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Memoria del 44º Taller de Actualización Bioquímica, Facultad de Medicina; UNAM
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Factores ambientales adversos durante el embarazo: ajustes
epigenéticos fetales y sus consecuencias en el fenotipo
Adverse environmental factors during pregnancy: fetal epigenetic settings and their
consequences in the phenotype
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Chavira Suárez, Erika1*; Gloria Piña, Joaquín2; Antuna Puente, Bárbara Patricia3 y Vadillo
Ortega, Felipe1
1. Unidad de Vinculación Científica de la Facultad de Medicina, UNAM en el INMEGEN
2. Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán, UNAM
3. Labotario de Genómica de Enfermedades Vasculares, INMEGEN
*Correspondencia. Instituto Nacional de Ciencias Genómicas, Periférico Sur 4809 Col. Arenal Tepepan, Tlalpan, Ciudad de México, CP
14610. Tel: +52(55)53501900 Ext 1200, erikachavira@hotmail.com
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MENSAJE BIOQUÍMICO
Mens. Bioquim. 41 (2017) 29-36
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Resumen
La programación fetal se encuentra influenciada por
la exposición a factores ambientales. Desde los
inicios del embarazo, la mujer presenta una serie de
cambios fisiológicos y metabólicos indispensables
para la preparación de los requerimientos
nutricionales del feto. La fuente de energía vital para
el desarrollo y el crecimiento fetal es la glucosa que
es transportada de la madre al feto a través de la
interfaz placentaria. El intercambio de sustratos por
medio de la placenta es crucial para el crecimiento y
la programación fetal. El exposoma es un concepto
que surge a partir de las experiencias y los estímulos
presentes durante el embarazo afectando: el
funcionamiento de la placenta, el tipo de fenotipo
fetal, la salud y la enfermedad a lo largo de la vida.
Un sistema biológico que actúa como mediador entre
el exposoma humano y la respuesta genética es el
epigenoma. El epigenoma regula la expresión del
genoma sin afectar la secuencia génica. Uno de los
mecanismos epigenéticos más estudiados es la
metilación del DNA, por ser regulador de procesos
cromosómicos que inactivan la expresión de los
genes. La nutrición materna durante el embarazo se
encuentra relacionada con la variación de la
metilación en genes asociados con enfermedades
metabólicas de la descendencia. En este trabajo se
describen algunos de los factores de riesgo para la
mujer embarazada y las consecuencias para el feto
Abstract
Fetal programming is influenced by environmental
factor exposures. Since the beginning of pregnancy,
the woman presents a series of physiological and
metabolic modifications that are indispensable for the
preparation of the nutritional requirements of the
fetus. The vital energy source for the fetal growth and
development is the glucose that is transported from
the mother to the fetus via the placental interface.
The exchange of substrates through the placenta is
crucial for growth and fetal programming. The
concept of exposome arises from the experiences and
environmental stimuli that were present during
pregnancy affecting: the functioning of the placental,
the type of fetal phenotype, health and disease
throughout life. A biological system that acts as a
mediator of the human exposome and the genetic
response is the epigenome. The epigenome regulates
the expression of the genome without affecting the
genetic sequence. One of the most studied epigenetic
mechanisms is the DNA methylation for being a
regulator of chromosomal processes that inactivate
the genes expression. Maternal nutrition during
pregnancy is related to genes methylation variability
associated to metabolic diseases of the offspring.
This work describes some of the risk factors for
pregnant women and the consequences for the fetus
from a physiological, metabolic and epigenetical
perspective.
Chavira-Suárez, et al. Mens. Bioquim. 41 (2017): 29 - 36
© 2017 Mensaje Bioquímico. Todos los derechos reservados. ISSN-0188-137X
Comité Editorial: Cárdenas Monroy, C.A.; González Andrade, M.; Lara Lemus, R.; Martínez González, J.J.; Molina Jijón, E.; Torres
Durán, P.V. Publicado por el Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina; UNAM.
