Content uploaded by Joanna Bierła
Author content
All content in this area was uploaded by Joanna Bierła on Feb 07, 2017
Content may be subject to copyright.
Praca poglądowa • Review Article
205
diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics
Diagn Lab 2016; 52(3): 205-210
Diagnostyka celiakii ibadania przesiewowe wgrupach ryzyka
Diagnosis of celiac disease and screening in risk groups
Joanna Beata Bierła, Ilona Trojanowska, Ewa Konopka,
Elżbieta Czarnowska, Agnieszka Sowińska, Bożena Cukrowska
Pracownia Immunologii, Zakład Patologii, Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka”
Streszczenie
Celiakia (CD) tojedna znajczęstszych chorób opodłożu autoimmunizacyjnym, będąca przyczyną zaburzeń zdrowotnych około 1%
populacji. Choroba dotychczas kojarzona zokresem wieku dziecięcego obecnie równie często rozpoznawana jest upacjentów doro-
słych. Wostatnich dekadach obserwuje się również zmianę przebiegu klinicznego wkierunku postaci subklinicznych inietypowych
zdominacją objawów spoza przewodu pokarmowego. W2012 roku eksperci ESPGHAN (ang. European Society for Pediatric Gastroen-
terology, Hepatology and Nutrition) zaktualizowali wytyczne, które podkreślają znaczenie testów serologicznych oraz genetycznych
wdiagnostyce ibadaniach przesiewowych wgrupach ryzyka CD. Zgodnie zaktualnymi rekomendacjami badania serologiczne powinny
być wykonywane wpierwszej kolejności, zaś badanie histopatologiczne przestało spełniać rolę złotego standardu iwuzasadnionych
przypadkach może być pomijane. Dlatego też znaczenie diagnostów laboratoryjnych wprocesie diagnostycznym CD znacznie wzrosło
wostatnich latach. Wpracy opisano etiopatogenezę, postaci kliniczne CD oraz przedstawiono postępowanie diagnostyczne zgodne
zobowiązującymi rekomendacjami.
Summary
Coeliac disease (CD) is one of the most frequent autoimmune illnesses, causing health disorders about 1% of the population. The
disease previously associated with the childhood now as often is diagnosed in adult patients. In recent decades, achange the clinical
course towards subclinical and atypical types with dominance of symptoms outside of the gastrointestinal tract has been observed. In
2012 ESPGHAN (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) experts actualized guidelines which em-
phasized importance of serological and genetic tests in CD diagnosis and the screening in risk groups. According tocurrent guidelines
serological tests should be the rst diagnostic test, whereas the histopathological examination ceased toact as the golden standard
and in appropriate cases may be omitted. Therefore, the relevance of laboratory diagnosticians in CD diagnostic process has increased
signicantly in recent years. In presented paper an etiopathogenesis, clinical forms of CD and diagnostic procedures in accordance with
existing recommendations were described.
Słowa kluczowe: badania przesiewowe, celiakia, przeciwciała przeciw deaminowanym peptydom gliadyny, przeciwciała przeciwen-
domyzjalne, przeciwciała przeciw transglutaminazie tkankowej.
Keywords: screening, coeliac disease, antibodies anti-deamidated gliadin peptides, antibodies anti– endomysial, antibodies
anti-tissue transglutaminase
ISSN 0867-4043
Celiakia (CD; coeliac disease), zwana również chorobą trzewną jest
przyczyną zaburzeń zdrowotnych około 1% ogółu populacji [1].
