
2
–
7
3
2
1
5
2
2
–
– – – –
Позитивный хирурги-
ческий край
Positive surgical margin
2 1 – 1 – – – –
*Оперативное лечение в данной группе больных проводилось спустя более 6 мес после ранее перенесенной радикальной
простатэктомии.
*Surgical treatment in this group was performed more than 6 months after previous radical prostatectomy.
Примечание. ВУА – везикоуретральный анастомоз; оРПЭ – открытая радикальная простатэктомия; РАРПЭ – робот-ас-
систированная радикальная простатэктомия; РПЖ – рак предстательной железы.
Note. VUA – vesicourethral anastomosis; oRPE – open radical prostatectomy; RARPE – robot-assisted radical prostatectomy; PC – prostate cancer.
88
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
цистографии несостоятельность ВУА была выявлена
у 8 пациентов, у 5 из которых объем предстательной
железы был ≥ 50 см3, у 3 – патологическая стадия
РПЖ T3a.
Через 6 мес после оперативного лечения были об-
следованы 12 пациентов основной группы. Макси-
мальная скорость мочеиспускания, оцененная
при урофлоуметрии, составила > 20 мл / с. Симптомов
обструкции ни у одного пациента не выявлено. Сред-
ний суммарный балл по Международной шкале
оценки простатических симптомов (International
Prostatic Symptom Score, IPSS) в основной группе со-
ставил 12, в контрольной – 11 (р > 0,05).
Обсуждение
Наибольшее влияние на качество жизни пациен-
тов, подвергнутых лечению по поводу РПЖ, оказыва-
ют недержание мочи, эректильная дисфункция,
стриктура уретры и дисфункция кишечника. Совре-
менные достижения в лечении РПЖ позволили мини-
мизировать число послеоперационных осложнений,
в том числе стриктуры ВУА, тем не менее частота ее
развития по-прежнему остается высокой и варьирует
от 0,7 до 10,0 % [15]. По мнению разных авторов,
в группе больных, перенесших РАРПЭ, частота выяв-
ления стриктуры ВУА достигает 28,7 %, в то время
как после открытой РПЭ этот показатель несколько
выше – 29,3 % [16–18]. Подчеркнем, что на вероят-
ность развития стриктур ВУА могут влиять такие фак-
торы, как неадекватное сопоставление тканей
слизистой оболочки шейки мочевого пузыря и моче-
испускательного канала, недостаточная герметичность
анастомоза, длительная ишемия и деваскуляризация
шейки мочевого пузыря, анатомическая узость уре-
тры, проведение гормональной терапии перед опера-
цией, перенесенные ранее трансуретральная резекция
предстательной железы и дистанционная лучевая те-
рапия, а также опыт хирурга [19–22].
Соблюдение основных этапов формирования ВУА
(пересечение уретры дистальнее апикальной части
предстательной железы, отсечение предстательной
железы от шейки мочевого пузыря, формирование ар-
тифициальной шейки мочевого пузыря и наложение
анастомоза) предопределяет адекватное восстановле-
ние мочеиспускания в послеоперационном периоде.
Важным фактором, обеспечивающим герметичность
анастомоза и снижающим риск формирования стрик-
тур ВУА, является выполнение анастомоза непрерыв-
ным швом, что достигается во время РАРПЭ. Прове-
денные исследования отмечают корреляционную
связь стриктуры ВУА с его несостоятельностью
в после операционном периоде.
С учетом высокой частоты развития рецидива
и возрастающего процента недержания мочи при каж-
дом последующем оперативном лечении вопросы кор-
рекции стриктур ВУА вызывают особый интерес. К на-
иболее часто встречающимся методам коррекции
стриктур ВУА в настоящее время относят эндоскопи-
ческое рассечение (электрорезекцию) рубцовой ткани
в области ВУА, рассечение рубцовой ткани «холодным
ножом» с возможным введением в зону рубца митоми-
цина С, вапоризацию рубцовой ткани гольмиевым ла-
зером, бужирование и баллонную дилатацию зоны ВУА.
Данные об эффективности перечисленных методов
коррекции широко варьируют, что обусловлено
Рис. 1. Опытный образец новой модели урологического катетера, 18 Fr,
общий вид [14]: 1 – клапан для раздувания основного баллончика; 2 –
выходное отверстие для отведения мочи; 3 – клапан для раздувания
дополнительного баллончика; 4 – дополнительный баллончик (для луч-
шей визуализации в полость баллона введено 3 мл физиологического
раствора); 5 – основной баллончик (для лучшей визуализации в полость
баллона введено 10 мл физиологического раствора); 6 – рентгенокон-
трастный конец уретрального катетера
Fig. 1. Prototype model of the new urological catheter, 18 Fr, general view
[14]: 1 – valve for inflation of the main balloon; 2 – urine drainage port;
3 – valve for inflation of an additional balloon; 4 – additional balloon (3 ml
of saline were added for better visualization); 5 – main balloon (10 ml
of saline were added for better visualization); 6 – radiopaque end of the
urethral catheter
1
2
3
4
5
6
Рис. 2. Опытный образец новой модели урологического катетера,
18 Fr, проксимальная часть [14]
Fig. 2. Prototype model of the new urological catheter, 18 Fr, proximal part [14]
Основной баллончик /
Main balloon
Дополнительный
баллончик / Additional
balloon
89
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
небольшим числом клинических наблюдений. При не-
эффективности пациенту может быть выполнена от-
крытая (лапароскопическая, в том числе с использова-
нием роботизированных технологий) реконструкция
ВУА с последующей (при необходимости) имплантаци-
ей искусственного мочевого сфинктера [23, 24]. Выбор
в пользу того или иного метода лечения всегда должен
основываться на жалобах, предъявляемых пациентом,
степени выраженности обструктивной симптоматики,
перенесенном ранее оперативном вмешательстве. В бе-
седе с пациентом необходимо подчеркивать, что сим-
птомы недержания мочи могут усилиться.
Заключение
В мировой научной литературе нет данных о со-
здании новых видов урологических катетеров для ле-
чения и профилактики послеоперационных
осложнений после РПЭ. Важность и значимость про-
водимой работы включают в себя решение часто
встречающегося осложнения – предотвращение раз-
вития сужения сформированного ВУА в раннем по-
слеоперационном периоде. Постановка вопроса о вы-
полнении повторного формирования ВУА может
иметь место при неоднократных неудачных попытках
эндоскопических коррекций. В настоящее время сов-
местно с Научным центром акушерства, гинекологии
и перинатологии им. акад. В. И. Кулакова в рамках
гранта Российского научного фонда ведется активная
работа по оценке эффективности и возможности вне-
дрения новых моделей урологических катетеров
в клиническую практику.
С учетом небольшого периода клинического на-
блюдения полученные собственные данные являются
предварительными. Оценка отдаленной эффективно-
сти займет дополнительное время и потребует включе-
ния в исследование большего числа больных.
Тем не менее уже сейчас можно отметить, что приме-
нение новых моделей уретральных катетеров в перспек-
тиве позволит уменьшить процент повторных опера-
тивных вмешательств и число послеоперационных
койко-дней и, как следствие, сократить экономические
затраты. Перспективные направления видятся нам
в нанесении на стенки дополнительного баллончика
лекарственных средств, препятствующих образованию
рубцовой ткани, а также в расположении баллончика
на большем протяжении уретрального катетера.
Финансирование
Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (соглашение № 16-15-00233).
1. Kundu S.D., Roehl K.A., Eggener S.E.
et al. Potency, continence and complications
in 3,477 consecutive radical retropubic
prostatectomies. J Urol 2004;172(6, Pt 1):
2227–31. PMID: 15538237.
2. Kao T.C., Cruess D.F., Garner D. et al.
Multicenter patient self-reporting questionnaire
on impotence, incontinence and stricture after
radical prostatectomy. J Urol 2000;163(3):
858–64. PMID: 10687992.
3. Mottrie A., Van Migem P., De Naeyer G.
et al. Robot-assisted laparoscopic radical
prostatectomy: oncologic and functional results
of 184 cases. Eur Urol 2007;52(3):
746–50. DOI: 10.1016/j.eururo.2007.02.029.
PMID: 17329020.
4. Herrmann T.R., Rabenalt R., Stolzen-
burg J.U. et al. Oncological and functional
results of open, robot-assisted and laparoscopic
radical prostatectomy: does surgical approach
and surgical experience matter? World J Urol
2007;25(2):149–60.
DOI: 10.1007/s00345-007-0164-9.
PMID: 17354014.
5. Herschorn S., Elliott S., Coburn M. et al.
SIU/ICUD consultation on urethral strictures:
posterior urethral stenosis after treatment
of prostate cancer. Urology 2014;83(3):59–70.
DOI: 10.1016/j.urology.2013.08.036.
PMID: 24361008.
6. Busch J., Gonzalgo M.L., Leva N. et al.
Matched comparison of robot-assisted,
laparoscopic and open radical prostatectomy
regarding pathologic and oncologic outcomes
in obese patients. World J Urol
2015;33(3):397–402.
DOI: 10.1007/s00345-014-1326-1.
PMID: 24853030.
7. Rassweiler J., Stolzenburg J., Sulser T. et al.
Laparoscopic radical prostatectomy – the
experience of the German Laparoscopic
Working Group. Eur Urol 2006;49(1):113–9.
DOI: 10.1016/j.eururo.2005.10.003.
PMID: 16337330.
8. Лоран О.Б., Велиев Е.И., Петров С.Б.
и др. Стриктура уретровезикального анасто-
моза после радикальной позадилонной про-
статэктомии: распространенность и факто-
ры прогноза. Медицинский альманах
2014;3(33):146–9. [Loran O.B.,
Veliev E.I., Petrov S.B. et al. Stricture
of urethrovesical anastomosis after radical
retropubic prostatectomy: prevalence and
prognostic factors. Meditsinskiy almanakh =
Medical Almanac 2014;3(33):146–9.
(In Russ.)].
9. Futao S., Wentong Z., Yan Z. et al.
Application of endoscopic Ho: YAG laser
incision technique treating urethral strictures
and urethral atresias in pediatric patients.
Pediatr Surg Int 2006;22(6):514–8.
DOI: 10.1007/s00383-006-1692-x.
PMID: 16736220.
10. Elliott S.P., McAninch J.W. The current role
of urethrotomy in anterior urethral stricture
disease. Curr Urol Rep 2006;7(5):339–40.
PMID: 16959172.
11. Theodoros C., Katsifotis C., Stournaras P.
et al. Abdomino-perineal repair of recurrent
and complex bladder neck-prostatic urethra
contractures. Eur Urol 2000;38(6):734–40.
DOI: 20371. PMID: 11111193.
12. Schlossberg S., Jordan G., Schellhammer P.
Repair of obliterative vesicourethral stricture
after radical prostatectomy: a technique
for preservation of continence. Urology
1995;45(3):510–3.
DOI: 10.1016/S0090-4295(99)80025-9.
PMID: 7879341.
13. Simonato A., Gregpry A., Lissiani A. et al.
Two-stage transperineal management
of posterior urethral strictures or bladder
neck contractures associated with urinary
incontinence after prostate surgery
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
90
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
and endoscopic treatment failures. Eur Urol
2007;52(5):1499–504.
DOI: 10.1016/j.eururo.2007.03.053.
PMID: 17418481.
14. Патент регистрационный № 2015105710
«Способ предотвращения развития сужения
сформированного уретрошеечного анасто-
моза в раннем послеоперационном периоде
простатэктомии». Д.Ю. Пушкарь,
Г.Т. Сухих, М.Г. Шнейдерман и др. [Patent,
registration № 2015105710 “Method for preven-
tion of narrowing of a formed urethrocervical
anastomosis in early postoperative period
after prostatectomy.”D.Yu. Pushkar’,
G.T. Sukhikh, M.G. Shneyderman et al.
(In Russ.)].
15. Wang R., Wood D.P. Jr, Hollenbeck B.K.
Risk factors and quality of life for post-
prostatectomy vesicourethral anastomotic
stenosis. Urology 2012;79(2):449–57.
DOI: 10.1016/j.urology.2011.07.1383.
PMID: 22196405.
16. Breyer B.N., Davis C.B., Cowan J.E. et al.
Incidence of bladder neck contracture after
robot-assisted laparoscopic and open radical
prostatectomy. BJU Int 2010;106(11):1734–8.
DOI: 10.1111/j.1464-410X.2010.09333.x.
PMID: 20438567.
17. Carlsson S., Nilsson A.E., Schumacher M.C.
et al. Surgery-related complications in 1253 robot-
assisted and 485 open retropubic radical
prostatectomies at the Karolinska
University Hospital, Sweden. Urology
2010;75(5):1092–7.
DOI: 10.1016/j.urology.2009.09.075.
PMID: 20022085.
18. Choi W.W., Gu X., Lipsitz S.R. et al.
The effect of minimally invasive and open
radical prostatectomy surgeon volume. Urol
Oncol 2012;30(5):569–76.
DOI: 10.1016/j.urolonc.2010.06.009.
PMID: 20822929.
19. Ouzaid I., Xylinas E., Ploussard G. et al.
Anastomotic stricture after minimally invasive
radical prostatectomy: what should be expected
from the Van Velthoven single-knot running su-
ture? J Endourol 2012;26(8):1020–5.
DOI: 10.1089/end.2011.0650. PMID: 22486229.
20. Muñoz D., Vicens A., García-Montes F.
Vesicourethral anastomotic stricture following
radical prostatectomy with or without
postoperative radiotherapy. Actas Urol Esp
2011;35(5):277–81.
DOI: 10.1016/j.acuro.2011.01.003.
21. Раснер П.И., Котенко Д.В., Пушкарь Д.Ю.,
Герасимов А.Н. Осложнения РАРП и факто-
ры риска их возникновения: анализ первых
512 операций с продолжительностью наблю-
дения 12 месяцев. Вестник Национального
медико-хирургического центра
им. Н.И. Пирогова 2015;1(1):45–51.
[Rasner P.I., Kotenko D.V., Pushkar’ D.Yu.,
Gerasimov A.N. Complications of RARP and
their risk factors: аnalysis of first 512 surgeries
with follow-up period of 12 months. Vestnik
Natsional’nogo mediko-khirurgicheskogo
tsentra im. N.I. Pirogova = Bulletin
of N.I. Pirogov National Medical and Surgical
Center 2015;1(1):45–51. (In Russ.)].
22. Parihar J.S., Ha Y.S., Kim I.Y. Bladder
neck contracture-incidence and management
following contemporary robot assisted radical
prostatectomy technique. Prostate Int
2014;2(1):12–8. DOI: 10.12954/PI.13034.
PMID: 24693529.
23. Kim J.C., Cho K.J. Current trends
in the management of post-prostatectomy
incontinence. Korean J Urol 2012;53(8):511–8.
DOI: 10.4111/kju.2012.53.8.511.
PMID: 22949993.
24. Coburn M. Posterior urethral complications
of radical prostatectomy. Can Urol Assoc J
2013;7(9–10 Suppl 4):192–4.
DOI: 10.5489/cuaj.1622. PMID: 24523843.
91
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
Целевое взятие гистологического материала
из зоны атипической мелкоацинарной пролиферации,
выявленной по результатам повторной трансректальной
биопсии предстательной железы
А.В. Карман, С.А. Красный, С.В. Шиманец
ГУ «Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова»;
Республика Беларусь, 223040 Минский район, агрогородок Лесной
Контакты: Сергей Валерьевич Шиманец serg.shimanets@gmail.com
Введение. В статье оценена клинико-морфологическая значимость атипической мелкоацинарной пролиферации (АМАП), выяв-
ленной в материале повторной трансректальной мультифокальной биопсии предстательной железы (ПЖ).
Цель исследования – определение тактики ведения пациентов с выявленной зоной АМАП.
Материалы и методы. За период с 2012 по 2015 г. были обследованы 494 пациента с отрицательным результатом первичной
систематической биопсии ПЖ и сохраняющимся подозрением на рак ПЖ (РПЖ). Пациентам проводили повторную 24-точечную
мультифокальную биопсию ПЖ со взятием дополнительных образцов ткани из подозрительных зон по данным мультипарамет-
рической магнитно-резонансной томографии и трансректального ультразвукового исследования. У 127 (25,7 %) пациентов была
выявлена изолированная зона АМАП. Всем им предлагалось выполнение повторной прицельной трансректальной биопсии этой
зоны. Прицельная биопсия под контролем трансректального ультразвукового исследования из зоны АМАП была проведена
56 (44,1 %) пациентам, из них в исследование вошли 53.
Результаты. РПЖ был диагностирован у 14 (26,4 %) из 53 пациентов. Средний возраст – 64,4 ± 6,9 года. Средний уровень про-
статического специфического антигена (ПСА) в группе пациентов с РПЖ составил 6,8 ± 3,0 нг / мл, с доброкачественными из-
менениями – 9,3 ± 6,5 нг / мл; процентное содержание свободного ПСА по отношению к общему ПСА при РПЖ – 16,2 ± 7,8 %,
с доброкачественными изменениями – 23,3 ± 7,7 %; плотность ПСА у пациентов с РПЖ – 0,14 ± 0,07 нг / мл / см3, с доброкаче-
ственными изменениями – 0,15 ± 0,12 нг / мл / см3. Таким образом, при выявлении зоны АМАП в материале повторной мультифо-
кальной биопсии ПЖ целесообразно выполнение целенаправленной расширенной биопсии данной зоны.
Ключевые слова: рак предстательной железы, атипическая мелкоацинарная пролиферация, целевая биопсия подозрительной зоны
предстательной железы, простатический специфический антиген, мультипараметрическая магнитно-резонансная томография,
трансректальное ультразвуковое исследование
DOI: 10.17 650 / 1726-9776-2017-13-1-91-100
Targeted histology sampling from atypical small acinar proliferation area detected by repeat transrectal prostate biopsy
A.V. Karman, S.A. Krasny, S.V. Shymanets
N.N. Alexandrov National Cancer Center of Belarus; Lesnoy, Minsk Region 223040, Republic of Belarus
Background. The paper makes an assessment of the clinicopathological significance of atypical small acinar proliferation (ASAP), detected
in repeat transrectal prostate samples.
Оbjective: to define the approach to the management of patients with the detected ASAP area.
Materials and methods. In the time period from 2012 through 2015, 494 patients with previously negative biopsy and remaining suspicion
of prostate cancer (PCa) were examined. The patients underwent repeat 24-core multifocal prostate biopsy with taking additional tissue samples
from suspicious areas detected by multiparametric magnetic resonance imaging and transrectal ultrasound. An isolated ASAP area was found
in 127 (25. 7 %) of the 494 examined men. All of them were offered to perform repeat target transrectal biopsy of this area. Targeted transrectal
ultrasound guided biopsy of the ASAP area was performed in 56 (44.1 %) of the 127 patients, 53 of them being included in the final analysis.
Results. PCa was diagnosed in 14 (26.4 %) of the 53 patients, their mean age being 64.4 ± 6.9 years. The average level of prostate-specific
antigen (PSA) in PCa patients was 6.8 ± 3.0 ng/ml, in those with benign lesions – 9.3 ± 6.5 ng/ml; the percentage ratio of free/total PSA with
PCa was 16.2 ± 7,8 %, with benign lesions – 23.3 ± 7.7 %; PSA density in PCa patients was 0.14 ± 0.07 ng/ml/cm3, in those with benign
lesions – 0.15 ± 0.12 ng/ml/cm3. Therefore, with ASAP area being detected in repeat prostate biopsy samples, it is advisable that targeted
extended biopsy of this area be performed.
Key words: prostate cancer, atypical small acinar proliferation, targeted biopsy of the suspicious area, prostate-specific antigen, multipara-
metric magnetic resonance imaging, transrectal ultrasonography
92
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
Введение
Рак предстательной железы (РПЖ) – одна из наи-
более актуальных проблем современной онкоурологии.
Это связано, прежде всего, с широкой распространен-
ностью данной патологии: РПЖ занимает лидирующее
место в структуре онкологической заболеваемости муж-
чин большинства стран мира, в том числе Республики
Беларусь. По данным белорусского канцер-регистра,
число вновь выявленных злокачественных новообра-
зований предстательной железы (ПЖ) за последние
5 лет возросло и в 2014 г. составило 3860 случаев. Число
пациентов со злокачественными ново образованиями
ПЖ, состоящих на учете на конец 2014 г., достигло
16 487, из них 4398 – в течение 5 лет и более. РПЖ
в 2013 и 2014 гг. вышел на 1-е место в структуре заболе-
ваемости злокачественными новообразованиями
у мужчин Беларуси (15,9 и 16,9 % соответственно), сме-
стив рак легкого на 2-ю позицию. С 1990 по 2014 г. по-
казатель заболеваемости РПЖ вырос с 11,4 до 87,6
на 100 тыс. мужского населения, при этом выявление
на I–II стадиях не превышало 45,2 %. Показатель
смертности от РПЖ также продолжает расти: если
в 1990 г. он составлял 7,6 случая на 100 тыс. мужского
населения, то в 2014 г. – 18,3 [1–3].
Основное условие, позволяющее снизить показа-
тели смертности от РПЖ, – его своевременная диаг-
ностика, которая, прежде всего, базируется на прове-
дении биопсии под контролем трансректального
ультразвукового исследования (ТРУЗИ).
В исследованиях отмечается, что атипическая
мелко ацинарная пролиферация (АМАП) встречается
у 5 % пациентов, которым выполнена биопсия ПЖ
[4, 5]. Изолированные комплексы АМАП – известный
доказанный предиктор РПЖ. Общий риск выявления
РПЖ может достигать 40 % при повторной биопсии,
поэтому данная диагностическая процедура при обна-
ружении АМАП является обязательной. Вероятность
выявления РПЖ значительно увеличивается, если по-
вторная биопсия выполняется не только из области
первичного обнаружения АМАП, но и из контрлате-
ральных областей. Существуют данные о том, что точ-
ная пространственная корреляция наличия комплек-
сов АМАП с выявленным РПЖ имеется только в 33 %
случаев, что соответствует вероятности обнаружения
РПЖ в смежных и несмежных областях [6–8].
В дифференциальной диагностике АМАП и адено-
карциномы ПЖ существует ряд спорных вопросов.
Наиболее значимый из них – дифференциация между
АМАП как предиктором рака либо неполноценным
взятием материала при биопсии. На сегодняшний
день обнаружение АМАП является показанием для
проведения повторной биопсии ПЖ [9–11]. Однако
необходимость выполнения биопсии зоны АМАП,
выявленной при повторной биопсии, у пациентов
с первично отрицательным результатом не доказана.
Термин «атипическая мелкоацинарная пролифе-
рация» был впервые предложен K. Iczkowski для ха-
рактеристики ПЖ с признаками архитектурной
и клеточной атипии, которые нельзя отнести к реак-
тивной атипии, атипической аденоматозной гипер-
плазии, простатической интраэпителиальной нео-
плазии или аденокарциноме ПЖ. АМАП не является
предраковым состоянием, а выражает лишь неяс-
ность диагноза, т. е. при АМАП нельзя с уверенно-
стью сказать, соответствует наблюдаемая картина
аденокарциноме или доброкачественному измене-
нию ПЖ [10].
В 18–75 % случаев под АМАП может скрываться
фокус аденокарциномы [12]. Именно поэтому через
3 мес после биопсии рекомендуется проведение по-
вторной по расширенной схеме, причем для повыше-
ния ее диагностической ценности NCCN (the National
Comprehensive Cancer Network) рекомендует брать до-
полнительные биоптаты из участка атипии [13].
Тактика ведения пациентов с АМАП, диагности-
рованной по результатам повторной биопсии ПЖ,
на сегодняшний день изучена не в полной мере. Про-
спективные исследования не выполнялись.
Алгоритм обследования при подозрении на РПЖ
в настоящее время помимо стандартных исследований
(уровень простатического специфического антигена
(ПСА), пальцевое ректальное исследование, биопсия
под контролем ТРУЗИ) может включать высокоин-
формативный лучевой метод диагностики – мульти-
параметрическую магнитно-резонансную томографию
(мпМРТ) [14–17].
При проведении повторной биопсии ПЖ взятие
материала осуществляется из большего числа точек,
чем при первичной. Недостаток таких способов – вы-
полнение только систематической биопсии без при-
цельного ее характера из зоны АМАП [13, 18, 19].
При выявлении аденокарциномы в биоптате ПЖ
описание морфолога может содержать указание на на-
личие сопутствующих комплексов АМАП.
Цель исследования – определение тактики ведения
пациентов с выявленной изолированной зоной АМАП
в материале повторной мультифокальной биопсии ПЖ.
Материалы и методы
За период с 2012 по 2015 г. были обследованы 494
пациента с отрицательным результатом первичной
систематической биопсии ПЖ и сохраняющимся по-
дозрением на РПЖ. Средний возраст – 66,8 ± 7,4 года.
Первичную биопсию в основном (64 %) выполняли
по месту жительства. Морфологическое исследование
биоптата, а также пересмотр результатов первичной
процедуры, проведенной по месту жительства, осу-
ществляли в отделении патоморфологии РНПЦ ОМР
им. Н. Н. Александрова. По результатам первичной
биопсии ПЖ пациенты распределились следующим
93
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
образом: АМАП выявлена у 52 (11 %) мужчин, проста-
тическая интраэпителиальная неоплазия высокой сте-
пени – у 241 (49 %), простатическая интраэпителиаль-
ная неоплазия низкой степени – у 46 (9 %),
доброкачественные изменения – у 155 (31 %).
В РНПЦ ОМР им. Н. Н. Александрова всем паци-
ентам были выполнены определение изоформ ПСА,
пальцевое ректальное исследование, мпМРТ, ТРУЗИ
и мультифокальная 24-точечная биопсия ПЖ с допол-
нительным целевым взятием материала из подозри-
тельных зон. Биопсию выявленных при мпМРТ пато-
логических изменений осуществляли методом
когнитивного фьюжн под контролем ТРУЗИ с учетом
зональной анатомии ПЖ, описанной в протоколе
мпМРТ схематично или на соответствующем бланке
для последующей целевой навигации. После данной
процедуры у 127 (25,7 %) пациентов обнаружена изо-
лированная зона АМАП ПЖ (рис. 1).
Всем пациентам в анализируемой группе с выяв-
ленной зоной АМАП проводили не менее 3 биопсий
ПЖ. Повторную и целевую биопсию выполнял 1 опе-
ратор с опытом проведения процедур под ультразву-
ковым контролем более 10 лет и ежегодным проведе-
нием более 300 биопсий ПЖ под контролем ТРУЗИ.
Пациенты с местно-распространенным и метаста-
тическим РПЖ в исследование не включались. По-
вторную мультифокальную биопсию осуществляли
в среднем через 12,2 мес после первичной процедуры.
Целевую биопсию зоны АМАП проводили в среднем
через 3,8 мес после повторной процедуры.
Определение уровня свободного и общего ПСА
в сыворотке крови выполняли методом иммунофер-
ментного анализа.
Медиана общего ПСА перед первичной биопсией
составила 7,5 нг / мл, перед повторной – 7,4 нг / мл. Уро-
вень свободного ПСА определяли только перед по-
вторной биопсией; медиана его составила 1,30 нг / мл.
Уровень [-2]проПСА на момент анализа результатов
был определен у 189 пациентов, что позволило рассчи-
тать индекс здоровья ПЖ, медиана которого составила
31,0 (табл. 1).
Ультразвуковое исследование ПЖ выполняли
на сканере экспертного класса с применением рек-
тального датчика, имеющего частоту 5–9 МГц в 2 взаи-
мно перпендикулярных плоскостях (поперечной
и продольной). В ходе мультимодального сканирова-
ния использовали стандартный В-режим, а также ре-
жимы цветового допплеровского и энергетического
картирования, тканевой гармоники (THI) и масшта-
бирования изображения (Pan Zoom).
В протоколе описания ТРУЗИ отражали данные
об объеме ПЖ и ее переходной (центральной) зоны,
о наличии гетерогенных узловых образований в пере-
ходной (центральной) или периферической зоне ПЖ,
асимметрии контуров ПЖ или их локальном выбуха-
нии. Подробно описывали выявленные подозритель-
ные на злокачественное поражение очаги с указанием
их локализации. В последующем выполняли биопсию
ПЖ и помимо систематического ее характера осу-
ществляли целевой забор материала из подозритель-
ных зон. Подозрительными в отношении РПЖ счита-
ли гипоэхогенные очаги с нечетким контуром
и усиленным кровотоком. Каждый очаг оценивали
по 4-балльной шкале следующим образом: 0 – опре-
деленное отсутствие опухоли; 1 – опухоль нельзя
Отрицательный результат первичной биопсии предстательной
железы / Negative result of the rst prostate biopsy
Выявление изолированной зоны АМАП предстательной железы
(n = 127 (25,7 %) из 494) / Identication of an isolated ASAP zone
in the prostate (n = 127 (25.7 %) of 494)
Выполнение целевой биопсии зоны АМАП предстательной железы
(n = 56 (44,1 %) из 127) / Targeted biopsy of the ASAP zone
of the prostate (n = 56 (44.1 %) of 127)
Обследование перед повторной биопсией/ Examination before
repeat biopsy
Анализ крови на общий ПСА, свободный ПСА и [-2]проПСА,
пальцевое ректальное исследование, ТРУЗИ, мпМРТ/ Blood test
for total PSA, free PSA and [-2]proPSA, digital rectal examination, TRUS,
mpMRI
Повторная биопсия предстательной железы (n = 494) / Repeat
prostate biopsy (n = 494)
Под контролем ТРУЗИ с целевым (помимо систематических
24 биоптатов) взятием материала из подозрительных по данным
мпМРТ и ультразвукового исследования зон предстательной
железы / Under control of TRUS with targeted (apart from
24 systematic biopsy samples) sampling from suspicious zones
of the prostate according to mpMRI and ultrasound examination
Сохраняющееся подозрение на рак предстательной железы /
Continued suspicion for prostate cancer
Уровень ПСА > 4 нг/мл, простатическая интраэпителиальная
неоплазия тяжелой степени ≥ 2 столбиков, АМАП / PSA level
> 4 ng/ml, high-grade intraepithelial neoplasia ≥ 2 columns, ASAP
Рис. 1. Дизайн исследования при изучении роли целевой биопсии из зоны
АМАП, выявленной по результатам повторной мультифокальной
биопсии предстательной железы. АМАП – атипическая мелкоацинар-
ная пролиферация; ПСА – простатический специфический антиген;
ТРУЗИ – трансректальное ультразвуковое исследование; мпМРТ –
мультипараметрическая магнитно-резонансная томография
Fig. 1. Study design for investigation of the role of targeted ASAP zone biopsy
identified during repeat multifocal prostate biopsy. ASAP – atypical small
acinar proliferation; PSA – prostate-specific antigen; TRUS – transrectal
ultrasound; mpMRI – multiparameteric magnetic resonance imaging
94
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
исключить; 2 – высокая вероятность наличия опухо-
ли; 3 – определенное наличие опухоли (рис. 2) [20].
Процедуры повторной и целевой биопсии прово-
дили при наличии письменного согласия пациентов
после выполнения полного комплексного обследова-
ния, предусмотренного протоколом исследования.
Перед повторной биопсией проводили мпМРТ ор-
ганов таза на магнитно-резонансном томографе с на-
пряженностью магнитного поля 1,5 Тл с использовани-
ем поверхностной катушки. Протокол сканирования
позволял дать заключение в соответствии с требовани-
ями PI-RADSv2 и включал следующие последователь-
ности: Т2-взвешенные изображения (ВИ) в 3 плоско-
стях, Т2-ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани
в коронарной плоскости, Т1-ВИ в аксиальной плоско-
сти, динамическую мпМРТ с контрастным усилением,
диффузионно-взвешенное исследование при значени-
ях фактора диффузии b 0, 1000 и 3000 с / мм2 с построе-
нием карт измеряемого коэффициента диффузии. Из-
мерения коэффициента диффузии проводили
для значения b 1000 с / мм2. Введение контрастного ве-
щества осуществляли согласно стандартам внутри венно
болюсно из расчета 0,1 ммоль / кг. Оценку очагов, выяв-
ленных при мпМРТ, проводили по шкале PI-RADSv2.
Подозрительными в отношении РПЖ при проведении
мпМРТ считались гипоинтенсивные на Т2-ВИ очаги,
характеризующиеся ограничением диффузии и очаго-
вым накоплением контрастного вещества (рис. 3)
[21–26].
Максимальное общее количество вколов биопсий-
ной иглы при повторной процедуре составило 33,
при исследовании целевой зоны АМАП – 27.
Пациентам с АМАП по результатам предыдущей
биопсии проводили повторную прицельную мульти-
фокальную биопсию ПЖ. Обе процедуры выполняли
Таблица 1. Показатели изоформ ПСА и его расчетных значений перед повторной биопсией предстательной железы (n = 494)
Table 1. Measured PSA isoforms and their calculated values before repeat prostate biopsy (n = 494)
Показатель
Feature
Медиана (межквартильный размах)
Median (interquartile range)
Все пациенты
All patients
Пациенты
с изолированной
зоной АМАП
Patients with isolated
ASAP zone
Общий ПСА, нг/мл
Total PSA, ng/ml
< 4 (n = 67); 4–10 (n = 269); > 10 (n = 158)
7,4 (5,3–11,7) 6,7 (5,1–10,3)
Свободный ПСА, нг/мл
Free PSA, ng/ml 1,30 (0,85–1,88) 1,37 (0,82–2,03)
ПСА 4,0–10,0 нг/мл
PSA 4.0–10.0 ng/ml
свободный/общий ПСА, %
free/total PSA, %
плотность общего ПСА к объему предстательной железы, нг/мл/см3
total PSA density relative to prostate volume, ng/ml/cm3
плотность общего ПСА к объему переходной зоны, нг/мл/см3
total PSA density relative to transition zone volume, ng/ml/cm3
индекс здоровья предстательной железы (PHI = проПСА/свободный ПСА ×
√общий ПСА)
prostate health index (PHI = proPSA/freePSA × √totPSA)
18,1 (14,3–22,6)
0,13 (0,09–0,17)
0,21 (0,15–0,32)
31,0 (24,8–41,4)
19,2 (15,3–24,6)
0,13 (0,09–0,16)
0,20 (0,15–0,30)
30,9 (25,5–39,2)
Примечание. Здесь и в табл. 2: ПСА – простатический специфический антиген; АМАП – атипическая мелкоацинарная
пролиферация.
Note. Here and in Table 2: PSA – prostate-specific antigen; ASAP – atypical small acinar proliferation.
Рис. 2. Трансректальное ультразвуковое исследование с подозритель-
ным в отношении рака предстательной железы гипоэхогенным участ-
ком в периферической зоне (3 балла – определенное наличие опухоли)
Fig. 2. Transrectal ultrasound with a hypoechoic area in the peripheral zone
suspicious for prostate cancer (3 points – determined tumor)
95
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
под местной анестезией в амбулаторных условиях
под контролем ТРУЗИ. Биопсию осуществляли с по-
мощью системы, состоящей из автоматического
устройства и одноразовых игл диаметром 18G. Каж-
дый биопсийный столбик представляет собой ткань
ПЖ длиной 20 мм.
Повторная биопсия включала 24 образца ткани
систематического характера с дополнительным забо-
ром материала из подозрительных зон, выявленных
при мпМРТ и ТРУЗИ. Количество прицельных биоп-
татов для 1 подозрительного очага колебалось от 2
до 9, в среднем – 3. Маркировка биоптатов с учетом
зональной анатомии ПЖ необходима для вычисления
локализации патологических очагов и расчета целевой
зоны перед последующей биопсией [23].
Во время целевой биопсии производят взятие
до 9 прицельных столбиков ткани из вертикального
сектора ПЖ, в котором выявлена АМАП, а также осу-
ществляют взятие такого же количества столбиков
ткани из прилежащих секторов ПЖ, расположенных
латеральнее и медиальнее сектора АМАП на расстоя-
нии 1 см от него.
Шаг биопсийного устройства устанавливали на зна-
чение 20 мм. Особое внимание обращали на тщатель-
ность укладки полученных биоптатов в специальный
контейнер. Полученный материал маркировали в зави-
симости от локализации в органе. Маркировка и уклад-
ка материала позволяет вычислить зону для последую-
щего целевого забора материала в случае наличия
подозрительного очага по гистологическим данным.
а
г д е
б в
Рис. 3. Мультипараметрическая магнитно-резонансная томография предстательной железы пациента Ж., 56 лет, с подозрительным очагом
в предстательной железе: а–в – Т2-взвешенные изображения в 3 плоскостях; г – диффузионно-взвешенное исследование: карта измеряемого коэффи-
циента диффузии при b 1000; д – диффузионно-взвешенное изображение при высоком факторе диффузии b 3000; е – контрастное усиление с построе-
нием субтракционного изображения; после целевой биопсии данной зоны в результатах гистологического исследования выявлена атипическая мелкоа-
цинарная пролиферация, после повторной целевой биопсии данной зоны выявлен рак предстательной железы с суммой баллов по шкале Глисона 6
Fig. 3. Multiparametric magnetic resonance imaging of the prostate of patient Zh., 56 years, with a suspicious lesion in the prostate: а–в – T2-weighted images
in 3 planes; г – diffusion-weighted imaging: map of the apparent diffusion coefficient at b 1000; д – diffusion-weighted image at high diffusion factor b 3000;
е – contrast enhancement on subtraction image; after targeted biopsy of this zone histological examination showed atypical small acinar proliferation, repeat
targeted biopsy of this zone showed prostate cancer with Gleason score 6
96
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
Деление ПЖ по сегментам, используемое
в PI-RADSv2, предполагает 39 секторов / областей: 36 –
для ПЖ, 2 – для семенных пузырьков и 1 – для уре-
трального сфинктера [23].
В ходе проведения работы 3 пациента были исклю-
чены из исследования: у 2 наблюдалась повышенная
кровоточивость тканей, что не позволило выполнить
повторную биопсию в полном объеме; еще у 1 паци-
ента полученный биопсийный материал оказался не-
информативным макроскопически вследствие его
фрагментации из-за выраженной кистозной дегенера-
ции гиперплазированной ПЖ.
В постпроцедурном периоде всем пациентам прово-
дили антибиотикопрофилактиу в течение 5 дней. После
выполнения процедуры у половины пациентов наблю-
дались осложнения в виде микрогематурии и гемоспер-
мии, не потребовавшие госпитализации и дополнитель-
ного лечения. У трети пациентов отмечались болевые
ощущения и дискомфорт, у 1 пациента развился сепсис,
что потребовало госпитализации и интенсивной терапии.
Морфологическое исследование биопсийного ма-
териала проводили в отделении патоморфологии
РНПЦ ОМР им. Н. Н. Александрова. Морфолог, при-
нимавший участие в данном исследовании, имеет выс-
шую квалификацию, опыт работы более 10 лет и спе-
циализируется на описании урологической патологии.
В среднем 10 % гистологических препаратов было
пересмотрено другим морфологом. Иммуногистохи-
мическое исследование выполняли во всех случаях
наличия признаков АМАП.
При изучении столбиков ткани ПЖ оценивали
наличие или отсутствие злокачественной опухоли,
степень дифференцировки опухоли по шкале Глисона,
число пораженных опухолью столбиков и процент по-
раженной опухолью ткани, наличие сопутствующей
и изолированной простатической интраэпителиаль-
ной неоплазии с учетом степени ее выраженности.
Весь биопсийный материал был репрезентативным,
что позволило сформулировать морфологическое за-
ключение во всех случаях.
По результатам проведенного исследования была
создана электронная база данных, включающая под-
робную характеристику первичной медицинской до-
кументации пациентов с отрицательной мультифо-
кальной биопсией ПЖ в анамнезе, результаты
проведенного в РНПЦ ОМР им. Н. Н. Александрова
комплекса клинико-лучевых диагностических иссле-
дований и морфологические заключения повторной
и целевой биопсии.
При выявлении изолированной зоны АМАП
в материале повторной мультифокальной биопсии
ПЖ рекомендовалось проведение прицельной тран-
сректальной биопсии этой зоны. Целевая биопсия
зоны АМАП была выполнена 56 (44,1 %) из 127 па-
циентов, из них в исследование вошли 53 (3 пациен-
та исключены из анализа по причине отсутствия
полных данных обследования). АМАП в 1 зоне была
выявлена у 37 (70,0 %) из 53 пациентов, в 2 –
у 13 (25,0 %), в 3 – у 3 (6,0 %).
Результаты
При целевой биопсии зоны АМАП РПЖ был об-
наружен в 14 (26,4 %) из 53 случаев, из них у 13
(93,0 %) пациентов определялась сумма баллов
по шкале Глисона 6, у 1 (7,0 %) – 7.
Пример мпМРТ таза пациента с выявленной зоной
АМАП в подозрительном очаге приведен на рис. 3. По-
сле целевой биопсии данной зоны был выявлен РПЖ
с суммой баллов по шкале Глисона 6.
На рис. 4 показаны пример гистологического стро-
ения АМАП, выявленной в материале повторной
мультифокальной биопсии, и гистологическая карти-
на целевой биопсии из данной зоны.
Среднее значение уровня ПСА в группе пациен-
тов с РПЖ составило 6,8 ± 3,0 нг / мл, с доброкачест-
венными изменениями – 9,3 ± 6,5 нг / мл, однако про-
цент свободного ПСА по отношению к общему ПСА
при РПЖ составил 16,2 ± 7,8 %, с доброкачественны-
ми изменениями – 23,3 ± 7,7 %; плотность ПСА у па-
циентов с РПЖ – 0,14 ± 0,07 нг / мл / см3, с доброкаче-
ственными изменениями – 0,15 ± 0,12 нг / мл / см3
(табл. 2).
Таблица 2. Значения ПСА и его расчетные показатели в группе
пациентов с изолированной зоной АМАП, выявленной по результатам
повторной процедуры и после целевой ее биопсии
Table 2. Measured PSA and its calculated values in patient group with
isolated ASAP zone identified after repeat procedure and its targeted biopsy
Показатель
Feature
Медиана ± стандартное
отклонение
Median ± Standard deviation
Рак
предста-
тельной
железы
(n = 14)
Prostate
cancer
(n = 14)
Доброкаче-
ственные
изменения
(n = 39)
Benign
changes
(n = 39)
Общий ПСА, нг/мл
Total PSA, ng/ml 6,8 ± 3,0 9,3 ± 6,5
Отношение свободного и
общего ПСА, %
Ratio between total and free PSA, %
16,2 ± 7,8 23,3 ± 7,7
Плотность ПСА, нг/мл/см3
PSA density, ng/ml/cm30,14 ± 0,07 0,15 ± 0,12
Плотность ПСА переходной
зоны, нг/мл/см3
Transition zone PSA density,
ng/ml/cm3
0,27 ± 0,18 0,25 ± 0,26
97
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
По данным ТРУЗИ общий объем ПЖ в группе па-
циентов с выявленным РПЖ после целевой биопсии
зоны АМАП колебался от 20,0 до 104,2 см3, объем пе-
реходной (центральной) зоны – от 8,8 до 70,1 см3,
средние значения объемов составили 56,2 и 34,1 см3
соответственно. У пациентов с отрицательным резуль-
татом биопсии объем ПЖ был от 20,6 до 204,4 см3,
объем переходной (центральной) зоны – от 7,4
до 163,0 см3, средние значения объемов составили 68,8
и 45,7 см3 соответственно.
а
в
б
г
Рис. 4. Гистологические препараты пациента К., 60 лет, с атипической мелкоацинарной пролиферацией предстательной железы: а – выявленной
при повторной биопсии; б – целевая биопсия данной зоны, выполненная через 2 мес, в результате определена атипическая мелкоацинарная про-
лиферация (× 200); в – при иммуногистохимическом (ИГХ) исследовании с антителами к AMACR – окрашивание цитоплазмы клеток (красная
стрелка), при ИГХ-исследовании с антителами к р63 – отсутствие окрашивания ядра базальной клетки (желтая стрелка) в опухолевых желе-
зистых структурах (× 100); г – при ИГХ-исследовании с HMWC (34βE12) – отсутствие окрашивания базальных клеток (HMW–), неопухолевая
железистая структура (красная стрелка) – с окраской базальных клеток (× 200). Заключение: рак предстательной железы (AMACR+, P63–
и HMW–), сумма баллов по шкале Глисона 6
Fig. 4. Histological samples of patient K., 60 years, with atypical small acinar proliferation of the prostate: a – identified during repeat biopsy;
б – targeted biopsy of this zone performed 2 months later, atypical small acinar proliferation was observed (× 200); в – immunohistochemistry (IHC)
with antibodies against AMACR – staining of cell cytoplasm (red arrow), IHC with p63 antibodies – absence of staining of the basal cell nuclei (yellow
arrow) in cancerous glandular structures (× 100); г – IHC with high molecular weight cytokeratins (34βE12) – absence of basal cell staining
(HMW–), non-cancerous glandular structure (red arrow) – with basal cell staining (× 200). Conclusion: Prostate cancer (AMACR+, P63– and
HMW–), Gleason score 6
В группе пациентов с выявленной изолированной
зоной АМАП (n = 127) после повторной мультифо-
кальной биопсии ПЖ подозрительные очаги по дан-
ным мпМРТ визуализировались у 57 (44,9 %) пациен-
тов. Очаги АМАП в целевых столбиках по результатам
мпМРТ были обнаружены у 15 (26,3 %) из 57 пациен-
тов. Процедуру с целевым взятием материала из зоны
АМАП при мпМРТ выполнили 6 пациентам, среди
них РПЖ был диагностирован у 4 (66,7 %) пациентов.
Однако среди всех 14 пациентов, у которых был
98
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
выявлен РПЖ после целевой биопсии зоны АМАП,
злокачественный процесс не был заподозрен по дан-
ным мпМРТ в 10 (71,4 %) случаях.
После проведенной повторной мультифокальной
биопсии ПЖ у 18 (8,6 %) пациентов развились гнойно-
септические осложнения, потребовавшие госпитализа-
ции со сменой схемы антибиотикотерапии и проведени-
ем внутривенной детоксикационной терапии. Данные
осложнения развивались, как правило, на 3-и сутки по-
стпроцедурного периода. У 2 пациентов на 2-е сутки
после вмешательства была зарегистрирована острая за-
держка мочи, купированная катетеризацией мочевого
пузыря. Пациенты после целевой биопсии зоны АМАП
ПЖ не имели осложнений, потребовавших госпитализа-
ции. Процедура мультифокальной биопсии под контр-
олем ТРУЗИ имела постпроцедурные проявления в виде
микрогематурии, дискомфорта, болевых ощущений, ге-
Повторная биопсия предстательной железы (494 пациента с сохраняющимся подозрением на РПЖ) / Repeat prostate biopsy (494 patients with
continued suspicion for PCа)
Биопсия под контролем ТРУЗИ с целевым (помимо систематических 24 биоптатов) взятием материала из подозрительных по данным мпМРТ
и ультразвукового исследования зон предстательной железы / Under control of TRUS with targeted (apart from 24 systematic biopsy samples)
sampling from suspicious zones of the prostate according to mpMRI and ultrasound examination
РПЖ (n = 191 (38,7 %) из 494) /
PCа (n = 191 (38.7 %) of 494)
Сумма баллов по шкале Глисона 6 – 99 (51,8 %) /
Gleason score 6 – 99 (51.8 %)
Сумма баллов по шкале Глисона 7 – 73 (38,2 %)
/ Gleason score 7 – 73 (38.2 %)
Сумма баллов по шкале Глисона 8 – 13 (6,8 %) /
Gleason score 8 – 13 (6.8 %)
Сумма баллов по шкале Глисона 9 – 6 (3,1 %) /
Gleason score 9 – 6 (3.1 %)
РПЖ (n = 14 (26,4 %) из 53) /
PCа (n = 14 (26.4 %) of 53)
Сумма баллов по шкале Глисона 6 – 13 / Gleason score 6 – 13
Сумма баллов по шкале Глисона 7 – 1 / Gleason score 7 – 1
Доброкачественные изменения (n = 39 (73,6 %) из 53) /
Benign changes (n = 39 (73.6 %) of 53)
Гиперплазия – 1 / Hyperplasia – 1
ПИН низкой степени – 8 / Low-grade PIN – 8
ПИН высокой степени – 30 / High-grade PIN – 30
Доброкачественные изменения
(n = 176 (35,6 %) из 494) / Benign changes
(n = 176 (35,6 %) из 494)
Гиперплазия – 74 (98,9 %) / Hyperplasia –
74 (98.9 %)
ПИН низкой степени – 13 (7,4 %) /
Low-grade PIN – 13 (7.4 %)
ПИН высокой степени – 89 (50,0 %) /
High-grade PIN – 89 (50.0 %)
Изолированная зона АМАП
(n = 127 (25,7 %) из 494) /
Isolated ASAP zone (n = 127
(25.7 %) of 494)
Целевая биопсия зоны АМАП выполнена 56 (44,1 %) из 127 пациентов, из них в анализ
вошли 53 / Targeted biopsy of the ASAP zone was performed in 56 (44.1 %) of 127 patients,
53 were included into analysis
Рис. 5. Схема исследования с основными результатами. РПЖ – рак предстательной железы; ТРУЗИ – трансректальное ультразвуковое иссле-
дование; мпМРТ – мультипараметрическая магнитно-резонансная томография; АМАП – атипическая мелкоацинарная пролиферация; ПИН –
простатическая интраэпителиальная неоплазия
Fig. 5. Study chart with the main results. PCа – prostate cancer; TRUS – transrectal ultrasound; mpMRI – multiparameteric magnetic resonance imaging;
ASAP – atypical small acinar proliferation; PIN – prostatic intraepithelial neoplasia
моспермии, не потребовавшие госпитализации, поэтому
не оказалась индифферентной для состояния здоровья
и самочувствия среди всех опрошенных пациентов.
