UTILIDAD DE TOCILIZUMAB EN LA OFTALMOPATÍA INFILTRATIVA AGRESIVA DE GRAVES

Abstract

Caso clínico:
Varón de 47 años, fumador de más de 1 paquete al día. Diagnosticado de hipertiroidismo en enero del 2013 y de oftalmopatía tiroidea en Julio del 2014. Tratado inicialmente con antitiroideos, sin lograrse un control adecuado del hipertiroidismo debido a una mala adherencia a la medicación e inasistencia a las citas en consulta de endocrinología, motivo por el que a finales de 2014 se administró iodo radiactivo.
La oftalmopatía de Graves se caracterizaba por un exoftalmos bilateral más acusado en OD con hiperemia conjuntival (índice de actividad CAS 1/7; índice de gravedad EUGOGO de 0). A finales del 2015 sufre un empeoramiento progresivo del exoftalmos y acude a urgencias. En ese momento presentaba exoftalmos bilateral mayor en OD, con una gran quemosis conjuntival con queratitis y cierre ocular incompleto, sin diplopia y sin afectación nervio óptico.
Entre el 15 de enero y el 8 de febrero de 2016 se aplica tratamiento con glucocorticoides a dosis elevadas (8 pulsos de 500 mg metilprednisolona por vía IV) sin resultado satisfactorio. Para descartar otros procesos se realiza biopsia de la quemosis indurada con el resultado de inflamación crónica intersticial con adipocitos y tejido conectivo con zonas de fibrosis. En febrero de 2016 se constata un empeoramiento del exoftalmos a pesar del tratamiento con pulsos de corticoides. En la exploración presentaba un índice CAS de 7/7 y un índice de gravedad EUGOGO de 3 (queratopatía con afectación ocular en OD, exoftalmos > 30mm OD y 29mm en izquierdo y gran quemosis indurada) por lo que el 22 de febrero se practicó una tiroidectomía total. A pesar de nuestras recomendaciones el paciente seguía fumando.
Debido a la etiología inflamatoria descrita en la fisiopatología asociada a la activación de los linfocitos T y B se puede actuar con tratamientos biológicos como los anti CD20 rituximab, anti TNF y anti IL-6. No hay estudios randomizados placebo-control, lo que hay descrita hasta ahora en la literatura son series de casos clínicos. Con tocilizumab hay publicaciones de series pequeñas con muy buena respuesta a los parámetros de severidad y de actividad. En 2014 Moreiras describió en 18 pacientes un descenso de la proptosis en un 72,2 % de casos y en un porcentaje alto mejoría de la diplopia.
Este caso motivó una reunión de los servicios de endocrinología, oftalmología y reumatología de nuestro centro. Se establecieron los criterios de actuación conjunta en casos de oftalmopatía de Graves y en este paciente concreto se decidió tratamiento con tocilizumab (8mg/kg/mes) + prednisona 15 a 30mg/día. El paciente recibió la primera de un total de 7 dosis de 760 mg cada una el día 14 de marzo.
Resultados:
En las fotografías se muestra la mejoría ya evidente al mes del inicio del tratamiento. El TAC orbitario previo al tratamiento muestra un exoftalmos bilateral de predominio derecho de 32 mm y un marcado engrosamiento de la musculatura extra ocular más intenso en m. recto interno (12,2 mm) y m. recto inferior (10,6 mm) (grosor normal de 2 a 4 mm). No se objetivó compromiso del nervio óptico por engrosamiento muscular (Test Farthword y campo visual normal en todo momento). En setiembre, a los 7 meses del inicio del tratamiento (7ª dosis de tocilizumab) se observó una mejoría parcial del exoftalmos (28 mm en OD) y del grosor de la musculatura extrínseca (m. recto interno 8,9 mm y m. recto inferior 8,8 mm) y una disminución del índice CAS (2-3/7) y EUGOGO (1). Los niveles de TSI pretratamiento (febrero 2016) eran de 21,9, de 9,1 al mes, 4,3 a los dos meses y menores de 0,9 a los 5 meses del inicio del tratamiento.
Conclusiones:
La oftalmopatía infiltrativa de Graves es la manifestación extratiroidea más frecuente de la EGB. La célula diana son los fibroblastos orbitarios. Se trata de una enfermedad autoinmune probablemente provocada por linfocitos T autorreactivos que reconocen Ag compartidos por el tiroides y la órbita. Diferentes publicaciones avalan el papel importante de la IL-6 en la cascada inflamatoria.
Los factores de riesgo para la aparición y progresión de la oftalmopatía en nuestro paciente son el hábito tabáquico, un hipertiroidismo mal controlado, el tratamiento con yodo radiactivo y unos TSI elevados en sangre hasta hace unos pocos meses.
En la fase activa es necesario un tratamiento precoz y ante el fracaso de la infusión de corticoesteroides a dosis elevadas, las terapias dirigidas como la realizada en este caso con tocilizumab con buena respuesta clínica, demuestran que la interleukina puede ser una gran diana terapéutica en estos pacientes.