Jest tojedna znajczęściej występujących chorób opodłożu auto-
immunizacyjnym, wktórych dobrze poznano czynnik indukujący
procesy chorobowe – gluten [2, 3]. Zgodnie zKodeksem Żywno-
ściowym FAO/WHO nazwa gluten obejmuje wszystkie prolaminy
obecne wziarnach zbóż, które są szkodliwe dla pacjentów, tj. glia-
dyny pszenicy, sekalina żyta, hordeina jęczmienia oraz awenina
owsa [4]. Rozporządzenie Wykonawcze Komisji Unii Europejskiej
nr828/14 zdnia 30.07.2014 wsprawie przekazywania konsumen-
tom informacji na temat nieobecności lub zmniejszonej zawartości
glutenu wżywności deniuje gluten jako „frakcję białka znajdująca
się wpszenicy, życie, jęczmieniu, owsie lub wich odmianach krzyżo-
wych oraz ich pochodnych [...], która nie rozpuszcza się wwodzie ani
roztworze chlorku sodu 0,5 M” [5]. Wostatnich dekadach obserwuje
się wzrost częstości występowania CD zarówno wPolsce, jak ina
świecie. Zjawisko tomożna wiązać zrozwojem technologicznym
metod diagnostycznych, szczególnie badań oceniających swoiste
przeciwciała wsurowicy krwi oraz ze zwiększeniem świadomości
środowiska medycznego, częściej upatrującego wCD przyczyny
www.diagnostykalaboratoryjna.eu
206
zaburzeń zdrowotnych pacjentów. Choroba dotychczas kojarzona
zokresem wieku dziecięcego, obecnie jest rozpoznawana wokoło
60% nowych przypadków upacjentów dorosłych, wtym 15-20%
toosoby powyżej 60 roku życia [6, 7]. Jednocześnie zaobserwowa-
no zmianę przebiegu klinicznego CD wkierunku postaci subkli-
nicznych inietypowych (tzw. postaci nieklasycznych) zdominacją
objawów spoza przewodu pokarmowego [8, 9, 10, 11, 12]. Różno-
rodność objawów klinicznych powoduje trudności diagnostyczne,
znaczna część przypadków CD pozostaje nierozpoznana, aczas
od wystąpienia pierwszych objawów klinicznych do postawienia
prawidłowej diagnozy wynosi średnio około 12 lat.
Patogeneza celiakii
Rozwój CD zależy od współdziałania 3 czynników:
1. podłoża genetycznego, awszczególności genów kodujących
cząsteczki układu zgodności tkankowej (HLA) klasy II,
2. glutenu – zewnętrznego czynnika indukującego procesy cho-
robowe,
3.
enzymu biorącego udział wdeaminacji peptydów glutenowych
– transglutaminazy tkankowej typu 2 (tTG2) (ryc. 1) [1, 3].
Spożywany gluten jest rozkładany wświetle dwunastnicy do
peptydów charakteryzujących się wysoką zawartością proliny
iglutaminy [13]. Peptydy te(glutenowe/gliadynowe) przechodzą
do blaszki właściwej błony śluzowej jelita cienkiego, m.in. poprzez
połączenia ścisłe (TJ; tight junction), gdzie pod wpływem tTG2
dochodzi do deaminacji glutaminy do kwasu glutaminowego.
Deaminowane peptydy glutenowe/gliadynowe (DPG) wykazują
wysokie powinowactwo do heterodimerów HLA-DQ2/DQ8, znaj-
dujących się na powierzchni komórek prezentujących antygen
(APC; Antygen Presenting Cells) limfocytom T, tj. na komórkach
dendrytycznych imakrofagach. DPG prezentowane przez APC
aktywują pomocnicze limfocyty T CD4
+
, co prowadzi do wzmożo-
nej syntezy cytokin prozapalnych, przede wszystkim interferonu
gamma (INF-γ) [14] oraz aktywacji innych czynników prozapal-
nych, wtym metaloproteinaz irozwinięcia przewlekłego procesu
zapalnego jelita cienkiego, objawiającego się przerostem krypt
istopniowym skróceniem kosmków jelitowych, aż po ich zanik.
Ponadto aktywowane są limfocyty B, które produkują przeciw-
ciała wklasie IgA iIgG skierowane przeciwko natywnej gliadynie
(AGA; anti-gliadin antibodies), deaminowanym peptydom glute-
nowym (anty-DPG) oraz tTG2 (anty-tTG2) [15, 16]. Wpatogenezie
CD znaczenie mają również mechanizmy odporności nieswoistej,
związane głównie zaktywacją interleukiny 15 (IL-15). Stwierdzane
uchorych zCD znacznie podwyższone stężenie IL-15 (produ-
kowanej przez enterocyty, komórki dendrytyczne imakrofagi)
indukuje nadekspresję receptora NKG2D dla komórek NK (na-
tural killers) oraz CD94/NKG2C na powierzchni cytotoksycznych
limfocytów śródepitelialnych jelita (IEL; intraepithelial lympho-
cytes) [17]. Aktywacja IEL prowadzi do niszczenia enterocytów
zpowierzchniową ekspresją białek MICA (ang. major histocom-
patibility complex class Ichain-related A) iMICB (ang. major histo-
compatibility complex class Ichain-related B). Białka tenależą do
cząsteczek MHC klasy Iistanowią ligand aktywujący dla recepto-
rów obecnych na powierzchni wszystkich limfocytów T CD8
+
αβ
iγδ oraz większości komórek NK [18, 19]. Niszczenie enterocytów
prowadzi do destrukcji nabłonka jelitowego, co otwiera wrota
dla wnikania glutenu do blaszki właściwej inasilenia procesu
autoimmunizacji. Możliwe jest również, że długotrwała aktywacja
procesu zapalnego przez inne mediatory prozapalne, takie jak IL-
18 lub IFN-α, prowadzi do zmian wbłonie śluzowej. Ponadto IL-15
indukuje tzw. prozapalny fenotyp komórek dendrytycznych, co
wpływa na aktywację gluteno-swoistych limfocytów T. Hamujące
działanie IL-15 na czynnik TGF-β, odpowiedzialny za regulację
odpowiedzi immunologicznej, może skutkować utratą tolerancji
pokarmowej na gluten irozwinięciem niekontrolowanej reakcji
immunologicznej [20].