На рис. 5 представлены основные результаты ис-
следования.
Заключение
Выявление зоны АМАП в материале повторной
мультифокальной биопсии ПЖ – основание для до-
обследования пациентов. Выполнение расширенной
биопсии данной зоны является одним из способов
верификации диагноза для этой категории пациентов.
Отличительные признаки предлагаемого способа
диагностики РПЖ у пациентов с АМАП – увеличение
количества точек взятия материала (до 27), а также
проведение повторной прицельной биопсии только
целевой зоны АМАП без повторного взятия система-
99
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
тических биоптатов. Рекомендуется маркировка био-
птатов ПЖ для последующего вычисления точной
локализации патологического процесса.
Использование предлагаемого способа позволяет
увеличить диагностическую эффективность повтор-
ной мультифокальной трансректальной биопсии ПЖ
у пациентов с АМАП в материале предыдущей муль-
тифокальной биопсии.
Преимуществом способа является высокий уро-
вень (до 26,4 %) диагностирования РПЖ у пациентов
с АМАП в материале целевой мультифокальной биоп-
сии из данной зоны.
1. Globocan 2012: estimated cancer incidence,
mortality and prevalence worldwide in 2012.
Available at: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_
sheets_cancer.aspx.
2. Океанов А.Е., Моисеев П.И., Левин Л.Ф.
Статистика онкологических заболеваний
в Республике Беларусь (2005–2014). Под
ред. О.Г. Суконко. Минск: РНПЦ ОМР
им. Н.Н. Александрова, 2015. [Okeanov A.E.,
Moiseev P.I., Levin L.F. Statistics of oncologic
diseases in the Republic of Belarus (2005–2014).
Ed. by O.G. Sukonko. Minsk: RNPTS OMR
im. N.N. Alexandrova, 2015. (In Russ.)].
3. Суконко О.Г., Красный А.С., Океанов А.Е.
и др. Рак предстательной железы в Респуб-
лике Беларусь: вчера, сегодня, завтра. Здра-
воохранение 2013;(11):34–42. [Sukonko O.G.,
Krasnyy A.S., Okeanov A.E. et al. Prostate
cancer in the Republic of Belarus: yesterday,
today and tomorrow. Zdravookhranenie =
Healthcare 2013;(11):34–42. (In Russ.)].
4. Leone A., Gershman B., Rotker K. et al.
Atypical small acinar proliferation (ASAP):
is a repeat biopsy necessary ASAP? A multi-
institutional review. Prostate Cancer Prostatic
Dis 2016;19(1):68–71.
DOI: 10.1038/pcan.2015.52. PMID: 26857145.
5. Cheville J.C., Reznicek M.J., Bostwick D.G.
The focus of “atypical glands, suspicious
for malignancy” in prostatic needle biopsy
specimens: incidence, histologic features,
and clinical follow-up of cases diagnosed
in a community practice. Am J Clin Pathol
1997;108(6):633–40. PMID: 9384444.
6. Wolters T., van der Kwast T.H., Vissers C.J.
et al. False-negative prostate needle biopsies:
frequency, histopathologic features, and follow-
up. Am J Surg Pathol 2010;34(1):35–43.
DOI: 10.1097/PAS.0b013e3181c3ece9.
PMID: 19935058.
7. Maccagnano C., Gallina A., Roscigno M.
et al. Prostate saturation biopsy following
a first negative biopsy: state of the art.
Urol Int 2012;89(2):126–35.
DOI: 10.1159/000339521.
PMID: 22814003.
8. Садченко А.В., Говоров А.В., Пуш-
карь Д.Ю., Васильев А.О. Сатурационная
биопсия предстательной железы (обзор ли-
тературы). Онкоурология 2013;(3):70–5.
[Sadchenko A.V., Govorov A.V., Push-
kar’ D.Yu., Vasil’ev A.O. Saturation biopsy
of the prostate (review). Onkourologiya =
Oncourology 2013;(3):70–5. (In Russ.)].
DOI: 10.17650/1726-9776-2013-9-3-70-75.
9. Юсупова И.Р., Казимирова А.А. Сравни-
тельная оценка экспрессии маркера D2-40
эндотелием лимфатических сосудов при
атипичной мелкоацинарной пролиферации
и аденокарциноме предстательной железы.
Бюллетень медицинских интернет-конфе-
ренций 2015;5(5):689–91. [Yusupova I.R.,
Kazimirova A.A. Comparative evaluation
of the expression of marker D2-40
by endothelial of lymphatic vessels at atypical
small acinar proliferation and adenocarcinoma
of the prostate. Byulleten’ meditsinskikh
internet-konferentsiy = Bulletin of Medical
Internet Conferences 2015;5(5):689–91.
(In Russ.)].
10. Геворкян А.Р., Авакян А.Ю., Павлюк М.Д.
Анализ результатов биопсий и ребиопсий
предстательной железы в окружном уроло-
гическом отделении Западного администра-
тивного округа г. Москвы за трехлетний пе-
риод. Эффективная фармакотерапия.
Урология и нефрология 2013;(1):11–3.
[Gevorkyan A.R., Avakyan A.Yu., Pavlyuk M.D.
Analysis of the results of biopsy and rebiopsy
of prostate in district urology department
of the Western Administrative District
of the city of Moscow for a three-year period.
Effektivnaya farmakoterapiya. Urologiya
i nefrologiya = Effective Pharmacotherapy.
Urology and Nephrology 2013;(1):11–3.
(In Russ.)].
11. Казимирова А.А., Юсупова И.Р. Атипич-
ная мелкоацинарная пролиферация и адено-
карцинома предстательной железы: струк-
турно-биохимические сопоставления.
Уральский медицинский журнал
2014;(8):91–6. [Kazimirova A.A., Yusupova I.R.
Atypical small acinar proliferation and
adenocarcinoma of the prostate: structural and
biochemical mapping. Ural’skiy meditsinskiy
zhurnal = Ural Medical Journal 2014;(8):91–6.
(In Russ.)].
12. Курджиев М.А., Говоров А.В., Ковыли-
на М.В., Пушкарь Д.Ю. Повторная транс-
ректальная биопсия предстательной железы
у пациентов с атипической мелко ацинарной
пролиферацией: оптимальные сроки и осо-
бенности проведения. Онкоурология
2009;(4):50–3. [Kurdzhiev M.A., Govorov A.V.,
Kovylina M.V., Pushkar’ D.Yu. Repeated
transrectal prostate biopsy in patients with
atypical small acina. Onkourologiya =
Oncourology 2009;(4):50–3. (In Russ.)].
DOI:10.17650/1726-9776-2009-5-4-50-53.
13. Kawachi M.H., Bahnson R.R., Barry M.
et al. NCCN clinical practice guidelines
in oncology: prostate cancer early detection.
J Natl Compr Canc Netw 2010;8(2):240–62.
PMID: 20141680.
14. Мищенко А.В. Комплексное магнитно-
резонансное исследование в диагностике за-
болеваний внутренних половых органов
у мужчин. Автореф. дис. … д-ра мед. наук.
СПб, 2010. [Mischenko A.V. Complex
magnetic resonance imaging in the diagnosis
of the disease of internal genital organs
in men. Author’s abstract of thesis …
of doctor of medical sciences. Saint Petersburg,
2010. (In Russ.)].
15. Рубцова Н.А., Алексеев Б.Я., Мамонто-
ва И.С. и др. Возможности МРТ в диагно-
стике локализованной формы рака предста-
тельной железы. Медицинская визуализа-
ция 2014;(1):124–6. [Rubtsova N.A., Alekseev
B.Ya., Mamontova I.S. et al. Role of MRI
in the diagnosis of localized prostate cancer.
Meditsinskaya vizualizatsiya = Medical Imaging
2014;(1):124–6. (In Russ.)].
16. Fütterer J.J., Verma S., Hambrock T. et al.
High-risk prostate cancer: value of multi-
modality 3T MRI-guided biopsies after previous
negative biopsies. Abdom Imaging
2012;37(5):892–6.
DOI: 10.1007/s00261-011-9818-6.
PMID: 22038330.
17. Bjurlin M.A., Meng X., Le Nobin J. et al.
Optimization of prostate biopsy: the role
of magnetic resonance imaging targeted biopsy
in detection, localization and risk assessment.
J Urol 2014;192(3):648–58.
DOI: 10.1016/j.juro.2014.03.117.
PMID: 24769030.
18. Mearini L., Costantini E., Bellezza G. et al.
Is there any clinical parameter able
to predict prostate cancer after initial
diagnosis of atypical small acinar
proliferation? Urol Int 2008;81(1):29–35.
DOI: 10.1159/000137637.
PMID: 18645268.
19. Leone L., Lacetera V., Montironi R. et al.
Biopsy follow-up in patients with isolated
atypical small acinar proliferation (ASAP)
in prostate biopsy. Arch Ital Urol Androl
2014;86(4):332–5.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
100
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
DOI: 10.4081/aiua.2014.4.332.
PMID: 25641465.
20. Карман А.В., Леусик Е.А., Дударев В.С.
Сатурационная трансректальная биопсия
в диагностике рака предстательной железы
у мужчин с отрицательным результатом
первичной мультифокальной биопсии.
Онкологический журнал 2014;8(31):31–40.
[Karman A.V., Leusik E.A., Dudarev V.S.
Saturation transrectal biopsy in prostate cancer
diagnosing in men with negative primary
multifocal biopsy. Onkologicheskiy zhurnal =
Oncological Journal 2014;8(31):31–40.
(In Russ.)].
21. Boesen L., Noergaard N., Chabanova E.
et al. Early experience with multiparametric
magnetic resonance imaging-targeted biopsies
under visual transrectal ultrasound guidance
in patients suspicious for prostate cancer
undergoing repeated biopsy. Scand J Urol
2015;49(1):25–34.
DOI: 10.3109/21681805.2014.925497.
PMID: 24922550.
22. Junker D., Schäfer G., Heidegger I. et al.
Multiparametric magnetic resonance imaging/
transrectal ultrasound fusion targeted biopsy
of the prostate: preliminary results
of a prospective single-centre study. Urol Int
2015;94(3):313–8. DOI: 10.1159/000365489.
PMID: 25591786.
23. Prostate Imaging Reporting and Data
System (PI-RADS). Available at: http://www.
acr.org/Quality-Safety/Resources/PIRADS/.
24. Карман А.В., Леусик Е.А. Диагностиче-
ские возможности системы PI-RADS
у пациентов, перенесших первичную муль-
тифокальную биопсию предстательной
железы с негативными ее результатами.
Онкологический журнал 2014;8(2):20–7.
[Karman A.V., Leusik E.A. Diagnostic potential
of PI-RADS for patients with negative results
of initial multifocal biopsy. Onkologicheskiy
zhurnal = Oncological Journal 2014;8(2):20–7.
(In Russ.)].
25. Bjurlin M.A., Meng X., Le Nobin J. et al.
Optimization of prostate biopsy: the role
of magnetic resonance imaging targeted biopsy
in detection, localization and risk assessment.
J Urol 2014;192(3):648–58.
DOI: 10.1016/j.juro.2014.03.117.
PMID: 24769030.
26. Franiel T., Stephan C., Erbersdobler A.
et al. Areas suspicious for prostate cancer:
MR-guided biopsy in patients with at least one
transrectal US-guided biopsy with a negative
finding – multiparametric MR imaging
for detection and biopsy planning. Radiology
2011;259(1):162–72.
DOI: 10.1148/radiol.10101251.
PMID: 21233291.
101
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
Комплексное гормонохимиолучевое лечение больных
неметастатическим раком предстательной железы группы
высокого и очень высокого риска прогрессирования
А.Д. Каприн, А.В. Троянов, С.А. Иванов, О.Б. Карякин
Медицинский радиологический научный центр им А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский
радиологический центр» Минздрава России; Россия, 249031 Обнинск, ул. Королева, 4
Контакты: Алексей Владимирович Троянов alex_troy@mail.ru
Введение. Лечение больных раком предстательной железы (РПЖ) группы высокого и очень высокого риска прогрессирования пред-
ставляет большую сложность. Лучевая терапия в сочетании с длительной гормональной терапией (ГТ) играет ключевую роль,
однако низкая эффективность лечения по сравнению с таковой в группе пациентов промежуточного и низкого риска прогресси-
рования вынуждает искать новые лечебные алгоритмы и подходы.
Цель работы – анализ существующих публикаций и обзоров касательно комплексного лечения как с включением химиотерапии,
так и без него, а также различных видов лучевой терапии.
Оценка риска прогрессирования. Системы классификации и оценки риска прогрессирования предложены различными организаци-
ями (NCCN, NICE, ESMO, AUA, EAU и др.). Система классификации NCCN включает группу очень высокого риска (Т3b–4).
В настоящее время принадлежность к группе высокого риска (EAU) определяется при стадии ≥ T2c, или при уровне простатиче-
ского специфического антигена > 20 нг/мл, или при сумме баллов по шкале Глисона 8–10.
Лучевая терапия. Рекомендованная доза облучения составляет ≥ 74 Гр вне зависимости от группы риска. Низкий уровень 10-лет-
ней общей выживаемости при РПЖ высокого риска прогрессирования вынуждает искать более эффективные подходы терапии.
ГТ. Применение режимов длительной (2–3 года) ГТ при РПЖ высокого риска прогрессирования не вызывает сомнений и являет-
ся обязательным. Увеличение выживаемости без биохимического рецидива возможно при использовании антагонистов лютеини-
зирующего гормона рилизинг-гормона в долгосрочных режимах.
Внутритканевая лучевая терапия. Брахитерапия, как и сочетание ее с дистанционной лучевой терапией, показывает высокие
результаты в отношении безрецидивной выживаемости. В группе высокого риска отмечается значительно более низкая выжи-
ваемость, поэтому возможно улучшение эффективности лечения при использовании длительной адъювантной ГТ и иной систем-
ной терапии. В настоящее время результаты подобных исследований не опубликованы.
Химиотерапия. Химиотерапия как часть комплексного лечения неметастатического гормоночувствительного РПЖ высокого
и очень высокого риска прогрессирования является доказанно эффективным (увеличивая безрецидивную и общую выживаемость
пациентов), но еще мало распространенным видом лечения.
Заключение. Обзоры, метаанализы и результаты рандомизированных исследований III фазы сообщают о преимуществах в от-
ношении безрецидивной выживаемости при использовании мультимодального подхода с включением химиотерапии. Комбинация
химиотерапии на основе таксанов, ГТ в виде антагонистов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона и лучевой терапии
в виде брахитерапии или сочетанной терапии видится крайне перспективной и требующей дальнейшего изучения.
Ключевые слова: рак предстательной железы, неметастатический рак, высокий риск прогрессирования, комплексное лечение,
гормонохимиолучевое лечение
DOI: 10.17 650 / 1726-9776-2017-13-1-101-111
Combined chemohormonalradiation treatment of high- and very-high-risk non-metastatic prostate cancer
A.D. Kaprin, A.V. Troyanov, S.A. Ivanov, O.B. Karyakin
A.F. Tsyb Medical Radiological Research Center – branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health
of Russia; 4 Korolyova St., Obninsk 249031, Russia
Introduction. Treatment of high- and very-high-risk prostate cancer appears to be extremely difficult. External beam radiation therapy com-
bined with long-term androgen deprivation therapy (ADT) plays the main role, though low treatment effectiveness compared to one of inter-
mediate- and low-risk groups pushes towards finding new treatment options and modalities.
Objective: to enlighten data from modern publications and reviews concerning combined treatment uncluding (or not) chemotherapy and dif-
ferent types of radiation therapy.
Risk stratification. Several organizations (NCCN, NICE, ESMO, AUA, EAU and others) offer risk stratification systems. The NCCN system
includes the very-high-risk group (Т3b–T4). Nowadays high-risk is set (EAU) when stages ≥ T2c or prostatic specific antigen > 20 ng/ml
or Gleason score 8–10 appear.
External beam radiation therapy. Recommended dose is ≥ 74 Gy not depending on risk group. Low overall 10-years survival rate makes
searching for new effective treatments inevitable.
102
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
ADT. Long-term regimens (2–3 years) of ADT in high-risk prostate cancer is undoubtable and neccecary. Biochemical progression-free
survival can be achieved by using luteinizing hormone-releasing hormone antagonists in long-term regimens.
Brachytherapy. Brachytherapy alone and its combination with external beam radiation therapy show high effectiveness concerning progression-
free survival. In high-risk group survival rates are significantly lower. Improvement can be achieved by using adjuvant long-term ADT and
other systemic therapy. Nowadays the results of such clinical trials are not available.
Chemotherapy. Chemotherapy as part of combination treatment of non-metastatic hormonal-sensitive high-risk prostate cancer is proved
to be effective (increasing progression-free and overall survival), but still rarely used treatment option.
Conclusion. Reviews, meta-analyses and phase III clinical trials results show improvement of progression-free survival (and some – overall
survival) when using a multimodal approach with chemotherapy. Combination treatment of taxane-base chemotherapy, luteinizing hormone-
releasing hormone antagonists as ADT and brachytherapy alone or with external beam radiation therapy seems to be extremely perspective
and needing further investigation.
Key words: prostate cancer, non-metastatic cancer, high-risk of progression, combination treatment, chemohormonalradiation treatment
Введение
Рак предстательной железы (РПЖ) не является
гомогенной группой злокачественных новообразова-
ний, а включает опухоли различных степени диффе-
ренцирования и агрессивности, определяющих про-
гноз заболевания. Лечение больных группы высокого
и очень высокого риска прогрессирования представ-
ляет большую сложность. По современным рекомен-
дациям лучевая терапия в сочетании с длительной
гормональной терапией (ГТ) играет ключевую роль,
однако низкая эффективность лечения этой группы
пациентов вынуждает искать новые алгоритмы и под-
ходы терапии.
Авторы из нашего учреждения в 2009 г. выполнили
обзор применения препарата доцетаксел при различ-
ных стадиях РПЖ, однако результаты крупных иссле-
дований использования мультимодального подхода
при впервые выявленном гормоночувствительном
неметастатическом РПЖ были на тот момент недо-
ступны [1].
В данной статье проведен анализ существующих
публикаций и обзоров касательно комплексного лече-
ния как с включением неоадъювантной или адъювант-
ной химиотерапии (ХТ), так и без него, а также раз-
личных видов лучевой терапии (ЛТ).
Оценка риска прогрессирования
Современные системы оценки риска развития
био химического рецидива РПЖ основываются на дан-
ных исходного значения простатического специфиче-
ского антигена (ПСА) сыворотки крови, значения
суммы баллов по шкале Глисона (индекс Глисона)
по результатам биопсии предстательной железы и кли-
нической стадии Т по классификации TNM. Впервые
разделение на 3 группы риска развития биохимиче-
ского рецидива после проведения радикальной про-
статэктомии (РПЭ) или дистанционной ЛТ (ДЛТ)
было предложено A. V. D’Amico и соавт. в 1998 г. [2].
В дальнейшем системы классификации и оценки ри-
ска прогрессирования были рекомендованы различ-
ными организациями, в том числе NCCN (США),
NICE (Великобритания), ESMO, AUA, EAU и др. Си-
стема классификации NCCN была недавно обновлена
и теперь включает 2 дополнительные группы: очень
низкого риска (T1c, индекс Глисона ≤ 6, ПСА
≤ 10 нг / мл, менее 3 положительных биоптатов с по-
ражением ≤ 50 % полученной ткани и плотность ПСА
< 0,15 нг / мл / г) и очень высокого риска (Т3b–4) [3].
В настоящее время принадлежность к группе высо-
кого риска (EAU) определяется при стадии ≥ T2c, или
при уровне ПСА > 20 нг/мл, или при индексе Глисона
8–10. Таким образом, даже отдельно выделенная груп-
па высокого риска биохимического прогрессирования
РПЖ довольно неоднородна и может включать боль-
ных как со стадией Т2с, так и со стадией Т4. Однако
именно распределение пациентов по группам риска
позволяет выбрать максимально эффективную тактику
лечения на основе индивидуализации оценки риска.
Лечение локализованного и местно-распространенного
рака предстательной железы группы высокого риска
прогрессирования
Согласно последним рекомендациям Европейской
ассоциации урологов для лечения больных РПЖ груп-
пы высокого риска прогрессирования применимы
РПЭ или ЛТ в одном из ее видов как часть мультимо-
дального подхода. При этом при проведении ЛТ реко-
мендована комбинация с продолжительной (2–3 года)
ГТ (уровень доказательности А) как при локализо-
ванном, так и при местно-распространенном РПЖ
(МРРПЖ) [4].
ЛТ при РПЖ группы высокого риска. Несколько
рандомизированных исследований показали, что эска-
лация дозы до 74–80 Гр оказывает существенное вли-
яние на показатель 5-летней выживаемости без био-
химического рецидива [5–9]. Эти исследования
включали пациентов различных групп риска, кроме
того, использование ГТ в неоадъювантном и адъю-
вантном режимах значительно отличалось. Наиболь-
шее преимущество в выживаемости отмечено у боль-
ных, относящихся к группе промежуточного
и высокого риска прогрессирования [10], тогда как
103
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
при низком риске эскалация дозы мало влияет на по-
казатели безрецидивной и общей выживаемости (ОВ).
Частота развития биохимического (отношение рисков
(ОР) 0,8; на 20 % меньше случаев) и местного (ОР 0,5;
на 50 % меньше случаев) рецидива была значительно
ниже в ветви 78 Гр (p < 0,05) по сравнению с ветвью
68 Гр. В обеих группах пациентов 5- и 10-летняя ОВ
была сравнима и составила 85 и 67 % соответственно
при медиане времени наблюдения 110 мес. Ожидаемо,
что в группе больных высокого риска прогрессирова-
ния 10-летняя ОВ оказалась наихудшей: 58 % по срав-
нению с 75 % в группе промежуточного и 81 % в груп-
пе низкого риска.
В настоящее время в повседневной клинической
практике рекомендованная доза составляет ≥ 74 Гр вне
зависимости от группы риска [4]. Описанный низкий
уровень 10-летней ОВ при РПЖ высокого риска про-
грессирования вынуждает искать более эффективные
подходы терапии.
Неоадъювантная или адъювантная ГТ в сочетании
с ЛТ. Комбинация аналогов лютеинизирующего гор-
мона рилизинг-гормона (ЛГРГ) с ДЛТ показала свое
неоспоримое преимущество перед проведением толь-
ко ЛТ с дальнейшей ГТ, назначаемой при развитии
биохимического рецидива заболевания, о чем свиде-
тельствуют результаты рандомизированных клиниче-
ских испытаний III фазы [11–15]. В группе комбини-
рованного лечения 10-летняя выживаемость без
рецидива достигает 47,7 %, в группе только ДЛТ –
22,7 % [11]. Риск развития локального рецидива в те-
чение 10 лет составляет 23 % в группе комбинирован-
ного лечения и 38 % в группе только ДЛТ [12].
В современной клинической практике ГТ чаще
всего назначают одновременно с ЛТ (адъювантный
режим) или за 2–3 мес до ее начала (неоадъювант-
ный режим), но принципиально важно именно од-
новременное лечение в целях потенцирования эф-
фекта ЛТ.
Высокий риск возникновения рецидива вне зоны
облучения обусловливает необходимость использо-
вания комбинированного, мультимодального подхо-
да, включающего ЛТ с модуляцией интенсивности
(Intensity Modulated Radiation Therapy, IMRT) с эска-
лацией дозы, возможно, с облучением тазовых лим-
фатических узлов и длительную ГТ. Длительность ГТ
должна определяться на основании статуса физиче-
ской активности Всемирной организации здравоох-
ранения, наличия сопутствующих заболеваний, ко-
личества факторов плохого прогноза. Важно
понимать, что проведение ДЛТ в сочетании с крат-
косрочной ГТ не показало преимуществ в показате-
лях ОВ пациентов с РПЖ высокого риска прогресси-
рования, по данным исследований Boston и RTOG
94-13 и 86-10 [13, 16], поэтому рекомендована дли-
тельная ГТ.
Таким образом, необходимость использования ре-
жимов длительной ГТ при РПЖ высокого риска
не вызывает сомнений и является обязательной.
Лечение МРРПЖ стадии Т3–4N0M0. При МРРПЖ
рандомизированные клинические испытания четко
определили, что применение длительной ГТ в комби-
нации с ЛТ приводит к увеличению ОВ.
В одном из крупнейших исследований EORTC
22 961, в которое были включены 1113 пациентов
с местно-распространенным заболеванием (78 % Т3–4,
92 % N0), было доказано преимущество использования
длительной (3 года) ГТ над краткосрочной (6 мес)
в комбинации с ДЛТ в дозе 70 Гр. При медиане време-
ни наблюдения 6,4 года как общая смертность (15,2 %
против 19,0 %), так и канцер-специфическая (3,2 %
против 4,7 %) были ниже в группе длительной ГТ [17].
Исследование PR3 / PR07, проведенное совместно
несколькими группами (NCIC – The National Cancer
Institute of Canada, MRC – UK Medical Research Coun-
cil, SWOG – Southwest Oncology Group), предоставило
важные данные о проведении ГТ и ЛТ при МРРПЖ.
В исследование были включены 1205 пациентов
со стадиями Т3–4 (n = 1057), или Т2 и уровнем ПСА
> 40 нг / мл (n = 119), или Т2, уровнем ПСА > 20 нг / мл
и индексом Глисона > 8 (n = 29), которые были рандо-
мизированы для получения пожизненной ГТ (дву-
сторонняя орхиэктомия или аналоги ЛГРГ) с ЛТ или
без нее (доза 65–70 Гр на область предстательной же-
лезы с облучением тазовых лимфатических узлов в до-
зе 45 Гр или без него).
При медиане времени наблюдения 8 лет ОВ была
значительно выше (55 % против 49 %) в группе пациен-
тов с комбинированным гормонолучевым лечением (ОР
0,70; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,57–0,85;
p < 0,001). Частота случаев летального исхода от РПЖ
была значительно ниже (на 30 %) при проведении ЛТ
совместно с ГТ (ОР 0,46; 95 % ДИ 0,34–0,61; p < 0,001).
У больных в группе комбинированного лечения наблю-
далась бóльшая частота развития нежелательных явле-
ний со стороны кишечника, однако только у 2 из 589 па-
циентов была отмечена диарея III или большей степени
выраженности через 24 мес после облучения [18].
В исследовании N. Mottet и соавт. в общей слож-
ности 273 пациента с МРРПЖ стадии Т3–4N0M0 бы-
ли рандомизированы в группы длительной (3 года) ГТ
лейпрорелином с ДЛТ (доза 70 Гр на область предста-
тельной железы + доза 48 ± 2 Гр на тазовые лимфати-
ческие узлы) или без нее. Через 67 мес были отмечены
значительные увеличение 5-летней безрецидивной
выживаемости – 60,9 % против 8,5 % (р < 0,001), вы-
живаемости без метастазирования – 3,0 % против
10,8 % (р < 0,018) и уменьшение развития локорегио-
нарного рецидива – 9,8 % против 29,2 % (р < 0,0002),
однако показатели ОВ были практически идентич-
ны – 71,4 % в группе комбинированного лечения
104
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
и 71,5 % в группе ГТ, что может быть связано с неболь-
шой когортой пациентов и коротким периодом на-
блюдения [19].
В исследовании S. D. Fossa и соавт. SPCGVII срав-
нивалось применение только ГТ (максимальная
андрогенная блокада в течение 3 мес с последующим
постоянным приемом флутамида) и комбинации ГТ
с ДЛТ. При комбинированной терапии канцер-специ-
фическая смертность была в 2 раза ниже: 18,9 % про-
тив 8,3 % (10-летняя) и 30,7 % против 12,4 % (15-лет-
няя) [20].
Таким образом, для пациентов с МРРПЖ реко-
мендована длительная (2–3 года) ГТ.
Использование антагонистов ЛГРГ в качестве ГТ.
Альтернативой общепринятому использованию анало-
гов ЛГРГ в качестве агента ГТ является применение
антагонистов ЛГРГ, имеющих иной механизм действия.
Антагонисты ЛГРГ мгновенно связывают рецеп-
торы ЛГРГ, что приводит к снижению уровней лютеи-
низирующего и фолликулостимулирующего гормонов,
а также и тестостерона без синдрома «вспышки». Пра-
ктический недостаток этих препаратов – отсутствие
пролонгированных форм с введением реже чем 1 раз
в месяц.
Существуют 2 лекарственных препарата: абаре-
ликс и дегареликс.
Абареликс доказал свою эффективность, равную
использованию агонистов ЛГРГ, в отношении дости-
жения и сохранения кастрационного уровня тестосте-
рона и ПСА сыворотки крови [21, 22]. Однако Управ-
ление по санитарному надзору за качеством пищевых
продуктов и медикаментов выпустило предостереже-
ние в отношении развития аллергических реакций
при долгосрочном применении лекарственного пре-
парата, что отразилось на дальнейшем развитии его
использования. Он все еще лицензирован при мета-
статическом и симптоматическом РПЖ в случаях,
когда другие варианты лечения отсутствуют, или
в краткосрочном режиме применения.
Дегареликс – антагонист ЛГРГ в форме ежемесяч-
ного введения. Стандартная дозировка составляет
240 мг в 1-й месяц, в дальнейшем – 80 мг в месяц.
У большинства пациентов кастрационный уровень
тестостерона достигается к 3-му дню [23]. По некото-
рым данным, отмечается увеличение выживаемости
без прогрессирования при использовании дегарелик-
са по сравнению с лейпрорелином [23], однако одно-
значное преимущество над агонистами ЛГРГ еще
не доказано.
Показано, что примерно у 5–17 % пациентов, по-
лучающих агонисты ЛГРГ, не достигается кастрацион-
ный уровень тестостерона (< 50 нг / мл) [24].
Таким образом, терапия антагонистами ЛГРГ по-
зволяет достичь кастрационного уровня тестостерона
быстрее, не вызывая синдрома «вспышки» и последую-
щих микроколебаний уровня тестостерона, и избе-
жать развития дополнительных побочных эффектов,
ассоциированных с сочетанным приемом антиандро-
генов [25].
Анализ 6 сравнительных рандомизированных
клинических исследований III фазы дегареликса
и аго нистов ЛГРГ продемонстрировал, что примене-
ние дегареликса обеспечивает лучший контроль над
заболеванием при меньшем спектре побочных эффек-
тов [26]. В общей сложности были проанализированы
данные 2328 пациентов, из них 1491 получал дегаре-
ликс и 837 – агонист ЛГРГ (гозерелин – 458 больных,
лейпрорелин – 379). Группы лечения были сбаланси-
рованы по исходным параметрам, при этом значимых
различий по факторам риска развития сердечно-со-
судистых заболеваний не наблюдалось. Так, через
28 дней лечения среднее снижение уровня ПСА
в группе дегареликса составило 82,4 %, в группе аго-
ниста ЛГРГ – 69,2 % (p < 0,0001).
Применение дегареликса в целом характеризова-
лось более длительным ПСА-ответом. Рост уровня
ПСА в течение 1 года чаще встречался у больных с бо-
лее высоким первичным уровнем ПСА. Значительное
увеличение выживаемости без ПСА-прогрессии на-
блюдалось в группе пациентов, получавших дегаре-
ликс, с исходным уровнем ПСА > 50 нг / мл. В одном
из ключевых исследований III фазы (CS21), входив-
ших в совокупный анализ, было получено статистиче-
ски значимое преимущество дегареликса в отношении
увеличения ОВ по сравнению с группой лейпрорелина
после 1 года лечения (97,4 % против 95,1 %) [27].
Применение дегареликса характеризовалось хоро-
шей переносимостью. Характер и частота побочных
эффектов от использования дегареликса не отлича-
лись от стандартного спектра побочных эффектов ан-
дроген-депривационной терапии. Жалобы на приливы
отмечались чаще остальных и были зарегистрированы
примерно у 1 / 3 испытуемых. В группе дегареликса ча-
ще наблюдались кожные реакции в зоне инъекции,
что объяснимо с учетом способа введения препарата
и большего объема вводимого раствора действующего
вещества. Возможных для антагонистов ЛГРГ систем-
ных аллергических реакций при лечении дегарелик-
сом не зафиксировано [28].
Таким образом, монотерапия дегареликсом явля-
ется эффективной альтернативой комбинации аго-
ниста ЛГРГ и антиандрогена, обеспечивая лучший
контроль над заболеванием и меньшую частоту свя-
занных с ним побочных эффектов по сравнению
с агонистами ЛГРГ. У мужчин с сердечно-сосудисты-
ми заболеваниями, нуждающихся в проведении анти-
андрогенной терапии, возможно снижение риска
развития серьезных сердечно-сосудистых осложне-
ний или смерти более чем на 50 % при терапии дега-
реликсом. Проведенные клинические исследования
105
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
сообщают о возможных преимуществах над агонис-
тами ЛГРГ и позволяют рассматривать дегареликс
как препарат выбора для 1-й линии ГТ больных рас-
пространенным РПЖ, особенно у мужчин с сер-
дечно-сосудистой патологией, высоким риском воз-
никновения инфекций мочевых путей и костных
осложнений [28].
Таким образом, некоторое увеличение выживае-
мости без развития биохимического рецидива и пока
не доказанное увеличение ОВ возможны при исполь-
зовании антагонистов ЛГРГ в долгосрочных режимах
в качестве агента ГТ в комплексном лечении РПЖ
высокого риска прогрессирования в сочетании с раз-
личными видами ЛТ и системной терапии.
Внутритканевая ЛТ (брахитерапия (БТ)). Согласно
рекомендациям EAU при наличии локализованного
РПЖ промежуточного или высокого риска возможно
применение низкодозной БТ (НДБТ) в сочетании
с ДЛТ [29] и неоадъювантной ГТ [30].
ДЛТ (78 Гр) с эскалацией дозы была сравнена с со-
четанием ДЛТ (46 Гр) и НДБТ (115 Гр) у больных
с промежуточным и высоким риском прогрессирова-
ния в рамках рандомизированного исследования
ASCENDE-RT. Было отмечено увеличение выживае-
мости без рецидива в группе сочетанного лечения,
однако точные окончательные данные еще не пред-
ставлены [31].
Проведенный в 2016 г. обзор доступной литерату-
ры показал, что в группе пациентов высокого риска
биохимического прогрессирования сочетание ДЛТ
с БТ приводит к лучшим результатам биохимического
контроля по сравнению с использованием только ДЛТ
[32]. В результате анализа полученных данных авторы
сделали вывод о возможном применении сочетанной
ЛТ (СЛТ) в качестве стандарта лечения пациентов
группы высокого риска.
Для группы больных промежуточного риска уда-
лось доказать преимущество уже в ОВ пациентов
из группы СЛТ над таковой в группе ДЛТ (91,4 % про-
тив 90,2 % – 5-летняя ОВ; 85,7 % против 82,9 % –
7-летняя ОВ) [33]. Несмотря на наличие доказанных
преимуществ в отношении ОВ и выживаемости
без прогрессирования (на 50 %, по данным исследо-
вания ASCENDE-RT), авторы из Dana-Farber Cancer
Institute (Бостон, США) отмечают снижение частоты
использования СЛТ у больных групп промежуточного
и высокого риска за последние годы в США [34]. Так,
с 2004 по 2012 г. доля проведения СЛТ снизилась с 15
до 8 % в академических учреждениях и с 19 до 11 %
в общеклинических. Авторы ставят под сомнение воз-
можность академических структур США обучить бу-
дущих специалистов указанной методике при такой
низкой частоте использования метода, однако в цен-
трах, владеющих методикой СЛТ, ее применение воз-
можно и рекомендовано.
В исследование Р. А. Kupelian и соавт. (Орландо,
США) был включен 2991 пациент [35]. Проведена ДЛТ
в дозе ≥ 72 Гр у 301 (10 %) больного, НДБТ у 950 (32 %)
и СЛТ у 222 (7 %). Результаты сравнивали с таковыми
при выполнении РПЭ и ДЛТ в дозе < 72 Гр. Группа
пациентов с проведением ДЛТ в дозе < 72 Гр в даль-
нейшем исключена из анализа ввиду явно недостаточ-
ной эффективности лечения (7-летняя выживаемость
без биохимического рецидива – 48 %). В остальных
группах 7-летняя выживаемость без биохимического
рецидива была сопоставима – для РПЭ, ДЛТ в дозе
≥ 72 Гр, НДБТ и СЛТ она составила 76; 81; 75 и 77 %
соответственно. Таким образом, данное исследование
подтверждает эффективность различных современных
методов ЛТ на уровне РПЭ. Однако следует отметить,
что в исследование были включены пациенты со ста-
диями Т1 и Т2, неоадъювантная ГТ в течение 6 мес
или менее проводилась лишь в 622 (21 %) случаях,
а адъювантная терапия не проводилась вовсе. Вероят-
но, разница в эффективности различных лечебных
подходов оказалась бы выше при включении в иссле-
дование больных группы высокого риска прогресси-
рования и при использовании адъювантной систем-
ной терапии в группах ДЛТ, БТ и СЛТ.
В ретроспективном анализе современных исследо-
ваний выживаемость без развития биохимического ре-
цидива после проведения высокодозной БТ (ВДБТ)
составила 85,8; 80,3 и 67,8 % в группах пациентов с низ-
ким, промежуточным и высоким риском соответствен-
но при медиане времени наблюдения 9,43 года [36, 37].
Достаточно низкая выживаемость в группе высокого
риска указывает на необходимость усиления лечебной
модальности с добавлением системной терапии.
Доступны данные о единственном рандомизиро-
ванном исследовании, сравнивающем ДЛТ с сочета-
нием ДЛТ и буста ВДБТ [38]. В него включены 218
пациентов, которым проведена либо ДЛТ в дозе 55 Гр,
либо ДЛТ в дозе 35,75 Гр с последующей ВДБТ в дозе
17 Гр в 2 фракциях в течение 24 ч. Получены данные
о неоспоримом преимуществе СЛТ – 5-, 7- и 10-лет-
няя выживаемость без биохимического рецидива со-
ставила 75; 66 и 46 % соответственно в группе СЛТ
против 61; 48 и 39 % в группе ДЛТ. Конечно, стоит
отметить, что такие низкие результаты лечения в груп-
пе ДЛТ могут быть связаны с дозой облучения, кото-
рая гораздо меньше рекомендуемой стандартной дозы
по современным представлениям (пациенты включа-
лись в исследования с 1997 по 2005 г.).
По данным обзора нерандомизированных иссле-
дований высказано предположение о лучших резуль-
татах СЛТ по сравнению с только БТ, однако требу ется
подтверждение по данным проспективных рандоми-
зированных исследований [39].
В исследованиях из Японии [40, 41], Испании [42,
43], Австралии [44] была отмечена высокая эффектив-
106
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
ность применения ВДБТ и СЛТ у пациентов группы
высокого и очень высокого риска рецидивирования.
При использовании СЛТ и длительной ГТ 7-летняя
выживаемость без развития биохимического рецидива
достигает 88,7 % [43]. У пациентов группы высокого
риска 5- и 8-летняя выживаемость без биохимическо-
го рецидива составляет 80 и 73 % соответственно,
по данным исследователей из Овьедо (Испания) [42].
Таким образом, БТ, как и ее сочетание с ДЛТ, по-
казывает высокие результаты в отношении безреци-
дивной выживаемости. Однако в группе высокого
риска прогрессирования отмечается значительно бо-
лее низкая выживаемость, поэтому возможно улучше-
ние эффективности лечения при использовании дли-
тельной адъювантной ГТ и / или иной системной
терапии. В настоящее время результаты подобных
исследований не опубликованы.
ХТ у пациентов с впервые выявленным РПЖ группы
высокого и очень высокого риска прогрессирования.
В настоящее время ХТ не относится к стандартам ле-
чения пациентов с впервые выявленным гормоночув-
ствительным РПЖ высокого и очень высокого риска,
несмотря на наличие ранних публикаций по данной
теме [45]. Однако появляется все больше исследова-
ний, изучающих роль ХТ в неоадъювантном и адъю-
вантном режимах в сочетании с радикальным хирур-
гическим лечением (РПЭ) или ЛТ, а также ГТ [46].
ХТ в комбинации с ЛТ используют при многих
злокачественных опухолях. Принципиальная необ-
ходимость создания такой комбинации заключается
в усилении повреждающего воздействия ионизирую-
щего излучения и цитостатиков на опухолевую ткань.
Подобный эффект может быть достигнут в результа-
те синергизма противоопухолевого действия лекар-
ственного и лучевого компонентов, меньшего повре-
ждения или отсутствия повреждения нормальных
тканей. Для повышения эффекта ЛТ применяют раз-
личные методы, направленные в основном на увели-
чение радиотерапевтического интервала. Наряду
с использованием различных режимов фракциони-
рования, довольно широко применяют различные
радиомодифицирующие агенты, в том числе проти-
воопухолевые препараты [47], которым следует уде-
лить особое внимание.
Последние анализы проведенных исследований
описывают роль ХТ в комплексном лечении РПЖ [48].
Новый стандарт химиолучевого лечения с момента
установления диагноза у пациентов с гормоночувст-
вительным метастатическим РПЖ недавно определи-
ли 3 рандомизированных исследования: CHAARTED
[49], GETUG-15 [50] и STAMPEDE [51]. По их резуль-
татам, отмечается увеличение на 9 % 4-летней выжи-
ваемости при добавлении ХТ доцетакселом к стан-
дартному лечению [52]. Это позволяет предположить,
что увеличение выживаемости также вероятно
у больных неметастатическим раком группы очень
высокого риска при проведении комплексного лече-
ния (ХТ + ГТ + ЛТ / РПЭ).
В исследовании GETUG-12 было определено
влияние неоадъювантной ХТ доцетакселом на выжи-
ваемость без прогрессирования в когорте из 413 па-
циентов с высоким риском. Больные были рандоми-
зированы в группы получения 10,8 мг гозерелина
каждые 3 мес в течение 3 лет + 4 циклов ХТ доцетак-
селом и эстрамустином (ветвь 1) или только гозере-
лина (ветвь 2). Локальную терапию проводили через
3 мес в виде ДЛТ у 358 (87 %) пациентов. Ответ
по уровню ПСА (снижение до 0,2 нг / мл и менее че-
рез 3 мес лечения) был отмечен у 34 % больных
в группе ГТ + ХТ и у 15 % в группе ГТ. При медиане
времени наблюдения 4,6 года 4-летняя выживаемость
без прогрессирования составила 85 % в ветви 1
и 81 % в ветви 2 [53]. При большем периоде наблю-
дения 8-летняя безрецидивная выживаемость соста-
вила 62 % в ветви 1 и 50 % в ветви 2 (р = 0,017),
что уже позволяет делать выводы о лучшей эффек-
тивности комплексного лечения.
В крупное исследование STAMPEDE помимо
группы пациентов с метастатическим заболеванием
была включена группа больных неметастатическим
РПЖ высокого риска, ранее не получавших ГТ; в це-
лом в исследование вошли 2962 пациента. Добавление
ХТ доцетакселом привело к значительному увеличе-
нию выживаемости без прогрессирования с ее пролон-
гацией примерно на 2 года у пациентов с неметастати-
ческим заболеванием группы высокого риска [51].
Главной целью работы было определить, приводит ли
раннее добавление активной терапии у пациентов
с метастатическим РПЖ к лучшим результатам лече-
ния, нежели отсроченная терапия до момента прояв-
ления рефрактерности к ГТ. Однако в исследование
включены пациенты с неметастатическим МРРПЖ
(40 % популяции исследования). Авторы отмечают,
что требуется более длительный период наблюдения
для определения преимуществ в выживаемости у па-
циентов с неметастатической болезнью. С учетом ре-
зультатов данного исследования NCCN рекомендует
рассматривать возможность применения доцетаксела
у больных с впервые выявленным гормоночувстви-
тельным РПЖ группы высокого или очень высокого
риска прогрессирования [54] в качестве предпочти-
тельного метода лечения.
С учетом более агрессивного течения заболевания
высокого риска были выполнены попытки оптимизи-
ровать эффективность хирургического лечения РПЖ
с использованием неоадъювантной и адъювантной
терапии.
Неоадъювантное лечение в настоящее время
не признано стандартом вследствие недостаточности
данных о результатах исследований III фазы [3].
107
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
Множественные исследования I–II фаз определяли
роль неоадъювантной ХТ на основе таксанов у паци-
ентов с МРРПЖ группы высокого риска перед прове-
дением РПЭ / ДЛТ [55–60] или в комбинации с ГТ и ЛТ
в качестве тримодального подхода [61–65]. Неоадъю-
вантная терапия приводила к медиане уменьшения
объема опухоли на 46 % и патологическому уменьше-
нию стадии у 48 % пациентов [59], тогда как полный
патологический ответ не отмечен ни в одном исследо-
вании [55–57, 60]. Несмотря на то, что клинические
преимущества остаются сомнительными, эти исследо-
вания показали возможность применения ХТ перед
хирургическим лечением с допустимой токсичностью.
Несколько рандомизированных исследований III
фазы изучали роль адъювантной ХТ после радикаль-
ного локального лечения у пациентов с РПЖ группы
высокого риска [51, 66–69].
В исследовании RTOG 99-02 определялось влия-
ние добавления ХТ паклитакселом, эстрамустином
и этопозидом в схему лечения на выживаемость паци-
ентов с РПЖ высокого риска, которым проводилась
комбинированная терапия (ДЛТ и длительная ГТ).
Десятилетние результаты не выявили различий в эф-
фективности лечения. Более того, исследование было
досрочно прекращено в связи с высокой частотой раз-
вития тромбоэмболических осложнений в ветви ХТ.
Напротив, современные исследования показывают
вероятные преимущества использования ХТ. Как со-
общалось выше, в исследовании STAMPEDE было
доказано преимущество в безрецидивной выживаемо-
сти (ОР 0,60; 95 % ДИ 0,45–0,80; р < 0,001) в группе
пациентов с неметастатическим МРРПЖ группы вы-
сокого риска, однако увеличения ОВ не выявлено, ве-
роятно, в связи с малым сроком наблюдения.