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Introducción
El desarrollo y el crecimiento embrionario en
un ambiente intrauterino apropiado son
indispensables para la formación y la maduración
adecuada de tejidos y órganos del feto. Cualquier
tipo de estimulación ya sea positiva o negativa en
el ambiente uterino durante el embarazo, moldea el
control fisiológico de tejidos y órganos, que se
manifiestan con fenotipos diferentes; teniendo
repercusiones en la salud o la enfermedad a largo
plazo [1-3]. Relaciones entre las exposiciones
materno y fetal asociadas con la salud y la
enfermedad posterior del individuo fue descrita por
primera vez por Barker y cols. [4] y actualmente,
se documentan las evidencias experimentales y
epidemiológicas que lo sustentan tanto en modelos
animales como en humanos de manera creciente y
acelerada [5,6].
La hipótesis de Barker, conocida también
como la programación fetal, describe cómo la
experiencia fetal en el útero puede programar
estados diferentes de salud cardiovascular y
metabólica para la vida adulta [7,8]. En los
últimos 30 años, se han reportado factores nocivos
de exposición en el embarazo que influyen en la
programación fetal y que producen afecciones en
la salud de los individuos [9]. La placenta es un
órgano considerado mediador entre la exposición
de los factores ambientales y el impacto que estos
tienen en el desarrollo de la programación en los
niños [10,11]. El establecimiento apropiado de la
placenta a partir de una implantación correcta del
blastocisto en el endometrio, así como su
diferenciación, migración e invasión de los tipos
celulares del trofoblasto en el útero materno
[12,13], son esenciales para un desarrollo
embrionario y un crecimiento fetal óptimos [14].
Los mecanismos moleculares que regulan
tanto el proceso de placentación como de
programación fetal que en conjunto participan en
la formación de los estados de salud del individuo
o de su fenotipo, se encuentran en proceso de
estudio y entendimiento [15]. La epigenética es un
campo de estudio para comprender como los
orígenes de la programación fetal se encuentran
supeditados a la presencia de ciertos estímulos
ambientales durante el embarazo, pudiendo estos
últimos promover la variación en la expresión
génica a partir de un mismo genoma fetal [16]. La
variación en la expresión génica puede dar como
resultado diferentes fenotipos, con características
que responden a las condiciones ambientales que
estuvieron presentes durante el embarazo y que
permiten exhibir ajustes funcionales acordes a
esas condiciones y que más tarde, durante la vida
extrauterina podrían resultar en fenotipos de
riesgo para la adquisición de enfermedades [17].
Fisiología y metabolismo del embarazo
El embarazo es un periodo crítico de
modificaciones naturales tanto maternas como
fetales. Las modificaciones más destacadas que
presenta la mujer embarazada incluyen
adecuaciones anatómicas, fisiológicas y
metabólicas como respuesta a las demandas del
feto, al mantenimiento de su propia homeostasia y
a la preparación del parto y la lactancia.
El suministro de los nutrientes necesarios para
el desarrollo y el crecimiento fetal implican una
serie de ajustes metabólicos en la madre gestante
[18]. El mantenimiento de esta homeostasis
metabólica se puede ver alterada y resultar en
patologías como la diabetes gestacional o
alteraciones en el crecimiento y desarrollo fetal
[19].
Durante el embarazo temprano, la mujer
secreta estrógenos y progesterona en
concentraciones elevadas produciendo con ello la
hiperplasia de las células β pancreáticas y en
consecuencia, se produce un aumento de la
secreción de insulina después de la ingesta de
alimento [20]. La hipersecreción de insulina en la
primera mitad del embarazo promueve en la
madre el almacenamiento de triglicéridos en los
adipocitos, el incremento de la captación celular
de la glucosa y de los aminoácidos en órganos y
tejidos, la síntesis del glucógeno y de proteínas en
el hígado, entre otros tejidos. De esta manera, se
promueve el anabolismo dirigido a aumentar el
reservorio energético en la masa grasa materna,
desde una perspectiva fisiológica, metabólica y
epigenética.
Palabras clave: programación fetal, transporte
placentario, exposoma, epigenética.
Keyword: fetal programming, placental transport,
exposome, epigenetics.
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que se manifiesta como ganancia de peso
gestacional. A esta primer etapa del embarazo se
le conoce como fase de anabolismo facilitado
[21].