Obraz kliniczny celiakii
Obraz kliniczny CD jest zróżnicowany.
Obecnie zgodnie znową klasykacją
przedstawioną w2013 roku wOslo
wyróżniane są 4 postaci kliniczne CD:
klasyczna, nieklasyczna, subkliniczna
ipotencjalna [21, 22, 23].
Postać klasyczna występuje najczę-
ściej udzieci do 2-giego roku życia
iobjawia się typowymi zaburzeniami
ze strony układu pokarmowego, takimi
jak: przewlekła biegunka ze stolcami
tłuszczowymi, powiększenie obwodu
brzucha, brak łaknienia, utrata masy
ciała, hipotonia mięśniowa oraz nie-
prawidłowy zapis welektroencefalo-
gramie (możliwość zmian usposobie-
nia dziecka – encefalopatia).
Postać nieklasyczną charakteryzuje
brak zależności pomiędzy wiekiem
pacjenta awystępowaniem choroby
Rycina nr1. Schemat etiopatogenezy celiakii. tTG2 – transglutaminaza tkankowa typu 2; DC– komórka dendry-
tyczna; Th CD4+ – limfocyt pomocniczy; IEL – limfocyt śródepitelialny; Limf B – limfocyt B; anty-tTG2 – przeciwciała
przeciwko transglutaminazie typu 2
207
Diagn Lab 2016; 52(3): 205-210
oraz znacznie zróżnicowany obraz kliniczny. Upacjentów obser-
wuje się opóźnienie wzrostu, niedokrwistość zniedoboru żelaza
lub/ikwasu foliowego, niedorozwój szkliwa zębów stałych, udzie-
ci opóźnienie dojrzewania płciowego, udorosłych niepłodność
żeńska imęska, poronienia. Ponadto mogą wystąpić objawy ze
strony układu ruchu, takie jak: bóle stawów, zapalenie stawów,
osteopenia/osteoporoza, obniżona mineralizacja kości. Niekla-
syczna CD może również przebiegać pod postacią zaburzeń ukła-
du nerwowego (nadpobudliwość, drażliwość, przewlekłe zmę-
czenie, depresja, zaburzenia lękowe, padaczka ze zwapnieniami
wokolicy potylicznej, bóle głowy, migrena, ataksja móżdżkowa,
zespół nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD; attention-de-
cit/hyperactivity disorder) oraz zmian skórnych ibłon śluzowych
(opryszczkowate zapalenie skóry, tzw. choroba Durhinga, po-
krzywka, nawracające afty jamy ustnej). Wniektórych przypad-
kach jedynie podwyższona aktywność enzymów wątrobowych
może być objawem CD.
Postać subkliniczna charakteryzuje się brakiem swoistych obja-
wów klinicznych (typowych inietypowych), apacjenci są diagno-
zowani najczęściej przypadkowo podczas wykonywania badań
przesiewowych, np. wgrupach ryzyka. Wpostaci subklinicznej
występują typowe zmiany wobrazie histopatologicznym wycin-
ków jelita cienkiego oraz swoiste przeciwciała wsurowicy krwi
(omówione wdalszej części pracy).
Postać potencjalna rozpoznawana jest uosób zhaplotypem HLA-
-DQ2 i/lub DQ8, przy braku zmian histopatologicznych, ale przy
obecności swoistych przeciwciał.
Grupy ryzyka
Istnieje szereg grup pacjentów, wktórych ryzyko zachorowania na
CD jest wyższe wporównaniu do populacji ogólnej. Ze względu
na podłoże genetyczne szczególnie narażeni na rozwój CD są
krewni chorych. Częstość występowania CD ukrewnych pierw-
szego stopnia (rodzice, rodzeństwo, dzieci) szacuje się na około
10%, awdrugiej linii pokrewieństwa – na około 3%-4% [24]. Do
grupy ryzyka należą również osoby chorujące na inne choroby
opodłożu autoimmunizacyjnym lub genetycznym, niezwiązanym
zautoagresją. Szczegółowy spis chorób predysponujących do
wystąpienia CD zawiera tabela nrI[25, 26].