Адъювантная терапия доцетакселом и преднизо-
ном в сочетании с ЛТ сравнивалась с комбинацией ЛТ
и ГТ в исследовании III фазы RTOG 05-21 [69]. Паци-
енты группы высокого риска прогрессирования были
рандомизированы в ветви 24 мес ГТ + 8 нед ДЛТ с до-
бавлением доцетаксела через 4 нед после завершения
ДЛТ или без него. При медиане времени наблюдения
6 лет 4-летняя ОВ составила 89 % в группе без получе-
ния доцетаксела и 93 % в группе тримодального лече-
ния с применением ХТ (р = 0,04) при наличии умерен-
ной токсичности терапии.
Таким образом, хотя ХТ может иметь важное зна-
чение в качестве части мультимодального лечения па-
циентов с РПЖ группы высокого и очень высокого
риска, необходимы результаты дальнейших исследо-
ваний и длительного периода наблюдения для опре-
деления истинной роли адъювантной ХТ [52].
В 1999 г. обзор доступной информации в базе Med-
line показал, что возможно применение других форм
системной терапии помимо ГТ, в том числе ХТ, в ка-
честве части мультимодального подхода у пациентов
с МРРПЖ [70]. В публикациях, выпущенных в 2006 г.,
также описывается возможная важная роль ХТ и ген-
ной терапии в улучшении результатов лечения МРРПЖ
[71]. Обзоры, выпущенные в декабре 2016 г., показы-
вают, что появляется доказательная база о преимуще-
ствах неоадъювантной ХТ на основе таксанов в каче-
стве части мультимодального подхода в лечении РПЖ
группы очень высокого риска [48, 72]. Отмечается
преимущество в выживаемости без прогрессирования
при использовании комбинации ГТ и ХТ у пациентов
с РПЖ высокого риска, однако данных об ОВ еще
не достаточно [73].
Определенную роль играет и осведомленность
специалистов о результатах последних клинических
исследований. По данным опроса в Великобритании
среди специалистов, занимающихся лечением РПЖ,
лишь малая часть из них назначили бы ХТ пациентам
с впервые выявленным неметастатическим РПЖ вы-
сокого риска прогрессирования. Однако после озна-
комления с результатами исследования STAMPEDE
многие склонились к вероятному назначению мульти-
модального лечения с включением ХТ на основе так-
санов [74, 75].
Таким образом, неоадъювантная и адъювантная
ХТ как часть комплексного лечения РПЖ высокого
и очень высокого риска прогрессирования остается
на данный момент хоть и доказанно эффективным,
но еще мало распространенным видом лечения.
Заключение
В настоящее время ведутся активный поиск и раз-
работка эффективного подхода к лечению РПЖ груп-
пы высокого риска прогрессирования. По данным
рекомендаций EAU, AUA и NCCN, один из наиболее
эффективных методов лечения – комбинация ДЛТ
и ГТ. Совершенствуются способы подведения лечеб-
ной дозы к опухоли, что привело к возможности про-
ведения облучения в дозе выше 72 Гр. В настоящее
время строго рекомендуемой является эскалация дозы
до 74 Гр и более, а для пациентов группы промежуточ-
ного и высокого риска прогрессирования – 76 Гр
и более.
Возможно также использование внутритканевой
ЛТ (БТ) как метода локального радикального лечения.
Результаты последних исследований демонстрируют
бóльшую эффективность БТ в монорежиме или в соче-
тании с ДЛТ (СЛТ) в отношении безрецидивной выжи-
ваемости и ОВ пациентов, что может быть связано
с возможностью четкой дозиметрии и планирования
облучения, а также подведения высокой дозы к опухо-
ли. Несмотря на данные о высокой эффективности
метода, частота его использования в последние годы
снизилась, вероятно, из-за сложности выполнения.
Не вызывает сомнений необходимость проведения
длительной (2–3 года, по данным рекомендаций) ГТ,
108
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
однако четких указаний о выборе лекарственных пре-
паратов нет.
По результатам проведенных недавних исследова-
ний, новые препараты из группы антагонистов ЛГРГ
дают возможность гораздо быстрее достигнуть кастра-
ционного уровня тестостерона и предотвратить разви-
тие феномена «вспышки», который наблюдается также
после каждой инъекции препаратов – аналогов ЛГРГ.
Это приводит к повышению эффективности лечения
пациентов при использовании антагонистов ЛГРГ
по сравнению с получавшими аналоги ЛГРГ, в том чи-
сле в отношении безрецидивной выживаемости и ОВ.
Несмотря на то, что о возможности применения
ХТ при гормоночувствительном РПЖ высокого
или очень высокого риска эксперты и специалисты
говорят уже давно, вплоть до настоящего времени нет
четких и однозначных рекомендаций по ее использо-
ванию. Существующие на данный момент обзоры,
метаанализы и результаты последних рандомизиро-
ванных исследований III фазы сообщают о преимуще-
ствах в отношении безрецидивной выживаемости
при применении мультимодального подхода с вклю-
чением ХТ, однако данных об отдаленных результатах
лечения пока не представлено. Также не определен
предпочтительный вид использования ХТ – в качест-
ве неоадъювантного или адъювантного лечения.
Следовательно, комбинация ХТ на основе таксанов,
ГТ в виде антагонистов ЛГРГ и ЛТ в виде БТ или СЛТ
видится крайне перспективной и требующей дальней-
шего изучения, позволяя предположить получение луч-
ших результатов лечения по сравнению со стандартной
на данный момент гормонолучевой терапией.
1. Карякин О.Б., Бирюков В.А. Новые тен-
денции в применении таксотера (доцетак-
села) при раке предстательной железы.
Онкоурология 2009;5(4):58–62.
[Karyakin O.B., Biryukov V.A. New trends
in the use of taxotere (docetaxel) in prostate
cancer. Onkourologiya = Onkourology
2009;5(4):58–62. (In Russ.)].
DOI: 10.17650/1726-9776-2009-5-4-58-62.
2. D’Amico A.V., Whittington R., Malkowicz S.B.
et al. Biochemical outcome after radical
prostatectomy, external beam radiation therapy,
or interstitial radiation therapy for clinically
localized prostate cancer. JAMA
1998;280(11):969–74. PMID: 9749478.
3. Mohler J., Bahnson R.R., Boston B. et al.
NCCN clinical practice guidelines in oncology:
prostate cancer. J Natl Compr Canc Netw
2010;8(2):162–200. PMID: 20141676.
4. European Urology Guidelines. Prostate
Cancer. Update March 2016. Pp. 70–73.
5. Ling C.C., Yorke E., Fuks Z. From IMRT
to IGRT: frontierland or neverland? Radiother
Oncol 2006;78(2):119–22.
DOI: 10.1016/j.radonc.2005.12.005.
PMID: 16413622.
6. Kuban D.A., Levy L.B., Cheung M.R. et al.
Long-term failure patterns and survival
in a randomized dose-escalation trial for
prostate cancer. Who dies of disease? Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2011;79(5):1310–7.
DOI: 10.1016/j.ijrobp.2010.01.006.
PMID: 20493642.
7. Lane J.A., Donovan J.L., Davis M. et al.
Active monitoring, radical prostatectomy,
or radiotherapy for localised prostate cancer:
study design and diagnostic and baseline results
of the ProtecT randomised phase 3 trial. Lancet
Oncol 2014;15(10):1109–18.
DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70361-4.
PMID: 25163905.
8. Dasu A., Toma-Dasu I. Prostate alpha/beta
revisited – an analysis of clinical results from
14 168 patients. Acta Oncol 2012;51(8):963–74.
DOI: 10.3109/0284186X.2012.719635.
PMID: 22966812.
9. Peeters S.T., Heemsbergen W.D., Koper P.C.
et al. Dose-response in radiotherapy
for localized prostate cancer: results of the
Dutch multicenter randomized phase III trial
comparing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy.
J Clin Oncol 2006;24(13):1990–6.
DOI: 10.1200/JCO.2005.05.2530.
PMID: 16648499.
10. Heemsbergen W.D., Al-Mamgani A.,
Slot A. et al. Long-term results of the Dutch
randomized prostate cancer trial: impact
of dose-escalation on local, biochemical,
clinical failure, and survival. Radiother
Oncol 2014;110(1):104–9.
DOI: 10.1016/j.radonc.2013.09.026.
PMID: 24246414.
11. Bolla M., Van Tienhoven G., Warde P. et al.
External irradiation with or without long-term
androgen suppression for prostate cancer with
high metastatic risk: 10-year results of an EORTC
randomised study. Lancet Oncol
2010;11(11):1066–73.
DOI: 10.1016/S1470-2045(10)70223-0.
PMID: 20933466.
12. Pilepich M.V., Winter K., Lawton C.A. et al.
Androgen suppression adjuvant to definitive
radiotherapy in prostate carcinoma – long-term
results of phase III RTOG 85-31. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2005;61(5):1285–90.
DOI: 10.1016/j.ijrobp.2004.08.047.
PMID: 15817329.
13. Roach M. 3rd, Bae K., Speight J. et al.
Short-term neoadjuvant androgen deprivation
therapy and external-beam radiotherapy for
locally advanced prostate cancer: long-term
results of RTOG 86-10. J Clin Oncol
2008;26(4):585–91.
DOI: 10.1200/JCO.2007.13.9881.
PMID: 18172188.
14. D’Amico A.V., Chen M.H., Renshaw A.A.
et al. Androgen suppression and radiation
vs radiation alone for prostate cancer:
a randomized trial. JAMA 2008;299(3):289–95.
DOI: 10.1001/jama.299.3.289. PMID: 18212313.
15. Denham J.W., Steigler A., Lamb D.S. et al.
Short-term neoadjuvant androgen deprivation and
radiotherapy for locally advanced prostate cancer:
10-year data from the TROG 96.01 randomised
trial. Lancet Oncol 2011;12(5):451–9.
DOI: 10.1016/S1470-2045(11)70063-8.
PMID: 21440505.
16. Lawton C.A., DeSilvio M., Roach M. 3rd
et al. An update of the phase III trial comparing
whole pelvic to prostate only radiotherapy and
neoadjuvant to adjuvant total androgen
suppression: updated analysis of RTOG 94-13,
with emphasis on unexpected hormone/
radiation interactions. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2007;69(3):646–55.
DOI: 10.1016/j.ijrobp.2007.04.003.
PMID: 17531401.
17. Bolla M., de Reijke T.M., van Tienhoven G.
et al. Duration of androgen suppression
in the treatment of prostate cancer.
N Engl J Med 2009;360(24):2516–27.
DOI: 10.1056/NEJMoa0810095.
PMID: 19516032.
18. Mason M.D., Parulekar W.R., Sydes M.R.
et al. Final report of the intergroup randomized
study of combined androgen-deprivation
therapy plus radiotherapy versus androgen-
deprivation therapy alone in locally advanced
prostate cancer. J Clin Oncol 2015;33(19):2143–50.
DOI: 10.1200/JCO.2014.57.7510.
PMID: 25691677.
19. Mottet N., Peneau M., Mazeron J.J. et al.
Addition of radiotherapy to long-term androgen
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
109
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
deprivation in locally advanced prostate cancer:
an open randomised phase 3 trial.
Eur Urol 2012;62(2):213–9.
DOI: 10.1016/j.eururo.2012.03.053.
PMID: 22502942.
20. Fossa S.D., Widmark A., Klepp O.H. et al.
Ten- and 15-year prostate cancer-specific
survival in patients with nonmetastatic high-risk
prostate cancer randomized to lifelong hormone
treatment alone or combined with radiotherapy
(SPCG VII). ASCO Meeting Abstracts. J Clin
Oncol 2014;32(suppl 4; abstr 4).
21. McLeod D., Zinner N., Tomera K. et al.
A phase 3, multicenter, open-label, randomized
study of abarelix versus leuprolide acetate
in men with prostate cancer. Urology
2001;58(5):756–61. PMID: 11711355.
22. Trachtenberg J., Gittleman M., Steidle C.
et al. A phase 3, multicenter, open label, randomi-
zed study of abarelix versus leuprolide plus daily
antiandrogen in men with prostate cancer.
J Urol 2002;167(4):1670–4. PMID: 11912385.
23. Crawford E.D., Tombal B., Miller K. et al.
A phase III extension trial with a 1-arm
crossover from leuprolide to degarelix:
comparison of gonadotropin-releasing hormone
agonist and antagonist effect on prostate cancer.
J Urol 2011;186(3):889–97.
DOI: 10.1016/j.juro.2011.04.083.
PMID: 21788033.
24. Tombal B., Berges R. Optimal control
of testosterone: a clinical case-based approach
of modern androgen-deprivation therapy.
Eur Urol Suppl 2008;7:15–21.
25. Klotz L., Boccon-Gibod L., Shore N.D.
et al. The efficacy and safety of degarelix:
a 12-month, comparative, randomized,
openlabel, parallel-group phase III study
in patients with prostate cancer.
BJU Int 2008;102(11):1531–8.
DOI: 10.1111/j.1464-410X.2008.08183.x.
PMID: 19035858.
26. Miller K., Crawford D., Shore N. et al.
Disease control-related outcomes from
an analysis of six comparative randomized
сlinical trials of degarelix versus luteinizing
hormone-releasing hormone (LHRH) agonists.
28th EAU Congress. Milan, Italy. Poster 678.
27. Tombal B., Miller K., Boccon-Gibod L.
et al. Additional analysis of the secondary
end point of biochemical recurrence rate
in a phase 3 trial (CS21) comparing degarelix
80 mg versus leuprolide in prostate cancer
patients segmented by baseline characteristics.
Eur Urol 2010;57(5):836–42.
DOI: 10.1016/j.eururo.2009.11.029.
PMID: 19962227.
28. Маркова А.С., Матвеев В.Б. Андроген-
депривационная терапия антагонистами
ЛГРГ при раке предстательной железы: луч-
ший контроль над заболеванием при мень-
шем риске побочных эффектов. Результаты
анализа 6 сравнительных рандомизирован-
ных исследований III фазы дегареликса
и агонистов ЛГРГ. Онкоурология
2014;(1):76–81. [Markova A.S., Matveev V.B.
Androgen deprivation therapy with luteinizing
hormone-releasing hormone antagonists
for prostate cancer: Best disease control with
a lower risk of side effects. Results of analysis
of 6 comparative randomized phase III trials
of degarelix and luteinizing hormone-releasing
hormone agonists. Onkourologiya =
Onkourology 2014;(1):76–81. (In Russ.)].
DOI: 10.17650/1726-9776-2014-10-1-76-81.
29. Potters L., Cha C., Ashley R. et al.
Is pelvic radiation necessary in patients
undergoing prostate brachytherapy?
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:296.
30. Lee L.N., Stock R.G., Stone N.N.
Role of hormonal therapy in the management
of intermediate- to high-risk prostate cancer
treated with permanent radioactive seed
implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2002;52(2):444–52. PMID: 11872291.
31. Morris W.J., Tyldesley S., Rodda S. et al.
OC-0485: LDR brachytherapy is superior
to 78 Gy of EBRT for unfavourable risk
prostate cancer: the results of a randomized
trial. Radiother Oncol 2015;115:239.
DOI: 10.1016/S0167-8140(15)40481-5.
32. Spratt D.E., Soni P.D., McLaughlin P.W.
et al. The American Brachytherapy
Society Task Group Report: combination
of brachytherapy and external beam
radiation for high-risk prostate cancer.
Brachytherapy 2017;16(1):1–12.
DOI: 10.1016/j.brachy.2016.09.006.
PMID: 27771243.
33. Amini A., Jones B.L., Jackson M.W. et al.
Survival outcomes of combined external beam
radiotherapy and brachytherapy vs
brachytherapy alone for intermediate-risk
prostate cancer patients using the National
Cancer Data Base. Brachytherapy
2016;15(2):136–46.
DOI: 10.1016/j.brachy.2015.11.006.
PMID: 26825856.
34. Orio P.F. 3rd, Nguyen P.L., Buzurovic I.
et al. The decreased use of brachytherapy boost
for intermediate and high-risk prostate cancer
despite evidence supporting its effectiveness.
Brachytherapy 2016;15(6):701–6.
DOI: 10.1016/j.brachy.2016.05.001.
PMID: 27317191.
35. Kupelian P.A., Potters L., Khuntia D. et al.
Radical prostatectomy, external beam radio-
therapy < 72 Gy, external beam radiotherapy
> or = 72 Gy, permanent seed implantation,
or combined seeds/external beam radiotherapy
for stage T1–T2 prostate cancer. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2004;58(1):25–33.
PMID: 14697417.
36. Sylvester J.E., Grimm P.D., Wong J. et al.
Fifteen-year biochemical relapse-free survival,
cause-specific survival, and overall survival
following I(125) prostate brachytherapy
in clinically localized prostate cancer:
Seattle experience. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2011;81(2):376–81.
DOI: 10.1016/j.ijrobp.2010.05.042.
PMID: 20864269.
37. Phan T.P., Syed A.M., Puthawala A. et al.
High dose rate brachytherapy as a boost
for the treatment of localized prostate cancer.
J Urol 2007;177(1):123–7.
DOI: 10.1016/j.juro.2006.08.109.
PMID: 17162020.
38. Hoskin P.J., Rojas A.M., Bownes P.J. et al.
Randomised trial of external beam radiotherapy
alone or combined with highdose-rate
brachytherapy boost for localised prostate
cancer. Radiother Oncol 2012;103(2):217–22.
DOI: 10.1016/j.radonc.2012.01.007.
PMID: 22341794.
39. Pieters B.R., de Back D.Z., Koning C.C.,
Zwinderman A.H. Comparison of three
radiotherapy modalities on biochemical
control and overall survival for the treatment
of prostate cancer: a systematic review.
Radiother Oncol 2009;93(2):168–73.
DOI: 10.1016/j.radonc.2009.08.033.
PMID: 19748692.
40. Jo Y., Hiratsuka J., Fujii T. et al.
High-dose-rate iridium-192 afterloading
therapy combined with external beam
radiotherapy for T1c–T3bN0M0 prostate
cancer. Urology 2004;64(3):556–60.
DOI: 10.1016/j.urology.2004.04.015.
PMID: 15351592.
41. Tsumura H., Satoh T., Ishiyama H. et al.
Prostate-specific antigen nadir after high-dose-
rate brachytherapy predicts long-term survival
outcomes in high-risk prostate cancer.
J Contemp Brachytherapy 2016;8(2):95–103.
DOI: 10.5114/jcb.2016.59686.
PMID: 27257412.
42. Prada P.J., González H., Fernández J., Bil-
bao P. High-dose-rate intensity modulated
brachytherapy with external-beam radiotherapy
improves local and biochemical control in pa-
tients with high-risk prostate cancer. Clin Transl
Oncol 2008;10(7):415–21. PMID: 18628070.
43. Olarte A., Cambeiro M., Moreno-Jiménez M.
et al. Dose escalation with external beam
radiation therapy and high-dose-rate
brachytherapy combined with long-term
androgen deprivation therapy in high and very
high risk prostate cancer: Comparison of two
consecutive high-dose-rate schemes.
Brachytherapy 2016;15(2):127–35.
DOI: 10.1016/j.brachy.2015.12.008.
PMID: 26832677.
44. Yaxley J.W., Lah K., Yaxley J.P. et al. Long-
term outcomes of high-dose-rate brachytherapy
for intermediate- and high-risk prostate cancer
with a median follow-up of 10 years.
BJU Int 2016. DOI: 10.1111/bju.13659.
PMID: 27628127.
45. Свиридова Т.В., Мардынский Ю.С.,
Цодикова Л.Б., Рожков О.В. Отдаленные
результаты комплексного гормонохимиолу-
чевого лечения рака предстательной желе-
зы. Урология и нефрология 1996;(1):31–4.
[Sviridova T.V., Mardynskiy Yu.S., Tsodiko-
va L.B., Rozhkov O.V. Long-term results
of complex hormone-chemo-radiotherapy
of prostate cancer. Urologiya i nefrologiya =
110
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
Urology and Nephrology 1996;(1):31–4.
(In Russ.)].
46. Karyakin O.B., Sviridova T.V., Sviridov P.V.
Hormonal and chemotherapeutic treatment
of advanced prostate cancer. ASCO Annual
Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition).
J Clin Oncol 2004;22(14):4668.
47. Чиссов В.И., Дарьялова С.Л., Бори-
сов В.И. Основные принципы и методы
лечения онкологических больных. HTML-
версия от 18.08.2015. Доступно по: http://
travelexpress.lt/obschaja-onkologija/osnovnyje-
principy-i-metody-lechenija.html.
48. Mano R., Eastham J., Yossepowitch O.
The very-high-risk prostate cancer:
a contemporary update. Prostate Cancer
Prostatic Dis 2016;19(4):340–8.
DOI: 10.1038/pcan.2016.40.
PMID: 27618950.
49. Sweeney C.J., Chen Y.H., Carducci M.
et al. Chemohormonal therapy in metastatic
hormone-sensitive prostate cancer.
N Engl J Med 2015;373(8):737–46.
DOI: 10.1056/NEJMoa1503747.
50. Gravis G., Fizazi K., Joly F. et al.
Androgen-deprivation therapy alone or with
docetaxel in non-castrate metastatic prostate
cancer (GETUG-AFU-15): a randomised,
open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol
2013;14(2):149–58.
51. James N.D., Sydes M.R., Clarke N.W. et al.
Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both
to first-line long-term hormone therapy
in prostate cancer (STAMPEDE): survival
results from an adaptive, multiarm, multistage,
platform randomised controlled trial. Lancet
2016;387(10024):1163–77.
DOI: 10.1016/S0140-6736(15)01037-5.
PMID: 26719232.
52. Vale C.L., Burdett S., Rydzewska L.H.
Addition of docetaxel or bisphosphonates
to standard of care in men with localised
or metastatic, hormone-sensitive prostate
cancer: a systematic review and meta-analyses
of aggregate data. Lancet Oncol
2016;17(2):243–56.
DOI: 10.1016/S1470-2045(16)00020-6.
PMID: 26868352.
53. Fizazi K., Lesaunier F., Delva R. et al.
A phase III trial of docetaxel-estramustine
in high-risk localised prostate cancer: a planned
analysis of response, toxicity and quality of life
in the GETUG-12 trial. Eur J Cancer
2012;48(2):209–17.
DOI: 10.1016/j.ejca.2011.10.015.
PMID: 22119204.
54. National Comprehensive Cancer Network.
Clinical practice guidelines in oncology:
prostate cancer. Version 3.2016. Available at:
http://www.nccn.org. Accessed November 14,
2016.
55. Dreicer R., Magi-Galluzzi C., Zhou M.
et al. Phase II trial of neoadjuvant docetaxel
before radical prostatectomy for locally
advanced prostate cancer. Urology
2004;63(6):1138–42.
DOI: 10.1016/j.urology.2004.01.040.
PMID: 15183967.
56. Magi-Galluzzi C., Zhou M., Reuther A.M.
et al. Neoadjuvant docetaxel treatment
for locally advanced prostate cancer:
a clinicopathologic study. Cancer
2007;110(6):1248–54.
DOI: 10.1002/cncr.22897. PMID: 17674353.
57. Vuky J., Porter C., Isacson C. et al. Phase II
trial of neoadjuvant docetaxel and gefitinib
followed by radical prostatectomy in patients
with high-risk, locally advanced prostate cancer.
Cancer 2009;115(4):784–91.
DOI: 10.1002/cncr.24092. PMID: 19130458.
58. Kim W.Y., Whang Y.E., Pruthi R.S. et al.
Neoadjuvant docetaxel/estramustine prior
to radical prostatectomy or external beam
radiotherapy in high risk localized prostate
cancer: a phase II trial. Urol Oncol
2011;29(6):608–13.
DOI: 10.1016/j.urolonc.2009.09.012.
PMID: 20022268.
59. Thalgott M., Horn T., Heck M.M. et al.
Long-term results of a phase II study with
neoadjuvant docetaxel chemotherapy and
complete androgen blockade in locally
advanced and high-risk prostate cancer.
J Hematol Oncol 2014;7:20.
DOI: 10.1186/1756-8722-7-20.
PMID: 24598155.
60. Zhao B., Yerram N.K., Gao T. et al. Long-
term survival of patients with locally advanced
prostate cancer managed with neoadjuvant
docetaxel and radical prostatectomy. Urol
Oncol 2015;33(4):164.e119–23.
DOI: 10.1016/j.urolonc.2015.01.001.
PMID: 25665510.
61. Sanfilippo N.J., Taneja S.S., Chachoua A.
et al. Phase I/II study of biweekly paclitaxel
and radiation in androgen-ablated locally
advanced prostate cancer. J Clin Oncol
2008;26(18):2973–8.
DOI: 10.1200/JCO.2007.14.4105.
PMID: 18565883.
62. Bolla M., Hannoun-Levi J.M., Ferrero J.M.
et al. Concurrent and adjuvant docetaxel with
three-dimensional conformal radiation therapy
plus androgen deprivation for high-risk prostate
cancer: preliminary results of a multicentre
phase II trial. Radiother Oncol
2010;97(2):312–7.
DOI: 10.1016/j.radonc.2010.08.012.
PMID: 20846737.
63. Hussain A., Wu Y., Mirmiran A. et al.
Long-term follow-up of a prospective trial
of trimodality therapy of weekly paclitaxel,
radiation, and androgen deprivation in high-
risk prostate cancer with or without prior
prostatectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2012;82(1):167–74.
DOI: 10.1016/j.ijrobp.2010.09.009.
PMID: 21036487.
64. Chen R.C., Rosenman J.G., Hoffman L.G.
et al. Phase I study of concurrent weekly
docetaxel, high-dose intensity-modulated
radiation therapy (IMRT) and androgen-
deprivation therapy (ADT) for high-risk
prostate cancer. BJU Int 2012;
110(11 Pt B):721–6.
DOI: 10.1111/j.1464-410X.2012.11536.x.
PMID: 23016517.
65. Guttilla A., Bortolus R., Giannarini G.
et al. Multimodal treatment for high-risk
prostate cancer with high-dose intensity-
modulated radiation therapy preceded or not
by radical prostatectomy, concurrent
intensified-dose docetaxel and long-term
androgen deprivation therapy: results of a
prospective phase II trial. Radiat Oncol
2014;9:24.
DOI: 10.1186/1748-717X-9-24.
PMID: 24423462.
66. Rosenthal S.A., Hunt D., Sartor A.O. et al.
A phase 3 trial of 2 years of androgen suppres-
sion and radiation therapy with or without
adjuvant chemotherapy for high-risk prostate
cancer: final results of Radiation Therapy On-
cology Group Phase 3 Randomized Trial NRG
Oncology RTOG 99-02. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2015;93(2):294–302.
DOI: 10.1016/j.ijrobp.2015.05.024.
PMID: 26209502.
67. Schweizer M.T., Huang P., Kattan M.W.
et al. Adjuvant leuprolide with or without
docetaxel in patients with high-risk prostate
cancer after radical prostatectomy (TAX-3501):
important lessons for future trials. Cancer
2013;119(20):3610–8.
DOI: 10.1002/cncr.28270. PMID: 23943299.
68. Fizazi K., Faivre L., Lesaunier F. et al. An-
drogen deprivation therapy plus docetaxel and
estramustine versus androgen deprivation ther-
apy alone for high-risk localised prostate can-
cer (GETUG-12): a phase 3 randomised con-
trolled trial. Lancet Oncol 2015;16(7):787–94.
DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00011-X.
PMID: 26028518.
69. Sandler H.M. A phase III protocol
of androgen suppression (AS) and 3DCRT/
IMRT versus AS and 3DCRT/IMRT followed
by chemotherapy (CT) with docetaxel
and prednisone for localized, high-risk prostate
cancer (RTOG 05-21). Program and abstracts
of the 51st American Society of Clinical
Oncology Annual Meeting, 2015. Chicago,
Illinois. Abstract LBA5002.
70. Oh W.K., Kantoff P.W. Treatment of locally
advanced prostate cancer: is chemotherapy the
next step? J Clin Oncol 1999;17(11):3664–75.
DOI: 10.1200/JCO.1999.17.11.3664.
PMID: 10550165.
71. Jani A.B. Management strategies
for locally advanced prostate cancer. Drugs
Aging 2006;23(2):119–29.
PMID: 16536635.
72. Heidenreich A., Böhmer D. Multimodal
therapy of locally advanced prostate cancer.
Urologe A 2016;55(3):333–44.
DOI: 10.1007/s00120-016-0046-0.
PMID: 26943666.
73. Abdel-Rahman O. Combined
chemohormonal strategy in hormone-sensitive
111
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
prostate cancer: a pooled analysis
of randomized studies. Clin Genitourin
Cancer 2016;14(3):203–9.
DOI: 10.1016/j.clgc.2015.12.004.
PMID: 26768966.
74. Davda R., Hughes S., Jones R. et al.
Chemotherapy at first diagnosis of ad-
vanced prostate cancer – revolution
or evolution? Findings from a British Uro-
oncology Group UK survey to evaluate on-
cologists’ views on first-line docetaxel
in combination with androgen deprivation
therapy in castrate-sensitive metastatic and
high-risk/locallyadvanced prostate cancer.
Clin Oncol (R Coll Radiol)
2016;28(6):376–85.
DOI: 10.1016/j.clon.2016.01.006.
PMID: 26874654.
75. Bourlon M.T., Mora M., Hinojosa-Fano J.
et al. Man with locally advanced, high-risk
prostate cancer asks about adding
chemotherapy to his treatment. Oncology
(Williston Park) 2016;30(1):94–8.
PMID: 26791851.
112
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
Лекарственные возможности лечения пожилых пациентов
с метастатическим кастрационно-резистентным
раком предстательной железы
В.А. Солодкий, А.Ю. Павлов, Р.А. Гафанов, С.В. Гармаш, И.Б. Кравцов, С.В. Фастовец, А.К. Ивашин
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России; Россия, 117485 Москва, ул. Профсоюзная, 86
Контакты: Рустем Айратович Гафанов docgra@mail.ru
Онкологическое заболевание в пожилом возрасте – серьезная проблема для здоровья пациента и медицинского персонала. Это
связано с 2 основными причинами: общим состоянием больного, ослабленного процессом старения, как правило, с несколькими
сопутствующими патологиями и терапией интеркуррентных заболеваний, проводимой несколькими препаратами. Чаще всего
врачи-онкологи стремятся не назначать противоопухолевые препараты (в основном это касается химиотерапии) больным пре-
клонного возраста, опасаясь избыточной токсичности, приводящей к неблагоприятным последствиям. Возраст 70 лет и старше
является отсечкой для определения пациента пожилого возраста со злокачественным новообразованием. Многие случаи мета-
статического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ) регистрируются у больных старше 70 лет,
также существенно число очень пожилых пациентов в возрасте старше 80 лет. Наличие различных лекарственных агентов
в арсенале врачей может значительно увеличить выживаемость, в том числе таких больных. В рандомизированные исследования,
в которых изучались препараты для лечения мКРРПЖ, пожилые пациенты, как правило, включались недостаточно активно
в связи с коморбидностью. В данном обзоре рассматриваются имеющиеся данные о пожилых и очень пожилых пациентах с мКРРПЖ,
которые получали лечение в рамках клинических исследований.
Ключевые слова: рак предстательной железы, пожилой пациент, кастрационная резистентность
DOI: 10.17 650 / 1726-9776-2017-13-1-112-121
Drug treatment opportunities of the elderly patients with the metastatic castration-resistant prostate cancer
V.A. Solodkiy, A.Yu. Pavlov, R.A Gafanov, S.V. Garmash, I.B. Kravtsov, S.V. Fastovets, A.K. Ivashin
Russian Scientific Center of Roentgen Radiology, Ministry of Health of Russia; 86 Profsoyuznaya St., Moscow 117485, Russia
Oncological disease in the elderly is a serious challenge to the patients health and medical staff. This is due to two main reasons. First, it is
the general patient condition which weakened by the aging process, usually with the multiple co-morbidities, the second reason is conducted
with multiple drugs therapy of intercurrent diseases. Most often, oncologists do not seek to prescribe anticancer drugs, and mainly it concerns
chemotherapy, to patients of advanced age, fearing the excess toxicity leading to adverse effects. The age 70 years and over is that cut-off
to determine the elderly patient with malignancy. If we take the cases of the metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) many,
if not the majority, are the patients older than 70 years, as well significant the number of very elderly patients aged over 80 years. The presence
of the various medicinal agents in medical arsenal can significantly prolong survival, including such patients. As a rule, in randomized trials,
which studied the drugs for the mCRPC treatment, the elderly patients were not actively involved and it had some reason, related to comorbid-
ity. In this review the available data on the elderly and very elderly patients with mCRPC who received the treatment within the clinical trials
are considered.
Key words: prostate cancer, elderly patient, castration-resistant prostate cancer
Введение
За последние годы в лечении рака предстательной
железы (РПЖ) произошли существенные изменения,
особенно это касается возможностей лекарственной
терапии в группе пациентов с метастатическим ка-
страционно-резистентным РПЖ (мКРРПЖ). В ре-
зультате глобального увеличения продолжительности
жизни населения и наличия эффективных препаратов
[1, 2] в ближайшем будущем число пожилых больных
мКРРПЖ значительно возрастет. Пожилые пациенты,
как правило, определяются как люди в возрасте стар-
ше 65 лет. Однако хронологический возраст не доста-
точно информативен для принятия клинических ре-
шений. С 90-х годов прошлого века все чаще
используют такие термины, как «хрупкость» и «био-
логический возраст», что свидетельствует о том,
что врачи предпочитают классифицировать пациентов
на основе их клинического состояния, функциональ-
ного резерва и уязвимости. Между пожилыми и моло-
дыми больными существуют большие различия,
113
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
которые могут влиять на выбор проводимого лечения.
Для пациентов пожилого возраста характерно сниже-
ние нормальной функции органов, которое может
привести к нарушению метаболизма лекарственных
средств. Возрастные физиологические изменения, та-
кие как относительное увеличение жировой ткани
в организме, снижение содержания жидкости и мы-
шечной массы, могут существенно влиять на фармако-
кинетику препаратов. Значительное число пациентов
пожилого возраста по поводу сопутствующих заболе-
ваний принимают несколько препаратов, которые
могут по-разному взаимодействовать с лекарственны-
ми агентами, применяемыми для лечения злокачест-
венных опухолей [3].
В настоящее время отсутствуют полноценные дан-
ные клинических исследований, которые касаются по-
жилых пациентов, поскольку критериями исключения
при наборе в исследования часто являются определен-
ный перечень интеркуррентных заболеваний, плохой
соматический статус, прием некоторых сопутствующих
препаратов и нарушение функции внутренних органов.
Перечисленные факторы типичны для пациентов по-
жилого возраста, кроме того, врачи часто обеспокоены
возможными токсическими эффектами от применения
исследуемых препаратов. Следовательно, включенные
в исследования пожилые пациенты в полной мере
не представляли население пожилого возраста, поэтому
требуется осторожность при интерпретации получен-
ных результатов для использования их в повседневной
клинической практике [4].
Стратификация по возрасту при ретроспективном
анализе популяции больных мКРРПЖ подтвердила
эффективность применения цитотоксических и новых
гормональных препаратов как у пожилых, так и у бо-
лее молодых пациентов. Однако для первых были ха-
рактерны более высокие показатели частоты развития
нежелательных явлений и редукции дозы исследуемо-
го препарата [5–8]. Разграничение по возрасту между
молодыми и пожилыми пациентами было установлено
на уровне 75 лет. При оценке среднего возраста участ-
ников исследований становится ясно, что на самом
деле он должен был составлять более 80 лет. К тому же
мы часто встречаем в повседневной клинической пра-
ктике пациентов с мКРРПЖ старше 80 лет. В данном
обзоре мы представляем доступные методы лечения
мКРРПЖ у пожилых пациентов, обращая особое вни-
мание на преимущества и возможные пользу и вред
терапии 80-летних больных.
Рекомендации по лечению пожилых больных
раком предстательной железы
Рекомендации по лечению локализованного
и местно-распространенного РПЖ у мужчин в возра-
сте старше 70 лет были разработаны Международным
обществом гериатрической онкологии (International
Society for Geriatric Oncology, SIOG) в 2010 г. [9]. В по-
следующем, в 2014 г. они были доработаны новой меж-
дисциплинарной рабочей группой SIOG [10], которая
разрабатывала стандартные методы лечения локали-
зованного и местно-распространенного РПЖ. Было
отмечено, что пациенты пожилого возраста, включен-
ные в анализируемые исследования, продемонстриро-
вали положительные клинические результаты, кото-
рые были схожи с подгруппами более молодых
больных. Руководство SIOG рекомендует лечение,
основанное на предпочтениях пациента и состоянии
здоровья, а не на его возрасте [10]. В случаях локали-
зованного заболевания сохранные и уязвимые паци-
енты с высоким риском в соответствии с классифика-
цией D’Amico и ожидаемой продолжительностью
жизни не менее 10 лет должны получать стандартное
лечение (простатэктомия, дистанционная лучевая
терапия или брахитерапия). Больные с низким и про-
межуточным риском РПЖ могут быть включены
в программу наблюдения или в их отношении воз-
можна выжидательная тактика. Необходима осторож-
ность при назначении андрогендепривационной тера-
пии (АДТ) для лечения неметастатической болезни,
так как она может привести к незначительной выгоде
с точки зрения выживаемости, но с другой стороны
увеличить риск развития сердечно-сосудистых забо-
леваний, остеопороза, перелома костей и сахарного
диабета [10, 11].
При метастатическом гормоночувствительном
РПЖ пациентам в 1-й линии терапии показана меди-
каментозная (агонисты или антагонисты лютеинизи-
рующего гормона рилизинг-гормона) или хирургичес-
кая кастрация. Назначение антиандрогенных
препаратов 1-го поколения (бикалутамид, флутамид)
в комбинации с кастрационной терапией (режим мак-
симальной андрогенной блокады) или в монорежиме
не дает преимуществ по сравнению с кастрационной
терапией, так как не показало увеличения общей вы-
живаемости (ОВ) по результатам крупных рандомизи-
рованных исследований [12]. С учетом высокого риска
развития остеопороза и перелома костей у пожилых
мужчин, получающих АДТ, им необходимо назначать
препараты кальция и витамина D после оценки исход-
ной минеральной плотности костной ткани. При раз-
витии кастрационной резистентности новые гормо-
нальные препараты (абиратерон, энзалутамид)
и химиотерапия – лечебные опции, которые могут
продлить жизнь больных. Новые гормональные пре-
параты хорошо переносятся и особенно подходят
для бессимптомных или малосимптомных пациентов
без висцеральных метастазов, а показатели выживаемо-
сти пожилых аналогичны показателям более молодых
пациентов. Химиотерапия также считается допустимым
вариантом, особенно у больных с выраженными сим-
птомам и / или с висцеральными метастазами. Данные
114
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
исследований позволяют предположить, что пожилой
возраст не является противопоказанием к проведению
химиотерапии. На основе результатов исследования
TAX 327 и ретроспективного анализа у пациентов
в возрасте старше 75 лет препарат доцетаксел в режи-
ме 1 раз в 21 день может быть предложен как сохран-
ным, так и уязвимым больным, в то время как вве-
дение доцетаксела 1 раз в 7 или 14 дней может
рассматриваться в некоторых случаях у ослабленных
пациентов [13, 14].
Кабазитаксел или новые гормональные препараты
(абиратерон, энзалутамид) могут быть использованы
в качестве терапии 2-й линии. Данные исследования
TROPIC показали, что преимущество выживаемости
в группе кабазитаксела не зависело от возраста, хотя
первичная профилактика гранулоцитарным колоние-
стимулирующим фактором (Г-КСФ) была настоятель-
но рекомендована из-за высокого риска фебрильной
нейтропении, особенно у пожилых пациентов [10, 15].
Оптимальная последовательность этих препаратов
у больных пожилого возраста является предметом ис-
следований.
Вне зависимости от статуса пациента паллиатив-
ное лечение используется для контроля боли и других
симптомов и включает дистанционную лучевую тера-
пию, радиофармакотерапию, костно-ориентирован-
ные виды лечения, хирургическое вмешательство
и другие вспомогательные процедуры. Руководство
по лечению РПЖ не рекомендует рутинный скрининг
простатического специфического антигена (ПСА)
у мужчин в возрасте старше 70 лет с ожидаемой про-
должительностью жизни ≤ 10 лет. Тем не менее разум-
но, что окончательное решение должно основываться
на состоянии здоровья пациента, а не на фактическом
возрасте [9].
В дополнение к руководству SIOG были предло-
жены другие рекомендации в целях оптимизации ле-
чения пожилых пациентов с РПЖ. Руководства Аме-
риканской урологической ассоциацией (AUA)
и Европейской организации по исследованию и лече-
нию рака (ESMO) не учитывают коморбидность
при оценке лечения, в то время как рекомендации
Национальной сети онкологических центров (NCCN)
и Европейской ассоциации урологов (EAU) включают
оценки риска и ожидаемой продолжительности жиз-
ни. Рекомендации EAU предлагают специальный раз-
дел, посвященный лечению РПЖ у пациентов пожи-
лого возраста [10].
Результаты лечения пациентов пожилого возраста
с метастатическим кастрационно-резистентным
раком предстательной железы
До 2004 г. митоксантрон был единственным одо-
бренным препаратом для лечения мКРРПЖ. Он по-
казал только паллиативный эффект, при этом
не оказывал влияния на показатели выживаемости.
Впоследствии было установлено, что ряд других новых
лекарственных агентов достоверно увеличивал ОВ
у пациентов с мКРРПЖ (табл. 1), а при последователь-
ном использовании этих препаратов ОВ увеличива-
лась еще больше.
Доцетаксел
В 2004 г. были получены данные, которые показа-
ли, что использование доцетаксела имело достоверное
преимущество по сравнению с митоксантроном с точ-
ки зрения контроля симптомов заболевания и ОВ [13,
14]. В рандомизированное исследование III фазы
TAX 327 были включены 1006 пациентов. Проводилось
сравнение 2 режимов терапии – доцетакселом и ми-
токсантроном. Все пациенты в исследовании получа-
ли преднизон. В группе доцетаксела (1 введение
в 21 день) по сравнению с группой митоксантрона
было отмечено достоверное увеличение медианы ОВ
(18,9 мес против 16,5 мес; р = 0,009). Также были выше
доля больных с уменьшением уровня ПСА более
чем на 50 % (45 % против 32 %; р < 0,001), меньше ин-
тенсивность боли (35 % против 22 %; p = 0,01), лучше
качество жизни пациентов (22 % против 13 %;
р = 0,009). Преимущество в ОВ было подтверждено
после 4-летнего расширенного наблюдения (19,2 мес
против 16,3 мес; р = 0,004) [16]. Самым частым (32 %)
нежелательным явлением III–IV степеней тяжести
являлась нейтропения. На основании этих данных
доцетаксел был зарегистрирован в качестве препарата
для лечения больных мКРРПЖ.
Переносимость доцетаксела остается важным во-
просом в повседневной клинической практике. Врачи
обеспокоены возможным развитием нежелательных
явлений проводимой химиотерапии у пациентов пожи-
лого возраста, а также часто предпочитают еже недельный
режим доцетаксела по сравнению со стандартной 3-не-
дельной схемой из-за его более управляемого профиля
токсичности даже несмотря на данные исследования
TAX 327, которые не продемонстрировали преимуще-
ство этого режима лечения в выживаемости над мито-
ксантроном [13]. Недавний ретроспективный анализ
TAX 327 показал, что доцетаксел в режиме 1 раз в 3 не-
дели остается стандартом лечения и подходит пожи-
лым пациентам из-за лучших результатов выживаемо-
сти и отсутствия каких-либо существенных различий
в переносимости еженедельной или 3-недельной схе-
мы лечения у пожилых мужчин [5]. Однако, как было
отмечено авторами, небольшая доля (20 %) пациентов
в возрасте старше 75 лет среди больных, включенных
в III фазу клинического исследования, а также ретро-
спективный характер анализа подгрупп означает,
что необходима осторожность при интерпретации по-
лученных данных в повседневной клинической прак-
тике.
115
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
Недавно были опубликованы результаты лечения
пациентов с мКРРПЖ в рутинной клинической прак-
тике. Эти данные, а также объединенный анализ 2 ис-
следований II фазы применения доцетаксела у боль-
ных мКРРПЖ не выявили существенных различий
в эффективности или токсичности между группами
пациентов в возрасте старше и младше 70 лет [15, 24,
25]. А. Italiano и соавт. проанализировали применение
в рутинной клинической практике доцетаксела
у 175 больных мКРРПЖ. Пациенты старше 75 лет име-
ли аналогичные результаты вне зависимости от режи-
мов введения данного препарата [26]. У 54 % больных
использовали стандартный 3-недельный режим,
а у 46 % – еженедельные введения препарата. Авторы
также отметили, что пациенты старше 80 лет, получав-
шие доцетаксел в еженедельном режиме, имели худ-
ший соматический статус (PS ≥ 2), чем больные, кото-
рым проводили химиотерапию в стандартном режиме.
Вывод исследования заключался в том, что доцетаксел
можно безопасно использовать у пожилых пациентов
с хорошим соматическим статусом, при этом возраст
сам по себе не должен быть критерием для отказа
от потенциально эффективного лечения. Недавно бы-
ли опубликованы результаты еще одного исследования
у больных мКРРПЖ в возрасте старше 80 лет [27].
В 32,2 % случаев терапия доцетакселом проводилась
в стандартном режиме. Было отмечено, что лечение
хорошо переносится, с относительно низкой частотой
гематологической и негематологической токсичности
III–IV степеней. Наблюдалась разница в ОВ в пользу
пациентов с низкими показателями CIRS-G (гериа-
трическая шкала), ADL (шкала повседневной деятель-
ности) и IADL (шкала использования сопутствующих
средств), хотя эта разница была на границе статисти-
ческой значимости. Используя те же возрастные кри-
терии в 80 лет для определения пожилых людей,
R. Leibowitz-Amit и соавт. не обнаружили возрастных
различий с точки зрения частоты ответа по уровню
ПСА или ОВ, однако фебрильная нейтропения чаще
встречалась у пожилых, чем у молодых пациентов [28].
Аналогичным образом было проведено еще одно ис-
следование, включавшее небольшую группу 80-летних
Таблица 1. Основные исследования при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы
Table 1. Main studies of metastatic castration-resistant prostate cancer
Исследование
Study
Препарат
Drug
Ссылка
Reference
Линия терапии
Line of therapy
Контроль
Control
Первичная
конечная точка
Primary endpoint
Отношение
рисков
Odds ratio
Медиана, лет
Median, years
Доля пациентов
старше 75 лет, %
Number of patients
aged 75 and older, %
TAX 327 Доцетаксел
Docetaxel [13] 1-я
1st
Митоксантрон
Mitoxantrone
Общая выживаемость
Overall survival 0,76 68 20
TROPIC
Кабазитак-
сел
Cabazitaxel
[17] 2-я
2nd
Митоксантрон
Mitoxantrone
Общая выживаемость
Overall survival 0,70 67 19
COU-
AA-301
Абиратерон
Abiraterone [18] 2-я
2nd
Преднизон
Prednisone
Общая выживаемость
Overall survival 0,80 69 28
AFFIRM
Энзалута-
мид
Enzalutamide
[19] 2-я
2nd
Плацебо
Placebo
Общая выживаемость
Overall survival 0,63 69 25
COU-
AA-302
Абиратерон
Abiraterone
[20,
21]
1-я
1st
Преднизон
Prednisone
Общая и беспрогрессив-
ная радиологическая
выживаемость
Overall and radiographic
progression-free survival
0,81
0,45 71 34
PREVAIL
Энзалута-
мид
Enzalutamide
[22] 1-я
1st
Плацебо
Placebo
Общая и беспрогрессив-
ная радиологическая
выживаемость
Overall and radiographic
progression-free survival
0,71
0,19 72 36
ALSYMPCA Радий-223
Radium-223 [23] 1-я / 2-я
1st / 2 nd
Плацебо
Placebo
Общая выживаемость
Overall survival 0,70 71 28
116
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
больных, большинству из которых доцетаксел вводи-
ли 1 раз в 3 недели. В 45 % случаев была отмечена ге-
матологическая токсичность III–IV степеней [29].