Figura 1. Transporte nutricional a través de la interfaz placentaria: implicaciones en la programación fetal. La fisiología y
metabolismo de la mujer embarazada se encuentra influenciada por los estímulos ambientales. A su vez, la placenta responde a las
señales ambientales a través de la modulación en la expresión de transportadores de sustratos metabólicos moldeando el programa fetal.
GLUT: transportador de glucosa, LAT: transportador de aminoácidos tipo L, FABP: proteína de unión a ácidos grasos, HHA:
hipotálamo-hipófisis-adrenal.
La segunda fase del embarazo, que coincide
con el final del segundo trimestre, es marcada por
la aparición de resistencia a la insulina e
hiperinsulinemia postprandial. Ambas respuestas
están asociadas a la secreción de hormonas
placentarias tales como: la hormona de
crecimiento placentario, la somatomamotropina
coriónica y el cortisol [22]. El efecto de la
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resistencia a la insulina en el embarazo se ha
asociado con la inhibición del transporte de
glucosa al interior celular de los órganos maternos
y así favorecer el aporte energético fetal a partir
de la glucosa. A este efecto materno se le suma la
activación prolongada en las vías de síntesis de
glucógeno y la gluconeogénesis hepáticos, la
lipólisis en el tejido adiposo, la glucogenólisis
hepática en condiciones de hipoglucemia y la
proteólisis en el músculo esquelético [19].
Para favorecer el transporte de los
carbohidratos, los ácidos grasos y los aminoácidos
requeridos para el aporte energético del feto, la
placenta expresa transportadores específicos para
estas moléculas siendo también regulada su
expresión a través de la secreción de hormonas
maternas y fetales (Figura 1). Las modificaciones
en la expresión y la actividad de estos receptores
pueden asociarse con afecciones en el desarrollo y
el crecimiento fetal [23].
Aporte nutricional a través de la placenta
La formación de placenta inicia con la
implantación del blastocisto (rodeado por una
capa delgada externa de células del
citotrofoblasto) en el endometrio, la proliferación
y la diferenciación de las células del
citotrofoblasto para formar el sincitiotrofoblasto y,
la migración e invasión de un conjunto de células
internas del trofoblasto extravelloso que se
dispersan por el estroma uterino [24]. La interfaz
placentaria entre la madre y el feto, constituida
principalmente de dos capas celulares (el
sincitiotrofoblasto y el epitelio capilar fetal),
permiten el transporte de los sustratos
metabólicos, los gases y el agua a través de
procesos de difusión facilitada y transporte activo
en contra de gradientes de concentración celular
[25-27].
La disponibilidad de los nutrimentos en la
circulación materna y la capacidad de ser estos
transportados a la circulación fetal por la placenta
condicionan el desarrollo embrionario y el
crecimiento fetal [28]. Los sustratos fluyen a
través de la placenta mediante transportadores
específicos, por lo que el cambio en la expresión y
actividad de estos transportadores pueden
restringir el crecimiento fetal y condicionar
ajustes en la mujer, la placenta y el feto que
resulten en patologías del embarazo como la
diabetes gestacional, la preclampsia, el retraso en
el crecimiento intrauterino y el nacimiento
pretérmino [29,30].
La glucosa es el sustrato energético principal
del feto y de forma alternativa en condiciones
particulares, se utiliza lactato, cetoácidos,
aminoácidos y ácidos grasos [19]. La glucosa
atraviesa la placenta por difusión facilitada a
través de los transportadores GLUT 1,3,4 y 11
[31] mientras que, los ácidos grasos libres y los
cuerpos cetónicos, como producto del incremento
de lípidos maternos circulantes y su lipólisis, la
cruzan por medio de una difusión simple a través
de los receptores de lipoproteínas, la proteína de
unión a ácidos grasos (FABP) y la actividad de la
lipasa placentaria [32] (Figura 1).
Los aminoácidos se encuentran en
concentraciones mayores en la circulación fetal en
comparación con la materna [33]. Este transporte
activo requiere más de 15 transportadores
diferentes, los cuales son selectivos de
aminoácidos expresados en la placenta [34].