Konsekwencje braku rozpoznania ileczenia celiakii
Wczesne wykrycie CD ijak najszybsze wprowadzenie restryk-
cyjnej diety bezglutenowej ma kluczowe znaczenie dla zdro-
wia pacjentów. Nierozpoznana CD powoduje liczne powikłania.
Osoby zniezdiagnozowaną CD narażone są na rozwój innych
chorób autoimmunizacyjnych. Ponadto udowodniono zwią-
zek pomiędzy nieleczoną CD apowstawaniem nowotworów
przewodu pokarmowego, takich jak chłoniaki igruczolakoraki
jelita cienkiego [27]. Pacjenci zniezdiagnozowaną CD są również
szczególnie narażeni na występowanie miażdżycy, awkonse-
kwencji na zawały serca iudary mózgu [28, 29]. Jednak nie jest
ostatecznie wyjaśnione, czy również długotrwałe niedobory
żywieniowe wynikające zdiety bezglutenowej oraz współistnie-
jąca hiperhomocysteinemia są potencjalną przyczyną zaburzeń
sercowo-naczyniowych [30].
Diagnostyka celiakii
W2012 roku Europejskie Towarzystwo Gastroenterologii, Hepa
-
tologii iŻywienia Dzieci (ESPGHAN; European Society for Paedia-
tric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) dokonało aktuali
-
zacji wytycznych diagnostycznych przy podejrzeniu CD udzieci
[31]. Wzaleceniach tych po raz pierwszy podkreślono pierw-
szoplanowe znaczenie badań serologicznych igenetycznych
wdiagnostyce CD oraz wszczególnych sytuacjach dopuszczono
do rezygnacji zwykonywania biopsji jelita cienkiego. Wnastęp-
nych latach kolejne towarzystwa gastroenterologiczne: American
Collage of Gastroenterology (ACG), British Society of Gastroente-
rology (BSG) oraz World Gastroenterology Organization (WGO)
opublikowały własne rekomendacje, wtym dotyczące osób
dorosłych [32, 33, 34]. Rekomendacje te, wodróżnieniu od tych
utworzonych przez ekspertów ESPGHAN, wkażdym przypadku
zalecają wykonanie biopsji jelita cienkiego. Wobowiązujących
rekomendacjach nie odniesiono się do nowoczesnych metod
endoskopowych – videoskopów zpowiększeniem optycznym
oraz endoskopii kapsułkowej [35]. Opublikowany w2016 roku
przegląd metod diagnostycznych wCD podkreśla, że nieinwa-
zyjna ocena błony śluzowej jelita cienkiego zzastosowaniem
endoskopii kapsułkowej może być wykorzystana szczególnie
upacjentów nie wyrażających zgody na pobranie wycinków
jelita cienkiego [ 36].
Niezależnie od towarzystwa gastroenterologicznego eks-
perci wyróżniają dwie grupy pacjentów, wktórych należy
prowadzić diagnostykę wkierunku CD:
1. pacjenci zobjawami sugerującymi CD,
2. pacjenci zgrup ryzyka.
Zgodnie zaktualnymi wytycznymi diagnostyka CD powin-
na być oparta onastępujące kryteria:
1. obecność wsurowicy krwi swoistych przeciwciał,
2. charakterystyczne zmiany histopatologiczne wbłonie
śluzowej jelita cienkiego,
3. podłoże genetyczne – haplotyp HLA-DQ2/DQ8,
4. poprawa objawów klinicznych po wprowadzeniu diety
bezglutenowej.
Tabela I. Współwystępowanie celiakii zinnymi chorobami [25, 26]
Schorzenie
Częstość
występowania
celiakii
Cukrzyca typu I
Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy
Zespół Sjögrena
Autoimmunizacyjne zapalenie wątroby
Młodzieńcze zapalenie stawów
Choroba Addisona
Kardiomiopatie
Autoimmunizacyjne zapalenie mięśnia sercowego
Zespół Downa
Zespół Turnera
Zespół Williamsa
Niedobór IgA
5-8%
4-5%
4,5%
6,4%
5-7%
7,9%
2-5,6%
4,4%
5-12%
4-8%
8,2%
2-8%
www.diagnostykalaboratoryjna.eu
208
Diagnostyka serologiczna
Obecnie wdiagnostyce serologicznej stosowane są testy wykry-
wające 3 rodzaje przeciwciał:
1. przeciwciała anty-tTG2 [16, 37],
2. przeciwciała przeciwendomyzjalne (EMA) [15],
3.
przeciwciała przeciw deaminowanym peptydom gliadyny
(anty-DPG) [38].