Кабазитаксел
В рандомизированном клиническом исследование
III фазы TROPIC сравнивалась эффективность и без-
опасность кабазитаксела (25 мг / м2 каждые 3 недели)
+ преднизона (10 мг в день) с митоксантроном
(12 мг / м2 каждые 3 недели) + преднизоном (10 мг
в день) у 755 пациентов с мКРРПЖ после прогресси-
рования заболевания на фоне или после приема доце-
таксела [17]. Использование кабазитаксела было свя-
зано с увеличением медианы ОВ (15,1 мес против
12,7 мес; отношение рисков (ОР) 0,7; 95 % довери-
тельный интервал (ДИ) 0,59–0,83; р < 0,0001). Другие
клинические преимущества включали увеличение
выживаемости без прогрессирования и времени до ра-
диологического и ПСА-прогрессирования, улучшение
функционального статуса, радиологический и ПСА-
ответы. Нежелательными явлениями III–IV степеней,
которые отмечались чаще в группе кабазитаксела,
были нейтропения (82 % против 58 %), фебрильная
нейтропения (8 % против 1 %) и диарея (6 % против
< 1 %). Но в отличие от лечения доцетакселом не бы-
ло доказательств большей частоты встречаемости пе-
риферической нейропатии III степении выше. В ис-
следование TROPIC были включены 139 пациентов
в возрасте старше 75 лет: 69 (18 %) больных в группу
кабазитаксела и 70 (19 %) в группу митоксантрона.
Нежелательные явления у этих пациентов встречались
чаще, чем у более молодых. К примеру, частота разви-
тия диареи и нейтропении составляла 55,7 и 24,2 %
против 44,5 и 17,6 %. При этом различий в частоте
нейтропении и диареи не было найдено в подгруппах,
стратифицированных по расе, исходной функции пе-
чени или почек, оценке общего состояния здоровья
по шкале ECOG или предыдущей химиотерапии. Та-
ким образом, необходимо тщательно контролировать
функцию костного мозга и рассмотреть первичную
профилактику с использованием Г-КСФ у больных
высокого риска (возраст старше 65 лет, плохой PS,
предыдущие эпизоды фебрильной нейтропении и об-
лучение, плохое питание или серьезные сопутствую-
щие заболевания).
Ряд программ раннего доступа (EAP) с участием
6,2–26,8 % пациентов в возрасте старше 75 лет пока-
зал, что кабазитаксел хорошо переносится в реальной
клинической практике [30–32]. В итальянской EAP
у пожилых пациентов чаще использовали Г-КСФ
по сравнению с молодыми (66,8 % против 58,0 %),
но частота гематологических нежелательных явлений
не зависела от возраста больных [16]. Дополнительные
данные, касающиеся большой выборки населения по-
жилого возраста, получивших лечение кабазитаксе-
лом, были предоставлены в отчете Европейской про-
граммы раннего доступа, в котором проведена
повозрастная стратификация 746 мужчин (421 в воз-
расте ˂ 70 лет, 180 в возрасте 70–74 лет и 145 в возрасте
≥ 75 лет) [8]. Число циклов кабазитаксела, снижение
дозы препарата по любой причине, задержка его вве-
дения, нежелательные явления, возможно связанные
с применением препарата, и переносимость были
сходны во всех 3 возрастных группах, но профилакти-
ческое введение Г-КСФ чаще использовалось у паци-
ентов старше 70 лет. Многофакторный анализ показал,
что возраст ≥ 75 лет был предиктором развития ней-
тропении III степени и выше и / или осложненной ней-
тропении (фебрильная или септическая нейтропения)
у пациентов после проведения 1-го цикла кабазитак-
села без профилактического введения Г-КСФ. Авторы
пришли к выводу, что профилактическое применение
Г-КСФ, в частности во время 1-го цикла, у мужчин
в возрасте ≥ 75 лет улучшало переносимость кабази-
таксела.
Абиратерон
Абиратерона ацетат доказал свою эффективность
в 1-й и 2-й линиях терапии мКРРПЖ. У пациентов,
получавших абиратерон, отмечались следующие неже-
лательные явления III–IV степеней: задержка жидко-
сти и отеки (1–3 %), гипокалиемия (3–5 %), кардио-
логические нарушения (5–8 %), нарушения функции
печени (5–6 %) и гипертония (1–5 %). В исследова-
нии COU-AA-301 у больных, которые ранее получали
доцетаксел, сравнивали применение абиратерона +
преднизон с плацебо + преднизон. Окончательный
анализ исследования показал, что медиана ОВ была
больше в группе абиратерона (15,8 мес против
11,2 мес; ОР 0,74) [18, 33]. P. F. Mulders и соавт. про-
анализировали данные пациентов старше 75 лет в ис-
следовании COU-AA-301 и продемонстрировали, что
прием абиратерона улучшал клинические результаты,
в том числе ОВ при хорошей переносимости в обеих
возрастных группах. При этом профиль безопасности
препарата и увеличение выживаемости по сравнению
с преднизоном у пожилых пациентов были аналогич-
ны тем, которые регистрируются в общей популя-
ции [7]. У больных пожилого возраста, получавших
абиратерон, авторы наблюдали более высокую часто-
ту развития сердечных осложнений (в частности, фи-
брилляцию предсердий и тахикардию), чем у пациен-
тов, получавших преднизон. Пожилые и молодые
больные имели аналогичную продолжительность ле-
чения (36 и 32 мес соответственно). Общие данные
по эффективности абиратерона были подобны тем,
которые наблюдались в группе из 47 пациентов в воз-
расте старше 80 лет, проходивших лечение в итальян-
ской программе после приема доцетаксела вне рамок
рандомизированных клинических исследований [34].
117
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
Ретроспективный анализ подтвердил, что лечение бы-
ло эффективно и безопасно в данной возрастной груп-
пе и существенно не увеличивало риск развития по-
бочных явлений, а уровень ответов и результаты
выживаемости были аналогичны тем, которые наблю-
даются у пациентов в возрасте младше 80 лет.
В исследовании COU-AA-302 проводилось срав-
нение абиратерона + преднизона с плацебо + предни-
зоном в качестве 1-й линии терапии мКРРПЖ. Пер-
воначально были опубликованы результаты 2-го
промежуточного анализа, в который была включена
только запланированная выживаемость без радио-
логического прогрессирования, при этом различия
между 2 группами были уже достоверными [20].
Окончательные результаты показали статистически
достоверное увеличение медианы ОВ в группе абира-
терон + преднизон (34,7 мес против 30,3 мес) [21].
Эффективность и безопасность абиратерона в 1-й ли-
нии терапии была оценена у 350 пациентов в возрасте
старше 75 лет, включенных в исследование COU-
AA-302 [35], в котором процент больных с общим ста-
тусом 1 балл по шкале ECOG был выше среди пожи-
лых, чем среди молодых пациентов. Все больные,
получавшие абиратерон, продемонстрировали стати-
стически значимое увеличение радиологической бес-
прогрессивной выживаемости и ОВ независимо
от возраста. В исследовании были достигнуты все вто-
ричные конечные точки (время до прогрессирования
по уровню ПСА, до начала химиотерапии, до исполь-
зования опиатов и до ухудшения PS по шкале ECOG)
по сравнению с пациентами, принимавшими только
преднизон. Последующая терапия доцетакселом про-
водилась чаще молодым, чем пациентам пожилого
возраста. Снижение дозы и перерывы в лечении были
нечастыми в обеих возрастных группах. Тем не менее
наблюдалась более высокая частота внепланового пе-
рерыва в приеме абиратерона из-за развития нежела-
тельных явлений у пациентов пожилого возраста,
чем у лиц в возрасте младше 75 лет (15 % против 5 %).
Профиль безопасности был одинаковым в обеих груп-
пах с более высокой частотой возникновения побоч-
ных явлений III–IV степеней (57 % против 40 %) и пе-
риферическими отеками у пожилых больных. Эти
результаты сопоставимы с данными R. Leibowitz-Amit
и соавт., которые недавно ретроспективно сравнивали
эффективность и переносимость абиратерона у 34 па-
циентов в возрасте старше 80 лет (средний возраст
85 лет) и 328 больных в возрасте младше 80 лет, кото-
рые получали препарат вне рамок клинических иссле-
дований. Авторы не нашли существенных различий
в скорости ПСА-ответа, беспрогрессивной выживае-
мости и ОВ, частоте развития нежелательных явлений,
связанных с приемом абиратерона, между этими
2 группами, но отметили бóльшую частоту возникно-
вения нежелательных явлений, которые приводили
к внеплановой отмене абиратерона у 80-летних паци-
ентов (9 % против 7 %) [28].
Энзалутамид
Энзалутамид, как и абиратерон, одобрен для при-
менения в 1-й и 2-й линиях лечения мКРРПЖ благо-
даря достоверному увеличению показателей выживае-
мости [36]. В исследованиях энзалутамида у пациентов
отмечались следующие нежелательные явления III–IV
степеней: артериальная гипертензия (7 %), кардиаль-
ные нарушения (1–3 %) и судороги (< 1 %). В иссле-
довании AFFIRM проводилось сравнение энзалутами-
да с плацебо у пациентов, которые ранее получали
доцетаксел. Медиана ОВ составила 18,4 мес в группе
энзалутамида и 13,6 мес в группе плацебо. Опублико-
ванные результаты подгруппового анализа данных ис-
следования AFFIRM показали сопоставимые клини-
ческие исходы и профиль токсичности у пациентов
с мКРРПЖ в возрасте младше и старше 75 лет, полу-
чавших энзалутамид после доцетаксела. Было проде-
монстрировано, что переносимость препарата и его
клинически значимое преимущество у пожилых паци-
ентов коррелировали с показателями во всей когорте
пациентов, принимавших участие в исследовании [8].
В плацебоконтролируемом исследовании III фазы
PREVAIL энзалутамид использовался в 1-й линии те-
рапии мКРРПЖ. В группе энзалутамида было показа-
но увеличение медианы радиологической беспрогрес-
сивной выживаемости по сравнению с группой
плацебо (не достигнута против 3,9 мес) и медианы ОВ
(35,3 мес против 31,3 мес) [19, 37].
J. N. Graff и cоавт. провели плановый подгруппо-
вой анализ исследования PREVAIL у пациентов в воз-
расте ≥ 75 лет [22]. В общей сложности в исследование
были включены 609 (35 %) больных данной возраст-
ной категории. Средний возраст пациентов в этой
подгруппе составил 80 (75–93) лет. Из них 317 больных
получали энзалутамид, 292 – плацебо. Как и ожида-
лось, пожилые пациенты имели худший соматический
статус и чаще имели сердечно-сосудистые заболевания
по сравнению с пациентами в возрасте < 75 лет (26,9 %
против 16,5 %). Также они имели большее среднее
время от постановки диагноза до включения в иссле-
дование (88,3 мес против 53,4 мес), более тяжелое бре-
мя болезней и выше исходную медиану уровня ПСА
(73,3 нг / мл против 37,3 нг / мл). Авторы сообщили
об увеличении ОВ и радиологической беспрогрессив-
ной выживаемости в обеих возрастных группах, кото-
рое также было сопоставимо с данными по средней
продолжительности терапии. Пожилые больные в обе-
их группах лечения имели более высокую частоту раз-
вития нежелательных явлений III–IV степеней (паде-
ния, переломы костей, снижение аппетита и астения),
чем пациенты в возрасте младше 75 лет, однако лишь
частота падений действительно была выше в группе
118
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
энзалутамида при учете длительности лечения. Таким
образом, авторы пришли к выводу, что энзалутамид
был безопасен и хорошо переносился пожилыми боль-
ными. Как и в исследовании COU-AA-302, было от-
мечено, что пожилые пациенты реже получали после-
дующую противоопухолевую цитостатическую
(доцетаксел 32,3 % против 51,3 %, кабазитаксел 3,3 %
против 12,7 %) или гормональную терапию (абирате-
рон 27,6 % против 35,7 %) по сравнению с молодыми
больными.
Важным преимуществом использования энзалу-
тамида у пожилых пациентов является отсутствие не-
обходимости сопутствующего приема преднизона
и специального мониторинга на фоне лечения. В на-
чале исследования PREVAIL у больных мКРРПЖ,
не получавших химиотерапию, 7,5 % пациентов
в группе энзалутамида и 7,1 % в группе плацебо при-
нимали кортикостероиды, что показывает минималь-
ную необходимость использования стероидов на этой
стадии болезни. На протяжении всего исследования
27,0 % пациентов в группе энзалутамида и 30,0 %
в группе плацебо получили как минимум 1 дозу кор-
тикостероида, что значительно отличается от 100 %
необходимости применения стероидов при использо-
вании абиратерона или химиотерапии. В связи с этим
лечение энзалутамидом не приводит к развитию ча-
стых побочных эффектов, возникающих при исполь-
зовании даже низких доз кортикостероидов
(10 мг / день). К таким побочным эффектам относятся
надпочечниковая недостаточность в условиях стресса,
гипергликемия, особенно на фоне диабета или у па-
циентов с ранее выявленной инсулинорезистент-
ностью, задержка жидкости, иммуносупрессия и пло-
хое заживление ран.
Таким образом, применение кортикостероидов
может быть неприемлемым для многих пожилых
больных РПЖ, страдающих гипертензией, диабетом
и хронической сердечной недостаточностью. Поэ-
тому у пациентов с диабетом, а также у больных,
получающих иммуносупрессивную терапию и име-
ющих любые противопоказания к применению кор-
тикостероидов, предпочтение должно отдаваться
энзалутамиду. С учетом того, что при лечении
абиратероном более 30 % пациентов имели задерж-
ку жидкости или отеки, а также такое нарушение
со стороны сердечно-сосудистой системы, как ги-
пертензия, для больных с сердечной недостаточ-
ностью энзалутамид может иметь лучший профиль
безопасности [38].
Радий-223
Радий-223 – α-излучатель, действующий как осте-
отропный агент и имеющий приемлемый гематоло-
гический профиль токсичности (III–IV степени тром-
боцитопении в 6 %, нейтропения в 3 % случаев). Он
был изучен в плацебоконтролируемом клиническом
исследовании ALSYMPCA, в которое был включен
921 больной мКРРПЖ с симптоматическими костны-
ми метастазами. Критериями исключения являлось
наличие висцеральных метастазов или увеличенных
(> 3 см) лимфатических узлов [39]. В исследование
включались как хемонаивные пациенты, так и боль-
ные, которые ранее получали химиотерапию доцетак-
селом. Результаты показали достоверное увеличение
ОВ в группе пациентов, которые получали лечение
исследуемым препаратом (14,9 мес против 11,3 мес;
ОР 0,7; 95 % ДИ 0,58–0,83; р < 0,001). Радий-223 до-
стоверно превосходил плацебо по эффективности
по всем вторичным конечным точкам. Также было
подтверждено, что преимущество по показателям вы-
живаемости не зависело от предшествующей химио-
терапии доцетакселом [23]. Средний возраст больных
в исследовании составил 71 год, 28 % пациентов были
старше 75 лет. Ни в одном анализе этого исследования
или EAP специально не проводили повозрастную
стратификацию клинических исходов и профиля без-
опасности радия-223 у пожилых людей. Тем не менее
лечение данным препаратом характеризовалось низ-
ким уровнем гематологической и негематологической
токсичности, и можно с уверенностью утверждать,
что возраст не влиял на переносимость и эффектив-
ность препарата.
Обсуждение
Пожилые онкологические больные пожилого
возраста – особая группа пациентов, у которых еще
недавно проведение химиотерапии было единствен-
ным вариантом медикаментозного лечения. Страх
перед возможной токсичностью из-за наличия сопут-
ствующих заболеваний и снижением функциональ-
ных возможностей организма, как правило, приводил
к тому, что пожилые пациенты не рассматривались
в качестве кандидатов для участия в клинических ис-
следованиях. В целях преодоления этого ограничения
были разработаны специальные исследования для па-
циентов данной возрастной категории с некоторыми
типами рака, такими как немелкоклеточный рак лег-
кого [40]. В случае РПЖ проблемы, связанные с воз-
растом, существовали только до тех пор, пока АДТ
была единственной стратегией. В последние годы
были получены данные, которые изменили подходы
к лечению возрастных пациентов. Появление препа-
ратов доцетаксела и кабазитаксела, применение ко-
торых достоверно увеличивало показатели выживае-
мости у больных мКРРПЖ, поставило много
вопросов, связанных с развитием нежелательных
явлений, особенно у пациентов пожилого возраста.
Хотя профили токсичности гормональных препара-
тов нового поколения отличаются от химиотерапев-
тических средств в лучшую сторону, использовать
119
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
их у пожилых людей следует с осторожностью. Из-
вестно, что РПЖ чаще встречается у лиц пожилого
возраста, и все клинические исследования новых ле-
карственных агентов включали пациентов, у которых
средний возраст составлял 67–72 года (см. табл. 1).
В табл. 2 приведены частые нежелательные явления
у пациентов в возрасте ≥ 75 лет, принимавших учас-
тие в исследованиях. Представленные данные под-
черкивают концепцию, что эта возрастная группа
является особой популяцией больных мКРРПЖ.
Выводы
Для определения пожилых больных мКРРПЖ от-
сечку возраста следует перенести на 80 лет. В повсед-
невной клинической практике эту особую когорту
мужчин необходимо рассматривать на основе резуль-
татов тщательной гериатрической и коморбидной
оценки. Кроме этого, должны быть разработаны спе-
циальные клинические исследования, которые бы по-
зволили расширить доступ к современным лекарствен-
ным средствам очень пожилых пациентов с мКРРПЖ.
Таблица 2. Основные исследования при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы: результаты пациентов
старше 75 лет
Table 2. Main studies of metastatic castration-resistant prostate cancer: Results in patients aged 75 and older
Исследование (препарат)
Study (drug) Ссылка
Reference
Общая
выживае-
мость, мес
Overall
survival, month
Нежелательные явления (все степени)
Adverse events (all levels)
TAX 327 (доцетаксел)
TAX 327 (docetaxel) [5] 18,9
Усталость 57,0 %, инфекция 42,0 %, диарея 40,0 %, тошнота
40,0 %, фебрильная нейтропения 9,0 %
Fatigue 57.0 %, infection 42.0 %, diarrhea 40.0 %, nausea 40.0 %, febrile
neutropenia 9.0 %
TROPIC (кабазитаксел)
TROPIC (cabazitaxel) [23] 15,1 Диарея 55,7 %, нейтропения 24,2 %*
Diarrhea 55.7 %, neutropenia 24.2 %*
COU-AA-301 (абиратерон
2-я линия)
COU-AA-301 (abiraterone 2nd
line)
[6] 15,6
Усталость 48,0 %, отеки / задержка жидкости 35,0 %, сердеч-
ные нарушения 20,0 %, диарея 19,0 %, гипокалиемия 18,0 %,
гипертензия 9,0 %
Fatigue 48.0 %, edema / fluid retention 35.0 %, heart conditions 20.0 %,
diarrhea 19.0 %, hypokalemia 18.0 %, hypertension 9.0 %
AFFIRM (энзалутамид
2-я линия)
AFFIRM (enzalutamide 2nd line)
[8] 18,2 Усталость 39,7 %, диарея 26,6 %, отеки 22,1 %, судороги 1,0 %
Fatigue 39.7 %, diarrhea 26.6 %, edema 22.1 %, spasms 1.0 %
COU-AA-302 (абиратерон
1-я линия)
COU-AA-302 (abiraterone 1st line)
[32] 28,6
Усталость 41,8 %, отеки / задержка жидкости 37,9 %, сердеч-
ные нарушения 27,0 %, диарея 23,1 %, гипертензия 22,0 %,
нарушение функции печени 20,9 %, гипокалиемия 16,5 %
Fatigue 41.8 %, edema / fluid retention 37.9 %, heart conditions 27.0 %,
diarrhea 23.1 %, hypertension 22.0 %, liver dysfunction 20.9 %,
hypokalemia 16.5 %
PREVAIL (энзалутамид
1-я линия)
PREVAIL (enzalutamide 1st line)
[36] 32,4
Усталость 37,5 %, диарея 18,6 %, сердечные нарушения
13,2 %, отеки 11,4 %, гипертензия 11,0 %
Fatigue 37.5 %, diarrhea 18.6 %, heart conditions 13.2 %, edema 11.4 %,
hypertension 11.0 %
*Результаты у пациентов старше 65 лет.
*Results in patients aged 65 and older.
1. Scosyrev E., Messing E.M., Mohile S. et al.
Prostate cancer in the elderly: frequency
of advanced disease at presentation and disease-
specific mortality. Cancer 2012;118(12):
3062–70. DOI: 10.1002/cncr.26392.
PMID: 22006014.
2. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R. et al.
Cancer incidence and mortality worldwide:
sources, methods and major patterns
in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer
2015;136(5):359–86. DOI: 10.1002/ijc.29210.
PMID: 25220842.
3. Handforth C., Clegg A., Young C. et al.
The prevalence and outcomes of frailty
in older cancer patients: a systematic review.
Ann Oncol 2015;26(6):1091–101.
DOI: 10.1093/annonc/mdu540.
PMID: 25403592.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
120
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
4. Yee K.W., Pater J.L., Pho L. et al.
Enrollment of older patients in cancer
treatment trials in Canada: why is age a barrier?
J Clin Oncol 2003;21(8):1618–23.
DOI: 10.1200/JCO.2003.12.044.
PMID: 12697888.
5. Horgan A.M., Seruga B., Pond G.R. et al.
Tolerability and efficacy of docetaxel in older
men with metastatic castrate-resistant prostate
cancer (mCRPC) in the TAX 327 trial.
J Geriatr Oncol 2014;5(2):119–26.
DOI: 10.1016/j.jgo.2013.12.001.
PMID: 24495703.
6. Mulders P.F., Molina A., Marberger M. et al.
Efficacy and safety of abiraterone acetate
in an elderly patient subgroup (aged 75 and
older) with metastatic castration-resistant
prostate cancer after docetaxel-based
chemotherapy. Eur Urol 2014;65(5):875–83.
DOI: 10.1016/j.eururo.2013.09.005.
PMID: 24099659.
7. Heidenreich A., Bracarda S., Mason M.
et al. Safety of cabazitaxel in senior adults with
metastatic castration-resistant prostate cancer:
results of the European compassionate-use
programme. Eur J Cancer 2014;50(6):1090–9.
DOI: 10.1016/j.ejca.2014.01.006.
PMID: 24485664.
8. Sternberg C.N., de Bono J.S., Chi K.N. et al.
Improved outcomes in elderly patients with
metastatic castration-resistant prostate cancer
treated with the androgen receptor inhibitor
enzalutamide: results from the phase III
AFFIRM trial. Ann Oncol 2014;25(2):429–34.
DOI: 10.1093/annonc/mdt571.
PMID: 24478320.
9. Droz J.P., Balducci L., Bolla M. et al.
Management of prostate cancer in older men:
recommendations of a working group
of the International Society of Geriatric
Oncology. BJU Int 2010;106(4):462–9.
DOI: 10.1111/j.1464-410X.2010.09334.x.
PMID: 20346033.
10. Droz J.P., Aapro M., Balducci L. et al.
Management of prostate cancer in older
patients: updated recommendations
of a working group of the International Society
of Geriatric Oncology. Lancet Oncol
2014;15(9):404–14.
DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70018-X.
PMID: 25079103.
11. Kilari D., Dale W., Mohile S.G. How
we treat early systemic prostate cancer in older
men. J Geriatr Oncol 2014;5(4):337–42.
DOI: 10.1016/j.jgo.2014.09.177.
PMID: 25248671.
12. Гафанов Р.А. Гормональная и химиоте-
рапия у больных гормоночувствительным
раком предстательной железы. Онкоуроло-
гия 2016;12(1):63–8. [Gafanov R.A.
Hormonal therapy and chemotherapy
in patients with hormone-sensitive
prostate cancer. Onkourologiya =
Cancer Urology 2016;12(1):63–8.
(In Russ.)].
DOI: 10.17650/1726-9776-2016-12-1-63-68.
13. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. et al.
Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone
plus prednisone for advanced prostate cancer.
N Engl J Med 2004;351(15):1502–12.
DOI: 10.1056/NEJMoa040720.
PMID: 15470213.
14. Павлов А.Ю., Гафанов Р.А., Цыбуль-
ский А.Д. и др. Современная стратегия
лекарственной терапии метастатического
и кастрационно-резистентного рака пред-
стательной железы. РМЖ 2016;(8):476–9.
[Pavlov A.Yu., Gafanov R.A., Tsybulskiy A.D.
et al. Current strategy of metastatic and
castration-resistant prostate cancer drug
therapy. RMZh = RMJ 2016;(8):476–9.
(In Russ.)].
15. Beer T.M., Berry W., Wersinger E.M. et al.
Weekly docetaxel in elderly patients with
prostate cancer: efficacy and toxicity in patients
at least 70 years of age compared with patients
younger than 70 years. Clin Prostate Cancer
2003;2(3):167–72. PMID: 15040860.
16. Bracarda S., Gernone A., Gasparro D. et al.
Real-world cabazitaxel safety: the Italian early-
access program in metastatic castration-
resistant prostate cancer. Future Oncol
2014;10(6):975–83. DOI: 10.2217/fon.13.256.
PMID: 24295376.
17. de Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M.
et al. Prednisone plus cabazitaxel or
mitoxantrone for metastatic castration-resistant
prostate cancer progressing after docetaxel
treatment: a randomised open-label trial.
Lancet 2010;376(9747):1147–54.
DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X.
PMID: 20888992.
18. de Bono J.S., Logothetis C.J., Molina A.
et al. Abiraterone and increased survival
in metastatic prostate cancer. N Engl J Med
2011;364(21):1995–2005.
DOI: 10.1056/NEJMoa1014618.
PMID: 21612468.
19. Beer T.M., Armstrong A.J., Rathkopf D.E.
et al. Enzalutamide in metastatic prostate
cancer before chemotherapy. N Engl J Med
2014;371(5):424–33.
DOI: 10.1056/NEJMoa1405095.
PMID: 24881730.
20. Ryan C.J., Smith M.R., de Bono J.S. et al.
Abiraterone in metastatic prostate cancer
without previous chemotherapy.
N Engl J Med 2013;368(2):138–48.
DOI: 10.1056/NEJMoa1209096.
PMID: 23228172.
21. Ryan C.J., Smith M.R., Fizazi K. et al.
Abiraterone acetate plus prednisone versus
placebo plus prednisone in chemotherapy-naive
men with metastatic castration-resistant
prostate cancer (COU-AA-302): final overall
survival analysis of a randomised, double-blind,
placebo-controlled phase 3 study. Lancet
Oncol 2015;16(2):152–60.
DOI: 10.1016/S1470-2045(14)71205-7.
PMID: 25601341.
22. Graff J.N., Baciarello G., Armstrong A.J.
et al. Efficacy and safety of enzalutamide
in patients 75 years or older with
chemotherapy-naive metastatic castration-
resistant prostate cancer: results from
PREVAIL. Ann Oncol 2016;27(2):286–94.
DOI: 10.1093/annonc/mdv542.
PMID: 26578735.
23. Hoskin P., Sartor O., O’Sullivan J.M. et al.
Efficacy and safety of radium-223 dichloride
in patients with castration-resistant prostate
cancer and symptomatic bone metastases,
with or without previous docetaxel use:
a prespecified subgroup analysis from
the randomised, double-blind, phase 3
ALSYMPCA trial. Lancet Oncol
2014;15(12):1397–406.
DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70474-7.
PMID: 25439694.
24. Jha G.G., Anand V., Soubra A. et al.
Challenges of managing elderly men
with prostate cancer. Nat Rev Clin
Oncol 2014;11(6):354–64.
DOI: 10.1038/nrclinonc.2014.71.
PMID: 24821211.
25. Kalra S., Basourakos S., Abouassi A. et al.
The implications of ageing and life expectancy
in prostate cancer treatment. Nat Rev Urol
2016;13(5):289–95.
DOI: 10.1038/nrurol.2016.52.
PMID: 27001016.
26. Italiano A., Ortholan C., Oudard S. et al.
Docetaxel-based chemotherapy in elderly
patients (age 75 and older) with castration-
resistant prostate cancer. Eur Urol
2009;55(6):1368–75.
DOI: 10.1016/j.eururo.2008.07.078.
PMID: 18706755.
27. Berthold D.R., Pond G.R., Soban F. et al.
Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone
plus prednisone for advanced prostate cancer:
updated survival in the TAX 327 study. J Clin
Oncol 2008;26(2):242–5.
DOI: 10.1200/JCO.2007.12.4008.
PMID: 18182665.
28. Leibowitz-Amit R., Templeton A.J.,
Alibhai S.M. et al. Efficacy and toxicity of
abiraterone and docetaxel in octogenarians with
metastatic castration-resistant prostate cancer.
J Geriatr Oncol 2015;6(1):23–8.
DOI: 10.1016/j.jgo.2014.09.183.
PMID: 25301537.
29. Wong H.L., Lok S.W., Wong S. et al.
Docetaxel in very elderly men with metastatic
castration-resistant prostate cancer. Prostate
Int 2015;3(2):42–6.
DOI: 10.1016/j.prnil.2015.03.003.
PMID: 26157766.
30. Wissing M.D., van Oort I.M., Gerritsen W.R.
et al. Cabazitaxel in patients with metastatic
castration-resistant prostate cancer: results
of a compassionate use program in the
Netherlands. Clin Genitourin Cancer
2013;11(3):238–50.
DOI: 10.1016/j.clgc.2013.04.004.
PMID: 23659772.
31. Heidenreich A., Scholz H.J., Rogenhofer S.
et al. Cabazitaxel plus prednisone for metastatic
121
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы
castration-resistant prostate cancer progressing
after docetaxel: results from the German
compassionate-use programme.
Eur Urol 2013;63(6):977–82.
DOI: 10.1016/j.eururo.2012.08.058.
PMID: 23116658.
32. Castellano D., Aparicio L.M., Esteban E.
et al. Cabazitaxel for metastatic castration-
resistant prostate cancer: safety data from
the Spanish expanded access program. Expert
Opin Drug Saf 2014;13(9):1165–73.
DOI: 10.1517/14740338.2014.939583.
PMID: 25001524.
33. Гафанов Р.А., Иванов С.А., Фастовец С.В.
и др. Оценка эффективности и переноси-
мости абиратерона ацетата (зитига) у паци-
ентов с метастатическим гормонорези-
стентным раком предстательной железы,
у которых отмечалась прогрессия опухоле-
вого процесса после химиотерапии таксана-
ми. Современная онкология 2012;(2):25–8.
[Gafanov R.A., Ivanov S.A., Fastovets S.V.
Evaluation of the efficacy and tolerability
of abiraterone acetate (zygita) in patients with
hormone-refractory metastatic prostate cancer
who were observed to have a progressive tumor
process after chemotherapy with taxanes.
Sovremennaya onkologiya = Modern Oncology
2012;(2):25–8. (In Russ.)].
34. Maines F., Caffo O., De Giorgi U. et al.
Safety and clinical outcomes of abiraterone
acetate after docetaxel in octogenarians with
metastatic castration-resistant prostate cancer:
results of the Italian compassionate use named
patient programme. Clin Genitourin Cancer
2016;14(1):48–55.
DOI: 10.1016/j.clgc.2015.07.019.
PMID: 26382222.
35. Smith M.R., Rathkopf D.E., Mulders P.F.
et al. Efficacy and safety of abiraterone acetate
in elderly (75 years or older) chemotherapy
naive patients with metastatic castration
resistant prostate cancer. J Urol
2015;194(5):1277–84.
DOI: 10.1016/j.juro.2015.07.004.
PMID: 26151676.
36. Алексеев Б.Я., Матвеев В.Б., Русаков И.Г.
и др. Резолюция по итогам совещания экс-
пертов по лечению кастрационно-резис-
тентного рака предстательной железы.
Онкоурология 2016;12(3):109–10.
[Alekseev B.Ya., Matveev V.B., Rusakov I.G.
et al. Resolution on the results of the Meeting
of Experts on the treatment of castrate-resistant
prostate cancer. Onkourologiya = Cancer
Urology 2016;12(3):109–10. (In Russ.)].
37. Scher H.I., Fizazi K., Saad F. et al.
Increased survival with enzalutamide in prostate
cancer after chemotherapy. N Engl J Med
2012;367(13):1187–97.
DOI: 10.1056/NEJMoa1207506.
PMID: 22894553.
38. Estévez S.V. et al. Prostate cancer
perspectives after chaarted: optimizing
treatment sequence. Crit Rev Oncol
Hematol 2016;107:119–27.
DOI: 10.1016/j.critrevonc.2016.08.007.
PMID: 27823639.
39. Parker C., Nilsson S., Heinrich D. et al.
Alpha emitter radium-223 and survival
in metastatic prostate cancer. N Engl J Med
2013;369(3):213–23.
DOI: 10.1056/NEJMoa1213755.
PMID: 23863050.
40. Gridelli C., Perrone F., Gallo C. et al.
Chemotherapy for elderly patients with
advanced non-small-cell lung cancer:
the Multicenter Italian Lung Cancer
in the Elderly Study (MILES) phase III
randomized trial. J Natl Cancer Inst
2003;95(5):362–72. PMID: 12618501.
122
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
122
Обзор
Роль и значение мультипараметрической магнитно-резонансной
томографии в диагностике рака предстательной железы
Ф.А. Коссов1, В.А. Черняев2, Г.И. Ахвердиева2, Б.Ш. Камолов3, И.И. Абдулин3,
В.О. Панов1, 2, Ю.В. Буйденок2, В.Б. Матвеев2, И.Е. Тюрин1
1ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России;
Россия, 125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1;
2ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 23;
3АО «Европейский медицинский центр»; Россия, 129090 Москва, ул. Щепкина, 35
Контакты: Филипп Андреевич Коссов fil-doc@yandex.ru
Проблема своевременной диагностики и оценки степени злокачественности рака предстательной железы на сегодняшний день
имеет особую актуальность вследствие неуклонного и прогредиентного роста заболеваемости и смертности от данной нозоло-
гии, а также в связи с трудностями диагностики. Проведенный анализ литературы показывает, что в настоящее время маг-
нитно-резонансная томография (МРТ) занимает лидирующие позиции как в диагностике первичного рака предстательной же-
лезы, так и в стадировании заболевания, оценке местной распространенности, диагностике отдаленных метастазов, а также
в выявлении рецидивов в ложе удаленной предстательной железы после радикальной простатэктомии. По своей чувствительно-
сти и специфичности магнитно-резонансное исследование превосходит все другие безопасные методы лучевой диагностики. Ак-
тивное и массовое внедрение МРТ в рутинную урологическую практику дало импульс для развития смежных модальностей и ме-
тодик, таких как fusion-биопсия, прицельная биопсия предстательной железы под контролем МРТ, активное наблюдение,
фокальная терапия и другие методы, роль и эффективность которых еще только предстоит определить.
Ключевые слова: рак предстательной железы, мультипараметрическая магнитно-резонансная томография, биопсия предста-
тельной железы, fusion-биопсия, прицельная биопсия под магнитно-резонансным наведением, комплексная магнитно-резонансная
томография, фокальная терапия, активное наблюдение, магнитно-резонансная томография всего тела
DOI: 10.17 650 / 1726-9776-2017-13-1-122-133
Role and significance of multiparametric magnetic resonance imaging in prostate cancer diagnostics
Ph.A. Kossov1, V.A. Chernyaev2, G.I. Akhverdieva2, B.Sh. Kamolov3, I.I. Abdulin3,
V.O. Panov1, 2, Yu.V. Buydenok2, V.B. Matveev2, I.E. Turin1
1Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Ministry of Health of Russia;
Build. 1, 2/1 Barrikadnaya St., Moscow 125993, Russia;
2N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Ministry of Health of Russia; 23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia;
3European Medical Center; 35 Shchepkina St., Moscow 129090, Russia
The problem of timely diagnosis and malignancy grade evaluation of prostate cancer is especially urgent considering continuous and progredi-
ent increase in morbidity and mortality caused by this nosology, as well as difficulty of diagnostics. The conducted literature review shows that
currently magnetic resonance imaging (MRI) is the leading method for diagnostics and grading of primary prostate cancer, as well as evalu-
ation of local metastases, diagnostics of distant metastases, and identification of recurrences in the prostatic fossa after radical prostatectomy.
Sensitivity and specificity of MRI are higher than in any of the other safe methods of diagnostic radiology. Active and wide-scale introduction
of MRI into routine urological practice provided an impetus for development of complementary modalities and methods including fusion bi-
opsy, targeted prostate biopsy under control of MRI, active observation, focal therapy, and other methods, significance and effectiveness of
which will be determined in the future.
Key words: prostate cancer, miltiparametric magnetic resonance imaging, prostate biopsy, fusion biopsy, targeted prostate biopsy under guid-
ance of magnetic resonance imaging, combined magnetic resonance imaging, focal therapy, active observation, whole-body magnetic reso-
nance imaging
Рак предстательной железы (РПЖ) – одно из наи-
более часто встречающихся новообразований у муж-
чин среднего и пожилого возраста. С возрастом риск
развития данного заболевания возрастает на 3–4 %
в год [1]. Вероятность обнаружения РПЖ у мужчины
в возрасте 40–59 лет составляет 1:78 (1,28 %), в возра-
123
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
123
Обзор
сте 60–79 лет – 1:6 (15,6 %). В структуре онкологиче-
ских заболеваний РПЖ выходит на 2–3-е место после
рака легких и желудка [2]. До 40 % мужчин в возрасте
60–70 лет имеют микроскопический (латентный)
РПЖ, который переходит в клинически значимый рак
(КЗР) только в 10 % случаев и является причиной
смерти лишь у 3–5 % пациентов. Такие микроскопи-
ческие опухоли растут крайне медленно, и клинически
заболевание долго не проявляется. По данным
T. Hambrock и соавт., при достижении очагом РПЖ
объема > 0,5 см3 он становится КЗР, требующим про-
ведения соответствующего лечения [3]. Диагностика
РПЖ базируется на 2 основных положениях: выявле-
ние самого факта наличия заболевания и определение
его стадии с оценкой распространенности процесса,
что играет существенную роль в выборе тактики лече-
ния. РПЖ обнаруживается в 4–7 % случаев у мужчин
в возрасте старше 50 лет, не имеющих урологической
симптоматики и заболеваний мочеполовой системы
в анамнезе.
При подозрении на РПЖ проводят 2 основных
скрининговых исследования («золотой стандарт») [4]:
1) определение уровня простатического специфиче-
ского антигена (ПСА); 2) пальцевое ректальное иссле-
дование предстательной железы (ПЖ). Отметим,
что согласно рекомендациям Европейской ассоциа-
ции урологов на современном этапе ультразвуковое
исследование используется лишь в качестве метода
навигации при выполнении биопсии ПЖ (БПЖ)
и не применяется для первичной диагностики и ста-
дирования заболевания [5].
Все чаще этот обязательный набор исследований
начал дополняться проведением мультипараметриче-
ской магнитно-резонансной томографии (мпМРТ)
ПЖ, концепция которой была разработана голланд-
ским ученым Jelle O. Barentsz, объединяющей в себе
анатомические изображения (Т1-взвешенные изобра-
жения (ВИ) и Т2-ВИ) и функциональные последова-
тельности (диффузионно-взвешенные изображения
(ДВИ) с построением карт измеряемого коэффициен-
та диффузии (ИКД) (ДВИ-ИКД)), динамическую
МРТ с контрастным усилением после внутривенного
введения магнитно-резонансного (МР) контрастного
средства (МРКС), а также в ряде случаев протонную
МР-спектроскопию in vivo.
ДВИ-ИКД оказались высокочувствительным под-
ходом при выявлении очагов РПЖ [6] и оценке его рас-
пространенности за счет того, что патофизиологические
процессы, приводящие к изменению проницае мости
клеточных мембран, упаковки клеток и содержания
пептидов с соответствующим уменьшением трансля-
ционной подвижности внеклеточной воды, отражают
коэффициент диффузии.
Однако специфичность методики при ее изоли-
рованном использовании невысока, что делает
важным мультипараметрический подход в МРТ РПЖ
[7]. Было показано, что в зависимости от локализа-
ции и степени изменения ткани ПЖ мпМРТ способ-
на надежно дифференцировать среднюю и высокую
степень неоплазии для КЗР при размерах опухоли
> 5 мм [8].
В работе Г. И. Ахвердиевой и соавт. показаны вы-
сокие чувствительность, специфичность и общая
диа гностическая точность мпМРТ без МР-спектро-
скопии и использования ректальной катушки [9].
Была проведена оценка эффективности диагностики
РПЖ с применением метода мпМРТ на основе дан-
ных о 166 больных, в том числе первичных с подозре-
нием на РПЖ, пациентов с установленным РПЖ,
пациентов с отрицательным результатом биопсии
в анамнезе, при биохимическом рецидиве после ра-
дикальной простатэктомии (РПЭ) и рецидивах после
комплексного лечения. Данные анализа чувствитель-
ности, специфичности и общей точности метода
на основании модели бинарной логистической ре-
грессии при разделительном значении, равном 0,625,
в этих группах пациентов составили 75,0; 85,2
и 79,7 % соответственно.
В 2007 г. международной рабочей группой экспер-
тов по МРТ РПЖ были разработаны основные прин-
ципы стандартизации МР-исследований ПЖ в виде
системы PI-RADS [10], впервые представленной
в 2012 г. Для совершенствования этой системы был
создан Координационный комитет на базе Амери-
канского радиологического колледжа, Европейского
общества урогенитальной радиологии и фонда
AdMetech Foundation, которым на рубеже 2014–
2015 гг. удалось создать 2-ю версию системы –
PI-RADSv2 [11]. Следует понимать, что система
PI-RADSv2 всего лишь формализует диагностиче-
ский процесс, позволяя более или менее однообразно
оценить риски и высказаться о прогнозе заболевания.
Система устанавливает минимально необходимые
условия для получения диагностически приемлемых
данных мпМРТ и стандартизирует варианты интер-
претации результатов исследования ПЖ. Она не со-
держит рекомендаций по применению МРТ для вы-
явления продолженного роста РПЖ во время
лечения, оценке прогрессирования заболевания
при дальнейшем наблюдении и возможных пораже-
ний других органов и тканей, включая метастазы
в кости и лимфатические узлы (ЛУ) [12]. Карта сег-
ментации ПЖ, предложенная в концепции
PI-RADSv2, основана на классическом представле-
нии об анатомо-гистологическом строении ПЖ [13]
и делит ее на 39 секторов: 36 для ПЖ, 2 для семенных
пузырьков и 1 зону для наружного сфинктера уретры.
Данная секторальная карта позволяет рентгенологам,
урологам, лучевым терапевтам, патологам и другим
специалистам единообразно и точно локализовать
124
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
124
Обзор
выявленные при МРТ очаги поражения для проведе-
ния биопсии и лечения [14].
В основе анализа изображений мпМРТ ПЖ лежит
концепция последовательного сопоставления одного
и того же подозрительного участка ПЖ на Т2-ВИ,
ДВИ-ИКД и при динамической МРТ с контрастным
усилением. Обязательным условием является соблю-
дение технических параметров при получении изобра-
жения: одинаковая толщина среза, отсутствие рассто-
яния между срезами, соблюдение парной геометрии
срезов для одинаковых плоскостей. Полученные дан-
ные оцениваются по системе PI-RADS (аналогу сис-
темы BI-RADS для опухолей молочной железы), ко-
торая определяет вероятность наличия КЗР ПЖ, его
агрессивность (косвенно), локализацию и возмож-
ность экстрапростатического распространения
(табл. 1) [15]. При интерпретации данных Т2-ВИ гра-
дации PI-RADSv2 определяют на основе специфиче-
ских МР-признаков для каждой из анатомо-гистоло-
гических зон ПЖ. Очаги КЗР в периферической
(табл. 2) и переходной с центральной (табл. 3) зонах
(ПФЗ и ПХЗ соответственно) определяются в виде
отграниченных очагов выраженно сниженного сигна-
ла интенсивности с нечеткими контурами, размерами
> 1,5 см и / или признаками инвазивного роста [16],
клиновидной или линейной формы для перифериче-
ской зоны. Характеристика функциональных параме-
тров очагов КЗР ПЖ на ДВИ одинакова в разных зо-
нах ПЖ. На ДВИ, полученных с высоким фактором
диффузии (> 1000 с / мм2), узлы КЗР ПЖ (табл. 4) име-
ют высокий МР-сигнал и сниженный сигнал на ИКД-
карте при размере очага > 1,5 см и / или признаках
экстракапсулярной инвазии. Кроме того, в PI-RADSv2
ввели новое понятие «доминирующих последователь-
ностей» для ПФЗ и ПХЗ отдельно [17]: Т2-ВИ пре-
обладают по значимости для диагностики КЗР в ПХЗ,
тогда как ДВИ имеют большее значение в ПФЗ.