Varios transportadores son dependientes de las
concentraciones de insulina, factores de
crecimiento de tipo insulínico, glucagon,
catecolaminas y leptina [23]. Mientras que, la
glucosa es el sustrato esencial como fuente de
energía metabólica, los aminoácidos constituyen
los sustratos básicos para la formación de los
tejidos y los órganos fetales.
El desequilibrio en el consumo energético
durante el embarazo puede alterar la programación
del fenotipo fetal a través de mecanismos
epigenéticos modificando la expresión del
genotipo y causando restricciones en el
crecimiento o un crecimiento mayor del esperado
[23].
Exposoma materno y placentario
El humano se encuentra expuesto a diversos
factores químicos y ambientales que se encuentran
en constante fluctuación durante la vida,
predisponiéndolo al desarrollo de su salud o
patología. Al resultado de las exposiciones
ambientales que estuvieron presentes desde los
inicios en el útero hasta las diferentes etapas que
transita el individuo se le conoce como exposoma
[35]. Un ejemplo de ello es, la presencia de
diabetes gestacional u obesidad en la mujer
embarazada que propicia un ambiente intrauterino
de desequilibrio nutricional y de exceso
energético en el transporte de sustratos
metabólicos a través de la placenta al feto [36].
Como consecuencia, los hijos desarrollan mayores
cantidades de tejido adiposo innecesario
fisiológicamente y con esto, tienen una
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probabilidad mayor de presentar posteriormente
desórdenes metabólicos [37].
Además de los tipos de agresiones en el
embarazo mencionados anteriormente, también se
suman aquellos que alteran directamente la
interfaz placentaria como la hipoxia o el estrés
oxidativo desmedidos, las sustancias químicas
tóxicas, una alimentación materna desequilibrada,
los niveles elevados de citosinas y de cortisol, y la
reducción del flujo sanguíneo del útero a la
placenta, [28], también esto siendo
conceptualizado como el exposoma de la placenta
[38]. La comunicación que se genera entre la
madre y el hijo a través de la placenta por medio
del transporte de nutrientes, factores de
crecimiento, hormonas y citocinas son
determinantes para el estado de crecimiento fetal y
posiblemente, para la salud futura [28].
A pesar de que compartimos muchos rasgos
genéticos (genotipo) con nuestros antecesores, las
experiencias ambientales durante el tiempo de
vida resultan distintas entre cada exposoma
personal. El exposoma materno pareciera
vincularse con la forma en que la placenta
responde al paso de estas señales de forma
selectiva [39]. Los procesos y los mecanismos
biológicos que se conjuntan para responder a los
exposomas materno y placentario tratando de
mantener la homeostasis en el desarrollo del
individuo, se encuentran en fase de investigación.
No obstante, las vías de señalización metabólica,
fisiológica, hormonal e inmunológica en la
placenta parecen ser las vías de regulación donde
intervienen los mecanismos biológicos [40].
La epigenética en la programación del fenotipo
La influencia ambiental sobre el
funcionamiento de la placenta implica la
participación de mediadores moleculares que
actúan a través del genoma. La epigenética es un
sistema de marcas químicas reguladoras entre la
interacción de los genes con el ambiente
modulando la respuesta de su expresión. Ahora
sabemos que antes de la fertilización de los
gametos, éstos pueden ser influenciados por
componentes ambientales, que tienen
implicaciones en la regulación epigenética durante
la formación del óvulo y el espermatozoide [41].
Por otro lado, existe evidencia de que los
mecanismos epigenéticos (metilación del DNA,
modificaciones en las histonas y RNAs no
codificantes) son responsables de la expresión
génica específica de tejidos durante el crecimiento
embrionario, fetal y neonatal [42,43]. En su
conjunto, estos datos sugieren que los mecanismos
epigenéticos podrían ser, en gran parte, los
responsables de la plasticidad del desarrollo.
Concepto que hace mención a que, un mismo
genoma puede generar distintos fenotipos
dependiendo de las condiciones ambientales
presentes durante la etapa gestante y estos
fenotipos tratarán de adaptarse a las condiciones
actuales de vida [44].