Full text

Caso Clínico:
Varón de 47 años, fumador de mas de 20 cigarrillos al día. Diagnosticado de
hipertiroidismo en enero del 2013 y de oftalmopatia tiroidea en Julio del 2014. Mal
cumplimiento del tratamiento médico y ausencia de citas en consulta, por lo que
recibió una dosis de iodo radiactivo a finales del 2014.
En enero de 2016 empeoramiento progresivo del exoftalmos, que es bilateral, mayor
en OD, con una gran quemosis conjuntival con queratitis y cierre ocular incompleto.
No diplopia ni afectación nervio óptico. Se trata con 8 pulsos de 500mg
MetilPrednisolona sin resultado. Posteriormente se realiza tiroidectomía total. El
paciente no abandonó el tabaco. Debido a la cascada inflamatoria descrita en la
fisiopatología asociada a la activación de los linfocitos T y B se puede actuar con
tratamientos biológicos como los anti CD20 rituximab, anti TNF y anti IL-6. No hay
estudios randomizados placebo-control, lo que hay descrita hasta ahora en la
literatura son series de casos clínicos. Por este motivo se decide tratamiento con
tocilizumab*. La primera dosis se administró el 14 de marzo de 2016.
Podemos ver la mejoría en las imágenes, en la evolución del título de anticuerpos TSI
y en el score de actividad (CAS) y severidad (EUGOGO). En Mayo (3ª dosis de TCZ) se
observa un empeoramiento por aumento del consumo de tabaco. Vemos imágenes
de julio y septiembre, la ultima tras la 7ª dosis administrada.
1

Evolución radiológica (TAC) comparando 3 fechas.
Feb 2015: inicio de la actividad de la oftalmopatía infiltrativa
•Exoftalmos moderado bilateral asimétrico OD>OI
•Leve engrosamiento musculatura ocular extrínseca (Grosor normal 2 -4 mm)
Feb 2016: momento de mayor actividad y gravedad, previo al inicio del tratamiento
•Exoftalmos grave bilateral asimétrico OD (32mm) >>OI
•Engrosamiento músculos recto interno (12,2mm) y recto inferior (10,6mm)
•Marcado engrosamiento grasa retro ocular bilateral.
Sept 2016: gran mejoría tras la 7ª dosis de TCZ
•Disminución del exoftalmos OD (28mm)
•Reducción del engrosamiento: M. Recto Interno (8,9mm). M. Recto Inferior
(8,8mm)
2

Estudio de febrero de 2016, en el momento de mayor afectación.
No se objetiva compromiso del nervio óptico por el engrosamiento muscular. Nervio
óptico (flechas rojas) rodeado de grasa a lo largo de todo su trayecto. Es un paciente
con órbitas grandes, es lo que le ha salvado de una neuropatía compresiva
3

4

5

Hay una pérdida de autotolerancia a los receptores de la tirotropina y de la IGF-1, que
van a ser internalizadas por la celulas presentadoras de antígenos y las presentan a
las celulas T helper que se activan y pueden inducir a las celulas B a producir Igs o
convertirse en células T autorreactivas. Estas células pueden viajar a los tejidos
orbitales en respuesta a factores quimiotácticos de células T e interactuar con
fibroblastos orbitales. Diversas citocinas inflamatorias son secretadas por células T, B
y fibroblastos orbitarios. Estos últimos pueden diferenciarse en adipocitos o
miofibrolastos y aumentar la síntesis de hialuronato --- todo ello conduce a la
expansion de los tejidos orbitales.
Existen publicaciones que avalan el papel importante de la IL-6 en la cascada
inflamatoria.
6

7

Con el tocilizumab hay publicaciones de n pequeñas con muy buena respuesta a los
parámetros de severidad y de actividad.
Destacar en 2014 el trabajo de Moreiras que describió en 18 pacientes un descenso
de la proptosis en un 72,2 % de casos y una mejoría en un porcentaje alto de la
diplopia.
8