Należy podkreślić, że przeciwciała EMA, podobnie jak anty-tTG2
reagują ztym samym autoantygenem – enzymem tTG2. Jedynie
ze względu na historyczne nazewnictwo (wprowadzone wmo-
mencie odkrycia przez prof. Chorzelskiego przeciwciał EMA) oraz
różnice wtypie detekcji (EMA – immunouorescencja pośrednia,
anty-tTG2 – ELISA, chemiluminescencja lub immunoblot) stosuje
się odmienne nazwy. Ze względu na niską swoistość obecnie nie
zaleca się do diagnostyki CD oceny przeciwciał skierowanych
przeciw natywnej gliadynie (AGA).
Według obowiązujących wytycznych ESPGHAN upacjentów
zobjawami sugerującymi CD w pierwszej kolejności należy
wykonać ocenę przeciwciał anty-tTG2 wklasie IgA, łącznie zba
-
daniem stężenia całkowitego IgA. Ocena całkowitego IgA ma
na celu wykluczenie przypadków decytu immmunologicznego
[31]. Na otrzymanie wyniku fałszywie ujemnego może mieć
wpływ zbyt krótka ekspozycja na gluten (np. udzieci przecho-
dzących zkarmienia piersią na pokarm stały) lub spożywanie
przez pacjenta diety bezglutenowej (obecnie często zalecanej
przez wielu dietetyków), atakże leczenie immunosupresyjne.
Jedynie upacjentów zniedoborem IgA (IgA <0,2 g/L), którzy sta-
nowią 2-8% chorych na CD, diagnostyka powinna być oparta na
ocenie przeciwciał wklasie IgG. Utych chorych zaleca się ozna-
czenie przeciwciał anty-DPG wklasie IgG. Jeżeli laboratorium nie
dysponuje takim testem proponowane są badania przeciwciał
anty-tTG2 lub EMA wklasie IgG, ale należy liczyć się zich niższą
czułością. Ze względu na fakt, że zarówno dodatnia, jak iujemna
wartość predykcyjna badania przeciwciał anty– tTG2-IgA wynosi
ponad 98% nie ma potrzeby rozszerzania pierwszego badania
oinne testy serologiczne. Wyjątek mogą stanowić dzieci poniżej
2 roku życia, uktórych wprzypadku objawów sugerujących CD
ibraku przeciwciał anty-tTG2-IgA można dodatkowo ocenić
stężenie przeciwciał anty-DPG lub EMA wklasie IgA. Jednak
przeciwciała EMA nie powinny stanowić pierwszoplanowego
badania serologicznego, gdyż są one mniej czułe [35] imogą być
ujemne we wczesnym stadium CD, co
potwierdziły również badania własne
[39]. Zgodnie zaktualnymi rekomen-
dacjami ESPGHAN oznaczenie EMA
wklasie IgA wykorzystuje się głów-
nie jako test potwierdzenia (badanie
drugoplanowe) udzieci spełniających
kryteria rozpoznania bez biopsji jeli-
towej. Wynik testu EMA musi zawie-
rać miano przeciwciał (nie wystar-
czy określenie wynik „dodatni” lub
„ujemny”). Warto również podkreślić,
że większość testów komercyjnych za
-
leca rozpoczęcie badania EMA od rozcieńczenia surowicy 1:10,
co może prowadzić do fałszywie ujemnego wyniku (zwłaszcza
udzieci). Wnaszym laboratorium ocenę EMA rozpoczynamy
od rozcieńczenia 1:5.
Diagnostyka histologiczna
Upacjentów zdodatnimi testami serologicznymi należy wykonać
biopsję jelita cienkiego wcelu oceny histopatologicznej wycin-
ków, chociaż aktualne wytyczne ESPGHAN pozwalają na rozpozna-
nie CD bez wykonywania biopsji uniektórych pacjentów [31]. Do
-
tyczy tojedynie dzieci zwysokim stężeniem przeciwciał anty-tTG2
– IgA (tzn. 10-krotnie przewyższającym górną granicę normy),
uktórych występują objawy sugerujące CD. Utakich pacjentów
można odstąpić od endoskopii ibiopsji jelita pod warunkiem:
1.
stwierdzenia unich dodatnich przeciwciał EMA wklasie IgA
(wcelu zmniejszenia ryzyka pomyłki laboratoryjnej badania
należy wykonać wsurowicy zdrugiego pobrania krwi),
2.
wykonania badań genetycznych potwierdzających haplotyp
HLA-DQ2 i/lub HLA-DQ8.