El tiempo preciso o el momento clave de
exposición durante el desarrollo gestacional con
mayor susceptibilidad a generar cambios
epigenéticos aún se encuentra en proceso de
investigación. Sin embargo, el avance en esta área
del conocimiento a través de la reproducción
asistida ha permitido destacar ventanas críticas
para las modificaciones epigenéticas que se
presentan de forma natural [45]. En la
fertilización, la mayoría de los genes (somáticos y
de impronta) inician su reprogramación
epigenética permitiendo que las células en
división celular se vayan diferenciando con
perfiles específicos de expresión génica y que,
posteriormente permanezcan diferenciadas
adecuadamente [17,46]. Durante este periodo del
desarrollo, el epigenoma es más susceptible a los
modificadores epigenéticos por un ambiente
intrauterino desfavorable. Un error durante un
momento tan crucial podría conducir a un
resultado fenotípico de escasa plasticidad (no
adaptado) en la descendencia [44].
Las variaciones epigenéticas que pudieron
presentarse durante el desarrollo intrauterino
también mantienen la influencia en la calidad de
vida del individuo después de su nacimiento. Los
estímulos nuevos fuera del vientre materno que
son percibidos por el sujeto se vuelven
importantes para muchos procesos, incluyendo el
crecimiento físico y el aprendizaje; pudiendo
alcanzar mayores efectos en la adolescencia, la
etapa adulta y la vejez [47]. Los mecanismos
epigenéticos que modifican las redes de expresión
génica durante tiempos críticos de las etapas
prenatal y posnatal temprana, pueden resultar en
un desequilibrio en el proceso de regulación
génica y como consecuencia, tener un efecto
duradero en el individuo y sus siguientes
generaciones [48].
El interés por preservar los mecanismos que
regulan la programación fetal y sus efectos a partir
de la exposición con diversos factores de riesgo
para el embarazo, ha permitido el número
creciente de trabajos que estudian el epigenoma
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humano a partir de las variaciones en linajes
celulares y en tejidos específicos durante distintas
etapas de la vida [49-51]. Los estudios
mencionados anteriormente son producto del
desarrollo de numerosas técnicas para analizar
marcas epigenéticas no solamente al nivel de
genes específicos, si no en regiones específicas
del genoma o hasta análisis del genoma completo
(o técnicas masivas). La técnica más utilizada para
identificar modificaciones postraduccionales en
histonas son: inmunoprecipitación de cromatina
(ChIP), y sus variaciones (Q-PCR y SeqChIP).
Para estudiar la metilación del DNA existe una
mayor variedad de técnicas, como PCR específica
de metilación, HRM, pirosecuenciación (estudio
de genes específicos), LUMA, HPLC-UV, RFLP
(perfil de metilación de genoma completo),
secuenciación por bisulfito, microarreglos de
metilación (identificación de regiones
diferencialmente metiladas), entre otros [52].
En nuestro laboratorio, hemos estudiado
algunos perfiles de metilación de genes asociados
con la obesidad como son RXRα, PPARGC1α,
GNPDA2 y LEPR a partir de muestras de tejidos
fetales (cordón umbilical, sangre de cordón,
placenta) de embarazos normo evolutivos con
diferentes índices de masa corporal pregestacional
materna y ganancia de peso (Figura 2).
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Figura 2. Perfil de metilación del gen PPARGCα en cordón
umbilical. Gráfico de los picos de disociación de las muestras
(en gris) comparados con estándares de metilación comerciales
(0%: rojo, 1%: verde, 10%: azul, 50%: rosa, 100%: negro). La
mayoría de muestras caen en 0 y 1%, mientras que una cae en
el pico del 10%.