При этом наличие признаков КЗР для ПХЗ на Т2-ВИ
и на ДВИ-ИКД увеличивает балл PI-RADSv2 для этой
зоны с градации 3 до градации 4. Для получения дан-
ных о характере васкуляризации и степени прони-
цаемости сосудистой стенки в узле РПЖ используют
динамическую МРТ с контрастным усилением, кото-
рую также относят к инструментам функциональной
характеристики РПЖ, важной для дифференциальной
диагностики. Выраженная неоднородность контрасти-
рования в неизмененной ткани ПЖ и очагах РПЖ
делает изолированное (отдельно от Т2-ВИ и ДВИ-
Таблица 1. Градации PI-RADS (адаптировано по [16])
Table 1. PI-RADS scores (adapted from [16])
PI-RADS
Определение рисков наличия клинически
значимого рака предстательной железы
Determination of the risk of clinically significant
prostate cancer
1Очень низкая вероятность
Very low probability
2Низкая вероятность
Low probability
3Подозрение
Suspicion
4Вероятно наличие
Probable malignancy
5Высокая вероятность
High probability
Таблица 2. Шкала градаций PI-RADS для Т2-взвешенных изображений (для периферической зоны) (адаптировано по [16])
Table 2. PI-RADS scores for T2-weighted images (for the peripheral zone) (adapted from [16])
Градация
Score Характеристика структуры паренхимы периферической зоны
Characteristics of parenchyma structure of the peripheral zone
1Однородный гиперинтенсивный сигнал (норма)
Uniform high signal intensity (norm)
2
Линейные или клиновидные зоны гипоинтенсивного сигнала либо диффузно сниженного сигнала (средней
интенсивности), обычно не имеющие четких контуров
Linear or wedge-shaped hypointensity areas or diffuse decreased signal (intermediate intensity), usually without distinct margins
3
Гетерогенный сигнал интенсивности или зоны неправильной формы, округлые, умеренно сниженного
сигнала интенсивности или другие, не подходящие под категорию 2, 4 или 5
Heterogeneous signal intensity or non-circumscribed areas, rounded, with moderately decreased signal intensity, and others that
do not qualify as 2, 4, or 5
4
Очерченные, гомогенно умеренно гипоинтенсивные очаги/массы в пределах предстательной железы, менее
1,5 cм в наибольшем измерении
Circumscribed, homogenous moderately hypointense foci/masses confined to prostate, less than 1.5 cm in the greatest dimension
5См. категорию 4, но очаг более 1,5 cм в наибольшем измерении и/или с экстракапсулярным распространением
Same as 4 but foci are larger than 1.5 cm in the greatest dimension and/or with extraprostatic extension
125
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
125
Обзор
ИКД) использование анализа «типовых кривых» ди-
намической МРТ с контрастным усилением, являю-
щихся отражением кинетики прохождения МРКС
через ткань в виде зависимости сигнал–время, мало-
информативным [18]. Заключение КЗР ПЖ по дан-
ным динамической МРТ с контрастным усилением
формируется на основании выявления или отсутствия
асимметричного раннего очагового усиления (табл. 5),
которое обязательно должно совпадать по локализа-
ции с визуализируемым очагом на Т2-ВИ и ДВИ. Сле-
дует отметить, что отсутствие раннего усиления в оча-
ге не всегда имеет решающее диагностическое
значение для оценки характера изменений ПЖ. Ак-
тивный очаг контрастирования КЗР ПЖ совпадает
с очагом, выявленным на Т2-ВИ и ДВИ, тогда как
диффузное усиление ПЖ при отсутствии очага
на Т2-ВИ и / или ДВИ обычно соответствует воспале-
нию. Инфильтративный РПЖ в ряде случаев также
может иметь диффузный характер накопления МРКС
[19]. Результаты динамической МРТ с контрастным
усилением важны для дифференциации пограничных
показателей PI-RADSv2 в ПФЗ, в частности в града-
ции 3 или 4: если по Т2-ВИ и ДВИ-ИКД очаг соответ-
ствует градации 3 (по PI-RADSv2), наличие активного
Таблица 3. Шкала градаций PI-RADS для Т2-взвешенных изображений (для переходной зоны) (адаптировано по [16])
Table 3. PI-RADS scores for T2-weighted images (for the transition zone) (adapted from [16])
Градация
Score Характеристика структуры паренхимы переходной зоны
Characteristics of parenchyma structure of the transition zone
1Гомогенный сигнал средней интенсивности (норма)
Homogenous intermediate signal intensity (norm)
2
Очерченные гипоинтенсивные или гетерогенные инкапсулированные узлы (доброкачественная гиперплазия
предстательной железы)
Circumscribed hypointense or heterogeneous encapsulated nodules (benign prostate hyperplasia)
3Зоны гетерогенного сигнала с нечеткими контурами, включая те, которые не подходят под категорию 2, 4 или 5
Areas of heterogeneous signal with obscured margins, including those that do not qualify as 2, 4, or 5
4
Линзовидные или неправильной формы очаги гомогенно умеренно сниженного сигнала менее 1,5 см
в наибольшем измерении
Lenticular or non-circumscribed foci with homogenous moderately decreased signal less than 1.5 cm in the greatest dimension
5
См. категорию 4, но очаг более 1,5 см в наибольшем измерении и/или имеется наличие экстракапсуляр-
ного роста
Same as 4 but foci are larger than 1.5 cm in the greatest dimension and/or with extraprostatic extension
Таблица 4. Шкала градаций PI-RADS для ДВИ (для периферической и переходной зон) (адаптировано по [16])
Table 4. PI-RADS scores for DWI (for the peripheral and transition zones) (adapted from [16])
Градация
Score Характеристика изменений паренхимы периферической и переходной зон на ДВИ и ИКД-карте
Characteristics of parenchyma changes in the peripheral and transition zones on DWI and ADC map
1Нет изменений на ИКД-карте и ДВИ (норма)
No changes on ADC map and DWI (norm)
2Нечеткое снижение сигнала на ИКД-карте
Indistinct signal decrease on ADC map
3
Очаговое легкое/умеренное снижение сигнала на ИКД-карте и изо-/слегка гиперинтенсивный сигнал
на ДВИ
Focal mild/moderate signal decrease on ADC map and iso-/mildly hyperintense signal on DWI
4
Очаги явно сниженного сигнала на ИКД-карте и явно повышенного на ДВИ; менее 1,5 см в наибольшем
измерении
Foci of distinctly decreased signal on ADC map and distinctly increased signal on DWI; less than 1.5 cm in the greatest dimension
5
См. категорию 4, но очаг более 1,5 cм в наибольшем измерении и/или имеется наличие экстракапсуляр-
ного роста
Same as 4 but foci are larger than 1.5 cm in the greatest dimension and/or with extraprostatic extension
Примечание. Здесь и в табл. 5: ДВИ – диффузионно-взвешенное изображение; ИКД – измеряемый коэффициент диффузии.
Note. Here and in Table 5: DWI – diffusion-weighted image; ADC – apparent diffusion coefficient.
126
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
126
Обзор
очагового усиления по данным динамической МРТ
с контрастным усилением увеличивает категорию
(и вероятность КЗР) до уровня градации 4 (по PI-
RADSv2). В интеграционной оценке, когда рассматри-
ваются случаи низкой вероятности (градация 1 или 2
по PI-RADSv2) или, наоборот, высокой вероятности
(градация 4 или 5 по PI-RADSv2) КЗР, данные дина-
мической МРТ с контрастным усилением не имеют
существенного значения. Общие критерии для оценки
ПХЗ и ПФЗ по PI-RADSv2 представлены на рис. 1, 2.
Таким образом, система PI-RADSv2 является инстру-
ментом коммуникации между урологами, онкологами
и специалистами лучевой диагностики, который по-
зволяет проводить стандартизированный анализ уни-
фицированных данных мпМРТ, определяя вероят-
ность КЗР, что влияет на тактику ведения пациентов
[15], не исключая необходимости проведения БПЖ
для точной диагностики РПЖ.
БПЖ может выполняться промежностным и тран-
сректальным доступом. К преимуществам промеж-
ностного доступа относится возможность создания
максимальной асептичности при проведении манипу-
ляции. Кроме этого, теоретическое преимущество
промежностного доступа по сравнению с трансрек-
тальным связано с прямым продольным расположе-
нием ПЖ, что создает условия для более качествен-
ного забора материала из апикальной зоны, которая
обычно почти недоступна при трансректальном
Таблица 5. Шкала градаций PI-RADSv2 для динамической магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением (адаптировано
по [16])
Table 5. PI-RADSv2 scores for magnetic resonance imaging with dynamic contrast enhancement (adapted from [16])
Градация
Score Характер накопления контрастного препарата
Type of contrast agent accumulation
Отрицательно
Negative
Нет раннего накопления или диффузное усиление, не соответствующее очагу на Т2-ВИ и/или на ДВИ,
или очаговое усиление, соответствующее участку доброкачественной гиперплазии предстательной
железы на Т2-ВИ
No early accumulation, or diffuse enhancement not corresponding to a focus on T2-WI and/or DWI, or focal enhancement
corresponding to an area of benign prostate hyperplasia on T2-WI
Положительно
Positive
Очаговое и раннее накопление по сравнению с окружающей паренхимой – соответствие подозри-
тельному очагу на Т2-ВИ и/или ДВИ
Focal and early accumulation in comparison with adjacent parenchyma corresponding to suspicious focus on T2-WI and/
or DWI
Нет изменений на ИКД-карте и ДВИ (норма) /
No changes on ADC map and DWI (norm)
Нечеткое снижение сигнала на ИКД-карте /
Indistinct signal decrease on ADC map
Очаговое умеренное снижение сигнала на ИКД-карте и изо-/слегка
гиперинтенсивныи сигнал на ДВИ / Focal moderate signal decrease
on ADC map and iso-/mildly hyperintense signal on DWI
Очаги явно сниженного сигнала на ИКД и явно повышенного на ДВИ;
менее 1,5 см в наибольшем измерении / Foci of distinctly decreased
signal on ADC map and distinctly increased on DWI; less than 1.5 cm
in the greatest dimension
См. категорию 4, но очаг более 1,5 cм в наибольшем измерении и/или
имеется наличие экстракапсулярного роста / Same as 4 but foci are
larger than 1.5 cm in the greatest dimension and/or with extraprostatic
extension
Балльная
оценка
по ДВИ /
Score for DWI
1 1
2 2
3 3
4 4
5 5
Финальная
категория
по PI-RADS / Final
PI-RADS score
/
Peripheral zone
Раннее
накопление
МРКС / Early
accumulation
of MRCA +
_
Рис. 1. Схема оценки структуры периферической зоны предстательной железы по PI-RADSv2. Здесь и на рис. 2: ДВИ – диффузионно-взвешенное
изображение; ИКД – измеряемый коэффициент диффузии; МРКС – магнитно-резонансное контрастное средство
Fig. 1. Chart for evaluation of the peripheral zone structure using PI-RADSv2. Here and in Fig. 2: DWI – diffusion-weighted image; ADC – apparent diffusion
coefficient; MRCA – magnetic resonance contrast agent
127
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
127
Обзор
доступе. В то же время БПЖ промежностным досту-
пом более травматична, требует местного или общего
обезболивания, а в отдельных случаях госпитализации
пациента в стационар на 1–3 дня. В связи с этим в на-
стоящее время методом выбора при первичном обра-
щении стала мультифокальная БПЖ,выполненная
трансректальным доступом под контро лем трансрек-
тального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) –
стандартная биопсия (СТБ) [20], несмотря на то,
что число ложноотрицательных результатов при СТБ
колеблется от 30 до 80 % [21], а РПЖ низкой степени
злокачественности недооценивается в 38 % случаев
по сравнению с гистологическим исследованием по-
сле РПЭ [21]. Кроме того, существуют очевидные тех-
нические сложности с БПЖ передних отделов. Этот
так называемый передний, или верхушечный, рак ча-
сто оказывается вне точек забора материала при СТБ.
К тому же расположение опухолевого узла в области
верхушки ПЖ, где отличия наружных и внутренних
отделов при ТРУЗИ не так заметны, значительно за-
трудняет дифференциальную диагностику РПЖ и до-
брокачественной гиперплазии ПЖ [22]. В связи с этим
даже вероятность выявления переднего РПЖ (РПЖ
апикальной области) при СТБ крайне мала.
В последнее время все более широко внедряется
диагностическая методика, получившая название
«fusion», в основе которой лежит объединение данных
ТРУЗИ в В-режиме и изображений другой модально-
сти; например, после мпМРТ изображения передают-
ся на ультразвуковой сканер с соответствующим про-
граммным обеспечением по больничной сети или
через любой цифровой носитель с формированием
общего 3D-массива данных. Такая прицельная био-
псия (ПБ) с использованием fusion (ПБ-F) привела
к изменению суммы баллов по шкале Глисона (индекс
Глисона) в 81 (32 %) случае [23]. ПБ-F обнаружила
на 67 % больше опухолей с индексом Глисона ≥ 4 + 3,
чем СТБ, и пропустила 36 % опухолей с индексом Гли-
сона ≤ 3 + 4, тем самым снижая обнаружение кли-
нически незначимого РПЖ [24]. Использование тех-
нологии ПБ-F с применением данных мпМРТ
повышает выявляемость рецидивов РПЖ при разме-
рах очагов специфического накопления МРКС от 9
до 12 мм почти в 50 % случаев [25].
W. Venderink и соавт. провели многолетние рандо-
мизированные исследования, в которых с помощью
ПБ-F было диагностировано практически то же чи-
сло случаев РПЖ (n = 461), что и при СТБ (n = 469)
[25]. Такая же закономерность наблюдалась среди 690
(69 %) мужчин, прошедших эти 2 процедуры. Разли-
чие состоит в том, что ПБ»F» выявила на 30 % боль-
ше случаев рака высокого риска (173 и 122 пациента
соответственно) и на 17 % меньше случаев рака низ-
кого риска (213 и 258 пациентов соответственно).
Совместное проведение СТБ и ПБ-F идентифициро-
вало на 103 (22 %) случая РПЖ больше, однако
из них 83 % составили случаи рака низкого риска
и только 5 % высокого, рак среднего риска был вы-
явлен у 12 % больных [26]. Важно понимать, что по-
ка имеются лишь предварительные данные и тре-
буют ся более крупные исследования на большой
группе пациентов.
Балльная
оценка
по ДВИ /
Score for DWI
1 1
2 2
3 3
4 4
≤ 4
5
5 5
Финальная
категория
по PI-RADS / Final
PI-RADS score
/
Transition zone
Баллы по ДВИ /
DWI score
Гомогенный сигнал средней интенсивности (норма) / Homogenous
intermediate signal intensity (norm)
Очерченные гипоинтенсивные или гетерогенные инкапсулированные
узлы (доброкачественная гиперплазия предстательной железы) /
Circumscribed hypointense or heterogeneous encapsulated nodules
(benign prostate hyperplasia)
Зоны гетерогенного сигнала с нечеткими контурами, включая те, которые
не подходят под категорию 2, 4 или 5 / Areas of heterogeneous signal with
obscured margins, including those that do not qualify as 2, 4, or 5
Линзовидные или неправильной формы очаги гомогенно умеренно
сниженного сигнала, менее 1,5 см в наибольшем измерении / Lenticular
or non-circumscribed foci with homogenous moderately decreased signal
less than 1.5 cm in the greatest dimension
См. категорию 4 , но очаг более 1,5 см в наибольшем измерении и/или
имеется наличие экстракапсулярного роста / Same as 4 but foci are larger
than 1.5 cm in the greatest dimension and/or with extraprostatic extension
Рис. 2. Схема оценки структуры переходной зоны предстательной железы по PI-RADSv2
Fig. 2. Chart for evaluation of the transition zone structure using PI-RADSv2
128
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
128
Обзор
Совершенно новый подход к диагностике и стади-
рованию РПЖ дает проведение ПБ под МР-наведени-
ем, когда забор гистологического материала происхо-
дит без использования ТРУЗИ непосредственно
из подозрительных участков, выявленных при мпМРТ,
что позволяет снизить число неоправданных БПЖ.
Выполнение ПБ под контролем МРТ позволяет
не только существенно повысить выявляемость КЗР,
но и оценить степень распространенности процесса,
что является важным фактором для выбора тактики
лечения для каждого пациента. В работе C. G. Overduin
и соавт. была показана высокая эффективность про-
ведения ПБ под контролем МРТ, по ее результатам
большинство (81–93 %) случаев РПЖ оказались КЗР
[27]. Однако стоимость исследования несопоставима
со стоимостью рутинной БПЖ под контролем ТРУЗИ,
а значит, эта процедура должна применяться в клини-
чески неясных и сложных ситуациях. Четкие показа-
ния для проведения ПБ под контролем МРТ необхо-
димо еще разработать.
В медицинском университете Лье (Франция) вы-
полнялось исследование КЗР ПЖ, который опреде-
лялся размерами очага > 5 мм или по индексу Глисона
> 3. Проведение ПБ под контролем МРТ показало
точность обнаружения КЗР 98 %, в то время как СТБ
выявила только 88 % [28]. Число пропущенных слу-
чаев КЗР у этих 2 процедур было сходным (13 при ПБ
и 12 при СТБ). У пациентов с предыдущими отрица-
тельными результатами биопсии под контролем
ТРУЗИ частота выявления РПЖ в ходе проведения
ПБ под контролем МРТ составила 37–59 %, в то вре-
мя как при выполнении повторных биопсий под
контролем ТРУЗИ этот показатель достигал лишь
10–17 % (36–38 случаев) [29]. В группе больных с по-
вышенным уровнем ПСА и неспецифическими кли-
ническими проявлениями 38 % мужчин имели нор-
мальные результаты мпМРТ, но у 23 % из них был
диагностирован РПЖ при СТБ. Однако только 2,3 %
пациентов с пропущенным при мпМРТ РПЖ имели
клинически значимый процесс, который был опреде-
лен как размер очага > 5 мм или любой индекс Глисо-
на > 3 [26]. Таким образом, ПБ под контролем МРТ –
метод выбора в выявлении КЗР ПЖ у пациентов
с предыдущими отрицательными результатами биоп-
сий под контролем ТРУЗИ. До трети пациентов с нор-
мальными результатами мпМРТ могут избежать БПЖ.
Поскольку полученных данных все еще недостаточно
для построения цельной парадигмы обследования
больных РПЖ, актуальны более комплексные клини-
ческие исследования. До конца неясными остаются
роль и место ПБ под МР-наведением в алгоритме об-
следования мужчин с клиническим подозрением
на РПЖ. Наконец, в доступной нам литературе най-
дены лишь единичные работы, посвященные прове-
дению биопсии рецидивов РПЖ после выполнения
РПЭ, выявление которых чаще всего доступно только
при мпМРТ.
В частности, в работе Д.В. Неледова и соавт. было
проведено 10 интервенционных вмешательств в малом
тазу под контролем МРТ [30]. У 8 пациентов на момент
исследования уже имелось верифицированное онко-
логическое заболевание, и целью биопсии было ис-
ключение метастазирования либо рецидивирования
процесса. У 2 больных с изменениями неясного харак-
тера по данным других лучевых методов исследования
биопсия выполнена для исключения онкологического
процесса в малом тазу. В 4 случаях объектом интереса
были костные структуры, в 6 – мягкие ткани и орга-
ны малого таза. У всех пациентов был получен
информативный гистологический материал, что по-
зволило в 80 % случаев подтвердить наличие первич-
ного либо рецидивного онкологического процесса
в органах и тканях малого таза, а в 20 % случаев уста-
новить доброкачественный характер изменений. Не-
смотря на небольшое число пациентов в исследовании,
метод малоинвазивных диагностических вмешательств
под контролем МРТ показал высокую диагностиче-
скую эффективность, что служит обоснованием его
дальнейшего развития и совершенствования.
Активное развитие и массовое внедрение техно-
логий МРТ в рутинную клиническую практику дали
импульс для развития смежных технологий и модаль-
ностей, которые в отдельных случаях могут использо-
ваться как альтернатива радикальным методам тера-
пии. В последнее время все большее распространение
получает метод лечения РПЖ – фокальная терапия.
Одной из наиболее перспективных ее направлений
является криоаблация. Фокальная криоаблация
(ФКА) представляет собой аблацию ткани путем ло-
кального воздействия сверхнизкой температуры. Бо-
лее полное определение этого термина предложено
B. Patel и соавт., которые считают ФКА процессом
локального замораживания и девитализации тканей,
позволяющим прицельно создать зону некроза необ-
ходимой формы и размера для деструкции поражен-
ной ткани и прилежащих по краю здоровых клеток
[31]. Следует отметить, что ФКА преимущественно
применяется при лечении РПЖ низкой степени зло-
качественности [32].
В работе М. Valerio и соавт. был обследован 21 па-
циент с локализованным РПЖ промежуточной и низ-
кой степени риска (индекс Глисона 6–7) [33]. Ме диана
уровня ПСА до лечения составляла 9,54 (5,65–
16,00) нг / мл. Всем пациентам была проведена мпМРТ
малого таза для определения локализации активного
опухолевого узла с последующим выполнением ФКА
под контролем технологии fusion. Медиана уровня
ПСА после проведенного лечения составляла 1,8
(1,04–2,93) нг / мл. При выполнении МРТ в ранний
послеоперационный период, а также при последую-
129
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
129
Обзор
щих контрольных МРТ признаков прогрессирования
РПЖ не отмечено. Уровень ПСА оставался в пределах
допустимых значений. Таким образом, ФКА является
эффективной и малоинвазивной методикой лечения
РПЖ низкой и промежуточной степеней риска. Одна-
ко требуются дополнительные исследования на боль-
шой группе пациентов в целях оценки эффективности
проведенной терапии и определения четких показа-
ний к выполнению данной процедуры.
Одна из наиболее важных задач в диагностике
РПЖ – оценка степени местной распространенности
опухоли, что достаточно эффективно решается с по-
мощью МРТ. Необходимо также отметить следующие
основные достижения использования МРТ в диагно-
стике РПЖ: 1) снижение смертности за счет повыше-
ния эффективности выявления КЗР; 2) уменьшение
числа случаев неоправданных биопсий и лечения
за счет повышения доверия в выявлении доброкаче-
ственных изменений и латентных форм опухолей, ко-
торые не являются критическими факторами в оценке
продолжительности жизни мужчин [15].
Последние технические новинки позволили суще-
ственно укрепить позиции МРТ в оценке распростра-
ненности и стадирования РПЖ, а также дали возмож-
ность получать функциональные характеристики,
которые и определяют все бόльшую значимость МРТ
в подавляющем большинстве диагностических проблем
[34]. Выявление распространенности опухоли за пределы
органа – одно из основных условий выбора между РПЭ
и нехирургическими методами (дистанционная или со-
четанная лучевая терапия, гормональное лечение), по-
скольку с увеличением степени экстрапростатического
распространения опухоли возрастает риск развития ре-
цидивов после выполнения радикального хирургическо-
го лечения [35, 36]. Кроме этого, важной задачей явля-
ется определение опухолевой инвазии семенных
пузырьков – существенного фактора, значительно ухуд-
шающего прогноз ввиду высокого риска развития мест-
ного рецидива или отдаленных метастазов.
В Национальном центре онкологии (Баку, Азер-
байджан) были обследованы 150 больных с впервые
установленным диагнозом локализованного РПЖ
без отдаленных метастазов, которым перед РПЭ вы-
полняли МРТ области таза [37]. Изучались диагности-
ческая информативность МРТ в определении степени
распространенности опухоли у пациентов и прогно-
стическая способность различных стратификаций
на группы онкологического риска. Анализ получен-
ных результатов показал, что МРТ – информативный
метод оценки степени местной распространенности
опухолевого процесса при РПЖ. Диагностическая
чувствительность метода в определении выхода рака
за пределы органа составила 76,8 % (95 % доверитель-
ный интервал (ДИ) 68,2–83,7), диагностическая спе-
цифичность – 80,2 % (95 % ДИ 72,9–86,1),
точность – 78,7 % (95 % ДИ 70,7–85,0). Положитель-
ное прогностическое значение выявления экстраор-
ганного распространения опухоли было равно 76,8 %
(95 % ДИ 68,2–83,7), отрицательное – 80,2 % (95 %
ДИ 72,9–86,1). Наиболее чувствительным МРТ-при-
знаком местно-распространенного процесса стала
степень визуализации псевдокапсулы ПЖ (82,6 %),
однако его специфичность составила всего 58,0 %.
РПЭ ассоциирована с небольшой частотой неспеци-
фических хирургических осложнений и низкой леталь-
ностью. Специфическое осложнение данной операции –
импотенция. Основным методом предотвращения
развития эректильной дисфункции у данной категории
больных является сохранение как минимум 1 сосуди-
сто-нервных пучков во время вмешательства [38].
На современном этапе существенный фактор пред-
операционного планирования в оценке вовлечения
сосудисто-нервных пучков при выполнении нервосбе-
регающей простатэктомии – результаты МРТ. В ретро-
спективном исследовании (с 2008 по 2011 г.), проведен-
ном в университетской клинике Кореи (Sungkyunkwan
University School of Medicine), были проанализированы
данные 353 пациентов [39]. Сравнивались результаты
предоперационной МРТ и роботизированной лапаро-
скопической РПЭ. Первоначальную оценку состояния
сосудисто-нервных пучков осуществляли на основании
клинических данных и результатов МРТ. Анализ по-
лученных данных показал, что МРТ корректно оцени-
ла стадию заболевания у 261 (73,9 %) пациента, пере-
оценка стадии была отмечена у 43 (12,2 %) больных,
недооценка – у 49 (13,9 %). После проведения предопе-
рационного МР-исследования первоначальная хирур-
гическая тактика осталась неизменной у 260 (74 %) па-
циентов и была скорректирована у 93 (26 %).
Чувствительность МРТ в прогнозировании экстракап-
сулярного распространения для групп низкого, проме-
жуточного и высокого риска составила 33; 46; 80 %
соответственно (p < 0,001). Таким образом, на современ-
ном этапе МРТ играет важную роль в оценке распро-
страненности процесса, планировании хирургической
тактики, что, в свою очередь, может существенно по-
влиять на результаты лечения этой группы пациентов.
Как известно, РПЖ с низким потенциалом злока-
чественности имеет тенденцию к медленному про-
грессированию. Частота возникновения отдаленных
метастазов у пациентов с индексом Глисона 5–7 со-
ставляет 5,4 % [40]. Активное наблюдение – новая
консервативная терапевтическая концепция, которая
может использоваться у определенных групп пациен-
тов на ранних стадиях течения заболевания с верифи-
цированным РПЖ низкой степени риска. Цель дан-
ного подхода – сохранение качества жизни больных
посредством откладывания начала радикального ле-
чения на более поздние сроки. В проспективном не-
контролируемом исследовании, проведенном группой
130
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
130
Обзор
авторов из медицинского университета Sunnybrook
(Канада), 993 пациентам с низким и промежуточным
риском прогрессирования РПЖ проводили активное
наблюдение [41]. У 819 больных медиана времени на-
блюдения от момента 1-й биопсии составила 6,4 (0,2–
19,8) года. У 149 (15,0 %) из 993 пациентов был кон-
статирован летальный исход, из них 15 (1,5 %) мужчин
умерли непосредственно от РПЖ. Частота 10-
и 15-летней выживаемости в зависимости от этиоло-
гии составила 98,1 и 94,3 % соответственно. У 13
(1,3 %) больных зарегистрировано появление отдален-
ных метастазов. На 5, 10 и 15 лет 75,7; 63,5 и 55,0 %
пациентов соответственно оставались без применения
радикальных методов лечения, находились в состоя-
нии активного наблюдения. Совокупное отношение
риска летальных исходов от опухолей других локали-
заций к летальным исходам от РПЖ составило 9,2:1,0.
Немаловажную роль в оценке прогрессирования
заболевания у пациентов, находящихся на активном
наблюдении, играет мпМРТ. В исследовании, прове-
денном группой авторов из университетской клиники
Winthrop (США), были обследованы 200 пациентов,
из них 114 перед началом активного наблюдения была
выполнена первичная МРТ [42]. Медиана возраста
составляла 65 (60–70) лет, медиана длительности ак-
тивного наблюдения – 48 (38–68) мес, средняя про-
должительность активного наблюдения до получе-
ния окончательного лечения – 35 (20–53) мес. У 14
(12,2 %) больных по данным МРТ наблюдалось про-
грессирование заболевания, в связи с чем активное
наблюдение было прекращено и пациенты были на-
правлены на радикальное лечение. У 7 (50,0 %) из 14
больных была проведена повторная БПЖ после
мпМРТ, полученные результаты гистологического ис-
следования показали прогрессирование заболевания
у 6 из 14 (42,9 %) пациентов. У 2 (14,3 %) больных от-
мечалось появление новых узловых образований спе-
цифического характера, признаки экстракапсулярно-
го распространения были выявлены у 9 (64,3 %) из 14
пациентов. Таким образом, мпМРТ – один из наибо-
лее ценных и полезных инструментов для мониторин-
га пациентов, находящихся на активном наблюдении.
Одной из наиболее часто используемых методик ле-
чения РПЖ является РПЭ. В последние годы в онкоуро-
логии радикальную РПЭ выполняют не только больным
локализованными формами РПЖ, но и пациентам
с местно-распространенными формами заболевания
[43]. Частота развития рецидивов РПЖ после проведе-
ния РПЭ достигает 25–66 %. Рецидивы РПЖ в ложе
удаленной ПЖ или поражение регионарных ЛУ после
хирургического лечения возникают у пациентов со ста-
диями Т1–2 и Т3 в 25–35 и 33,5–66 % случаев соответ-
ственно [44]. На сегодняшний день мпМРТ – одна
из наиболее эффективных методик диагностики локаль-
ного рецидива РПЖ в ложе удаленной ПЖ после
выполнения РПЭ. Развитие технологий МРТ позволи-
ло расширить использование ДВИ и применить этот
метод в выявлении рецидивов РПЖ [45]. ДВИ в ком-
плексе с Т2-ВИ значительно повышает точность диаг-
ностики РПЖ по сравнению с изолированным при-
менением только Т2-ВИ [46]. Дополнительную
возможность увеличения специфичности МРТ рециди-
вов РПЖ представляет динамическая МРТ с контраст-
ным усилением: для опухолевой ткани (как в случае
продолженного роста, так и развития рецидива опухоли)
характерны повышенный ангиогенез и гистогематиче-
ская проницаемость. Предложен целый ряд фармако-
кинетических моделей пассажа МРКС через ткани,
позволяющих численно анализировать информацию,
полученную при динамической МРТ с контрастным
усилением [47].
В работе Г. И. Ахвердиевой и соавт. с помощью
мпМРТ были обследованы 106 пациентов с биохими-
ческим рецидивом после РПЭ [48]. У 68 больных в ло-
же удаленной ПЖ были выявлены дополнительные
образования с МР-критериями, характерными
для специфического неопластического процесса. Дан-
ные участки были расценены как подозрительные
в отношении местного рецидива. В связи с небольши-
ми размерами (в среднем не более 5–6 мм) участков
технически выполнение биопсии в большинстве слу-
чаев не представлялось возможным. Спасительная
лучевая терапия была проведена 56 пациентам по спе-
циальной схеме, которая подразумевает большее на-
ведение дозы облучения на область местного рециди-
ва. После выполнения спасительной лучевой терапии
у пациентов снижался до 0 уровень ПСА, наблюдалась
положительная динамика, что доказывает правиль-
ность данных мпМРТ. Согласно выводам авторов ста-
тьи мпМРТ не имеет аналогов среди методов лучевой
диагностики при обследовании больных с биохими-
ческим рецидивом РПЖ после РПЭ, а также при оцен-
ке динамики локального рецидива РПЖ после про-
ведения лучевой терапии у таких пациентов. При
подозрении на наличие локального рецидива опухоли
в ложе удаленной ПЖ мпМРТ позволяет выбрать пра-
вильную тактику лечения.
Особенное место в диагностике РПЖ занимает вы-
явление отдаленного поражения. На ранних стадиях
развития заболевания (Т1 и Т2) вероятность метаста-
зирования чрезвычайно мала. Однако при прогресси-
ровании лимфогенные метастазы РПЖ могут обнару-
живаться в регионарных тазовых и забрюшинных ЛУ,
по ходу брюшной аорты. РПЖ проявляет особую
склонность к множественному поражению костей (по-
звоночник, таз, бедро и ребра). Наблюдаются мета-
стазы в легкие и плевру, мягкие ткани и печень. Особая
проблема – выявление костных метастазов, которые
делятся на остеолитические и остеобластические.
Больные могут иметь как остеолитические, так
131
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
131
Обзор
и остеобластические метастазы или комбинированные
патологические изменения, содержащие оба элемента.
Определение типа метастаза критически важно для вы-
бора тактики лечения. При РПЖ преимущественно
возникают остеобластические метастазы. В их очагах
также усиливается резорбция кости, и препараты, бло-
кирующие костную резорбцию, могут уменьшить боль
в костях, а также риск патологических переломов.
МРТ всего тела позволяет изучать несколько ана-
томических областей за одно исследование, что имеет
важное значение как для поиска первичной опухоли,
так и для выявления лимфогенного и гематогенного
метастазирования. МРТ всего тела чаще проводят
на МРТ-системах с высокой индукцией магнитного
поля [49]. Результаты исследования, проведенного
Н. И. Сергеевым и соавт., показали, что ДВИ в диагно-
стике метастатического поражения костной системы
обладают высокой чувствительностью, но низкой спе-
цифичностью [50]. В ходе исследования были проана-
лизированы ДВИ всего тела у 19 пациентов с метаста-
тическим поражением костей таза. Очаговые из менения
в костях отчетливо визуализировались на Т1-ВИ с по-
давлением сигнала от жировой ткани. Сопоставление
данных рутинных Т1-ВИ и ДВИ (с фактором диффузии
1000 с / мм2) показало более высокую чувствительность
последнего метода. Выявленные в режимах Т1-ВИ с по-
давлением сигнала от жировой ткани постлучевые из-
менения в костях часто не вызывают существенного
ограничения трансляционной подвижности молекул
воды, что, вероятно, обусловлено формированием ре-
активного остеосклероза, близкого по своему характеру
к физиологическому замещению костной ткани. По-
добные изменения могут быть дополнительным диф-
ференциально-диагностическим критерием. Измене-
ния, выявляемые при рутинных режимах МРТ, находят
полное отображение на ДВИ, для более наглядного
восприятия рекомендуется использовать «негативный»
режим. Полученные результаты позволяют рекомендо-
вать ДВИ как метод скрининга при подозрении
на метастазы в кости.
Используя протоколы рутинного сканирования
всего тела в сочетании с ДВИ всего тела у больных
с рецидивом РПЖ, M. Eiber и соавт. показали высокую
чувствительность (95,1 % (39 из 41 случая)) в выявле-
нии костных метастазов, за исключением шейного
отдела позвоночника [51]. У 2 пациентов обнаружен-
ный отек костной ткани был расценен как вторичное
поражение, хотя являлся признаком дегенеративно-
дистрофических изменений позвоночника. Чувстви-
тельность в выявлении вторичного поражения ЛУ
составила 77 % (20 из 26 случаев). Группа ложно-
отрицательных ЛУ имела преимущественный размер
< 8 мм. Кроме того, в ходе проведенного исследования
отмечались случаи 4-кратного увеличения ЛУ по срав-
нению с общепринятыми значениями (10–12 мм)
с визуализацией низкого сигнала на ИКД-карте. Впо-
следствии при сопоставлении с данными позитронно-
эмиссионной томографии и компьютерной томогра-
фии с холином и объемным уменьшением ЛУ
при отсутствии специфической терапии эти пораже-
ния ЛУ были признаны ложноположительными. От-
сутствие лучевой нагрузки и необходимости контраст-
ного усиления при МРТ всего тела позволяет
проводить тщательную и безопасную диагностику
отдаленного поражения при РПЖ, что является осо-
бенно важным при средней и высокой степени риска.
Существует определенный парадокс: несмотря на вы-
сокую актуальность проблемы стадирования РПЖ
и обнаружения отдаленных метастазов, количество
публикаций, посвященных описанию методики и раз-
работке дифференциально-диагностических критери-
ев для оценки метастатического поражения при РПЖ,
сравнительно невысоко. Метод МРТ всего тела имеет
значительный потенциал для выявления очагов, по-
дозрительных на метастатическое поражение
при РПЖ, как в регионарных ЛУ, так и в костных
структурах, но для его внедрения необходимы углуб-
ленные исследования на большой группе пациентов
для разработки специфических дифференциально-
диа гностических критериев конкретно при РПЖ.
Заключение
Результаты проведенных исследований показыва-
ют, что на сегодняшний день МРТ занимает лидирую-
щие позиции как в диагностике первичного РПЖ, так
и в стадировании заболевания, оценке местной рас-
пространенности, выявлении отдаленных метастазов,
а также в обнаружении рецидивов в ложе удаленной
ПЖ после проведения РПЭ. По своей чувствительно-
сти и специфичности МР-исследование превосходит
все другие безопасные методы лучевой диагностики.
Однако остается ряд вопросов, которые требуют уточ-
нения. В частности, требуются углубленные исследо-
вания для изучения различных модальностей прицель-
ных БПЖ, в том числе с применением современных
гибридных технологий, в целях разработки четких
показаний к каждому конкретному виду биопсии.
По сравнению с остальными модальностями БПЖ
под МР-наведением – один из наиболее перспектив-
ных методов верификации РПЖ, позволяющий про-
водить направленные (таргетные) биопсии из очагов
поражения размером < 8–10 мм, что очень важно, так
как клинически значимым считается РПЖ с очагом
размером от 5 мм. Кроме того, внедрение данного ме-
тода в рутинную практику теоретически делает воз-
можным выполнение биопсий рецидивов при неболь-
шом объеме морфологического субстрата в ложе
удаленной ПЖ, верификация которых является важ-
ной информацией в клинически неясных ситуациях.
В будущем, вероятно, станет возможным более
132
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
132
Обзор
обширное применение малоинвазивных лечебных
процедур под контролем МРТ. Требуют уточнения ме-
тоды оценки как локального, так и отдаленного
прогрессирования РПЖ, возможности верификации
полученных данных, что критически важно для выбо-
ра тактики лечения конкретного больного.
1. Каприн А.Д., Хмелевский Е.В., Фадеев А.В.
Радикальное лечение больных локализован-
ным и местно-распространенным раком
предстательной железы. Вестник Россий-
ского научного центра рентгенорадиологии
Минздрава России 2008;1(8). Доступно по:
http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v8/papers/
fadeev_v8.htm. [Kaprin A.D., Khmelevskiy E.V.,
Fadeev A.V. Radical treatment of patients with
local and regional prostate cancer. Vestnik
Rossiyskogo nauchnogo tsentra
rentgenoradiologii Minzdrava Rossii = Herald
of the Russian Scientific Center of Roentgen
Radiology of the Ministry of Health of Russia
2008;1(8). Available at: http://vestnik.rncrr.ru/
vestnik/v8/papers/fadeev_v8.htm. (In Russ.)].
2. Матвеев В.Б.. Рак предстательной железы.
Методическое пособие. М., 2014.
[Matveev V.B. Prostate cancer. Guidelines.
Moscow, 2014. (In Russ.)].
3. Hambrock T., Hoeks C., Hulsbergen-van
de Kaa C. et al. Prospective assessment
of prostate cancer aggressiveness using 3-T
diffusion-weighted magnetic resonance
imaging-guided biopsies versus a systematic
10-core transrectal ultrasound prostate biopsy
cohort. Eur Urol 2012;61(1):177–84.
DOI: 10.1016/j.eururo.2011.08.042.
PMID: 21924545.
4. Djavan B., Kazzazi A., Dulabon L. et al.
Diagnostic strategies for prostate cancer.
Eur Urol 2011;10(3):26–37.
DOI: 10.1016/j.eursup.2011.03.010.
5. Heidenreich A., Bastian P.J., Bellmunt J.
et al. EAU guidelines on prostate cancer.
Part 1: screening, diagnosis, and local treatment
with curative intent-update 2013. Eur Urol
2014;65(1):124–37.
DOI: 10.1016/j.eururo.2013.09.046.
PMID: 24207135.
6. Manenti G., Nezzo M., Chegai F. et al.
DWI of prostate cancer: optimal b-value
in clinical practice. Prostate Cancer
2014;2014:868269.
DOI: 10.1155/2014/868269.
PMID: 24693438.
7. Schimmöller L., Quentin M., Arsov C. et al.
MR-sequences for prostate cancer diagnostics:
validation based on the PI-RADS scoring
system and targeted MR-guided in-bore biopsy.
Eur Radiol 2014;24(10):2582–9.
DOI: 10.1007/s00330-014-3276-9.
PMID: 24972954.
8. Barentsz J.O., Weinreb J.C., Verma S. et al.
Synopsis of the PI-RADSv2 Guidelines
for multiparametric prostate magnetic resonance
imaging and recommendations for use.
Eur Urol 2016;69(1):41–9.
DOI: 10.1016/j.eururo.2015.08.038.
PMID: 26361169.
9. Ахвердиева Г.И., Санай Э.Б., Панов В.О.
и др. Роль мультипараметрической МРТ
в выявлении и локализации раннего рака
предстательной железы. Онкоурология
2013;(4):25–36. [Akhverdieva G.I., Sanay E.B.,
Panov V.O. et al. Role of multiparametric MRI
in the detection and localization of early-stage
prostate cancer. Onkourologiya = Oncourology
2013;(4):25–36. (In Russ.)].
10. Röthke M., Blondin D., Schlemmer H.P.,
Franiel T. PI-RADS classification: structured
reporting for MRI of the prostate.
Rofo 2013;185(3):253–61.
DOI: 10.1055/s-0032-1330270.
PMID: 23404430.
11. Weinreb J.C., Barentsz J.O., Choyke P.L.
et al. PI-RADS prostate imaging – reporting
and data System: 2015, version 2. Eur Urol
2016;69:16–40.
DOI: 10.1016/j.eururo.2015.08.052.
12. Thoeny H.C., Froehlich J.M., Triantafyllou M.
et al. Metastases in normal-sized pelvic lymph
nodes: detection with diffusion-weighted MR
imaging. Radiology 2014;273(1):125–35.
DOI: 10.1148/radiol.14132921.
PMID: 24893049.
13. Mcneal J.E. The zonal anatomy
of the prostate. Prostate 1981;2(1):35–49.
PMID: 7279811.
14. Taneja S.S. Prostate cancer diagnosis:
multiparametric MR-targeted biopsy with
cognitive and transrectal US-MR fusion
guidance versus systematic biopsy-prospective
multicenter study. J Urol 2013;190(5):1765.
DOI: 10.1016/j.juro.2013.07.085.
PMID: 24120781.
15. Мищенко А.В., Рубцова Н.А., Алексе-
ев Б.Я. и др. Система унифицированного
подхода к интерпретации магнитно-резо-
нансной томографии предстательной желе-
зы согласно руководству PI-RADSv2. Онко-
урология 2016;12(1):81–9. [Mishchenko A.V.,
Rubtsova N.A., Alekseev B.Ya. A system
of a unified approach to interpreting prostate
magnetic resonance imaging according
to the PI-RADSv2 guidelines. Onkourologiya =
Cancer Urology 2016;12(1):81–9. (In Russ.)].
DOI: 10.17 650/1726-9776-2016-12-1-81-89.
16. Ren J., Yang Y., Zhang J. et al. T(2)-weighted
combined with diffusion-weighted images for
evaluating prostatic transition zone tumors
at 3 Tesla. Future Oncol 2013;9(4):585–93.
DOI: 10.2217/fon.13.14.
PMID: 23560380.
17. Barrett T., Turkbey B., Choyke P.L.
PI-RADS version 2: what you need to know.
Clin Radiol 2015;70(11):1165–76.
DOI: 10.1016/j.crad.2015.06.093.
PMID: 26231470.
18. Iwazawa J., Mitani T., Sassa S., Ohue S.
Prostate cancer detection with MRI: is dynamic
contrast-enhanced imaging necessary
in addition to diffusion-weighted imaging?
Diagn Interv Radiol 2011;17(3):243–8.
DOI: 10.4261/1305-3825.DIR.3605-10.1.
PMID: 20859852.
19. De Rooij M., Hamoen E.H., Fütterer J.J.
et al. Accuracy of multiparametric MRI
for prostate cancer detection: a meta-analysis.
Am J Roentgenol 2014;202(2):343–51.
DOI: 10.2214/AJR.13.11046. PMID: 24450675.
20. Русаков И.Г., Франк Г.А., Степанов С.О.
и др. Биопсия предстательной железы.
Пособие для врачей. М.: МНИОИ
им. П.А. Герцена, 2002. [Rusakov I.G.,
Frank G.A., Stepanov S.O. et al. Prostate biopsy.
Guidelines for doctors. Moscow: MNIOI
im. P.A. Gertsena, 2002. (In Russ.)].
21. Durmuş T., Reichelt U., Huppertz A. et al.
MRI-guided biopsy of the prostate: correlation
between the cancer detection rate and
the number of previous negative TRUS biopsies.
Diagn Interv Radiol 2013;19(5):411–7.
DOI: 10.5152/dir.2013.13055. PMID: 23886937.
22. Капустин В.В., Громов А.И., Широкорад В.И.
и др. Трудности диагностики рака предста-
тельной железы при его нетипичном «перед-
нем» расположении (клиническое наблюде-
ние). Радиология – практика 2011;(5):71–4.
[Kapustin V.V., Gromov A.I., Shirokorad V.I.
et al. Problem of prostate cancer diagnostics
in cases of non-tipycal “anterior” tumor
localizaton (case report). Radiologiya – praktika =
Radiology – Practice 2011;(5):71–4. (In Russ.)].
23. Капустин В.В. Технология совмещения
УЗ и МРТ изображений в диагностике рака
предстательной железы. Экспериментальная
и клиническая урология 2011;(2–3):25–6.
[Kapustin V.V. Ultrasound and MRI fusion
technology in diagnostics of prostate cancer.
Eksperimental’naya i klinicheskaya urologiya =
Experimental and Clinical Urology 2011;
(2–3):25–6. (In Russ.)].
24. Siddiqui M.M., Rais-Bahrami S., Truong H.
et al. Magnetic resonance imaging/ultrasound-
fusion biopsy significantly upgrades prostate
cancer versus systematic 12-core transrectal
ultrasound biopsy. Eur Urol 2013;64:713–9.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
133
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
133
Обзор
Available at: http://www.sciencedirect.com/
science/article/pii/S0302283813005988.
25. van de Ven W.J., Venderink W., Sedelaar J.P.
et al. MR-targeted TRUS prostate biopsy using
local reference augmentation: initial experience.
Int Urol Nephrol 2016;48(7):1037–45.
DOI: 10.1007/s11255-016-1283-2.
PMID: 27068817.
26. Moore C.M., Robertson N.L., Arsanious N.
et al. Image-guided prostate biopsy using
magnetic resonance imaging-derived targets:
a systematic review. Eur Urol 2013;63(1):125–40.
DOI: 10.1016/j.eururo.2012.06.004.
PMID: 22743165.
27. Overduin C.G., Fütterer J.J., Barentsz J.O.
MRI-guided biopsy for prostate cancer
detection: a systematic review of current clinical
results. Curr Urol Rep 2013;14(3):209–13.
DOI: 10.1007/s11934-013-0323-z.
PMID: 23568624.
28. Delongchamps N.B., Zerbib M. Role
of magnetic resonance imaging before initial
biopsy: comparison of magnetic resonance
imaging-targeted and systematic biopsy
for significant prostate cancer detection.
Eur Urol 2012;61(3):622–3.
DOI: 10.1016/j.eururo.2011.12.038.
PMID: 22289974.
29. Eskew L.A., Bare R.L., McCullough D.L.
Systematic 5 region prostate biopsy is superior
to sextant method for diagnosing carcinoma
of the prostate. J Urol 1997;157(1):199–202.
PMID: 8976250.
30. Неледов Д.В., Шавладзе З.Н., Березов-
ская Т.П. Малоинвазивные вмешательства
под контролем магнитно-резонансной то-
мографии в уточняющей диагностике опу-
холей малого таза. Вестник рентгенологии
и радиологии 2014;(2):31–7. [Neledov D.V.,
Shavladze Z.N., Berezovskaya T.P. Mini-
invasive interventions under magnetic
resonance guidance in the clarifying diagnosis
of small pelvic tumors. Vestnik rentgenologii
i radiologii = Herald of Radiology and
Radiology 2014;(2):31–7. (In Russ.)].
31. Говоров А.В., Пушкарь Д.Ю., Иванов В.Ю.
Криоаблация предстательной железы. М.,
2015. [Govorov A.V., Pushkar’ D.Yu.,
Ivanov V.Yu. Cryoablation of the prostate.
Moscow, 2015. (In Russ.)].
32. Marshall S., Taneja S. Focal therapy for
prostate cancer: the current status. Prostate Int
2015;3(2):35–41.
DOI: 10.1016/j.prnil.2015.03.007.
PMID: 26157765.
33. Valerio M., Shah T.T., Shah P. et al.
Magnetic resonance imaging-transrectal
ultrasound fusion focal cryotherapy
of the prostate: a prospective development
study. Urol Oncol 2017;35(4):1–7.
DOI: 10.1016/j.urolonc.2016.11.008.
PMID: 27955940.
34. Мищенко А.В., Дубицкий Д.Л., Носов А.К.,
Петров С.Б. Основы использования маг-
нитно-резонансной томографии при раке
предстательной железы. Лучевая диагно-
стика и терапия 2014;(3):12–26.
[Mishchenko A.V., Dubitskiy D.L.,
Nosov A.K., Petrov S.B. The basics of MRI
of prostate cancer. Luchevaya diagnostika
i terapiya = Diagnostic Radiology and
Radiotherapy 2014;(3):12–26. (In Russ.)].
DOI: 10.1017/cbo9781107415324.004.
35. Han M., Partin A.W., Zahurak M. et al.
Biochemical (prostate specific antigen)
recurrence probability following radical
prostatectomy for clinically localized prostate
cancer. J Urol 2003;169(2):517–23.
DOI: 10.1097/01.ju.0000045749.90353.c7.
PMID: 12544300.
36. Shukla-Dave A., Hricak H., Scardino P.T.
Imaging low-risk prostate cancer. Curr Opin
Urol 2008;18(1):78–86.
DOI: 10.1097/MOU.0b013e3282f13adc.
PMID: 18090495.
37. Казымов А.Т., Исаев И.Г., Али-заде А.М.
и др. Оценка степени местной распростра-
ненности рака предстательной железы
по данным магнитно-резонансной томогра-
фии и клинических прогностических фак-
торов. Онкоурология 2015;(2):55–60.
[Kazymov A.T., Isaev A.G., Ali-zade A.M.
et al. Estimation of the extent of local prostate
cancer spread according to magnetic resonance
imaging findings and clinical prognostic factors.
Onkourologiya = Oncourology 2015;(2):
55–60. (In Russ.)].
DOI: 10.17650/1726-9776-2015-11-2-55-60.
38. Давыдов М.И., Ганцев Ш.Х. Онкология.
Учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 910 с.
[Davydov M.I., Gantsev Sh.Kh. Oncology.
Textbook. Moscow: GEOTAR-Media, 2010.
910 p. (In Russ.)].