Wodróżnieniu od dzieci upacjentów dorosłych zdodatnimi wy-
nikami testów serologicznych zawsze należy wykonać biopsję
jelita cienkiego zoceną histopatologiczną [32, 33, 34]. Próbki do
badań histologicznych powinny być pobrane podczas badania
endoskopowego wliczbie co najmniej 5 wycinków (jeden wyci-
nek zopuszki dwunastnicy iminimum 4 wycinki zdalszej części
dwunastnicy). Ocena powinna zawierać opis orientacji, obecno-
ści (lub nie) prawidłowych kosmków jelitowych, stopień zaniku
kosmków, ocenę głębokości krypt jelitowych, stosunek długości
kosmków jelitowych do krypt oraz liczbę limfocytów śródepitelial-
nych wprzeliczeniu na 100 enterocytów. Otrzymany wynik należy
poddać klasykacji wg skali np.: Marsha-Oberhubera (tabela II) [40,
41]. Obecnie kryteria rozpoznania histopatologicznego również
uległy zmianie. Aby rozpoznać CD upacjentów zdodatnimi wy-
nikami badań serologicznych wystarczy stwierdzenie przerostu
krypt iskrócenie kosmków jelitowych ze wzrostem limfocytozy
śródnabłonkowej (II stopień zmian). Dawniej diagnoza mogła być
postawiona jedynie wprzypadku stwierdzenia całkowitego zaniku
kosmków jelitowych (III stopień). Upacjentów, uktórych obecne
są swoiste przeciwciała wsurowicy, abadanie histopatologiczne
wykazuje Istopień zmian (jedynie wzrost limfocytozy śródnabłon-
kowej) lub jest prawidłowe (0 stopień), możliwe jest rozpoznanie
Tabela II. Klasykacja histopatologiczna celiakii wg skali Marsha-Oberhubera [40, 41].
Marsh 0 Prawidłowa błona śluzowa
Marsh I Wzrost liczby limfocytów śródnabłonkowych (>25 na 100 enterocytów)
Prawidłowa architektura błony śluzowej
Marsh II Wzrost liczby limfocytów śródnabłonkowych, przerost krypt (pogłębienie krypt),
stosunek długości kosmków do krypt – 2:1, skrócenie iposzerzenie kosmków
Marsh III Klasyczny obraz zmian wbłonie śluzowej jelita cienkiego ze wzrostem liczby
limfocytów śródnabłonkowych izanikiem kosmków jelitowych, który może być:
III A Częściowy zanik, stosunek długości kosmków do krypt – 1:1
III B Subtotalny zanik, stosunek długości kosmków do krypt ≤ 1:2
III C Całkowity zanik kosmków jelitowych
Marsh IV Całkowity zanik kosmków jelitowych ihipoplazja krypt
209
Diagn Lab 2016; 52(3): 205-210
CD potencjalnej, pod warunkiem wykonania badań genetycznych
iwykazania obecności haplotypu HLA-DQ2 i/lub DQ8.
Podobnie jak wprzypadku diagnostyki serologicznej pacjent
przed badaniem endoskopowym ipobraniem wycinków musi
być na diecie zawierającej gluten, gdyż dieta bezglutenowa po-
woduje normalizację zmian histopatologicznych.
Diagnostyka genetyczna
Badania genetyczne obejmują ocenę alleli DQA1*05/DQB*02 (ge-
notyp HLA-DQ2.5) lub DQA1*02/DQB*02 (genotyp HLA-DQ2.2)
kodujących cząsteczkę HLA-DQ2 oraz alleli DQA1*03/DQB*3:02
kodujących cząsteczkę HLA-DQ8. Wpraktyce badania genetyczne
charakteryzuje wysoka wartość predykcyjna wyniku ujemnego
– co oznacza, że brak haplotypu HLA-DQ2 i/lub HLA-DQ8 wyklu-
cza rozpoznanie CD. Zgodnie zaktualnymi wytycznymi badania
genetyczne mają znaczenie:
1. wprzypadku diagnostyki CD zpominięciem biopsji jelitowej,
2. wtrudnych diagnostycznie przypadkach,
3. wrozpoznaniu CD potencjalnej,
4. wustaleniu haplotypu wgrupach ryzyka.