A
B
C
Figura 3. Análisis diferencial preliminar del perfil
metilómico de DNA entre casos con desórdenes perinatales
(preeclampsia y obesidad) y sus controles (embarazo
normoevolutivo) respectivos durante la niñez temprana. A
partir de 5 muestras sanguíneas de sujetos entre 6 meses y 2
años de edad; dos sujetos controles (CG) y tres sujetos
expuestos a desórdenes perinatales (EG), se extrajo el DNA de
los leucocitos, se modificó con bisulfito de sodio y se evalúo la
metilación del genoma mediante microarreglos. A) Análisis de
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componentes principales formando dos agrupaciones y
mostrando una mayor variación en la metilación del grupo EG
(rojo) comparado con el grupo CG (verde). B) Análisis
jerárquico de agrupamiento que señala las regiones en el
genoma hipometiladas (rojo) e hipermetiladas del grupo EG
comparadas con respecto al grupo CG. C) Gráfico de volcán
que ilustra las regiones diferenciales significativamente
hipometiladas (bloque rojo) e hipermetiladas entre el grupo EG
comparado con el grupo CG.
A su vez, se ha implementado el estudio
masivo del metiloma a partir de su evaluación
mediante microarreglos con la plataforma de
Ilúmina pudiendo así obtener datos preliminares
con muestras procedentes de pacientes que
estuvieron expuestos a condiciones de
preeclampsia u obesidad durante el embarazo
(Figura 3).
Conclusiones
El desarrollo intrauterino de un individuo se
encuentra expuesto principalmente a los factores
ambientales, a la regulación fisiológica, la
metabólica parental, al transporte y la placentaria.
Todos estos factores y cada uno de ellos por
separado, dependen de un tiempo de duración y un
espacio temporal afectando la programación fetal
de tejidos y órganos. Los mecanismos biológicos
con relevancia en la modulación de la plasticidad
del desarrollo son los epigenéticos por ser
reguladores de la expresión génica ante los
estímulos ambientales presentes.
Los avances tecnológicos en cuestión de
análisis masivo de datos y del desarrollo de
pruebas estadísticas han permitido el
esclarecimiento parcial de las relaciones entre los
ambientes adversos y los efectos sobre la
expresión génica de forma tejido dependiente. No
obstante, aún falta el entendimiento a profundidad
de como los mecanismos epigenéticos modulan la
plasticidad del desarrollo creando fenotipos
capaces de adaptarse a las condiciones de vida
fortuitas.
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© 2017 Mensaje Bioquímico. Todos los derechos reservados. ISSN-0188-137X
Comité Editorial: Cárdenas Monroy, C.A.; González Andrade, M.; Lara Lemus, R.; Martínez González, J.J.; Molina Jijón, E.; Torres
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DRA. ERIKA CHAVIRA SUÁREZ
Realizó sus estudios de Biología en la Facultad
de Ciencias e Instituto de Biotecnología de la
UNAM. Posteriormente, realizó la Maestría y el
Doctorado en Ciencias en Neurofarmacología y
Terapéutica Experimental en el CINVESTAV Sur
del IPN. Cuenta con un postdoctorado en el
departamento de Gastroenterología del Instituto
Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición
“Salvador Zubirán” y otro en el departamento de
Bioquímica de la Facultad de Medicina de la
UNAM. Recibió el Estímulo a Investigaciones
Médicas “Miguel Alemán Valdés” por la
Fundación Miguel Alemán, A.C. así como las
Becas de concurso internacional “Hugo Aréchiga”
y “Ricardo Miledi” en Neurociencias.
Actualmente es colaborada de la Unidad de
Vinculación Científica de la Facultad de
Medicina, UNAM en el INMEGEN como técnico
académico. Es miembro de la “International
Society for Development Origins of Health and
Disease (DOHaD)” y de la Sociedad Nacional de
Bioquímica. La línea de investigación de su
interés es la programación fetal y los efectos
epigenéticos del embarazo en la niñez temprana.
Ha participado en la formación de alumnos
como profesora de Biotecnología, Biología
Molecular y Fisiología en la Facultad de Ciencias
y de Medicina, UNAM, así como en la
Universidad Anáhuac y el ITESM. Ha dirigido 3
tesis a nivel de licenciatura, 2 co-tutorías de
Maestría y 1 residencia profesional como profesor
externo. Cuenta con 3 artículos como primer autor
y 1 en colaboración en revistas de arbitraje e
indizadas, así como 4 en Actas de Congreso
Internacional. Ha participado con 23 trabajos
orales y en formato de póster en congresos
internacionales y nacionales.