39. Park B.H., Jeon H.G., Jeong B.C. et al.
Influence of magnetic resonance imaging
in the decision to preserve or resect
neurovascular bundles at robotic assisted
laparoscopic radical prostatectomy.
J Urol 2014;192(1):82–8.
DOI: 10.1016/j.juro.2014.01.005.
PMID: 24440235.
40. Матвеев Б.П., Бухаркин П.В., Матве-
ев В.Б. Рак предстательной железы. Мето-
дические рекомендации. М., 2010. [Matve-
ev B.P., Bukharkin P.V., Matveev V.B. Prostate
cancer. Guidelines. Moscow, 2010. (In Russ.)].
41. Klotz L., Vesprini D., Sethukavalan P. et al.
Long-term follow-up of a large active surveillance
cohort of patients with prostate cancer.
J Clin Oncol 2015;33(3):272–7.
DOI: 10.1200/JCO.2014.55.1192. PMID: 25512465.
42. Habibian D.J., Liu C.C., Dao A. et al.
Imaging characteristics of prostate cancer
patients who discontinued active surveillance
on 3-T multiparametric prostate MRI.
Am J Roentgenol 2017;208(3):564–569.
DOI: 10.2214/AJR.16.16822. PMID: 28075651.
43. Joniau S., Hsu C.Y., Lerut E. et al.
A pretreatment table for the prediction of final
histopathology after radical prostatectomy
in clinical unilateral T3a prostate cancer.
Eur Urol 2007;51(2):388–94.
DOI: 10.1016/j.eururo.2006.06.051.
PMID: 16901622.
44. Makarov D.V., Trock B.J., Humphreys E.B.
et al. Updated nomogram to predict pathologic
stage of prostate cancer given prostate-specific
antigen level, clinical stage, and biopsy Gleason
score (Partin Tables) based on cases from 2000
to 2005. Urology 2007;69(6):1095–101.
DOI: 10.1016/j.urology.2007.03.042.
PMID: 17572194.
45. Рубцова Н.А., Алексеев Б.Я., Мамонто-
ва И.С. и др. Возможности МРТ в диагно-
стике локализованной формы рака предста-
тельной железы. Медицинская визуа лизация
2014;(1):124–6. [Rubtsova N.А., Alekseev B.Ya.,
Mamontova I.S. et al. Role of MRI
in the diagnosis of localized prostate cancer.
Meditsinskaya vizualizatsiya = Medical
Imaging 2014;(1):124–6. (In Russ.)].
46. Shimofusa R., Fujimoto H., Akamata H.
et al. Diffusion-weighted imaging of prostate
cancer. J Comput Assist Tomogr
2005;29(2):149–53. PMID: 15772529.
47. Ocak I., Bernardo M., Metzger G. et al.
Dynamic contrast-enhanced MRI of prostate
cancer at 3 T: a study of pharmacokinetic
parameters. AJR Am J Roentgenol
2007;189(4):849. DOI: 10.2214/AJR.06.1329.
PMID: 17885055.
48. Ахвердиева Г.И., Панов В.О., Тюрин И.Е.
и др. Мультипараметрическая магнитно-ре-
зонансная томография в диагностике ло-
кального рецидива рака предстательной же-
лезы после радикальной простатэктомии.
Онкоурология 2015;11(4):72–80.
[Akhverdiyeva G.I., Panov V.О., Tyurin I.Е.
et al. Multiparametric magnetic resonance
imaging in the diagnosis of local recurrence
of prostate cancer in patients after radical
prostatectomy. Onkourologiya = Cancer
Urology 2015;11(4):72–80. (In Russ.)].
DOI: 10.17 650/1726-9776-2015-11-4-72-80.
49. Littooij A.S., Kwee T.C., Barber I. et al.
Whole-body MRI for initial staging of
paediatric lymphoma: prospective comparison
to an FDG-PET/CT-based reference standard.
Eur Radiol 2014;24:1153–65.
DOI: 10.1007/s00330-014-3114-0.
50. Сергеев Н.И., Котляров П.М., Солод-
кий В.А. Диффузионно-взвешенные изобра-
жения в диагностике метастатического пора-
жения позвоночника и костей таза. Сибир-
ский онкологический журнал 2012;6(54):68–72.
[Sergeev N.I., Kotlyarov P.M., Solodkiy V.A.
Diffusion-weighted magnetic resonance image
in diagnosis of metastatic cancer of the spinal
column and pelvic bones. Sibirskiy
onkologicheskiy zhurnal = Siberian Journal
of Oncology 2012;6(54):68–72. (In Russ.)].
51. Eiber M., Holzapfel K., Ganter C. et al.
Whole-body MRI including diffusion-weighted
imaging (DWI) for patients with recurring
prostate cancer: technical feasibility and
assessment of lesion conspicuity in DWI.
J Magn Reson Imaging 2011;33(5):1160–70.
DOI: 10.1002/jmri.22542. PMID: 21509875.
134
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
134
Случай из практики
Adult type granulosa cell tumour of the testis: a case report
Vitali Mezentsev1, Hebah Ali2, Jolanta McKenzie2, Jaspal Virdi1
1Department of Urology,
2Department of Cellular Pathology, the Princess Alexandra Hospital; Harlow, Essex, United Kingdom
Contacts: Vitali Mezentsev vitalimezentsev@doctors.org.uk
Primary testicular tumour is unusual in elderly population. We present a case of 74 year old with adult type granulosa cell tumour, located
at the right testis. The patient had right radical inquinal orchiectomy. The tumour composed of a cystic component which had a number
of different areas. Many areas showed a granulosa cell morphology with Call–Exner bodies. Our report highlights one more challenging case
of testicular tumours in elderly, which are quite problematic in terms of prognosis and management. Long-term follow up is recommended,
since metastases of the disease may appear late in the clinical course.
Key words: testicular tumour, granulosa cell tumour
DOI: 10.17 650 / 1726-9776-2017-13-1-134-138
Case presentation
A 74-year-old presented with a two-week history
of a painless swelling in the right testis. There was no history
of trauma or previous scrotal surgery. He had no endocrine-
related symptoms. He was known to have prostate cancer,
which was treated with radical prostatectomy 7 years ago.
On examination, his abdomen was unremarkable. Genital
examination revealed a firm, painless 5 cm mass involving the
right testis with minimal hydrocele. The left testis was normal.
Serum tumour markers were within normal limits;
α-fetoprotein was 5 U / ml, β-human gonadotropin was < 2 U / l
and Lactate dehydrogenase was 154 IU / l. Testicular ultrasound
confirmed the presence of a complex mixed cystic and solid
echogenicity lesion measuring 4.5 × 4.0 × 2.7 cm in the right
testis (fig. 1). The lesion was vascular on Doppler ultrasound,
which raised the possibility (fig. 2) of intra-testicular malig-
nancy. The right epididymis, left testis and left epididymis were
all normal. Computed tomography with contrast of the abdomen
and thorax revealed no mediastinal or abdominal lymphade-
nopathy. There were no liver or lung metastases.
Considering the possibility of malignant testicular neo-
plasm, right radical inginal orchidectomy was performed.
At surgery, a large tumour was replacing the right testis.
The resection was sent for histological examination. The pa-
tient was discharged home without complications.
Pathological findings
Macroscopically, the tumour involved almost the entire
98-gram right testis leaving only a rim of normal paren-
chyma superiorly The cut surface was both multi-locular
cystic and solid (fig. 3). The cystic areas contained haemor-
rhagic and clear fluid, while the solid were yellow-tan, firm
without necrosis. The tumour, measuring 5.0 × 4.0 × 2.5 cm,
was confined to testis.
Microscopically, the tumour was un-encapsulated,
well-defined and limited to the testis. It exhibited cystic
Fig. 1. Testicular ultrasound: the right testis contains a complex lesion with
mixed cystic and solid echogenicity
Рис. 1. Ультразвуковое исследование яичка: правое яичко содержит
опухоль с кистозным и стромальным компонентами
Fig. 2. Doppler ultrasound: vascularity of the lesion
Рис. 2. Допплеровское ультразвуковое исследование: хорошее крово-
обращение опухоли
135
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
135
Случай из практики
and nodular low-power appearance. The cells predomi-
nantly grew diffusely. However, trabecular and microfol-
licular patterns were also noted. The tumour cells con-
tained uniformly round nuclei with longitudinal nuclear
grooves, indistinct cell borders, and scant cytoplasm. The
microfollicular foci comprised numerous small spaces,
which contained hyalinized basement membrane material
(Call – Exner bodies) (fig. 4). The mitotic rate was strik-
ingly high in these microfollicular foci with up to 6 figures
per 10 high power fields (fig. 5) confirmed by Ki-67 ex-
pression of 30 % (fig. 6).
Immunohistochemical analyses were performed.
The tumour cells express inhibin, calretinin, WT1,
CD56, melan A and focally S100. Areas of smooth mus-
cle differentiation were highlighted by expression of
progesterone receptor and smooth muscle actin. There
was no necrosis, significant pleomorphism or vascular
invasion. The surrounding testis showed normal sper-
matogenesis.
The morphological features and immunohistomecal pro-
file with an expert pathologist review leaded to the final diag-
nosis of adult granulosa cell tumour (GCT) with two worry-
img features: the size and mitotic count confirmed with
Ki-67.
Discussion
Testicular cancer is a disease of young men. When
an elderly man with a lump in his testis presents to a urol-
ogy department an inflammatory condition is considered
as the differential diagnosis. Testicular ultrasound is the first
modality to confirm the diagnosis.
Sex cord-stromal tumours comprise about 5 % of testicular
tumours in adults. Most are Leydig cell tumors, and Sertoli cell
tumors [1]. Experience of GCT in testis is limited [2, 3].
Fig. 3. Macroscopy: multi-locular cysts containing hemorrhage and yellow-
tan solid areas
Рис. 3. Макроскопическое исследование: множественные кисты содер-
жат кровоизлияние и стромальный компонент с желтым оттенком
Fig. 4. Microscopy: microfollicular pattern showing Call–Exner bodies
(H and E, × 40)
Рис. 4. Микроскопическое исследование: тельца Колла–Экснера (× 40)
Fig. 5. Foci of increased mitotic activity. Mitotic figures (H and E, × 20)
Рис. 5. Участки с повышенной активностью митоза (× 20)
Fig. 6. High proliferation rate (Ki-67, × 20)
Рис. 6. Высокая частота пролиферации (тест с Ki-67, × 20)
136
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
136
Случай из практики
The majority of the reported cases belong to the juve-
nile type of GST [2]. Juvenile GSTs in males are always
benign, and simple orchiectomy suffices for cure. Adult
types GSTs could be benign or malignant. [4] The histol-
ogy features of Call – Exner bodies are characteristic. Im-
munochemistry may help in difficult cases.
The present case was rather typical and easy to diagnose
on histological grounds. Still, immunohistochemistry was also
characteristic (CD56, WT1, melan A and inhibin positive).
K. M. Cornejo and R. H. Young reported 32 cases
of adult GCT of the testis. [4]. Follow-up information was
available for 19 patients. All were without evidence of dis-
ease except one who had lung metastasis at 24 months. The
majority had a good prognosis. Lympho-vascular invasion,
infiltrative borders, and size larger than 4 cm might help
in identifying cases with aggressive behaviour, as these fea-
tures were present in the one case with metastasis. All pa-
tients in that paper underwent orchiectomy (n = 30)
or wedge excision (n = 2). None underwent lymph node
dissection or received adjuvant therapy.
It is difficult to predict which neoplasms will poten-
tially metastasize based on clinicopathologic features.
Pathologic features that were thought to predict malignant
potential included tumor size > 4 cm, moderate or marked
nuclear atypia, necrosis, lympho-vascular invasion, infiltra-
tive borders or para-testicular invasion, and more than
5 mitotic figures per 10 high power field [4]. J. A. Hanson
and A. B. Ambaye identified tumor size as the only feature
significantly associated with malignant behavior and ex-
cluded tumor necrosis, mitotic count, age, and presence
of gynecomastia [5].
The mainstay of treatment for organ-confined disease
is surgical, usually radical orchiectomy. However, treatment
in advanced disease is less clear as there is no consensus
on therapeutic recommendations because of the rarity
of the neoplasm.
Acknowledgment
We would like to thank Professor Dan Barney from Roy-
al London Hospital for confirming the pathological diagnosis.
Взрослый тип гранулезноклеточной опухоли яичка: клинический случай
В. Мезенцев1, Х. Али2, Ж. МакКензи2, Ж. Вирди1
1Отделение урологии,
2отделение клеточной патологии, госпиталь принцессы Александры; Харлоу, Эссекс, Великобритания
Первичные опухоли яичка редко встречаются у лиц пожилого возраста. Мы представляем клинический случай гранулезноклеточ-
ной опухоли яичка взрослого типа у пациента 74 лет. Образование было локализовано в правом яичке. Выполнена радикальная
орхифуникулэктомия справа паховым доступом. Опухоль имела кистозный компонент с различными включениями. Многие вклю-
чения были гранулезноклеточной морфологии с тельцами Колла–Экснера. Наш пример описывает редкий случай опухоли яичка
у пациента пожилого возраста, который имеет сложность в отношении прогнозирования и лечения. Рекомендуется регулярное
обследование таких больных, так как метастазы могут развиться в различные сроки после радикальной операции.
Ключевые слова: опухоль яичка, гранулезноклеточная опухоль
Клинический случай
Пациент, 74 лет, обратился с жалобой на наличие
безболезненной опухоли правого яичка, наблюдавшейся
в течение 2 нед. В прошлом у больного не было операций
или травматических повреждений правого яичка.
При обследовании не выявлено эндокринных заболеваний
или симптомов. Пациенту 7 лет назад была проведена
радикальная простатэктомия по поводу рака предста-
тельной железы. При клиническом осмотре больного
не обнаружено абдоминильной патологии. Наблюдалась
плотная безболезненная опухоль правого яичка размером
5 см с минимальной водянкой его оболочек. В левом яичке
патологии не выявлено.
Биохимические маркеры рака яичка были в пределах
нормы: α-фетопротеин 5 Ед / мл, β-хорионический гона-
дотропин < 2 Ед / л, лактатдегидрогеназа 154 МЕд / л.
Ультразвуковое исследование правого яичка подтверди-
ло наличие опухоли с кистозным компонентом размером
4,5 × 4,0 × 2,7 см (рис. 1). По данным допплеровского
ультразвукового исследования отмечено хорошее крово-
обращение опухоли, что указывало в пользу диагноза зло-
качественного новообразования яичка (рис. 2). Правый
придаток, левое яичко и левый придаток не изменены.
По результатам компьютерной томографии грудной
клетки и брюшной полости с внутривенным введением
контраста не выявлено увеличения лимфатических уз-
лов. Не обнаружены метастазы в печень и легкие.
Поскольку подозревался рак яичка, была выполнена
орхифуникулэктомия справа паховым доступом. Во время
операции обнаружено, что нормальной ткани правого яич-
ка практически не осталось. Ткань яичка была замещена
опухолью. Удаленный клинический материал был направлен
на гистологическое исследование. Пациент вскоре после
операции был выписан без хирургических осложнений.
Патологоанатомические заключения
Макроскопически опухоль (98 г) распространилась
на всю ткань правого яичка, оставляя небольшой ободок
137
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
137
Случай из практики
нормальной ткани на верхнем его полюсе. Поликистоз-
ный и фиброзный компоненты были отчетливо видны
на разрезе опухоли (рис. 3). Кисты содержали жидкость
с примесью крови и без нее. Фиброзная часть опухоли
была представлена стромой с желтым оттенком, без не-
кроза. Образование имело размер 5,0 × 4,0 × 2,5 см.
Микроскопически опухоль правого яичка не имела
капсулы, была с четкими границами и не распространя-
лась на окружающие ткани. Морфология опухоли ки-
стозная с фиброзным компонентом. Диффузный клеточ-
ный рост был характерным. Кроме этого, отмечались
единичные участки с фолликулярной и трабекулярной
структурой. Клетки опухоли имели одинаковой формы
большие круглые ядра с продолговатыми бороздками,
нечеткими межклеточными границами и небольшим ко-
личеством цитоплазмы. Микрофолликулярные участки
состояли из множества маленьких отделов, которые име-
ли основную мембрану с гиалинизированным материа-
лом (тельца Колла–Экснера) (рис. 4). В этих микрофол-
ликулярных участках регистрировалась очень высокая
частота митозов – до 6 в поле зрения микроскопа при
10-кратном увеличении (рис. 5). Экспрессия Кi-67, рав-
ная 30 %, подтверждала высокую частоту митоза (рис. 6).
По данным иммуногистохимического анализа бы-
ло выявлено, что опухолевые клетки секретировали
ингибин, калретинин, WT1, CD56, мелан А и в неко-
торых участках S100. Участки гладкомышечной диф-
ференциации были подвержены выделением рецеп-
тора прогестрона и актина гладкой мышечной ткани.
Некроза, значительного плеоморфизма и распростра-
нения опухоли в сосуды не наблюдалось. В ткани яич-
ка сперматогенез не нарушен.
Морфологические особенности и иммуногистохи-
мический профиль, а также заключение эксперта-па-
толога позволили установить окончательный диагноз:
гранулезноклеточная опухоль (ГКО) яичка взрослого
типа с 2 злокачественными характеристиками – раз-
мером ядер и повышенной митотической активно-
стью, подтвержденной тестом с Кi-67.
Обсуждение
Рак яичка – заболевание молодых пациентов. Когда
пожилой мужчина посещает уролога с жалобой на наличие
опухоли яичка, воспаление яичка и его придатка рассма-
тривается как возможный диагноз. Ультразвуковое иссле-
дование яичка используют для подтверждения диагноза.
Опухоли стромы яичка составляют примерно 5 %
опухолей яичка у взрослых. Большинство стромальных
опухолей принадлежит к группам опухолей клеток Лей-
дига и Сертоли [1]. ГКО яичка встречаются редко [2, 3].
Большинство описанных в литературе случаев
ГКО относится к детскому типу [2]. ГКО яичка дет-
ского типа всегда доброкачественная, и удаление яич-
ка приводит к полному излечению. ГКО взрослого
типа может быть как доброкачественной, так и злока-
чественной [4]. Наличие телец Колла–Экснера явля-
ется типичной гистологической характеристикой
ГКО. Иммуногистохимическое исследование может
помочь в сложных диагностических случаях.
Наш клинический случай был типичным. Диагноз
был установлен на основании гистологического иссле-
дования. Иммуногистохимическая картина была так-
же характерна для ГКО (реакции на CD56, WT1, ме-
лан А и ингибин были положительны).
K. M. Cornejo и R. H. Young описали 32 случая ГКО
яичка взрослого типа [4]. Радикальное удаление яичка
было проведено 30 пациентам, резекция яичка – 2. Уда-
ление регионарных лимфатических узлов и химио-
терапию не выполняли ни у одного больного. Из этой
группы 19 пациентов проходили дополнительные об-
следования в различное время после первоначального
лечения. Только у 1 больного были выявлены метастазы
в легкие через 24 мес после операции. Остальные паци-
енты имели хороший прогноз. Распространение опухо-
ли в лимфатические и кровеносные сосуды, ее нечеткие
границы с прорастанием в соседние ткани и размер
(˃ 4 см) являются признаками агрессивного поведения
опухоли. Эти характеристики присутствовали у 1 паци-
ента. Впоследствии у него развились легочные мета-
стазы.
На основе клинико-патологических характеристик
нелегко предсказать, какая опухоль потенциально будет
метастазировать. Как предсказатели высокого злокаче-
ственного потенциала рассматриваются следующие
патологические характеристики: размер опухоли ˃ 4 см,
значительная атипия клеточного ядра, некроз опухоли,
распространение ее на кровеносные и лимфатические
сосуды, ее нечеткие границы и распространение на со-
седние ткани, высокий уровень митозов (более чем 5
митозов в поле зрения 10-кратного увеличения микро-
скопа) [4]. J. A. Hanson и A. B. Ambaye определили раз-
мер опухоли как наиболее важный критерий для пред-
сказания злокачественного потенциала опухоли.
В их исследовании некроз опухоли, высокая частота
митозов, возраст и присутствие эндокринных симпто-
мов, например гинекомастии, не коррелировали с раз-
витием метастазов после основной терапии [5].
Лечение пациентов с ГКО яичка без метастазов
должно основываться на радикальном удалении яичка
через паховый разрез. Однако терапия больных с мета-
стазами проблематична. В настоящее время нет реко-
мендаций относительно того, как лечить ГКО яичка
с метастазами. ГКО яичка у взрослых пациентов – ред-
кое заболевание. Правильное и своевременное лечение
в большинстве случаев приводит к хорошему прогнозу.
Благодарность
Авторы статьи выражают благодарность профессо-
ру Dan Barney (Королевский госпиталь, Лондон) за оказан-
ную помощь в подтверждении гистологического диагноза.
138
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
138
Случай из практики
1. Sesterhenn I.A., Cheville J., Woodward P.J.
et al. Sex cord/gonadal stromal tumours.
WHO Classification of Tumours: pathology
and genetics of tumours of the urinary
system and male genital organs. France, Lyon:
International Agency for Research on Cancer
(IARC), 2004. Pp. 250–258.
2. Shukla A.R., Huff D.S., Canning D.A.
et al. Juvenile granulosa cell tumor of the
testis: contemporary clinical management
and pathological diagnosis. J Urol
2004;171(5):1900–2.
DOI: 10.1097/01.ju.0000120223.29924.3b.
PMID: 15076304.
3. Jimenez-Quintero L.P., Ro J.Y., Zavala-
Pompa A. et al. Granulosa cell tumor
of the adult testis: a clinicopathologic study
of seven cases and a review of the literature.
Hum Pathol 1993;24(10):1120–5.
PMID: 8406422.
4. Cornejo K.M., Young R.H. Adult
granulosa cell tumors of the testis: a report
of 32 cases. Am J Surg Pathol
2014;38(9):1242–50.
DOI: 10.1097/PAS.0000000000000216.
PMID: 24705318.
5. Hanson J.A., Ambaye A.B. Adult testicular
granulosa cell tumor: a review of the literature
for clinicopathologic predictors
of malignancy. Arch Pathol Lab Med
2011;135(1):143–6.
DOI: 10.1043/2009-0512-RSR.1.
PMID: 21204721.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
139
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
139
Случай из практики
Клинический случай: простатэктомия при метастатическом
раке предстательной железы (наблюдение в течение 6 лет
в группе неблагоприятного прогноза)
В.И. Широкорад
ГАУЗ г. Москвы «Московская городская онкологическая больница № 62 Департамента здравоохранения г. Москвы»;
Россия, 143423 Московская область, пос. Истра, 27
Контакты: Валерий Иванович Широкорад Shirokorad@bk.ru
Приведено описание клинического случая комплексного лечения и наблюдения пациента с раком предстательной железы при край-
не неблагоприятном исходном прогнозе, наличии костных метастазов, с хорошим клиническим результатом.
Ключевые слова: рак предстательной железы, метастазы в кости, простатэктомия
DOI: 10.17 650 / 1726-9776-2017-13-1-139-146
Clinical case: prostatectomy for metastatic prostate cancer (observation 6 years in the poor prognosis group)
V.I. Shirokorad
Moscow City Cancer Hospital No 62, Moscow Healthcare Department; 27 Istra Settlement, Moscow Region 143423, Russia
A description of a clinical case of a complex treatment and monitoring of patient with prostate cancer at a very unfavorable initial forecast,
the presence of bone metastases with a good clinical outcome.
Key words: prostate cancer, bone metastases, prostatektomiya
Введение
В 2015 г. в России был зарегистрирован 581 341 впер-
вые выявленный больной со злокачественными новоо-
бразованиями. Прирост случаев данных заболеваний
по сравнению с 2014 г. составил 4,0 %. У 35 540 пациен-
тов диагностирован рак предстательной железы (РПЖ),
что составило 6,11 %, или 128,4 случая на 100 тыс. насе-
ления (против 38,4 случаев в 2004 г.). При этом у 27,4 %
пациентов зарегистрирована III стадия заболевания
(против 38,4 % в 2004 г. и 29,0 % в 2014 г.), а у 15,9 % – IV
(против 22,7 % в 2004 г. и 16,5 % в 2014 г.). У 187 552
(5,50 %) из 3 404 207 больных, состоящих на учете на ко-
нец 2015 г. в России, диагностирован РПЖ [1, 2]. Таким
образом, несмотря на развитие современных методов
диагностики и скрининга, распространенность РПЖ
остается на стабильно высоком уровне.
Более 6-й части впервые выявленных больных со-
ставляют пациенты с метастатическим РПЖ. По-
скольку медиана выживаемости у них равна 2 годам,
во многих случаях период без проведения лечения
(до появления симптомов) очень короткий. Исследо-
вание MRC (Medical Research Council) показало,
что риск возникновения симптомов заболевания (па-
тологические переломы, компрессия спинного мозга)
и даже риск летальных исходов от РПЖ гораздо выше
при отсутствии гормонотерапии (ГТ), которая может
облегчать симптомы заболевания [3, 4].
В рекомендациях Европейской ассоциации уроло-
гов по первичному лечению метастатического РПЖ
(2015) радикальная простатэктомия не рекомендована,
в то время как для опухолей других локализаций, таких
как молочная железа и почка, оперативное лечение
играет важную роль [5, 6]. Хотя полномасштабных ис-
следований еще не проведено, в зарубежной литерату-
ре появляются сообщения о лучшей выживаемости
пациентов с метастатическим РПЖ, которым была
произведена циторедуктивная простатэктомия [5, 7, 8].
Так, в исследовании G. Gautam и соавт. (2004–
2010 гг.) было выявлено, что у мужчин с метастатичес-
ким РПЖ, которым была выполнена циторедуктивная
простатэктомия, по сравнению с больными, получав-
шими брахитерапию, и контрольной группой, которой
проводили стандартное лечение (ГТ и химиотерапию
(ХТ)), 5-летняя выживаемость составила 75,8 % про-
тив 61,3 % и 48,7 % соответственно (p < 0,001) [9].
По данным Мюнхенского ракового регистра, про-
оперированные пациенты с метастатическим РПЖ
имеют 5-летнюю выживаемость 55 %, в то время
как у больных, которым операция не была произведе-
на, этот показатель составляет 21 % (p < 0,01) [8].
140
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
140
Случай из практики
К неблагоприятным факторам прогноза также от-
носят:
• уровень простатического специфического ан-
тигена (ПСА) > 20 нг / мл;
• РПЖ высокой степени злокачественности
(сумма баллов по шкале Глисона (индекс Гли-
сона) 8–10);
• поражение подвздошно-тазовых лимфатиче-
ских узлов (ЛУ);
• местное распространение (стадия cT3b–T4N0).
Проведение неоадъювантной ГТ перед радикаль-
ной простатэктомией не дает достоверного преимуще-
ства в общей и безрецидивной выживаемости [10],
но достоверно улучшает патоморфологические показа-
тели, такие как частота встречаемости РПЖ, ограни-
ченного пределами органа, снижение стадии после
патоморфологического исследования, положительный
хирургический край и частота поражения ЛУ [11].
Адъювантная ГТ после выполнения радикальной
простатэктомии не дает преимущества в 10-летней
выживаемости, однако общая оценка эффективно-
сти имеет высокую статистическую достоверность
(p < 0,00001) преимущества ГТ [12].
Приводим пример лечения пациента, у которого
исходно были все вышеперечисленные неблагоприят-
ные факторы: местное распространение (Т4), метастаз
в подвздошный ЛУ слева (N1), высокая степень зло-
качественности (сумма баллов по шкале Глисона 8),
уровень ПСА > 20 нг / мл, единичные метастазы в ко-
сти таза (М1b). С учетом известных подходов к местно-
распространенным опухолям предстательной железы
(ПЖ), гормональной зависимости РПЖ, крайне не-
благоприятного прогноза, молодого возраста (40 лет),
несмотря на наличие единичных метастазов в кости
таза, решено было провести комплексное лечение па-
циента с выполнением простатэктомии.
Клинический случай
Пациент Х., 1969 г. р., 40 лет на момент обращения
в МГОБ № 62.
С мая 2010 г. появились жалобы на частое мочеиспу-
скание, вялую струю мочи, чувство неполного опорож-
нения мочевого пузыря. В конце июля 2010 г. пациент
обратился по поводу обострения панкреатита. По ре-
зультатам анализа крови уровень ПСА составил
40 нг / мл.
Трансректальная биопсия ПЖ была выполнена
03.08.2010. Данные гистологического исследования: в 4
из 5 биоптатов правой доли и в 5 из 5 биоптатов левой
доли обнаружена низкодифференцированная аденокар-
цинома, сумма баллов по шкале Глисона 8 (3 + 5), микро-
сосудистая инвазия, инвазия в окружающие ткани и пе-
риневральные пространства, очаговый фиброз, фокусы
простатической интраэпителиальной неоплазии высо-
кой и низкой степени.
При ректальном обследовании в МГОБ № 62 выявле-
но: ампула прямой кишки свободна, слизистая оболочки
прямой кишки на глубине пальца не изменена. ПЖ значи-
тельно увеличена в размерах в основном за счет левой
доли, безболезненная, контур ровный. Междолевая бо-
роздка отсутствует. В верхушке левой доли регистри-
руется значительное уплотнение размером до 1 см.
Уровень ПСА (27.08.2010) – 26,58 нг / мл. При рент-
генографии органов грудной клетки (27.08.2010) онко-
патологии не выявлено.
Данные магнитно-резонансной томографии (МРТ)
(27.08.2010): размер ПЖ 45 × 40 × 54 мм; магнитно-ре-
зонансная (МР) картина РПЖ с экстракапсулярным
распространением слева, с распространением на шейку
мочевого пузыря (внутрипузырное пролабирование непра-
вильной формы бахромчатого вида фрагмента опухоле-
вой ткани размером до 1,5 см) и семенные пузырьки.
Возможно прорастание в стенку прямой кишки (на про-
тяжении 7 × 13 мм не дифференцируется клетчатка
между прямой кишкой и ПЖ (рис. 1)). Обнаружен вто-
рично измененный запирательный ЛУ слева: в левой за-
пирательной ямке – увеличенный уплотненный ЛУ с по-
вышенным МР-сигналом в диффузно-взвешенном
Рис. 1. Магнитно-резонансная томография (27.08.2010): врастание
в прямую кишку
Fig. 1. Magnetic resonance tomography (27/08/2010): ingrowth into rectal
wall
Рис. 2. Магнитно-резонансная томография (27.08.2010): метастаз
в подвздошный лимфатический узел слева
Fig. 2. Magnetic resonance tomography (27/08/2010): metastasis in iliac
lymph node on the left
141
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
141
Случай из практики
изображении (ДВИ) 16 × 12 мм (рис. 2). Выявлены вто-
ричные изменения в правой лонной и левой подвздошной
костях: в правой лонной кости определяется очаг разме-
ром 2,5 см (рис. 3), в левой подвздошной кости вблизи
крестцово-подвздошного сочленения – аналогичный очаг
размером 1,7 см (рис. 4); МР-сигнал от них понижен
в Т1-взвешенном изображении (ВИ), неравномерно по-
вышен в Т2-режимах и ДВИ (рис. 5).
Результаты трансректального ультразвукового иссле-
дования (ТРУЗИ) ПЖ (27.08.2010): РПЖ с прорастанием
в мочевой пузырь (рис. 6). Вероятно прорастание в стенку
прямой кишки, патологические изменения в тазовых ЛУ
слева (нечеткое округлое образование размером 12 × 7 мм).
При остеосцинтиграфии (31.08.2010) выявлен очаг
гиперфиксации радиофармапрепарата (РФП) в проекции
левого края нижнешейного позвонка (С7), вероятнее все-
го за счет обызвествления связки (у пациента в возрасте
16 лет при аварии была травма шейного позвонка). Дан-
ных, подтверждающих поражение костей скелета,
не получено.
С 01.09.2010 пациенту проводили предоперационную
ГТ в режиме максимальной андрогенной блокады
(золадекс 3,6 мг 1 раз в 28 дней + касодекс 50 мг 1 раз
в день) в течение 3 мес. На фоне лечения через 3 нед после
его начала купировались дизурические явления, пациент
отметил значительное улучшение мочеиспускания.
По данным остеосцинтиграфии (19.11.2010) обна-
ружен неравномерный захват РФП в проекции гребней
подвздошной кости, повышен справа К3. Патологиче-
ская гиперфиксация РФП в проекции лонного сочленения
справа К3–2,0 (дифференциация данной зоны крайне
затруднительная из-за повышенного объема остаточной
мочи). Деформация позвоночника в шейном и грудном
отделах с вариабельностью захвата до 10–15 % может
соответствовать посттравматическим и обменно-де-
структивным поражениям. По сравнению с остеосцин-
тиграфией от 31.08.2010 без отрицательной динамики.
Результаты ТРУЗИ (16.11.2010): размер ПЖ
31 × 28 × 40 мм, объем 19 см3 (был 43 см3), контуры не-
ровные, в основании слева вдается в просвет мочевого
пузыря за счет неоднородного преимущественно гипоэ-
хогенного участка размером 9 × 8 мм. По данным цве-
тового допплеровского картирования этот участок
гиповаскуляризирован (имеется единичный сосуд в осно-
Рис. 3. Магнитно-резонансная томография (27.08.2010): метастаз
в лонную кость справа
Fig. 3. Magnetic resonance tomography (27/08/2010): metastasis in pubic
bone on the right
Рис. 4. Магнитно-резонансная томография (27.08.2010): метастаз
в подвздошную кость слева
Fig. 4. Magnetic resonance tomography (27/08/2010): metastasis in iliac
bone on the left
Рис. 5. Магнитно-резонансная томография (27.08.2010): метастаз
в лонную кость справа, диффузия
Fig. 5. Magnetic resonance tomography (27/08/2010): metastasis in pubic
bone on the right, diffusion
Рис. 6. Трансректальное ультразвуковое исследование (27.08.2010):
инвазия в шейку мочевого пузыря
Fig. 6. Transrectal ultrasound examination (27/08/2010): invasion into
bladder neck
142
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
142
Случай из практики
вании). Структура ПЖ выражено неоднородна, преи-
мущественно повышенной эхогенности. Эхоструктура
семенных пузырьков не изменена. Ранее определявшийся
ЛУ не визуализируется. Заключение ТРУЗИ: положи-
тельная динамика.
По данным МРТ (16.11.2010) отмечено уменьшение
размеров ПЖ (35 × 28 × 37 мм). Периферическая зона
левой доли с обширным участком более пониженного МР-
сигнала в Т2-ВИ, чем при предыдущем исследовании.
Зона измененного МР-сигнала по-прежнему распростра-
няется частично на правую долю и центральные отделы
ПЖ, а также на семенные пузырьки. В области шейки
наблюдается внутрипузырное пролабирование непра-
вильной формы бахромчатого вида фрагмента опухоле-
вой ткани размером до 0,6 см (было до 1,5 см). Данные
участки имеют повышенный МР-сигнал в ДВИ. Интен-
сивно накапливает контраст в ранние фазы исследова-
ния участок в левой доле ПЖ размером 1,2 см. Контуры
ПЖ стали достаточно четкими, но между ней и прямой
кишкой на протяжении 7 × 6 мм (был 13 мм) не диффе-
ренцируется клетчатка. В левой запирательной ямке
уплотненный ЛУ с повышенным МР-сигналом в ДВИ
уменьшился до 5 мм (был 16 × 12 мм). В правой лонной
кости сохраняется очаг размером 2,5 см, в левой под-
вздошной кости вблизи крестцово-подвздошного сочле-
нения – аналогичный очаг размером 1,7 см; МР-сигнал
от них понижен в Т1-ВИ, неравномерно повышен
в Т2-режимах и ДВИ. Структура очагов стала более
неоднородной по сравнению с предыдущим исследованием.
Дополнительные очаги не появились.
02.12.2010 пациенту были выполнены позадилонная
простатэктомия и двусторонняя тазово-подвздошная
лимфодиссекция. По результатам гистологического ис-
следования установлен диагноз низкодифференцирован-
ной ацинарной аденокарциномы (Grade 3) ПЖ (сумма
баллов по шкале Глисона 8 (5 + 3)), поражающей обе ее
доли, верхушку и основание, инвазирующей капсулу, про-
растающей в окружающие мягкие ткани и семенные
пузырьки и распространяющейся в подслизистый слой
и мышечную оболочку шейки мочевого пузыря, с мета-
стазом в 1 из 6 тазовых ЛУ слева, без метастазов в 8 ЛУ
справа. Достоверных признаков лечебного патоморфоза
опухоли не обнаружено.
Поскольку пациент планировал возобновить половую
жизнь, с 22.12.2010 ему начали проводить адъювантную
ГТ агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-
гормона (ЛГРГ). Был назначен препарат золадекс, про-
должительность терапии – 3 мес.
Через 3 мес больному были выполнены контрольные
обследования. По результатам остеосцинтиграфии
(28.02.2011) патологической гиперфиксации РФП не вы-
явлено. Маркеры костной резорбции в норме. Уровень
ПСА (01.03.2011) составил 0,07 нг / мл.
При МРТ (01.03.2011) отмечено изменение струк-
туры очагов в правой лонной кости и левой подвздошной
кости (эффективность проводимой терапии). Данные,
подтверждающие наличие местного рецидива, не полу-
чены.
Пациент вновь был обследован 06.06.2011. Больной
отмечал улучшение в плане удержания мочи (прокладка-
ми не пользовался). Уровень ПСА – 0,8 нг / мл.
Результаты ТРУЗИ (06.06.2011): ПЖ удалена.
В стенках везикоуретрального анастомоза отмечает-
ся наличие мелких (4–5 мм) эхогенных плотных участ-
ков. Определяется утолщение заднебоковой стенки
уретральной части анастомоза слева. Соноэластогра-
фически данный участок не изменен. Дополнительных
образований и свободной жидкости в полости малого
таза не выявлено. Данных, подтверждающих наличие
рецидива, нет.
Противоопухолевое лечение в ходе дальнейшего
наблюдения
Гормонотерапия. В период с августа 2011 г. по май
2015 г. (когда установлена кастрат-резистентность)
пациент находился на интермиттирующей ГТ агонис-
тами ЛГРГ (золадекс). При этом до констатации ка-
страт-резистентности 27 из 48 мес ГТ проводилась,
т. е. половину срока больной ГТ не получал. В настоящее
время ГТ (золадекс) проводится в постоянном режиме.
Лучевая терапия. В период с 22.09.2011 по 13.10.2011
пациенту была выполнена лучевая терапия (ЛТ) на ли-
нейном ускорителе на зону метастаза в правую лонную
кость (разовая очаговая доза (РОД) 3 Гр, суммарная оча-
говая доза (СОД) 41 Гр, эквивалент ~ 50 Гр классическо-
го фракционирования).
В мае 2012 г. пациент был консультирован радиоло-
гом на предмет возможности проведения ЛТ на очаг
в левой подвздошной кости. С учетом небольшого (10 ×
14 мм) размера данного очага и отсутствия динамики
в нем было принято решение ЛТ не проводить.
Фаллопротезирование. В связи с молодым возрастом
больного, относительно благоприятным течением основ-
ного заболевания и потребностью в социальной реабили-
тации 17.12.2012 было выполнено фаллопротезирование
трехкомпонентным протезом AMS 700-MS*MS CX.
После операционный период протекал без особенностей.
Протез функционирует.
Лучевая терапия. С учетом роста уровня ПСА (июль
2013 г.) без признаков развития рецидива и прогрессиро-
вания, увеличения по данным МРТ очага в левой под-
вздошной кости (см. раздел Результаты контрольных
обследований) вблизи крестцово-подвздошного сочлене-
ния до 1,5 см (был 0,6 см) плотной структуры была про-
ведена ЛТ на данный очаг.
В период с 12.09.2013 по 01.10.2013 была выполнена
ЛТ на линейном ускорителе фотонным излучением
на метастатический очаг области крестцово-подвздош-
ного сочленения слева (РОД 3 Гр, СОД 42 Гр; эквивалент
51 Гр классического фракционирования). ЛТ пациент
перенес удовлетворительно.
143
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
143
Случай из практики
В марте 2015 г. при остеосцинтиграфии и компью-
терной томографии (КТ) обнаружен метастаз в позвонок
Th12 (см. раздел Результаты контрольных обследований)
с появлением болевого синдрома. В период с 06.04.2015
по 17.04.2015 больному была проведена 3D-конформная ЛТ
на линейном ускорителе Siemens ONCOR на области
Th11–12 и L1 (РОД 3 Гр, 10 фракций, СОД 30 Гр; эквива-
лент 36–38 Гр классического фракционирования).
Химиотерапия. В мае 2015 г. у пациента была кон-
статирована кастрат-резистентность. Отмечено уве-
личение уровня ПСА (10.06.2015) до 14,03 нг / мл. В пери-
од с 23.07.2015 по 07.04.2016 было проведено 12 курсов
ХТ (доцетаксел 160–180 мг внутривенно 1 день + пред-
низолон по 5 мг 2 раза в день ежедневно; курсы ХТ 1 раз
в 3 нед) + золадекс + деносумаб. На фоне лечения отме-
чена положительная динамика по уровню ПСА (умень-
шение до 0,318 нг / мл).
Бисфосфонаты. Пациент принимал препарат зоме-
та в периоды с июля 2011 г. по январь 2012 г. (6 мес),
с августа 2013 г. по апрель 2014 г. (7 мес) и с января по
май 2015 г. (4 мес). Далее эффекта от проводимой тера-
пии не было. Деносумаб больной получал с июля по ноябрь
2015 г.
Перспективы лечения. На сегодняшний день у боль-
ного имеется возможность продолжения ХТ таксанами,
абиратерон ацетатом и кабазитакселом.
Результаты контрольных обследований
На рис. 7 и 8 представлены результаты контрольных
обследований (уровни ПСА).
На каждом пике уровня ПСА пациенту назначалась
ГТ (золадекс), результатом действия которой было сни-
жение уровня ПСА до < 1,0 нг / мл. Далее был перерыв в ГТ
до значимого повышения уровня ПСА. В мае 2015 г. была
констатирована кастрат-резистентность, и больной
с июля 2015 г. получал ХТ.
Уровень ПСА после окончания ХТ доцетакселом по-
степенно увеличивался. На 02.04.2016 уровень ПСА со-
ставлял 0,318 нг / мл, 20.05.2016 – 0,668 нг / мл,
28.06.2016 – 2,540 нг / мл, 26.07.2016 – 4,340 нг / мл.
Уровень тестостерона на фоне проводимой терапии
сохранялся в пределах кастрационного. На момент на-
чала ХТ доцетакселом (23.07.2015) уровень тестосте-
рона был 1,12 нг / мл.
При рентгенографии органов грудной клетки
(12.09.2011, 16.08.2012, 25.07.2013, 28.08.2014) онкопа-
тология не обнаружена.
По данным ультразвукового исследования и ТРУЗИ
(12.09.2011, 21.05.2012, 16.08.2012, 28.11.2012,
25.07.2013, 20.01.2014, 18.12.2014, 09.09.2015) печень,
сосуды печени и внутрипеченочные желчевыводящие,
желчный пузырь, холедох, забрюшинные ЛУ по ходу аор-
ты и нижней полой вены и ЛУ по ходу подвздошных со-
судов без особенностей; ПЖ удалена. В стенках везико-
уретрального анастомоза отмечается наличие мелких
(4–5 мм) эхоплотных участков. Определяется утолще-
ние заднебоковой стенки уретральной части анастомо-
за слева. Соноэластографически данный участок не из-
менен. Данных, подтверждающих наличие рецидива,
нет.
По результатам остеосцинтиграфии (06.02.2012,
26.11.2012, 25.12.2014) очаги патологической гиперфик-
сации РФП, характерные для метастазов в кости,
не обнаружены. При остеосцинтиграфии, выполненной
17.03.2015, выявлен единичный очаг нерезко выраженной
гиперфиксации РФП в проекции XII грудного позвонка
(около 25 % по сравнению с соседними позвонками). Так-
же наблюдается мелкий очаг в проекции заднего отдела
гребня правой подвздошной кости.
Для дообследования пациенту была проведена КТ.
Результаты КТ костей таза (21.05.2012, 28.11.2012):
состояние после простатэктомии, курса ЛТ на область
правой лонной кости. Клетчатка таза структурна, та-
зовые и подвздошные ЛУ не увеличены. В правой лонной
кости выявлен очаг неоднородной структуры размером
до 2,5 см, кость не вздута, контуры кости сохранены.
В левой подвздошной кости на уровне крестцово-под-
вздошного сочленения обнаружен участок уплотнения
структуры размером до 1,0 × 1,4 см, в левой лонной ко-
Рис. 7. Уровни простатического специфического антигена в ходе пре-
рывистой гормонотерапии
Fig. 7. Prostate-specific antigen level during intermittent hormone therapy
17.07.2011
17.09.2011
17.11.2011
17.01.2012
17.03.2012
17.05.2012
17.07.2012
17.09.2012
17.11.2012
17.01.2013
17.03.2013
17.05.2013
17.07.2013
17.09.2013
17.11.2013
17.01.2014
17.03.2014
17.05.2014
17.07.2014
17.09.2014
17.11.2014
17.01.2015
17.03.2015
17.05.2015
4,95
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2,42 1,04 1,2 0,12
0,027 0,3
0,693
2,6
4,48
2,18
4,66
5,66
1,73 1,22
0,641
0,398
1,01
3,58
2,06
2,37
4,58
6,55
10,53
14,03
10,64
0,34
1,130,3
1,6
0,12
Уровень простатического
специфического антигена, нг/мл /
Prostate-specic antigen level, ng/ml
Дата / Date
Рис. 8. Динамика уровня простатического специфического антигена
на фоне химиотерапии доцетакселом
Fig. 8. Prostate-specific antigen dynamics during docetaxel chemotherapy
Дата / Date
10.06.2015
10.07.2015
10.08.2015
10.09.2015
10.10.2015
10.11.2015
10.12.2015
10.01.2016
14,03
0
2
4
6
8
10
12
14
16
11,82
9,64
5,85
3,12
0,54
Уровень простатического
специфического антигена, нг/мл /
Prostate-specic antigen level, ng/ml
144
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
144
Случай из практики
сти – линейный участок уплотнения размером 0,6 ×
0,3 см.
По данным КТ, выполненной 26.03.2015, в Th12 вы-
явлен остеобластический очаг размером 1,6 × 1,8 см
(рис. 9), в крыле левой подвздошной кости – малоинтен-
сивный очаг уплотнения размером 0,7 см, не определяв-
шийся ранее. В правой лонной кости сохраняется очаг
неоднородной структуры 2,7 × 2,4 см (был 2,5 см), кость
не вздута, контуры кости сохранены. Форма, размеры
и структура его не изменились (от 28.11.2012). В левой
подвздошной кости, на уровне крестцово-подвздошного
сочленения, сохраняется участок уплотнения структу-
ры размером 1,3 × 0,8 см (был 1,4 × 0,9 см), без динами-
ки. В зоне сканирования отмечается диффузное сниже-
ние плотности паренхимы печени до 30 единиц
Хаунсфилда. КТ-картина соответствует вторичному
поражению Th12 и крыла левой подвздошной кости. На-
блюдается жировая дистрофия печени.
После КТ-дообследования пациенту в период
с 06.04.2015 по 17.04.2015 была проведена 3D-конформ-
ная ЛТ на линейном ускорителе Siemens ONCOR на обла-
сти Th11–12 и L1 (РОД 3 Гр, 10 фракций, СОД 30 Гр;
эквивалент 36–38 Гр классического фракционирования).
При КТ органов грудной клетки (09.09.2015,
19.04.2016, 11.08.2016) в S9 нижней доли левого легкого
наблюдается точечный кальцинат. В остальном в легких
и средостении – без особенностей. В VIII сегменте пе-
чени обнаружена гемангиома размером 0,6 см, в верхнем
сегменте левой почки – киста размером 1,9 × 2,1 см.