Badania przesiewowe wgrupach ryzyka
Wszystkie towarzystwa naukowe podkreślają, że wgrupach ry-
zyka rozwoju CD należy wykonywać badania przesiewowe, jed-
nak wytyczne różnią się. ESPGHAN zaleca wykonywanie badań
przesiewowych uwszystkich chorych zgrup ryzyka, natomiast
ACG jedynie uosób, uktórych występują objawy wskazujące na
CD. Badania przeprowadzone przez Sekcję Celiakalną Polskiego
Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii iŻywienia Dzieci
udzieci zzespołem Downa potwierdziły słuszność wykonywania
badań przesiewowych uwszystkich osób zgrup ryzyka niezależ-
nie od objawów klinicznych [42]. Badania serologiczne pozwoliły
na rozpoznanie CD u5,4% dzieci zzespołem Downa, przy czym
objawy, które występowały udzieci zCD stwierdzano równie
często wgrupie bez CD.
Ponadto jedynie ESPGHAN sugeruje, aby upacjentów zgrup ryzyka
badanie genetyczne haplotypu HLA-DQ2 iHLA-DQ8 poprzedzało
serologiczne badania przesiewowe. Takie postępowanie wg eksper-
tów znacznie obniża koszty diagnostyki, gdyż pozwala na wytypo-
wanie grupy zryzykiem genetycznym CD. Wdalszej kolejności tylko
uosób z haplotypem ryzyka (pacjenci HLA-DQ2 i/lub HLA-DQ8
pozytywni) należy przeprowadzać testy serologiczne, przy czym
jednorazowe badania serologiczne nie są wystarczające inależy
jepowtarzać systematycznie co 2-3 lata, optymalnie raz wroku. Do
przesiewowych badań serologicznych używane są testy oceniające
stężenie przeciwciał anty-tTG2-IgA (uchorych zdecytem IgA –
przeciwciała anty-DPG-IgG lub anty-tTG2-IgG lub EMA-IgG). Można
też stosować tzw. panele przeciwciał (anty-tTG2-IgA/anty-DPG-IgG/
anty-tTG2-IgG) [40]. Pacjenci zdodatnimi testami serologicznymi
powinni być zawsze skierowani do dalszej diagnostyki (biopsja
jelita cienkiego iocena histopatologiczna wycinków).
Potrzebę powtórnych badań serologicznych w grupie ryzyka
potwierdzają badania prowadzone przez nasz zespół badawczy
na grupie 472 dzieci zcukrzycą typu 1. Pierwszorazowe badania
pozwoliły na wykrycie CD u21 pacjentów, natomiast powtórne
badania wykonywane wciągu kolejnych 3 lat wgrupie 248 chorych
pozwoliły na dodatkową diagnozę CD udalszych 12 pacjentów [43].
Diagnostyka serologiczna celiakii refundowana przez Naro-
dowy Fundusz Zdrowia (NFZ)
Wwykazie serologicznych badań wykorzystywanych do diagno-
styki CD irefundowanych przez NFZ znajdują się następujące
przeciwciała:
1. przeciwciała przeciwendomyzjalne (EMA, 382, N79)
2. przeciwciała przeciw gliadynie klasy IgG (383, N81)
3. przeciwciała przeciw gliadynie klasy IgA (384, N82).
Wwykazie brakuje przeciwciał zalecanych waktualnych wytycz-
nych (anty-tTG2 ianty-DPG). Obecne są natomiast przeciwciała,
których nie należy obecnie stosować wdiagnostyce CD (prze-
ciwciała przeciw gliadynie, AGA) oraz te, które pełnią rolę dru-
goplanową (EMA). Braki wwykazie skutkują przede wszystkich
problemami wrefundacji badań wambulatoryjnej opiece specja-
listycznej oraz wpodstawowej opiece zdrowotnej. Diagnostyka
ambulatoryjna CD jest refundowana jedynie wprzypadku spe-
cjalistycznych poradni gastroenterologicznych, przy czym tylko
wykonanie EMA podnosi wycenę porady, co wpraktyce oznacza,
że NFZ refundacje tylko testy EMA. Ze względu na brak wwykazie
przeciwciał anty-tTG2 ianty-DPG wykonanie tych badań upa-
cjenta zpodejrzeniem CD, nawet wporadni gastroenterologicz-
nej, nie podnosi wyceny porady. Niestety, lekarze podstawowej
opieki zdrowotnej oraz innych specjalności niż gastrologia nie
mają możliwości refundacji badań wprzypadku skierowania pa-
cjenta znietypowymi objawami CD na testy serologiczne. NFZ
nie refunduje również badań przesiewowych wgrupach ryzyka.