Структура паренхимы поджелудочной железы, селе-
зенки и правой почки не изменена. ЛУ не увеличены. Ча-
шечно-лоханочная система почек не расширена, выдели-
тельная функция не нарушена. В Th12 сохраняется
остеобластический очаг размером 1,7 см (был 1,6 ×
1,8 см), плотность его уменьшилась. В левой подвздош-
ной кости на уровне крестцово-подвздошного сочленения
сохраняется участок уплотнения структуры размером
до 1,4 × 0,8 см, без динамики. В позвонке С7 выявляется
участок неравномерного уплотнения костной структу-
ры неправильной формы размером 2,3 см, вероятно,
из-за травмы шейного позвонка (при аварии в 16 лет).
КТ-признаков вторичного поражения органов грудной
клетки, брюшной полости нет. По сравнению с КТ
от 09.09.2015 появились фиброзные изменения в паравер-
тебральной области на уровне S10 нижних долей обоих
легких (постлучевой фиброз).
Результаты МРТ малого таза (25.07.2013, 20.01.2014,
28.08.2014, 18.12.2014, 09.09.2015, 29.02.2016): под правой
прямой мышцей живота расположен резервуар фаллопро-
теза, баллоны его находятся в пещеристых телах. Стенки
мочевого пузыря и прямой кишки – без особенностей. Со-
храняются наружные паховые ЛУ с обеих сторон размером
до 1,0 см и очаг метастатического поражения в правой
лонной кости размером до 2,5 см (рис. 10, 11); МР-сигнал
на ДВИ низкий. Очаг в левой подвздошной кости вблизи
крестцово-подвздошного сочленения размером 1,3 см име-
ет плотную структуру. Дополнительные очаги в костях
таза и позвонках не появились.
В теле позвонка L5 и крестцовых позвонков отме-
чается постлучевая жировая трансформация костного
мозга. Данных, подтверждающих наличие местного ре-
цидива и прогрессирования, нет. Наблюдается уплотне-
ние структуры метастаза в правой лонной кости.
09.08.2016 пациенту была выполнена МРТ всего те-
ла в режимах Т1-ВИ, Т2-ВИ и ДВИ. Выявлены
Рис. 9. Компьютерная томография (26.03.2015): в Th12 визуализиру-
ется остеобластический очаг размером 1,6 × 1,8 см
Fig. 9. Computed tomography (26/03/2015): 1.6 × 1.8 cm osteoblastic bony
lesion in Th12 Рис. 10. Магнитно-резонансная томография (25.07.2013): фаллопротез
Fig. 10. Magnetic resonance tomography (25/07/2013): penile prosthesis
Рис. 11. Магнитно-резонансная томография (25.07.2013): метастаз
в лонную кость справа
Fig. 11. Magnetic resonance tomography (25/07/2013): metastasis in pubic
bone on the right
145
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
145
Случай из практики
метастатические очаги в позвонке Тh12 и костях таза,
а также мелкоочаговое образование в печени (вероятно,
мелкая гемангиома, киста). Изменения в позвонке С7
(в анамнезе – травма) не позволяют исключить вторич-
ный (матастатический) характер.
При обследовании 11.08.2016 объективно: больной
чувствует себя удовлетворительно. Мочится свободно,
мочу удерживает полностью, прокладками не пользу-
ется. Состояние удовлетворительное. Периферические
ЛУ не увеличены. Почки и мочевой пузырь не пальпиру-
ются. Наружные половые органы сформированы пра-
вильно. Имеется трехкомпонентный фаллопротез. По-
ловой жизнью живет регулярно. Ректально: ложе ПЖ
свободно.
Обсуждение
Молодой пациент (40 лет на момент обращения)
изначально находился в группе крайне неблагоприят-
ного прогноза с учетом возраста, морфологических
данных биопсии (сумма баллов по шкале Глисона 8
(3 + 5), объем поражения биоптатов – 9 из 10), мест-
ного распространения (по данным МРТ и ТРУЗИ
на околопростатическую и параректальную клетчатку,
в шейку мочевого пузыря, а также метастаз в под-
вздошный ЛУ), отдаленных метастазов в кости таза
(3 очага исходно). В ходе лечения (неоадъювантная ГТ
+ простатэктомия + адъювантная ГТ + интермиттиру-
ющая ГТ + ЛТ на метастаз в лонную кость справа, от-
сроченная ЛТ на метастаз области крестцово-
подвздошного сочленения слева, ЛТ на вновь появив-
шийся метастаз в позвонок Th11 + ХТ доцетакселом
на фоне кастрат-резистентности мы получили, на наш
взгляд, хорошие результаты. Пациент полностью удер-
живает мочу, отсутствует локорегионарный рецидив.
Качество жизни больного скоррегировано установкой
фаллопротеза с учетом молодого возраста и активной
сексуальной жизни.
Установлен диагноз: РПЖ pT4N1M1b, 2-я клиниче-
ская группа, метастазы в подвздошный ЛУ слева и кости
таза. Состояние в процессе комплексного лечения (не-
оадъювантная ГТ в режиме максимальной андрогенной
блокады 3 мес + простатэктомия от 02.12.2010 + адъю-
вантная ГТ золадексом в течение 3 мес). Прогрессиро-
вание по уровню ПСА в июле 2011 г., состояние в про-
цессе интермиттирующей ГТ агонистами ЛГРГ (август
2011 г. – май 2015 г.). Состояние после ЛТ на зону мета-
стаза в правой лонной кости (22.09.2011–13.10.2011
до СОД 41 Гр; эквивалент ~ 50 Гр). Состояние после
фаллопротезирования (17.12.2012). Состояние после ЛТ
на метастатический очаг области крестцово-подвздош-
ного сочленения слева (12.09.2013–01.10.2013 до СОД
42 Гр; эквивалент 51 Гр). Прогрессирование в марте 2015
г.: появление метастаза в позвонке Th12. Состояние по-
сле ЛТ на области Th11–12 и L1 (06.04.2015–17.04.2015
до СОД 30 Гр; эквивалент 36–38 Гр). Кастрат-резистент-
ность зарегистрирована в мае 2015 г. Состояние в про-
цессе ХТ доцетакселом (160 мг с 23.07.2015 1 раз в 3 нед)
+ золадексом + деносумабом. Положительная динами-
ка по уровню ПСА (уменьшение с 14,03 нг / мл (июнь
2015 г.) до 0,54 нг / мл (январь 2016 г.)).
Срок наблюдения и лечения пациента от момента
установления диагноза составляет 72 мес (6 лет). Кастрат-
резистентность развилась через 57 мес ( май 2015 г.).
Заключение
Таким образом, считаем целесообразным и возмож-
ным в некоторых случаях выполнение простатэктомии,
несмотря на запущенность РПЖ, при одиночных и еди-
ничных метастазах и местном распространении опухо-
левого процесса, особенно у молодых пациентов груп-
пы неблагоприятного прогноза. На наш взгляд, это
позволит улучшить общую выживаемость у данной
сложной категории больных.
1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петро-
ва Г.В. Злокачественные новообразования
в России в 2014 году. М.: МНИОИ
им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ
«НМИРЦ» Минздрава России, 2015.
C. 25–27, 31, 130–133. [Kaprin A.D.,
Starinskiy V.V., Petrova G.V. Malignant
tumors in Russia in 2014. Moscow: MNIOI
im. P.A. Gertsena – filial FGBU “NMIRTS”
Minzdrava Rossii, 2015. Pp. 25–27, 31, 130–
133. (In Russ.)].
2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петро-
ва Г.В. Состояние онкологической помо-
щи населению России в 2015 году. М.:
МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал
ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России,
2016. 236 с. [Kaprin A.D., Starinskiy V.V.,
Petrova G.V. State of oncological care
in Russia in 2015. Moscow: MNIOI
im. P.A. Gertsena – filial FGBU “NMIRTS”
Minzdrava Rossii, 2016. 236 p.
(In Russ.)].
3. Joniau S., Hsu C.Y., Lerut E. et al. A pre-
treatment table for the prediction of final his-
topathology after radical prostatectomy
in clinical unilateral T3a prostate cancer.
Eur Urol 2007;51(2):388–94.
DOI: 10.1016/j.eururo.2006.06.051.
PMID: 16901622.
4. Van Poppel H., Joniau S. An analysis
of radical prostatectomy in advanced stage
and high-grade prostate cancer. Eur Urol
2008;53(2):253–9.
DOI: 10.1016/j.eururo.2007.10.009.
PMID: 17949893.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/17949893.
5. Faie I., Singer E.A., Pumill C. Kim I.Y.
Cytoreductive prostatectomy: evidence
in supportof a new surgical paradigm
(Review). Int J Oncol 2014;45(6):2193–8.
DOI: 10.3892/ijo.2014.2656.
PMID: 25340386.
6. Heidenreich A., Ohlmann C., Ozgür E.,
Engelmann U. Functional and oncological
outcome of salvage prostatectomy of locally
recurrent prostate cancer following radiation
therapy. Urologe A 2006;45(4):474–81.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
146
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
146
Случай из практики
DOI:10.1007/s00120-006-0995-9
PMID: 16465521.
7. Ristau B.T., Cahn D., Uzzo R.G. et al.
The role of radical prostatectomy
in high-risk localized, node-positive and meta-
static prostate cancer. Future Oncol
2016;12(5):687–99.
DOI: 10.2217/fon.15.355.
PMID: 26839141.
8. Bryan R., Kirby R., Mostafid H. Role
of radical prostatectomy in metastatic prostate
cancer: data from the munich cancer registry.
Int J Oncol 2014;45:2193–8.
9. Gautam G. Is it truly outrageous to consider
radical prostatectomy for men with metastatic
prostate cancer? Indian J Urol 2014;30(4):366–7.
DOI: 10.4103/0970-1591.139593.
PMID: 25378813.
10. Vallett B.S. Radical perineal prostatectomy
subsequent to bilateral orchiectomy. Delaware
Med J 1944;16:19–20.
11. McLeod D.G., Iversen P., See W.A. et al.
Bicalutamide 150 mg plus standard care vs
standard care alone for early prostate cancer.
BJU Int 2006;97(2):247–54. URL: http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16430622.
DOI: 10.1111/j.1464-410X.2005.06051.x.
PMID: 16430622.
12. Messing E.M., Manola J., Yao J. et al.
Immediate versus deferred androgen
deprivation treatment in patients
with node-positive prostate cancer
after radical prostatectomy and pelvic
lymphadenectomy. Lancet Oncol
2006;7(6):472–9.
DOI: 10.1016/S1470-2045(06)70700-8.
PMID:16750497.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/16750497.
147
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Съезды и конференции
Доклад участника XI Конгресса Российского общества
онкоурологов. Рак мочевого пузыря: что нового в 2016 г.
О.Б. Карякин
Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский
радиологический центр» Минздрава России; Россия, 249031 Обнинск, ул. Королева, 4
Контакты: Олег Борисович Карякин karyakin@mrrc.obninsk.ru
Рак мочевого пузыря (РМП) остается одним из самых распространенных онкоурологических заболеваний. Пятилетняя выживае-
мость пациентов со стадиями Т3–Т4N0M0 сохраняется на уровне 33–52 %. Средняя продолжительность жизни больных с ме-
тастазами составляет 9–26 мес.
Внесены изменения в рекомендации по применению немедленной адъювантной терапии немышечно-инвазивного РМП, а также в ре-
комендации по выбору хирургического лечения – открытой и лапароскопической цистэктомии. Изучены результаты цистэктомии
в зависимости от патогистологического строения опухоли. Поражение лимфатических узлов чаще встречалось при уретелиальном
раке с плоскоклеточной метаплазией. Дискутабельным является количество пораженных метастазами лимфатических узлов после
радикальной цистэктомии для выбора последующей тактики лечения. Показано, что даже наличие 1 метастатического лимфа-
тического узла снижает выживаемость на 30 % и требует проведения адъювантной химиотерапии. Переливание крови в период
радикальной цистэктомии негативно сказывается на функциях иммунной системы, увеличивает частоту развития инфекционных
осложнений (сепсиса, пневмонии, абсцесса). Метастазэктомия в случаях положительного ответа на химиотерапию может уве-
личить продолжительность жизни больных. Медиана выживаемости составила 35,4 мес от выявления очага и 34,3 мес после ме-
тастазэктомии. Изучены эффективность и профиль переносимости 2 режимов химиотерапии: винфлунин + гемцитабин и винфлу-
нин + карбоплатин. Сравнительный анализ показал, что обе схемы одинаково активны, достоверных различий не получено.
Интенсивно изучаются новые противоопухолевые препараты для лечения больных метастатическим РМП.
В 2016 г. Американское общество клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology, ASCO) представило данные по ате-
золизумабу. Препарат вводили в дозе 1200 мг / м2 внутривенно 1 раз в 3 нед. Была показана эффективность как в группе пациен-
тов, получавших ранее цисплатин, так и в группе больных, нелеченных этим препаратом.
В мае 2016 г. атезолизумаб был зарегистрирован Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и ме-
дикаментов (Food and Drug Administration, FDA) для лечения РМП в приоритетном порядке.
Ключевые слова: рак мочевого пузыря, глубина инвазии, неоадъювантная химиотерапия, радикальная цистэктомия, осложнение,
атезолизумаб
Report of a participant of the XI Congress of the Russian Аssociation of Оncological Urology. Bladder cancer: what’s new in 2016
O.B. Karyakin
A.F. Tsyb Medical Radiological Research Center – branch of the National Medical Research Radiological Center,
Ministry of Health of Russia; 4 Korolyova St., Obninsk 249031, Russia
Bladder cancer (BC) remains one of the most common oncourological diseases. Five-year survival for patients with Т3–4N0M0 stage remains
at the level of 33–52 %. Average life span for patients with metastases is 9–26 months.
Changes in application of immediate adjuvant therapy for non-muscle invasive BC were made, as well as in selection of surgical treatment: open
or laparoscopic cystectomy. Results of cystectomy depending on pathohistological tumor structure were studied. Lymph nodes were more fre-
quently affected with urothelial cancer with squamous metaplasia. The role of the number of metastatic lymph nodes after radical cystectomy in
determination of treatment strategy is still open for discussion. It was shown that even 1 metastatic lymph node reduces survival by 30 % and
requires adjuvant chemotherapy. Blood transfusion during radical cystectomy negatively affects immune system functioning, increases frequency
of infectious complications (sepsis, pneumonia, abscess). Metastasectomy performed in cases with positive response to chemotherapy can increase
patients’ life span. Median survival was 35.4 months after lesion discovery and 34.3 months after metastasectomy. Efficiency and tolerability
profiles for 2 chemotherapy regimens were studied: vinflunine + gemcitabine and vinflunine + carboplatin. Comparative analysis has shown that
the regimes are equally effective, no significant differences were observed. New anti-tumor drugs for patients with metastatic BC are being ac-
tively researched.
In 2016 the American Society of Clinical Oncology (ASCO) presented data on atezolizumab. The drug was injected intravenously at doses
1200 mg / m2 3 times a week. This regimen was effective both in a patient group receiving cisplatin and in a patient group untreated with this drug.
In May of 2016 atezolizumab was registered by the Food and Drug Administration (FDA) for BC treatment on a priority basis.
Key words: bladder cancer, depth of invasion, neoadjuvant chemotherapy, radical cystectomy, complication, atezolizumab
148
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Съезды и конференции
Рак мочевого пузыря (РМП) – одно из самых рас-
пространенных онкоурологических заболеваний. Не-
смотря на огромный опыт, накопленный специалиста-
ми, разработанные стандарты лечения, внедрение
новых диагностических и лечебных технологий смерт-
ность от этого заболевания при распространенных
формах остается высокой. Так, 5-летняя выживае-
мость пациентов в стадиях T3–4N0M0 сохраняется
на уровне 33–52 % [1]. Средняя продолжительность
жизни больных с метастазами составляет 9–26 мес [1].
Исследования последних лет направлены как
на улучшение методов диагностики, так и на разработ-
ку новых видов терапии. Особое внимание уделяется
исследованиям в молекулярной биологии, что позво-
ляет изучать основные процессы жизнедеятельности
опухолевой клетки, и на основании этих данных со-
здавать новые лекарственные препараты для лечения
заболевания.
Мировое научное сообщество отражает накоплен-
ный опыт в рекомендациях по лечению, которыми
пользуются большинство специалистов той или иной
области. Ежегодно эксперты вносят изменения и до-
полнения в эти издания с учетом новых данных, что
позволяет улучшить результаты лечения и / или каче-
ство жизни пациентов.
Европейская ассоциация урологов (European
Assosiation of Urology, ЕАU) в 2016 г. внесла следующие
изменения в рекомендации по лечению РМП.
Введены дополнения в раздел «Немышечно-инва-
зивный РМП».
Раздел 5.16. «Рекомендации для трансуретральной
резекции (ТУР) мочевого пузыря и / или биопсии и па-
тологоанатомического заключения». Добавлены реко-
мендации для ТУР и / или биопсии в классификации
опухоли и патологоанатомического заключения. У па-
циентов с подозрением на скрытый РМП ТУР, следу-
ющую за патологоанатомическим исследованием,
рекомендуется проводить как диагностическую про-
цедуру, так и первоначальный этап лечения [2].
Раздел 7.5. «Рекомендации для адъювантной тера-
пии при Та, Т1 и для CIS». У больных с опухолями,
отнесенными к низкому и промежуточному риску
с первичной частотой развития рецидива (менее
или эквивалентной 1 рецидиву в год) и имеющими
индекс < 5 по шкале EORTC (the European Organisation
for Research and Treatment of Cancer), рекомендуется
однократная немедленная инстилляция химиопрепа-
ратами [2].
Ряд изменений внесен в раздел «Инвазивный
РМП».
Раздел 7.4.3.1. «Тазовая органосохраняющая тех-
ника у мужчин: онкологические и функциональные
результаты». Применение сексуально-сберегающей
техники при выполнении радикальной цистэктомии
у мужчин обусловлено их желанием сохранить
половую функцию, поскольку такая техника в боль-
шинстве случаев достаточно эффективна [1].
Выбор пациентов основывается на следующих
знаниях:
• заболевание не выходит за пределы органа;
• отсутствие опухоли на уровне предстательной
железы, простатической уретры или шейки
мочевого пузыря.
Не рекомендуется выполнять сексуально-сберега-
ющую технику цистэктомии в качестве стандарта ле-
чения инвазивного РМП.
Раздел 7.4.3.2.4. «Обобщение и рекомендации сек-
суально-сберегающей техники у женщин». В данный
раздел внесены аналогичные рекомендации при вы-
полнении радикальной цистэктомии у женщин.
Раздел 7.4.7.1.1. «Рекомендации по лапароскопи-
ческой робот-ассистированной цистэктомии» [1]:
• информировать больного о преимуществах
и недостатках открытой и робот-ассистиро-
ванной цистэктомии;
• должны выбирать и предлагать центры, име-
ющие опыт не специфической техники, а вла-
деющие одновременно робот-ассистирован-
ной и открытой цистэктомией;
• необходимо бережно относиться к созданному
мочевому пузырю при манипуляциях после
робот-ассистированной цистэктомии.
Рекомендации, выпускаемые профессиональными
ассоциациями, конечно, не являются догмой,
но в большинстве случаев помогают выбрать правиль-
ную тактику лечения. Ежегодное их пополнение и об-
новление позволяет двигаться в ногу со временем
и использовать новые знания в диагностике и лече-
нии. Несмотря на то, что рекомендации – не юриди-
ческий документ, большинство специалистов придер-
живаются основных их положений. В связи с этим
представляют интерес данные по различию между
рекомендациями и ежедневной практикой в лечении
больных немышечно-инвазивным РМП. A. Aziz и со-
авт. опубликовали результаты исследования в Евро-
пейском союзе. Проведен опрос 498 урологов в 9 стра-
нах Евросоюза: Франции, Германии, Великобритании,
Италии, Польше, Чехии, Австрии, Бельгии и Нидер-
ландах. По данным этого опроса рекомендаций по ле-
чению немышечно-инвазивного РМП придержива-
ются 87–97 % специалистов, что говорит о высоком
качестве выполняемого лечения [3].
Многочисленные исследования, проведенные ра-
нее, показали, что глубина прорастания опухоли име-
ет решающее значение в выборе тактики лечения,
прогнозе и исходе заболевания. Диагностика местно-
го распространения опухоли основывается на лучевых
методах (ультразвуковом исследовании, компьютер-
ной, магнитно-резонансной томографии), бимануаль-
ной пальпации, морфологическом заключении после
149
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Съезды и конференции
ТУР-биопсии. Специфичность и чувствительность
каждого метода хорошо известны. Имеются различия
в заключениях лучевых диагностов по определению
категории Т, что ставит клиницистов в затруднитель-
ное положение для предварительной постановки ди-
агноза сТ.
Ряд авторов предлагают взять за основу глубину
инвазии опухоли. Так, N. Toshinori и соавт. измерили
глубину инвазии от нормального эпителия до наибо-
лее глубокого участка стенки, пораженного опухолью
[4]. По данным авторов, медиана глубины прораста-
ния опухоли составила ~10,80 мм. Отмечена корреля-
ция глубины прорастания с общей, безрецидивной
и опухолеспецифической выживаемостью. Авторы
предлагают глубину инвазии < 10 мм сделать одним
из критериев классификации, который будет более
точным, чем в классификациях AICC / UICC. Время
и новые данные покажут, какие изменения будут вне-
сены в классификации. Несомненно, что глубина про-
растания опухоли мочевого пузыря имеет большое
значение в прогнозе и выборе тактики лечения.
Выше обсуждалась тактика ведения больных не-
мышечно-инвазивным РМП в странах Европейско-
го союза. В лечении инвазивного РМП также суще-
ствуют различия в сочетании методов терапии.
Неоадъювантная химиотерапия до проведения цист-
эктомии позволяет улучшить результаты лечения
у 8–10 % пациентов. Однако практика по использова-
нию этого метода достаточно вариабельна. T. Martini
и соавт. проанализировали результаты терапии 679
больных РМП после радикальной цистэктомии [5].
Из 292 пациентов, которые подходили для комбина-
ции неоадъювантной химиотерапии с цист эктомией,
только 15 (5,1 %) провели химиотерапию. Из 201
уролога 125 (62 %) отметили, что стадия Т3–4N1M0
является наиболее подходящей для выполнения не-
оадъювантной химиотерапии, 45 % специалистов
подчеркнули, что ее не проводят, несмот ря на реко-
мендации, без каких-либо объяснений, 69 % прини-
мают решение самостоятельно, а 56 (29 %) урологов
сообщили, что решение принималось на междисци-
плинарном консилиуме. Следует отметить послед-
нюю цифру, т. е. только 1 / 3 больных обсуждались
по тактике терапии на консилиуме. По существую-
щим требованиям Минздрава России лечение всех
онкологических больных должно обсуждаться
на консилиуме как минимум 3 врачами, и соответст-
вующее решение тактики ведения должно быть за-
фиксировано.
В литературе идет накопление данных по резуль-
татам проведения радикальной цистэктомии в зави-
симости от различных вариантов гистопатологическо-
го строения опухоли.
Изучены результаты радикальной цистэктомии
при лечении уротелиального рака, уротелиального
рака с метаплазией, плоскоклеточного рака и адено-
карциномы. Шистоматоз был причиной возникнове-
ния плоскоклеточного рака и аденокарциномы.
По степени злокачественности соотношение боль-
ных уротелиальным раком с высокой степенью зло-
качественности, плоскоклеточным раком и адено-
карциномой составило 41, 68 и 68 % соответственно.
Лимфовенозная инвазия являлась основным прогно-
стическим фактором при плоскоклеточном раке и аде-
нокарциноме. Поражение лимфатических узлов чаще
(1 / 3 (33,3 %) встречалось при уротелиальном раке
с метаплазией и было основным прогностическим
фактором рецидива заболевания. Плоскоклеточный
рак и аденокарцинома чаще ассоциировались с моло-
дым возрастом, шистоматозом и низкой степенью
злокачественности опухоли. Также у этих больных ре-
же встречалась лимфовенозная инвазия и поражение
лимфатических узлов [6].
Постоянный предмет исследования – характер
и частота метастазирования у больных инвазивным
раком. M. M. Elsaadany и соавт. изучили клинический
исход и прогностическое значение поражения единич-
ных лимфатических узлов после проведения радикаль-
ной цистэктомии [7]. Проанализированы результаты
1202 цистэктомий. Больные были разделены на 3 груп-
пы: N–, N+ (1 пораженный лимфатический узел)
и N+ (более 1 пораженного лимфатического узла).
При N– 5-летняя выживаемость была 74,5 %, при N+
(1 пораженный лимфатический узел) – 45,2 % (р ˂
1,001), при поражении более 1 лимфатического узла –
35,6 % (р = 0,031). Разница в выживаемости между
группами N– и N+ (1 пораженный лимфатический
узел) составила 25 %. Эти данные подчеркивают не-
обходимость использования адъювантной химиотера-
пии даже при поражении опухолью 1 лимфатического
узла.
Причинами прогрессии опухоли являются не толь-
ко лимфатические узлы таза, но и локальные реци-
дивы в уретре после выполнения радикальной цист-
эктомии. J. Fakhreldin и соавт. провели анализ
2050 радикальных цистэктомий на предмет выявления
рецидива опухоли в уретре. После цистэктомии реци-
див в уретре обнаружен у 59 (2,9 %) мужчин в течение
24 мес наблюдения и у 35 (1,7 %) женщин в течение
40 мес. По данным проведенного анализа, негативные
факторы прогноза – инвазия в предстательную желе-
зу, локализация первичной опухоли в треугольнике
и мультицентричное расположение опухоли [8].
Особое внимание в литературе уделено качеству
хирургических вмешательств, периоперационным
осложнениям и повторным госпитализациям после
радикального лечения. В последние годы обращают
внимание на необходимость гемотрансфузии и ослож-
нения, связанные с переливанием крови в периопера-
ционном периоде.
150
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Съезды и конференции
При анализе результатов 3065 радикальных цист-
эктомий были оценены послеоперационные осложне-
ния и смертность, связанные с переливанием крови
[9]. В тех случаях, когда в период операции проводили
гемотрансфузию (42 % больных), увеличилось коли-
чество инфекционных осложнений (29,9 % против
22,3 %; р ˂ 0,0001). Предполагаемая причина этому –
трансфузионнообусловленный иммуномоделирую-
щий синдром. Были зарегистрированы такие ослож-
нения, как сепсис, пневмония и абсцесс. Увеличение
частоты летальных исходов в связи с гемотрансфузией
не выявлено.
Причиной инфекционных осложнений может
быть нерациональное назначение антибиотиков
во время и после радикальной цистэктомии. Сущест-
вуют весьма полярные точки зрения от короткого про-
филактического применения антибиотиков до их дли-
тельного использования.
R. Werntz и соавт. назначали антибиотики в первые
30 дней после радикальной цистэктомии с отведением
мочи [10]. Инфекцию мочевых путей определяли
на основании клинической картины и посевов куль-
туры мочи. Антибактериальное лечение выполняли
4 нед. В результате проводимой терапии удалось сни-
зить частоту возникновения документированной ин-
фекции с 31 до 10 % и количество повторных госпи-
тализаций в связи с уросепсисом с 17 до 2 %.
Робот-ассистированная хирургия все чаще приме-
няется при выполнении радикальной цистэктомии.
Идет накопление опыта по оценке непосредственных
и отдаленных результатов, осложнений и качества
жизни.
А. Hosseini и соавт. изучили осложнения после
проведения тотальной робот-ассистированной цист-
эктомии [11]. После указанной операции в течение
90 дней находился под наблюдением 621 больной.
Осложнения оценивали по классификации Clavien–
Dindo и стратифицировали по системам. В целом от-
мечено 343 (55 %) осложнения, из них 306 (49 %) в те-
чение 30 дней и 103 (17 %) в срок 30–90 дней. В 197
(32,0 %) случаях осложнения определены как G1–2
по классификации Clavien–Dindo, в 146 (23,5 %) слу-
чаях – как G3. Послеоперационная летальность в срок
30 и 90 дней была 0,6 и 1,9 % соответственно. Повтор-
ная госпитализация в течение 30 дней составила 25 %.
Инфекционные, гастроинтестинальные и мочеполо-
вые осложнения встречались чаще других и составили
41, 19 и 15 % соответственно. Несмотря на то,
что большинство осложнений по системе Clavien–
Dindo были низкой градации, их число было значи-
тельным.
Увеличение продолжительности жизни у больных
с метастазами возможно не только за счет лекарствен-
ного лечения, но и при активной хирургической так-
тике. T. Nakagawa и соавт. провели ретроспективное
исследование и оценили результаты метастазэктомии
у больных уротелиальным раком [12]. В протокол бы-
ли включены 39 больных. Метастазэктомия выполне-
на в следующих случаях: удаление легочных метаста-
зов – 22, лимфодиссекция – 8, удаление местного
рецидива – 5, удаление костных метастазов – 2, дру-
гие – 2. Медиана выживаемости составила 35,4 мес
от выявления очага и 34,3 мес после метастазэктомии;
1-, 3- и 5-летняя опухолеспецифическая выживае-
мость – 75, 43 и 38 % соответственно. Без прогресси-
рования жили 11 больных, в среднем 39,1 мес. Лучшие
результаты по продолжительности жизни отмечены
при удалении метастазов из легких по сравнению
с другими (50,1 мес против 9,3 мес; р = 0,0135).
Лечение больных после выписки из стационара
также имеет большое значение. Оцениваются ослож-
нения и частота повторных госпитализаций.
Так J. Tracey и соавт. изучили риск повторных госпи-
тализаций после радикальной цистэктомии в выход-
ные дни [13]. Больные были разделены на 2 группы:
1-я – пациенты, которых выписывали из стационара
с понедельника по пятницу, 2-я – больные, выписка
которых проходила в субботу и воскресенье. Такие па-
раметры, как пол, возраст, стадия и другие, не имели
существенного значения. Был определен критерий
оценки повторной госпитализации в течение 90 дней
после выписки.
Авторы отметили, что повторная госпитализация
была чаще при выписке в субботу и воскресенье,
чем с понедельника по пятницу (36,6 % против
28,2 %). Предполагаемая причина этого – недостаточ-
но высокий уровень оказываемой медицинской помо-
щи в выходные дни. Это имеет существенное значе-
ние, так как преемственность после выписки
из стационара влияет как на результаты проведенного
лечения, так и на продолжительность периода реаби-
литации.
В последние годы активно ведутся поиски новых
противоопухолевых препаратов для лечения метаста-
тического уротелиального рака, а также оптимизация
уже имеющихся схем лечения РМП. В 2016 г. проведе-
но Российское ретроспективное исследование эффек-
тивности и безопасности препарата винфлунин во 2-й
линии терапии больных распространенным переход-
но-клеточным раком [14]. Оценены результаты лече-
ния 25 пациентов. Показано, что: 1) винфлунин явля-
ется эффективным и удовлетворительно переносимым
агентом для лечения переходно-клеточного рака мо-
чевых путей, прогрессирующего после 1-й линии
химиотерапии; 2) эффективность препарата, достиг-
нутая в неотобранной популяции пациентов, не усту-
пает результатам рандомизированного исследования
III фазы; 3) частота общего ответа на терапию соста-
вила 24 %, что превысило показатель, полученный
в III фазе клинических испытаний (16 %). Контроль
151
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Съезды и конференции
за опухолью отмечали чаще (64 %), чем в регистраци-
онном исследовании (41 %).
В аналогичное ретроспективное мультицентровое
исследование Nordic вошли 100 больных распростра-
ненным уротелиальным раком [15].
Завершено исследование II фазы JASTINT1. Из-
учены эффективность и профиль переносимости 2 ре-
жимов химиотерапии, основанных на винфлунине:
винфлунин + гемцитабин (группа А) и винфлунин +
карбоплатин (группа В). Доза винфлунина и гемцита-
бина в группе А составила 250 и 750 мг / м2 соответст-
венно, в группе В доза винфлунина – 250 мг / м2, кар-
боплатина – AUC (area under ROC curve, площадь
под ROC-кривой) 4,5. Допускалось увеличение дозы
гемцитабина во 2-м цикле с 750 до 1000 мг / м2 при от-
сутствии токсических реакций выше II степени. Срав-
нительный анализ показал, что обе схемы были актив-
ны; достоверных различий в большинстве показателей
не получено [16]. В группе А отмечено, что лучшая
переносимость была у пациентов со статусом 0–1, ко-
торым не рекомендован цис платин. Подтвержденный
уровень ответа составил 44,1 %, общая выживае-
мость – 14 мес. Также выявлена более низкая гемато-
логическая токсичность.
В настоящее время проводится ряд исследований
по изучению новых препаратов для лечения местно-
распространенного и метастатического РМП, напри-
мер Международное многоцентровое открытое ран-
домизированное контролируемое исследование
III фазы монотерапии препаратом MEDI4736 и те-
рапии препаратом MEDI4736 в комбинации с треме-
лимумабом в сравнении со стандартной химиотера-
пией у пациентов 1-й линии с неоперабельным
уротелиальным РМП IV стадии. В 2016 г. в Амери-
канском обществе клинической онкологии
(American Society of Clinical Oncology, ASCO) доло-
жены результаты IMvigor210 – исследования II фазы
атезолизумаба у пациентов с распространенным
РМП [17]. В исследовании участвовали 429 больных
местно-распространенным или метастатическим пе-
реходно-клеточным РМП. В 1-ю когорту входили
пациенты, у которых не было предшествующей
химиотерапии или непригодные для терапии цис-
платином. Исследуемый препарат атезолизумаб вво-
дили в дозе 1200 мг / м2 внутривенно 1 раз в 3 недели.
Во 2-ю когорту были включены пациенты с прогрес-
сией опухоли мочевого пузыря как минимум после
1 введения платиносодержащей химиотерапии. Вы-
шеуказанный препарат применяли в аналогичной
дозировке. У всех больных определялся PD–L1 – бе-
лок, который отвечает за программированную
смерть клеток.
Воздействуя на PD–L1 можно восстановить опу-
холевый иммунный ответ, убирая ингибирующий сиг-
нал с рецепторов PD-1 и B7. В 1-й когорте медиана
наблюдения составила 14,4 мес, подтвержденный
полный ответ наблюдался независимо от PD–
L1-статуса. Медиана длительности ответа не достиг-
нута ни в одной из подгрупп по PD–L1-статусу: 75 %
больных, ответивших на терапию, продолжают лече-
ние. Это – лица старше 80 лет или больные с плохим
прогнозом [17].
Были изучены и зарегистрированы нежелательные
явления. Наиболее частые из них: слабость, диарея,
зуд, снижение аппетита и др. Чаще других встречались
нежелательные явления I–II степени, у 6 % пациентов
это привело к отмене терапии, 26 % больных получали
стероиды для купирования данных явлений [17].
Во 2-й когорте медиана наблюдения состави-
ла 17,5 мес. Ответ наблюдался во всех подгруп-
пах PD–L1, но полный ответ был у пациентов с вы-
соким уровнем PD–L1, почти у половины из тех,
кто ответил на терапию. Медиана длительности от-
вета не достигнута ни в одной из подгрупп по PD–
L1-статусу, 71 % пациентов, ответивших на тера-
пию, продолжают лечение, 37 % пациентов перешли
12-месячный порог, что значительно превосходит
данные литературы по лечению больных распро-
страненным РМП [18].
Нежелательные явления во 2-й когорте не от-
личались от таковых в 1-й когорте. По результатам
IMvigor210 в мае 2016 г. атезолизумаб был зарегистри-
рован Управлением по санитарному надзору за каче-
ством пищевых продуктов и медикаментов (Food and
Drug Administration, FDA) для лечения РМП в при-
оритетном порядке.
1. European Association of Urology.
Guidelines 2016 edition. Guidelines
on bladder cancer muscle-invasive and
metastatic. P. 25, 27, 28, 45.
2. European Association of Urology.
Guidelines 2016 edition. Guidelines
on TaT1 (Non-muscle invasive) bladder
cancer. P. 4, 27.
3. Aziz A., Bes P., Chun F.K. et al.
Discrepancy between guidelines and daily
practice in the management of non-muscle-
invasive bladder center (NMIBC): results
of a European survey. Eur Urol 2016;15
(3):e216.
4. Toshinori N., Aichi N., Toyonori T. et al.
Measuring the depth of tumor invasion may
have greater prognostic value than AJCC/
UICC staging of bladder cancer. AUA
2016;MP38–07.
5. Martini T., Gilfrich C., Mayr R. et al.
The use of neoadjuvant chemotherapy
in patients with urothelial carcinoma
of the bladder: current practice among
clinicians. Clin Genitourin Cancer 2016.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
152
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Съезды и конференции
DOI: 10.1016/j.clgc.2016.09.003.
PMID: 27765613.
6. Vernez S.L., Abdelhalim A., Dutta R. et al.
pathological characteristics and prognostic
indicators of different histopathological types
following radical cystectomy: a large cohort
with long-term follow-up. AUA 2016;
PD33–04.
7. Elsaadany M.M., Mansour A.M.,
El-Tabey N.A. et al. Singly lymph node
malignant involvement radical cystectomy
for urothelial carcinoma of the bladder: clinical
outcomes and prognostic implications.
AUA 2016;PD 33–12.
8. Fakhreldin I., Harraz A., Laymon M. et al.
Urethral recurrence after radical cystectomy:
revisiting the incidence and predictors
in a large contemporary series. AUA 2016;
МР 38–18.
9. Liu J.-J., Acevedo A.M., Amling C.
Allogeneic blood transfusion increases
infectious complications but not mortality after
radical cystectomy. AUA 2016;МР 63–04.
10. Werntz R., Koppie T., Brian Junio B. et al.
prophylactic antibiotics in the first 30 days
following radical cystectomy with urinary
diversion leads to fewer urinary tract infections.
AUA 2016;МР 38–12.
11. Hosseini A., Collins J., Adding C. et al.
Complications after totally intracorporeal
robot-assisted radical cystectomy: results from
the European association of urology Robotic
Urology Section (ERUS) scientific working
group. AUA 2016;PD 39–03.
12. Nakagawa T., Taguchi S., Kanatani A. et al.
Outcome of metastasectomy for urothelial
carcinoma: a multi-institutional retrospective
study. AUA 2016;PD 33–01.
13. Tracey J., Ambani S., Osawa T. et al. Week-
end discharge after radical cystectomy and
the risk of readmission. AUA 2016; МP 63–17.
14. Волкова М.И., Черняев В.А.,
Матвеев В.Б. и др. Эффективность и без-
опасность винфлунина во 2-й линии тера-
пии у больных переходно-клеточным ра-
ком мочевых путей в клинической
практике. Онкоурология 2016;12(3):74–81.
[Volkova M.I., Chernyaev V.A., Matveev V.B.
et al. The efficacy and safety of vinflunine
in second-line therapy of patients with
disseminated transitional cell carcinoma
of the urinary tract in clinical practice.
Oncourologiya = Cancer Urology
2016;12(3):74–81. (In Russ.)].
15. Holmsten K., Dohn L., Jensen N.V. et al.
Vinflunine treatment in patients with
metastatic urorhelial cancer: a Nordic
retrospective multicenter analysis.
Oncol Lett 2016;12(2):1293–1300.
DOI: 10.3892/ol.2016.4775.
PMID: 27446429.
16. De Santis M., Wiechno P.J., Bellmunt J.
Vinflunine-gemcitabine versus vinflunine-
carboplatin as first-line chemotherapy
in cisplatin-unfit patients with advanced
urothelial carcinoma: results of an international
randomized phase II trial (JASINT1).
Ann Oncol 2016;27(3):449–54.
DOI: 10.1093/annonc/mdv609.
PMID: 26673352.
17. Balar A.V., Galsky M.D., Loriot Y. et al.
Atezolizumab (atezo) as first-line (1L) therapy
in cisplatin-ineligible locally advanced/
metastatic urothelial carcinoma (mUC):
primary analysis of IMvigor210 cohort 1.
ASCO Annual Meeting 2016;suppl.
Abstr LBA4500.
18. Dreicer R., Hoffman-Censits J.H.,
Flaig T.W. Updated efficacy and > 1-y follow
up from IMvigor210: Atezolizumab (atezo)
in platinum (plat) treated locally advanced/
metastatic urothelial carcinoma (mUC).
ASCO Annual Meeting 2016;suppl. Abstr
LBA4515.
153
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Резолюции
Москва, 18 октября 2016 г.
Современные возможности лечения
распространенного почечно-клеточного рака: резолюция
по итогам Совета экспертов
18 октября 2016 г. в г. Москве состоялся Совет экспертов по теме «Современные возможности лечения почечно-клеточ-
ного рака», в рамках которого обсуждались актуальные вопросы, связанные с регистрацией новых препаратов для тера-
пии пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, а именно: 1) существующие на сегодняшний день подходы
к выбору лекарственной терапии для данных пациентов; 2) эффективность 1-й таргетной комбинации ленватиниб +
эверолимус, зарегистрированной для лечения пациентов с распространенным почечно-клеточным раком после антианги-
огенной терапии; 3) профиль безопасности комбинации ленватиниб + эверолимус; 4) изменения в подходах к лекарствен-
ной терапии с учетом внедрения в клиническую практику комбинированного режима; 5) профиль предполагаемых паци-
ентов, которые могут получить наибольшую пользу от использования данной комбинации.
РЕЗОЛЮЦИЯ
Основанием для заключения Совета экспертов
послужили представленные на заседании эпидемио-
логические данные, результаты завершенных иссле-
дований эффективности и безопасности препаратов,
зарегистрированных на настоящий момент для лече-
ния распространенного рака почки, в том числе дан-
ные исследования 205, изучавшего эффективность
и безопасность ленватиниба, эверолимуса и ленвати-
ниба в комбинации с эверолимусом у данной катего-
рии больных, а также высказанные в ходе обсуждения
экспертные мнения.
1. Большинство опухолей почечной паренхимы
представлено почечно-клеточным раком (ПКР), со-
ставляющим 3–5 % всех злокачественных новообра-
зований. Мужчины болеют в 1,5 раза чаще женщин.
Пик заболеваемости приходится на возраст 40–60 лет.
Частота выявления рака почки существенно варьирует
в разных странах [1]. В России заболеваемость данной
опухолью составляет 14,6 на 100 тыс. населения. Темп
прироста за последние 10 лет достиг 29,1 %. При пер-
вичном обращении местно-распространенный ПКР
диагностируется у 18,5 %, диссеминированный –
у 19,8 % пациентов. Смертность от прогрессирования
данного заболевания составляет 7,8 на 100 тыс. муж-
ского и 4,2 на 100 тыс. женского населения. В течение
последних лет отмечается незначительное снижение
показателей смертности от рака почки [2].
В настоящее время в рандомизированных иссле-
дованиях II–III фаз распространенного рака почки
доказана эффективность 10 таргетных препаратов,
которые относятся к 3 фармакологическим группам:
• антиангиогенные препараты: антитела к сосу-
дистому эндотелиальному фактору роста
(VEGF) – бевацизумаб; ингибиторы тирозин-
киназ – сунитиниб, сорафениб, пазопаниб,
акситиниб, кабозантиниб*, ленватиниб;
• ингибиторы мишени рапамицина млекопита-
ющих (mTOR) – эверолимус и темсиролимус;
• ингибитор рецептора программируемой кле-
точной смерти 1-го типа (PD-1) – ниволумаб.
Выбор препарата определяется индивидуально
в зависимости от гистологического варианта опухоли,
группы прогноза, а также числа линий и вида пред-
шествующего лечения. Также во внимание должны
приниматься профиль токсичности препарата и его
соответствие спектру сопутствующих заболеваний
пациента [3].
При светлоклеточном раке почки в 1-й линии
терапии распространенного заболевания у пациен-
тов групп благоприятного и промежуточного про-
гноза стандартом является назначение антиангио-
генных препаратов: бевацизумаба (в комбинации
с интерфероном альфа), сунитиниба и пазопаниба;
в группе плохого прогноза препаратом выбора счи-
тается темсиролимус [3, 4]. Стандарт 1-й линии те-
рапии несветлоклеточных опухолей не разработан,
однако продемонстрирована умеренная эффектив-
ность применения темсиролимуса и сунитиниба
*Кабозантиниб не зарегистрирован в Российской Федерации.
154
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Резолюции
у этой категории пациентов [3]. Характерные для ан-
тиангиогенных агентов нежелательные явления –
гипертензия, диарея и кожная токсичность (прежде
всего, ладонно-подошвенный синдром) [3]. Отметим,
что терапия сунитинибом ассоциирована с наиболее
высокой в данной группе препаратов гематологиче-
ской токсичностью [5], пазопанибом – с печеночной
токсичностью [6], бевацизумаб способен вызывать
развитие протеинурии [7].
Во 2-й линии терапии цитокин-резистентных опу-
холей доказана эффективность ингибиторов тирозин-
киназ: пазопаниба, сорафениба и акситиниба. Прямо-
го сравнения пазопаниба с другими агентами
не проводилось, сорафениб уступил акситинибу в от-
ношении беспрогрессивной выживаемости при цито-
кин-резистентном раке почки в рандомизированном
исследовании III фазы AXIS [8].
У большинства больных опухоли исходно чувст-
вительны к антиангиогенному лечению, однако через
8–11 мес развивается рефрактерность к проводимой
терапии; в 25–30 % случаев опухоли исходно нечувст-
вительны к анти-VEGF агентам [8–11]. Эффективны-
ми путями преодоления резистентности являются:
смена механизма действия (назначение ингибиторов
mTOR, терапии анти-PD-1), применение препаратов
с более высоким аффинитетом к рецепторам ростовых
факторов (акситиниб, кабозантиниб*) или комбина-
ции агентов со смешанным механизмом действия
(блокада сходного спектра тирозинкиназ в сочетании
с анти-mTOR терапией) [4].
До недавнего времени стандартом 2-й линии тера-
пии распространенного рака почки, резистентного
к антиангиогенному лечению, был ингибитор mTOR
эверолимус в дозе 10 мг / сут, продемонстрировавший
преимущество беспрогрессивной выживаемости
по сравнению с плацебо в рандомизированном иссле-
довании III фазы RECORD-1 (4,9 и 1,9 мес соответст-
венно) во всех подгруппах пациентов независимо
от числа линий и вида предшествующей терапии [3,
4]. Специфические нежелательные явления на фоне
терапии эверолимусом – стоматит, инфекция, пуль-
монит и такие лабораторные отклонения, как гипер-
гликемия и гиперлипидемия [9].
В рандомизированном исследовании III фазы
AXIS акситиниб обеспечивал значимо бóльшую бес-
прогрессивную выживаемость, чем сорафениб у боль-
ных, ранее получавших сунитиниб (6,7 и 4,7 мес со-
ответственно (отношение рисков (ОР) 0,665; 95 %
доверительный интервал (ДИ) 0,544–0,812; p < 0,0001)),
не давая достоверного преимущества у немногочислен-
ных пациентов, которым ранее назначали бевацизумаб
с интерфероном и темсиролимус [8]. Акситиниб чаще
всего вызывает развитие таких нежелательных явле-
ний, как артериальная гипертензия, диарея, слабость;
отмечена возможность кумулятивной токсичности по-
следовательной терапии ингибиторами тирозинкиназ
[8]. На основании результатов данного исследования
стандартом 2-й линии терапии рака почки становится
акситиниб [3, 4].
Ингибитор PD-1 ниволумаб в рандомизированном
исследовании III фазы CheckMate-025 обеспечивал
достоверное увеличение общей выживаемости
по сравнению с эверолимусом 10 мг / сут (25 и 19,6 мес
соответственно (ОР 0,73; 98,5 % ДИ 0,57–0,93;
р = 0,002)), не оказывая значимого влияния на беспро-
грессивную выживаемость (4,6 и 4,4 мес соответствен-
но (ОР 0,88; 95 % ДИ 0,75–1,03; р = 0,11)). Специфич-
ными для ниволумаба нежелательными явлениями
были реакции, связанные с инфузией, слабость, диа-
рея и аутоиммунные реакции (пневмонит) [10].
Мультикиназный ингибитор кабозантиниб* срав-
нивался с эверолимусом 10 мг / сут и продемонстриро-
вал убедительное увеличение беспрогрессивной вы-
живаемости (7,4 и 3,8 мес соответственно (ОР 0,58;
95 % ДИ 0,45–0,75; р < 0,001)), которое транслирова-
лось в преимущество общей выживаемости в исследо-
вании III фазы METEOR [11]. Спектр нежелательных
явлений на фоне терапии кабозантинибом* характе-
рен для ингибиторов тирозинкиназ [11].
Результаты исследований CheckMate-025
и METEOR наряду с данными исследования 205 при-
вели к пересмотру международных и ряда националь-
ных рекомендаций по лечению рака почки, снизив
уровень доказательности рекомендации применения
эверолимуса в монотерапии и введя ниволумаб, кабо-
зантиниб* и комбинированную таргетную терапию
ленватинибом и эверолимусом в стандарт лечения ре-
зистентных к антиангиогенной терапии опухолей
во 2-й линии [3, 4].
2. Ленватиниб – мультикиназный ингибитор ре-
цепторов 4 факторов роста фибробластов (FGFR 1–4),
3 факторов роста эндотелия сосудов (VEGFR 1–3),
рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR
alpha), а также рецепторов RET, KIT. Он обеспечивает
выраженное противоопухолевое действие за счет ком-
плексной блокады ангионеогенеза, позволяя преодо-
леть резистентность опухоли к анти-VEGF-препара-
там [12].
В рандомизированное исследование II фазы 205
были включены пациенты со светлоклеточным ПКР
(n = 153), с прогрессированием заболевания на фоне
1-й линии антиангиогенной терапии (в 65 % случаев
сунитинибом). Около половины пациентов имели со-
матический статус ECOG 1, а 44 % больных относи-
лись к группе плохого прогноза. Пациентов рандоми-
зировали в 3 лечебные группы, в которых назначались:
*Кабозантиниб не зарегистрирован в Российской Федерации.
155
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Резолюции
ленватиниб 24 мг / сут (n = 52), эверолимус 10 мг / сут
(n = 50) и ленватиниб 18 мг / сут, эверолимус 5 мг / сут
(n = 51). Комбинированная таргетная терапия обеспе-
чивала достоверное преимущество беспрогрессивной
выживаемости (14,6 мес) по сравнению с эверолиму-
сом (5,5 мес) (ОР 0,40; 95 % ДИ 0,24–0,68; р = 0,0005).
На основании данных обновленного анализа исследо-
вания 205 можно сделать вывод о том, что в изучаемых
группах (ленватиниб в комбинации с эверолимусом
по сравнению с монотерапией эверолимусом, ленва-
тиниб по сравнению с эверолимусом в режиме моно-
терапии, ленватиниб в комбинации с эверолимусом
по сравнению с монотерапией препаратом ленвати-
ниб) наибольшее преимущество в плане увеличения
беспрогрессивной выживаемости получили пациенты
из группы благоприятного (20,1 мес (ОР 0,25; 95 % ДИ
0,08–0,76; р = 0,009), 18,4 мес (ОР 0,35; 95 % ДИ 0,11–
1,05; р = 0,070) и 9,8 мес (ОР 0,72; 95 % ДИ 0,21–2,50;
р = 0,644) соответственно) и промежуточного (14,6 мес
(ОР 0,35; 95 % ДИ 0,15–0,80; р = 0,024), 7,2 мес (ОР
0,62; 95 % ДИ 0,30–1,28; р = 0,202) и 5,5 мес (ОР 0,57;
95 % ДИ 0,25–1,31; р = 0,225) соответственно) прогно-
за; в группе неблагоприятного прогноза комбинация
препаратов и монотерапия ленватинибом имели тен-
денцию улучшать данный показатель по сравнению
с эверолимусом (5,6 мес (ОР 0,44; 95 % ДИ 0,20–0,98;
р = 0,094), 5,6 мес (ОР 0,66; 95 % ДИ 0,32–1,34;
р = 0,393) и 3,5 мес (ОР 0,67; 95 % ДИ 0,31–1,42;
р = 0,489) соответственно) [13]. Различия в беспро-
грессивной выживаемости привели к увеличению об-
щей выживаемости в группе комбинированного лече-
ния по сравнению с монотерапией ленватинибом
и эверолимусом (25,5 мес (ОР 0,51; 95 % ДИ 0,30–0,88;
p = 0,024), 19,1 мес (ОР 0,68; 95 % ДИ 0,41–1,14;
p = 0,12) и 15,4 мес (ОР 0,75; 95 % ДИ 0,43–1,30;
p = 0,32) соответственно (данные обновленного ана-
лиза исследования 205 от 10.12.2014)). Частота объек-
тивных ответов в группах терапии комбинацией лен-
ватиниба и эверолимуса, монотерапии ленватинибом
и монотерапии эверолимусом также существенно раз-
личалась (43 % (отношение частоты 7,2; 95 % ДИ 2,3–
22,5; p < 0,0001), 27 и 6 % соответственно), при этом
в группе комбинированного лечения было зарегистри-
ровано 2 % полных эффектов [14].
Полученные результаты исследования II фазы 205
свидетельствуют о высокой эффективности комбина-
ции ленватиниба и эверолимуса во 2-й линии лечения
распространенной почечно-клеточной карциномы.
3. Частота нежелательных явлений на фоне ком-
бинированной таргетной терапии составила 99 %
при частоте развития осложнений III–IV степеней
тяжести 71 % [14, 15]. Профиль токсичности комби-
нации ленватиниб + эверолимус в исследовании 205
был предсказуемым, комбинированным и включал
нежелательные явления, свойственные как для инги-
биторов тирозинкиназ, так и для блокаторов mTOR.
Из нежелательных явлений всех степеней тяжести ча-
ще всего регистрировали диарею (85 %), сла-
бость / астению (59 %), снижение аппетита (51 %),
рвоту (45 %), тошноту (41 %). Наиболее частыми не-
желательными явлениями III–IV степеней были диа-
рея (20 %), слабость / астения (14 %) и гипертензия
(14 %). Частота снижения дозы ленватиниба в группе
комбинированной терапии составила 71 %, эвероли-
муса – 2 %. Нежелательные явления послужили при-
чиной для отмены терапии у 24 % пациентов в группе
комбинированной терапии [14, 15].
Таким образом, профиль токсичности комбина-
ции прогнозируем, контроль большинства осложне-
ний лечения возможен. Несмотря на высокую частоту
возникновения нежелательных явлений, большинство
(76 %) пациентов продолжили лечение. Складывается
впечатление, что тщательный мониторинг и своевре-
менная коррекция развивающихся нежелательных
явлений позволяют длительно проводить терапию
в полнодозовом режиме или продолжать лечение с ре-
дукцией дозы одного или обоих препаратов. По дан-
ным исследования, медиана длительности терапии
в группе комбинации почти вдвое превышала медиану
в группе монотерапии эверолимусом (7,6 и 4,1 мес со-
ответственно) [14].
4. Несомненно, появление комбинированного ре-
жима ленватиниб 18 мг / сут + эверолимус 5 мг / сут
приведет к изменению тактики лечения больных ра-
ком почки, рефрактерным к антиангиогенной тера-
пии, в сторону повышения эффективности лекарст-
венной терапии.
5. Наибольшее преимущество по показателям вы-
живаемости от назначения ленватиниба в комбинации
с эверолимусом, скорее всего, получат пациенты
со светлоклеточными опухолями групп благоприятно-
го и промежуточного прогноза; преимущества комби-
нации также реализуются в группе плохого прогноза.
Эксперты пришли к выводу, что когортами особо-
го интереса будут являться пациенты: 1) с ПКР, пер-
вично-рефрактерным к антиангиогенным препаратам;
2) с распространенными почечными аденокарцино-
мами со смешанным эффектом на 1-ю линию анти-
VEGF-терапии по очагам различной локализации;
3) с большой опухолевой нагрузкой и / или симптома-
тическим течением заболевания; 4) с быстрым про-
грессированием заболевания и / или метастазами
в функционально значимых зонах, у которых желатель-
но добиться быстрого уменьшения опухолевых очагов.
Заключение
Комбинация ленватиниба (18 мг / сут) и эверолиму-
са (5 мг / сут) имеет доказанную эффективность
во 2-й линии терапии распространенного светлокле-
точного рака почки у больных с соматическим статусом
156
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Резолюции
ECOG 0–1 во всех группах прогноза. Наиболее распро-
страненные нежелательные явления на фоне комбини-
рованной таргетной терапии – диарея, слабость / асте-
ния, снижение аппетита. Самыми частыми клинически
значимыми лабораторными отклонениями III степени
и выше были протеинурия (4 %) и повышение уровня
аминотрансфераз (4 %). Токсичность комбинации
предсказуема, нежелательные явления контролируемы
в большинстве случаев. Комбинация ленватиниба
(18 мг / сут) и эверолимуса (5 мг / сут) рекомендована
для лечения больных распространенным раком почки,
резистентным к антиангиогенной терапии. Необходи-
мо изучение эффективности и безопасности комбина-
ции в широкой клинической практике в России.
Финансирование
Данная публикация выпущена при финансовой поддержке компании Эйсай. Авторы несут полную ответственность
за содержание публикации и редакционные решения.
Участники Совета экспертов:
д.м.н. Б.Я. Алексеев, д.м.н. А.В. Алясова, д.м.н. М.И. Волкова, д.м.н. Л.Г. Жукова, д.м.н. А.В. Зырянов,
к.м.н. П.А. Карлов, д.м.н. О.Б. Карякин, к.м.н. Е.И. Копыльцов, д.м.н. В.Б. Матвеев, д.м.н. Д.А. Носов,
к.м.н. А.М. Попов, д.м.н. И.Г. Русаков, к.м.н. И.В. Тимофеев, д.м.н. В.М. Чистяков, д.м.н. В.И. Широкорад
1. Li P., Znaor A., Holcatova I. et al. Regional
geographic variations in kidney cancer incidence
rates in European countries. J Eur Urol
2015;67(6):1134–41.
DOI: 10.1016/j.eururo.2014.11.001.
PMID: 25465966.
2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петро-
ва Г.В. Состояние онкологической помощи
населению России в 2015 году. М.: МНИОИ
им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИРЦ»
Минздрава России, 2016. 236 с. [Kaprin A.D.,
Starinskiy V.V., Petrova G.V. State of oncological
care in Russia in 2015. Moscow: MNIOI
im. P.A. Gertsena – filial FGBU “NMIRTS”
Minzdrava Rossii, 2016. 236 p. (In Russ.)].
3. NCCN Clinical Practice Guidelines
in Oncology (NCCN Guidelines®) Kidney
Cancer version 2.2017, 2016. Available at: https://
www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/
kidney.pdf.
4. Escudier B., Porta C., Schmidinger M. et al.
Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-
up. Ann Oncol 2016;27(supрl 5):58–68.
DOI: 10.1093/annonc/mdw328.
PMID: 27664262.
5. Инструкция по медицинскому примене-
нию препарата сунитиниб. Регистрационный
номер: ЛСР-002516/07 (с изменениями
от 05.09.2014). [Full prescribing information
for sunitinib. Registration number: LSR-
002516/07 (with amendments from 05.09.2014).
(In Russ.)].
6. Инструкция по медицинскому примене-
нию препарата пазопаниб. Регистрационный
номер: ЛСР-008805/10 (с изменениями
от 22.11.2016). [Full prescribing information
for pazopanib. Registration number: LSR-
008805/10 (with amendments from 22.11.2016).
(In Russ.)].
7. Инструкция по медицинскому примене-
нию препарата бевацизумаб. Регистрацион-
ный номер: ЛС-000533 (с изменениями
от 28.02.2017). [Full prescribing information
for bevacizumab. Registration number: LS-
000533 (with amendments from 28.02.2017).
(In Russ.)].
8. Rini B.I., Escudier B., Tomczak P. et al.
Comparative effectiveness of axitinib versus
sorafenib in advanced renal cell carcinoma
(AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet
2011;378(9807):1931–9.
DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61613-9.
PMID: 22056247.
9. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al.
Efficacy of everolimus in advanced renal cell
carcinoma: a double-blind, randomised,
placebo-controlled phase III trial. Lancet
2008;372(9637):449–56.
DOI: 10.1016/S0140-6736(08)61039-9.
PMID: 18653228.
10. Motzer R.J., Escudier B., McDermott D.F.
et al. Nivolumab versus Everolimus in advanced
renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):
1803–13. DOI: 10.1056/NEJMoa1510665.
PMID: 26406148.
11. Choueiri T.K., Escudier B., Powles T. et al.
Cabozantinib versus Everolimus in advanced
renal-cell carcinoma. N Engl J Med
2015;373(19):1814–23.
DOI: 10.1056/NEJMoa1510016.
PMID: 26406150.
12. Инструкция по медицинскому примене-
нию препарата ленватиниб. Регистрацион-
ный номер: ЛП-003398 (с изменениями
от 06.12.2016). [Full prescribing information
for lenvatinib. Registration number: LP-003398
(with amendments from 06.12.2016). (In Russ.)].
13. Hutson T.E., Dutcus C.E., Ren M. et al.
Subgroup analyses and updated overall survival
from the phase 2 trial of lenvatinib (LEN),
everolimus (EVE), and LEN + EVE in metastatic
renal cell carcinoma (mRCC). American Society
for Clinical Oncology Annual Meeting, 2016.
Abstr. No 4553.
14. Motzer R., Hutson T.E., Glen H. et al.
Lenvatinib, everolimus, and the combination
in patients with metastatic renal cell carcinoma:
a randomised, phase 2, open-label, multicentre
trial. Lancet Oncol 2015;16(15):1473–82.
DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00290-9.
PMID: 26482279.
15. Инструкция по медицинскому примене-
нию препарата Ленвима®. Регистрационный
номер: ЛП-003398 от 29.12.2015 (с изменения-
ми от 06.12.2016). [Full prescribing information
for Lenvima®. Registration number: LP-003398
from 29.12.2015 (with amendments from
06.12.2016). (In Russ.)].
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
157
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Резолюции
Москва, 16 ноября 2016 г.
Обсуждение вопросов лечения рака предстательной железы
и определения места препарата кабазитаксел
в лечении пациентов с метастатическим кастрационно-
резистентным раком предстательной железы:
резолюция по итогам Совета экспертов
16 ноября 2016 г. в Москве состоялось заседание научного Совета экспертов в области онкоурологии по проблеме лечения
метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, в котором приняли участие ведущие
российские онкологи. Заседание было посвящено проблемам оптимальной последовательности химиотерапии, определению
места химиотерапии и кабазитаксела в реальной клинической практике, а также выявлению категории пациентов, у
которых терапия кабазитакселом при сравнении с гормональной терапией и другими видами лечения может приводить
к наилучшим клиническим исходам.
РЕЗОЛЮЦИЯ
Актуальность проблемы рака предстательной же-
лезы (РПЖ) на сегодняшний день достаточно велика.
Изменения, которые произошли в рекомендациях
по лечению РПЖ Европейского общества онкологов,
Американского общества онкологов и урологических
профессиональных международных сообществ, пока
еще полностью не внедрены в клиническую практику
в России, но с каждым днем все больше и больше ме-
няют представление о терапии пациентов распростра-
ненным РПЖ [1–5].
В настоящее время медицинское сообщество ак-
тивно обсуждает место химиотерапии не только в ле-
чении метастатического РПЖ (мРПЖ), но и в терапии
гормоночувствительного рака [6]. Данные клиниче-
ского исследования STAMPEDE [7, 8], в котором ран-
домизированы около 3000 пациентов как с неметаста-
тическим, так и с мРПЖ показали, что добавление
доцетаксела к андрогендепривационной (гормональ-
ной) терапии (АДТ) при лечении пациентов с чувст-
вительным к кастрационной терапии РПЖ увеличи-
вает общую выживаемость (ОВ) у всех пациентов
с РПЖ с 67 до 77 мес (p = 0,003), а в подгруппе паци-
ентов с мРПЖ с 43 до 65 мес (p = 0,002). По данным
клинического исследования CHAARTED [8], добав-
ление доцетаксела к АДТ улучшало качество жизни
пациентов с РПЖ и увеличивало ОВ во всех группах c
44 до 58 мес (p < 0,001), а в группе пациентов с обшир-
ным метастатическим поражением – с 32,2 до 49,2 мес
(+17 мес, p < 0,001). По данным исследования GETUG
15 (Gravis G., et al: 2015 ASCO Annual Meeting. Abstract
140), не было показано преимущества ОВ при добав-
лении доцетаксела к АДТ по сравнению с монотера-
пией гормонами, но медиана безрецидивной выжива-
емости достоверно была выше в группе пациентов,
получавших химиотерапию в комбинации с АДТ
(23 мес против 15 мес; p = 0,015).
В ходе дискуссии эксперты отметили, что данные,
представленные в этих исследованиях, на сегодняш-
ний день не позволяют точно определить группу па-
циентов с гормоночувствительным РПЖ, которые
получат максимальный выигрыш от добавления
химиотерапии. Для определения такой когорты необ-
ходимы более длительные сроки наблюдения, повтор-
ные прямые сравнительные исследования с заранее
запланированным анализом и стратификацией резуль-
татов по прогностическим факторам.
Известно, что существует ряд пациентов с гормо-
ночувствительным РПЖ с минимальным объемом
метастатического поражения, у которых АДТ может
оставаться эффективной в течение 5 лет, поэтому та-
кие пациенты, возможно, не будут нуждаться в ком-
бинированной химио-, гормонотерапии. Основываясь
на данных клинических исследований и собственном
опыте, эксперты отметили, что пациентам с мРПЖ
с хорошим ответом на кастрационную терапию через
3 мес после ее начала, а также с быстрым снижением
158
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Резолюции
уровня простатического специфического антигена
(ПСА) < 1 нг / мл и небольшой распространенностью
процесса может быть рекомендовано продолжение
гормональной терапии без добавления химиотерапии.
С другой стороны, в пользу раннего назначения
комбинированной химио-, гормонотерапии пациен-
там с мРПЖ могут свидетельствовать следующие кли-
нические факторы: первичная или ранняя резистент-
ность опухоли к АДТ, исходно большой объем
метастатического поражения, наличие висцеральных
метастазов. Важно помнить, что чем тяжелее общее
соматическое состояние пациента, тем выше вероят-
ность развития гематологических осложнений
при проведении химиотерапии доцетакселом.
Кастрационно-резистентный РПЖ, несомненно,
также остается актуальной проблемой. У всех пациен-
тов с исходно чувствительным к кастрации РПЖ за-
кономерным исходом длительной андрогенной абла-
ции становится развитие кастрационно-резистентной
формы заболевания в результате адаптации опухоли
к андрогенному дефициту.
Более того, у 10–20 % больных наблюдается ис-
ходная резистентность к АДТ. Медиана времени
до развития кастрационно-резистентной формы РПЖ
колеблется от 1,5 до 3,0 лет, а медиана выживаемости
от момента постановки диагноза кастрационно-резис-
тентного РПЖ составляет около 14 мес. Диагноз кас-
трационной резистентности устанавливается у паци-
ентов с 3 последовательными увеличениями уровня
ПСА, выполненными с разницей в 1 нед, и с увеличе-
нием уровня маркера на 50 % и более от надира
при исходном значении ПСА > 2 нг / мл.
При этом уровень тестостерона должен быть ниже
кастрационного. В настоящее время существуют 2 ци-
тостатических препарата, которые могут быть назна-
чены пациентам с метастатическим кастрационно-ре-
зистентным РПЖ (мКРРПЖ) – доцетаксел
и кабазитаксел. Доцетаксел [9–12] доказал свою более
высокую эффективность по сравнению с митоксант-
роном и преднизолоном в 1-й линии терапии у паци-
ентов с мКРРПЖ.
По мнению экспертов, наиболее важные критерии
при выборе метода лечения у пациентов с мКРРПЖ –
длительность предшествующей АДТ, которая одноз-
начно признается фактором, прогнозирующим эф-
фективность гормональной терапии во 2-й линии,
а также профиль токсичности препарата и наличие
сопутствующих заболеваний у пациента.
Если говорить о возможности терапии доцетаксе-
лом у пациентов, ранее получавших данный препарат
при лечении гормоночувствительного РПЖ, то его
повторное применение при рецидиве возможно, если
прогрессирование заболевания наступило не ранее
чем через 6 мес после предшествующей терапии доце-
такселом [13].
Кабазитаксел – препарат, доказавший свою эф-
фективность в регистрационном рандомизированном
исследовании III фазы TROPIC во 2-й линии терапии
мКРРПЖ. В данном исследовании проводилось срав-
нение эффективности и безопасности комбинации
кабазитаксел (25 мг / м2) + преднизолон с комбина-
цией митоксантрон + преднизолон у пациентов
с прогрессированием болезни на фоне терапии доце-
такселом.
Лечение кабазитакселом способствовало достовер-
ному увеличению медианы ОВ как во всей группе
(15,1 мес против 12,7 мес), так и в различных подгруп-
пах пациентов, за исключением пациентов с низким
соматическим статусом.
Эксперты обратили внимание на то, что кабазитак-
сел показал свою эффективность у пациентов с про-
грессированием болезни на фоне терапии доцетаксе-
лом, что еще раз указывает на отсутствие полной
перекрестной резистентности между препаратами.
Важный факт заключается в том, что длительность
предшествующей гормонотерапии не влияет на эффек-
тивность кабазитаксела, что показано в проведенном
подгрупповом анализе исследования TROPIC [14, 15].
Данные ретроспективных анализов указывают
на то, что максимальные показатели ОВ достигаются
при последовательном использовании 2 таксанов и ин-
гибитора передачи андрогенного сигнала в 3-й линии
(доцетаксел–кабазитаксел–абиратерон / энзалутамид).
В то же время эксперты подчеркнули, что эти данные
основываются на ретроспективных непрямых сравне-
ниях клинических исследований, и в будущем прове-
дение прямого сравнительного исследования по изуче-
нию оптимальной последовательности препаратов
внесло бы большую ясность и понимание при выборе
терапии у пациентов с мКРРПЖ [16–18].
Эксперты также отметили, что важным остается
вопрос о времени назначения кабазитаксела в зависи-
мости от критериев, определяющих прогрессирование
процесса на фоне терапии доцетакселом: следует ли
переходить на альтернативный таксан сразу при раз-
витии биохимического прогрессирования, при про-
грессировании болезни по критериям RECIST или по-
зже, когда уже появляются признаки клинического
прогрессирования? Пока нет однозначного ответа
на этот вопрос.
В небольшом исследовании TAXYNERGY [19],
которое продолжается и в настоящее время, оценена
возможность раннего переключения с одного таксана
на другой при снижении уровня ПСА менее чем
на 30 % после 4 циклов индукции. У пациентов, ко-
торым проведена ранняя замена таксанов, в 53 % слу-
чаев зарегистрирован биохимический ответ в виде
падения уровня ПСА более чем на 50 %, что свиде-
тельствует о том, что раннее переключение с одного
таксана на другой в случае отсутствия хорошего отве-
159
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Резолюции
та может быть эффективной опцией. Безусловно, дан-
ный факт требует дальнейшего клинического изуче-
ния, так как не совсем понятно, как он влияет
на показатели выживаемости пациентов.
В ходе дискуссии также был затронут вопрос воз-
можности применения кабазитаксела в 1-й линии
химиотерапии мКРРПЖ. Данные прямого сравни-
тельного исследования FIRSTANA [20] по оценке эф-
фективности и безопасности кабазитаксела в дозе
20 и 25 мг / м2 и доцетаксела в дозе 75 мг / м2 у пациен-
тов с мКРРПЖ, ранее не получавших химиотерапию,
показали, что медианы беспрогрессивной и ОВ между
группами оказались сопоставимы. Тем не менее экс-
перты обратили внимание, что частота объективных
ответов достоверно выше в группе пациентов, получа-
ющих кабазитаксел в дозе 25 мг / м2.
В рамках Совета экспертов были обсуждены
и вопросы безопасности применения химиотерапии
у пациентов с РПЖ. В первую очередь, эксперты
обозначили, что основными причинами отказа
от химиотерапии у врачей в рутинной клинической
практике могут быть: низкий соматический статус
пациента вследствие прогрессирования опухолевого
процесса или снижения костномозговой функции;
наличие анемии, уже существующей у многих паци-
ентов на этапе возможного назначения кабазитак-
села и требующей уточнения причин ее развития;
тяжелые нежелательные реакции в анамнезе на фоне
предшествующей терапии доцетакселом.
Наиболее частыми нежелательными реакциями
в исследовании TROPIC на фоне применения кабази-
таксела были проявления гематологической токсич-
ности, в том числе высокая частота фебрильной ней-
тропении – 7,5 % и диарея III–IV степени
тяжести – 6,2 %. Однако оценка факторов риска раз-
вития нейтропении и, при необходимости, профилак-
тическое назначение колониестимулирующего фак-
тора со 2-го по 10-й циклы лечения в исследовании
существенно снизили частоту нейтропении и повыси-
ли безопасность терапии кабазитакселом. Данный
факт получил свое подтверждение в широкой клини-
ческой практике. Кроме того, следует отметить,
что применение кабазитаксела, несмотря на возмож-
ные нежелательные явления, приводит к улучшению
качества жизни пациентов с мКРРПЖ. В рамках про-
граммы расширенного доступа в Великобритании до-
полнительно проводили оценку качества жизни боль-
ных, получающих терапию кабазитакселом. Процент
пациентов, сообщивших об «отсутствии боли» соглас-
но вопроснику EQ-5D, увеличился с 22,3 % в начале
исследования до 57,1 % к 10-му циклу.
PROSELICA – рандомизированное, многоцент-
ровое, открытое исследование III фазы, которое
должно было подтвердить, что кабазитаксел в дозе
20 мг / м2 «не хуже» (дизайн non-inferiority) по своей
эффективности дозового режима 20 мг / м2 в сочета-
нии с преднизолоном у пациентов с мКРРПЖ, кото-
рые ранее получали лечение доцетакселом [21].
Первичная конечная точка исследования
PROSELICA продемонстрировала неменьшую эф-
фективность терапии кабазитакселом в дозе
20 мг / м2 по сравнению с дозой 25 мг / м2. Между 2
исследуемыми группами не выявлено статистически
значимых различий по показателю ОВ. В группе
кабазитаксела в дозе 25 мг / м2 показатели ОВ, бес-
прогрессивной выживаемости и ответа опухоли бы-
ли численно более высокими, но статистически зна-
чимых различий не обнаружено. При применении
кабазитаксела в дозе 25 мг / м2 отмечено только до-
стоверное увеличение времени до биохимического
(ПСА) прогрессирования. Частота нежелательных
явлений III и IV стадий, вызванных применением
препарата, была ниже при использовании режима
лечения кабазитакселом в дозе 20 мг / м2. Снижение
дозы на 20 % позволяет сохранить эффективность
и достоверно уменьшить частоту тяжелых нежела-
тельных явлений, таких как фебрильная нейтропе-
ния – до 2 % (7,5 % при дозе 25 мг), диарея –
до 1,5 % (2,1 % при дозе 25 мг).
Эксперты считают необходимым еще раз подчерк-
нуть роль химиотерапии в лечении РПЖ.
• Химиотерапия – один из важнейших компо-
нентов лекарственного лечения пациентов
с гормоночувствительным и мКРРПЖ.
• Возможность раннего добавления доцетаксела
к АДТ при гормоночувствительном РПЖ
в первую очередь следует рассматривать у па-
циентов с распространенным процессом (на-
личие висцеральных метастазов и большой
объем поражения), а также в случае недоста-
точного биохимического ответа (ПСА) на АДТ
в течение 3 мес после ее начала.
• Повторное применение препарата доцетаксел
при рецидиве возможно, если прогрессирова-
ние заболевания у пациента наступило не ра-
нее чем через 6 мес после предшествующей
терапии доцетакселом.
На основании вышеизложенного эксперты фор-
мулируют основные преимущества кабазитаксела.
• Препарат обладает эффективностью, подтверж-
денной результатами клинического исследо-
вания TROPIC, и обеспечивает длительную
стабилизацию процесса, позволяя при этом
сохранить качество жизни и работоспособ-
ность пациентов.
• Длительность и эффективность предшествую-
щей АДТ не влияет на эффективность кабази-
таксела.
• Кабазитаксел эффективен при прогрессирова-
нии после терапии доцетакселом, а также менее
160
ОНКОУРОЛОГИЯ 1’2017 ТОМ 13 CANCER UROLOGY 1’2017 VOL. 13
Резолюции
1. Носов Д.А., Воробьев Н.А., Гладков О.А.
и др. Практические рекомендации по ле-
карственному лечению рака предстатель-
ной железы. С. 343–352. Доступно
по: http://www.rosoncoweb.ru/standarts/
RUSSCO/29.pdf. [Nosov D.A., Vorob’ev N.A.,
Gladkov O.A. et al. Practical guidelines
for prostate cancer drug therapy. Pp. 343–352.
Available at: http://www.rosoncoweb.ru/
standarts/RUSSCO/29.pdf. (In Russ.)].
DOI: 10.18027/2224-5057-2016-4s2-343-352.
2. Российские клинические рекомендации
по урологии по лечению мКРРПЖ. Джев-
тана. М., 2013. 304 с. Доступно по: http://
www.minzdravrb.ru/minzdrav/docs/urol.pdf.
[Russian clinical urological guidelines for
mCRPC treatment. Dzhevtana. Moscow, 2013.
304 p. Available at: http://www.minzdravrb.ru/
minzdrav/docs/urol.pdf. (In Russ.)].
3. Mottet N., Bellmunt J., Briers E. et al.
Guidelines on prostate cancer. Eur Associat
Urol 2016. URL: http://uroweb.org/
guideline/prostate-cancer.
4. NCCN Guidelines. Version 1.2017.
5. Parker C., Gillessen S., Heidenreich A.
et al. Cancer of the prostate: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment
and follow-up. Ann Oncol 2015;26(suppl 5):
69–77. DOI: 10.1093/annonc/mdv222.
PMID: 26205393.
6. Sweeney C., Chen Y.-H., Carducci M.A.
et al. Impact on overall survival (OS) with
chemohormonal therapy versus hormonal
therapy for hormone-sensitive newly
metastatic prostate cancer (mPrCa):
An ECOG-led phase III randomized trial.
Proc Am Soc Clin Oncol 2014;32(suppl 1):
BA2 (abstr).
7. James N.D., Sydes M.R., Clarke N.W. et al.
Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both
to first-line long-term hormone therapy in
prostate cancer (STAMPEDE): survival results
from an adaptive, multiarm, multistage,
platform randomised controlled trial. Lancet
2016;387(10024):1163–77.
DOI: 10.1016/S0140-6736(15)01037-5.
PMID: 26719232.
8. van Soest R.J., de Wit R. Irrefutable
evidence for the use of docetaxel in newly
diagnosed metastatic prostate cancer: results
from the STAMPEDE and CHAARTED
trials. BMC Med 2015;13:304.
DOI: 10.1186/s12916-015-0543-9.
PMID: 26695172.
9. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. et al.
Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone
plus prednisone for advanced prostate cancer.
N Engl J Med 2004;351(15):1502–12.
DOI: 10.1056/NEJMoa040720. PMID: 15470213.
10. Berthold D.R., Pond G.R., Soban F. et al.
Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone
plus prednisone for advanced prostate cancer:
updated survival in the TAX 327 study.
J Clin Oncol 2008;26(2):242–5.
DOI: 10.1200/JCO.2007.12.4008.
PMID: 18182665.
11. Berthold D.R., Pond G.R., Roessner M.
et al. Treatment of hormone-refractory
prostate cancer with docetaxel
or mitoxantrone: relationships between
prostate-specific antigen, pain, and quality
of life response and survival in the TAX-327
study. Clin Cancer Res 2008;14(9):2763–7.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0944.
PMID: 18451243.
12. Van Soest R.J., de Morree E.S., Shen L.
et al. Initial biopsy gleason score
as a predictive marker for survival benefit
in patients with castration-resistant prostate
cancer treated with docetaxel: data from
the TAX327 study. Eur Urol 2013;66:330–6.
13. Oudard S., Kramer G., Caffo O. et al.
Docetaxel rechallenge in patients with
metastatic castration-resistant prostate cancer.
BJU Int 2015;115(5):744–52.
DOI: 10.1111/bju.12845. PMID: 24947139.
14. de Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M.
et al. Prednisone plus cabazitaxel
or mitoxantrone for metastatic castration-
resistant prostate cancer progressing after
docetaxel treatment: a randomised open-label
trial. Lancet 2010;376(9747):1147–54.
DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X.
PMID: 20888992.
15. Bahl A., Oudard S., Tombal B. et al. Impact
of cabazitaxel on 2-year survival and palliation
of tumour-related pain in men with metastatic
castration-resistant prostate cancer treated
in the TROPIC trial. Ann Oncol 2013;24(9):
2402–8. DOI: 10.1093/annonc/mdt194.
PMID: 23723295.
16. Sonpavde G., Bhor M., Hennessy D. et al.
Sequencing of cabazitaxel and abiraterone
acetate after docetaxel in metastatic
castration-resistant prostate cancer: treatment
patterns and clinical outcomes in multicenter
community-based US oncology practices.
Clin Genitourin Cancer 2015;13(4):309–18.
DOI: 10.1016/j.clgc.2014.12.019.
PMID: 25743206.
17. Maines F. Caffo O., Veccia A. et al.
Sequencing new agents after docetaxel
in patients with metastatic castration-resistant
prostate cancer. Crit Rev Oncol Hematol
2015;96(3):498–506.
DOI: 10.1016/j.critrevonc.2015.07.013.
PMID: 26318091.
18. Angelergues A. Efficacy of cabazitaxel, abi-
raterone, enzalutamide and docetaxel sequence
in men with metastatic castration-resistant prostate
cancer (mCRPC) in real life practice: the multina-
tional, retrospective, observational CAT study.
Poster 744P. Ann Oncol 2016;27(suppl 6):vi254.
19. Sartor A.O. TAXYNERGY: randomized
phase II trial of early switch from first-line
docetaxel to cabazitaxel or vice versa with
CTC biomarkers in patients with mCRPC
who have not received prior chemotherapy.
J Clin Oncol 2016;34(suppl; abstr 5007).
20. Sartor A.O. Cabazitaxel vs docetaxel in che-
motherapy-naive (CN) patients with metastatic
castration-resistant prostate cancer (mCRPC):
a three-arm phase III study (FIRSTANA).
J Clin Oncol 2016;34(suppl; abstr 5006).
21. de Bono J.S. Phase III Non-Inferiority
study of cabazitaxel 20 mg/m2 versus cabazi-
taxel 25 mg/m2 in patients with metastatic cas-
tration-resistant prostate cancer previously
treated with docetaxel (PROSELICA) J Clin
Oncol 2016;34(suppl; abstr 5008). Oral pre-
sentation.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
чем через 3 мес после последнего цикла лечения
доцетакселом, что указывает на отсутствие пе-
рекрестной резистентности между препаратами.
• Дозы кабазитаксела 20 и 25 мг / м2 у пациентов
с мКРРПЖ, ранее получавших химио- и гормо-
нотерапию по поводу гормоночувствительного
РПЖ, сопоставимы по своей эффективности
в отношении показателей ОВ и бес прогрес-
сивной выживаемости. При этом доза 20 мг / м2
обладает лучшим профилем безопасности в от-
ношении частоты развития диареи и фебриль-
ной нейтропении.
Участники Совета экспертов:
д.м.н. Б.Я. Алексеев, д.м.н. В.И. Борисов, д.м.н. В.И. Бяхов, д.м.н. Е.И. Велиев,
д.м.н. Л.Ю. Владимирова, д.м.н. Л.В. Болотина, д.м.н. М.И. Волкова, к.м.н. Р.А. Гафанов,
д.м.н. А.В. Зырянов, к.м.н. П.А. Карлов, д.м.н. В.Б. Матвеев, д.м.н. В.М. Моисеенко,
д.м.н. Д.А. Носов, к.м.н. К.М. Нюшко, д.м.н. И.Г. Русаков, к.м.н. В.М. Шерстнев
161
Юбилеи
Текст
Текс т
Матвеев Всеволод Борисович.
50 лет – это только начало!
27 марта исполнилось 50 лет замеча-
тельному хирургу иученому, член-корре-
спонденту РАН, профессору Всеволоду Бори-
совичу Матвееву. В 1990 г. Всеволод
Борисович окончил лечебный факультет 1-го
Московского медицинского института им.
И. М.Сеченова, после чего, защитив диссер-
тацию насоискание ученой степени канди-
дата медицинских наук «Доброкачественные
опухоли почки. Клиника, диагностика иле-
чение», завершил обучение васпирантуре
НИИ урологии Минздрава России. После
окончания аспирантуры в1994г. Всеволод
Борисович был принят наработу вРОНЦ им.
Н. Н.Блохина на должность врача-хирурга
вотделение урологии. Сянваря 1995 помай
1997г. работал поконтракту урологом вго-
спитале Роял Фри (Royal Free Hospital) вЛон-
доне. По окончании стажировки вАнглии
получил сертификат стажера Королевского
Колледжа хирургов Англии.
Вмае 1997 г. В. Б. Матвеев поступил
наработу вотделение урологии РОНЦ им.
Н. Н.Блохина вкачестве научного сотрудни-
ка, ас1999-го– ведущего научного сотруд-
ника. Всеволод Борисович активно зани-
мался хирургическим лечением больных
сопухолями мочеполовой системы. Сферой
его особого интереса уже вте годы являлся
распространенный рак почки. Совместно
сакад. РАН, проф. М. И.Давыдовым Всево-
лод Борисович активно занимался разра-
боткой стратегии хирургического лечения
почечно-клеточного рака сопухолевым
венозным тромбозом. Пациентам, ранее
считавшимся неоперабельными, стали
успешно выполнять радикальные хирурги-
ческие вмешательства схорошими непо-
средственными и отдаленными резуль-
татами. Помимо этого, исследование
возможностей хирургического лечения
больных ссолитарными иединичными ме-
тастазами рака почки, проведенное
В. Б.Матвеевым, коренным образом поме-
Высшей аттестационной комиссии В. Б. Мат-
вееву присвоено ученое звание профессора,
в2016г.– член-корреспондента РАН.
Внастоящее время Всеволод Борисо-
вич участвует в проведении ряда перспек-
тивных клинических исследований, втом
числе имеждународных. Является автором
более 250 научных трудов, опубликованных
вРоссии изарубежом, втом чис ле 8моно-
графий, учебных пособий ифильмов. Под
его руководством успешно защищены
19диссертаций насоискание ученой степени
кандидата медицинских наук и1 диссерта-
ция на соискание ученой степени доктора
медицинских наук, посвященных актуаль-
ным вопросам диагностики илечения опу-
холей мочеполовой системы.
Всеволод Борисович несет большую об-
щественную нагрузку. Он является членом
объединенного ученого совета иученого со-
вета НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ
им. Н. Н.Блохина» Минздрава России, членом
диссертационного ученого совета НИИ уроло-
гии и интервенционной радиологии им.
Н. А.Лопаткина ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава
России, членом редколлегии журналов «Уро-
логия», «Онкоурология», «Вестник РОНЦ им
Н. Н.Блохина», «Андрология игенитальная
хирургия», русского издания Journal of Clinical
Oncology, членом Европейской организации
поисследованию и лечению рака (EORTC),
членом группы понаписанию стандартов
Европейской урологической ассоциации, пре-
зидентом Российского общества онкоуроло-
гов, заместителем председателя правления
Российского общества урологов, членом Ев-
ропейского общества урологов, Московского
онкологического общества, стажером Коро-
левского колледжа хирургов Англии, почет-
ным исследователем госпиталя РоялФри.
Высокий профессионализм итрудоспо-
собность сочетаются воВсеволоде Борисо-
виче сдобротой, отзывчивостью иумением
быть искренне расположенным клюдям.
няло стандарты лечения этой категории
пациентов.
В2002г. Всеволод Борисович защитил
диссертацию насоискание ученой степени
доктора медицинских наук натему «Хирур-
гическое лечение осложненного венозной
инвазией иметастатического рака почки»,
подытожившую проведенную работу вдан-
ной области.
В2005г. В. Б. Матвеев занял должность
заведующего отделением урологии ФГБУ
«РОНЦ им. Н. Н.Блохина» Минздрава России.
Будучи заведующим крупной онкоурологи-
ческой базой, Всеволод Борисович активно
внедрял передовые хирургические техноло-
гии лечения пациентов сопухолями мочепо-
ловой системы, с одной стороны, уделяя
много внимания малоинвазивным методам
лечения, включая эндоскопические, лапаро-
скопические, органосохраняющие операции,
с другой − применяя комбинированные
и расширенные операции при местно-
распространенных опухолях. Несмотря
навысокую активность вхирургии, В. Б.Мат-
веев уделял много внимания научной работе,
включая проведение внутренних имного-
центровых исследований, написание статей
имонографий, участие в многочисленных
научных конференциях. В2007г. решением
Редакция журнала «Онкоурология» и Российское общество онкоурологов искренне поздравляют
Всеволода Борисовича Матвеева, коллегу и друга, с юбилеем и желают ему крепкого здоровья,
профессионального долголетия и успехов.
162
Юбилеи
Михаилу Иосифовичу Когану – 70 лет
Российское общество онкоурологов и редакция журнала «Онкоурология» искренне поздравляют
Михаила Иосифовича с юбилеем и желают ему крепкого здоровья, профессиональных успехов и благополучия.
Михаил Иосифович родился в г. Новочер-
касске Ростовской области 26 марта 1947г. После
окончания в Ростове-на-Дону средней школы
сзолотой медалью он стал студентом лечебно-
профилактического факультета Ростовского
государственного медицинского института
(РГМИ), который окончил скрасным дипломом.
Со IIкурса активно работал встуденческом
кружке кафедры факультетской хирургии под
руководством проф. В. И.Русакова идоцента
В. В.Красулина, был старостой кружка.
В1971−1972гг. Михаил Иосифович обучал-
ся винтернатуре похирургии набазе больницы
скорой медицинской помощи Ростова-на-Дону,
затем работал врачом травмпункта, врачом
урологического отделения этойже больницы.
В1978 г. защитил кандидатскую диссертацию
«Консервирование иаллотрансплантация моче-
испускательного канала» вМосковском облас т-
ном научно-исс ледовательском клиническом
институте им. М. Ф.Владимирского. Сянваря
1979г.– ассистент кафедры урологии РГМИ,
с1983г.– доцент этойже кафедры покурсу уро-
логии факультета усовершенствования врачей.
В1987г. М. И.Коган защитил докторскую диссер-
тацию «Диагностика илечение эректильной
импотенции» вНИИ урологии Минздрава России.
Михаил Иосифович является разработчиком
первого отечественного полуригидного пениль-
ного имплантата дляхирургии при эректильной
дисфункции, промышленное производство кото-
рого встране налажено с 1981г. ипродолжается
понастоящее время. В1994г. Михаилу Иосифови-
чу присвоено ученое звание профессора. С1995г.
он заведующий кафедрой хирургии № 4 факуль-
тета усовершенствования врачей скурсами уро-
логии, оперативной хирургии и клинической
анатомии, детской хирургии. В90-е годы помимо
исследований в андрологии, неотложной уроло-
гии, М. И.Коган активно развивал онкологическую
и лапароскопическую хирургию в урологии.
В1993г. впервые вРоссии организовал исделал
общедоступным вг. Ростове-на-Дону исследова-
ния простатического специфического антигена
крови итрансректальную биопсию предстатель-
ной железы, что дало возможность в 1994 г.
общества урологов − 15, наконгрессах Американ-
ской урологической ассоциации − 2, нароссийских
пленумах, конгрессах, конференциях– более 70.
Савторским участием проф. М. И. Когана
изданы первые встране национальные руко-
водст ва поурологии (2008), онкологической
урологии (2012), приредакторском участии–
клинические рекомендации поурологии (2015).
Опубликовано более 1000 работ, втом чис ле
18монографий ируководств, получено 45 автор-
ских свидетельств наизобретения ипатенты.
В2014г. выиграно два 3-летних гранта: Россий-
ского научного фонда иФедеральной целевой про-
граммы. Погрантам сделаны заявки на4 патента.
С2013г. проф. М. И.Коган является главным
редактором первого встране сетевого электронного
научного журнала «Вестник урологии»
(www.urovest.ru). Он также член редколлегии 2жур-
налов, рецензируемых ВАК, иредсовета еще4уро-
логических журналов. Признанием ростовской на-
учной школы урологов явилось решение ВАК
от2013г. оботкрытии вдиссертационном хирурги-
ческом совете РостГМУ специальности «урология».
М. И.Коган удостоин 7 премий залучшие
секционные доклады наконгрессах ЕАУ (2006–
2014). Одним изсерьезных подтверждений
успехов в развитии науки явилось получение
в2006г. почетного звания «Заслуженный дея-
тель науки РФ», атакже премии «Призвание»,
вручаемой лучшим врачам России вноминации
«Засоздание нового направления вмедицине».
Проф. М.И. Коган – организатор и прези-
дент Ассоциации урологов Дона, член президи-
ума Российского общества урологов (РОУ), более
10лет руководитель Комитета по образованию
РОУ. С 1993г.– организатор ируководитель
11российских школ оперативной урологии, на-
гражден РОУ медалями проф. С. П.Федорова
ипроф. Н. А.Лопаткина. М. И.Коган – член прав-
ления Российского общества онкоурологов, на-
гражден почетными знаками за вклад в раз-
витие онкоурологии, член Европейской
и Американской урологических ассоциаций,
почетный член Грузинской урологической ассо-
циации. Организатор первых вРоссии Европей-
ских школ урологии (1999, 2001гг.).
выполнить первые операции радикальной про-
статэктомии, после чего она с тала выполняться
регулярно. В1994г. сотрудники кафедры впервые
в России с тали выполнять лапароскопические
операции в урологии. С 1995г. стала серийной
радикальная цистэктомия скишечной дериваци-
ей мочи при раке мочевого пузыря. В 1999г.
набазе кафедры была выполнена первая встране
лапароскопическая радикальная простатэктомия.
В2002г. наРоссийском съезде урологов был сде-
лан первый встране программный доклад пола-
пароскопической урологии. Вэтотже период были
расширены исследования подетской урологии.
В2001г. порешению ректора была органи-
зована кафедра урологии вновом составе, кото-
рой проф. М. И.Коган руководит понас тоящее
время. Основной базой кафедры является уро-
логическое отделение Клиники РостГМУ.
Поднаучным руководством иконсультиро-
ванием М. И.Когана защищены 14 докторских
и 41 кандидатская диссертация, из них 14–
поонкоурологии. Ученики профессора руководят
кафедрами урологии вуниверситетах страны
и отделами в НИИ, отделениями урологии
вкрупных больницах страны.
Запоследние 10лет наежегодных конгрессах
Европейской ассоциации урологов (ЕАУ)
проф. М. И.Коганом совместно сколлегами было
представлено 53 доклада, надругих европейских
конгрессах − 12, наконгрессах Международного
НЕ ПРОСТО ИЗДАТЕЛЬСТВО –
СООБЩЕСТВО МЕДИЦИНСКИХ СПЕЦИАЛИСТОВ
www.abvpress.ru
Наши издания доступны в печатной форме, на сайтах издательства,
а также в мобильных приложениях .
ЖУРНАЛЫ
ГАЗЕТЫ
ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ
РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ
Санофи из ОУ 4-16 (позже
будет новый)
ISSN 1726-9776 (Print)
ISSN 1996-1812 (Online)
1
Хирургическое лечение больных раком почки
с массивной опухолевой инвазией
нижней полой вены
Целевое взятие гистологического материала
из зоны атипической мелкоацинарной
пролиферации, выявленной по результатам
повторной трансректальной биопсии
предстательной железы
Прогностическая роль экспрессии Ki-67
в определении риска развития рецидива
мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря
2017
ТОМ 13
CANCER UROLOGY
XII КОНГРЕСС
РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА ОНКОУРОЛОГОВ
состоится в Москве 5–6 октября 2017 г.
в отеле AZIMUT Olympic
ОНКОУРОЛОГИЯ Том 13 1’2017
Реклама