Dlatego wydaje się zasadne, aby środowisko medyczne (wtym
diagności) popierali starania, podjęte przez Sekcję Celiakalną
Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii Hepatologii IŻywienia
Dzieci owłączenie do wykazu badań refundowanych przez NFZ
testów oceniających przeciwciała anty-tTG2 oraz anty-DPG. Po-
nadto powinno się umożliwić kierowanie pacjentów zobjawami
sugerującymi CD na badania serologiczne wkierunku CD nie tylko
przez gastroenterologów, ale również przez lekarzy innych spe-
cjalności, aprzede wszystkim przez lekarzy pierwszego kontaktu.
Podsumowanie
CD jest jedną znajczęstszych chorób opodłożu autoimmuniza-
cyjnym, przebiegająca nietypowo, wkażdym wieku, której dia-
gnostyka oparta jest owykonywanie swoistych iczułych badań
serologicznych. Nieleczona CD może prowadzić do licznych powi-
kłań spoza układu pokarmowego. Szczególnie narażone na rozwój
CD są osoby zgrup ryzyka, które powinny być objęte badaniami
przesiewowymi.
Piśmiennictwo:
1. Lundin KEA, Qiao S-W, Snir O,et al. Coeliac disease – from genetic and immu-
nological studies toclinical applications. Scand JGastroenterol 2015, DOI:
10.3109/00365521.2015.1030766.
2. Valeski JE, Kumar V, Beutner EH, et al. Immunology of celiac disease: tissue and
species specity of endomysial and reticulin antibodies Int Arch Allergy Appl
Immunol 1990; 93(1): 1-7.
www.diagnostykalaboratoryjna.eu
210
3.
Sapone A, Bai J., Ciacci C, et al. Spectrum of gluten-related disorders: consensus
on new nomenclature and classication. BMC Med 2012, DOI: 10.1186/1741-
7015-10-13.
4.
Standard for foods for special dietary use for persons intolerant togluten CODEX
STAN 118-1979 Adopted in 1979. Amendment: 1983 and 2015. Revision: 2008.
www.fao.org/input/download/standards/291/CXS_118e_2015.pdf
5. Rozporządzenie Wykonawcze Komisji (UE) NR828/2014 zdnia 30 lipca 2014
r. wsprawie przekazywania konsumentom informacji na temat nieobecności
lub zmniejszonej zawartości glutenu wżywności, Dziennik Urzędowy Unii
Europejskiej L 228/5 http://www.celiakia.pl/wp-content/uploads/2009/09/
dyrektywa-828_2014_EU.pdf
6. Lurie Y, Landau DA, Pfeer J,et al. Celiac disease diagnosed in the elderly. JClin
Gastroenterol 2008, DOI: 10.1097/01.mcg.0000247995.12087.7b
7.
Husby S, Murray JA. Diagnosing coeliac disease and the potential for serological
markers. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014, DOI: 10.1038/nrgastro.2014.162
8.
Mäki M, Kallonen K, Lähdeaho ML, et al. Changing pattern of childhood coeliac
disease in Finland Acta Paediatr Scand 1998; 77: 408-412.
9.
Green P.H. The many faces of celiac disease: clinical presentation of celiac
disease in the adult population. Gastroenterology 2005, DOI:10.1053/j.ga-
stro.2005.02.016
10. Schuppan D, Dennis MD, Kelly CP. Celiac disease: epidemiology, pathogenesis,
diagnosis, and nutritional management. Nutr Clin Care 2005; 8: 54 -69.
11. Brown AC. Gluten sensivity: problems of an emerging condition separate from
celiac disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2012, DOI:10.1586/egh.11.79
12. Rybak A, Socha P, Stolarczyk Aiwsp. Obraz kliniczny celiakii udzieci wPolsce.
Standardy Med Pediatria 2014; 11(2): 297-304.
13.
Shan L, Molberg Ø, Parrot I,et al. Structural basis for gluten intolerance in celiac
sprue. Science. 2002, DOI: 10.1126/science.1074129
14. Tjon JM-L, Van Bergen J, Koning F. Celiac disease: how complicated can it get?
Immunogenetics 2010, DOI: 10.1007/s00251-010-0465-9
15. Chorzelski TP, Beutner EH, Sulej J,et al. IgA class endomysium antibodies (IgA-
-EMA) in dermatitis herpetiformis and celiac disease. Ann NY Acad Sci 1983;
420: 325-334.
16. Dieterich W, Ehnis T, Bauer M et al. Identication of tissue transglutaminase as
the autoantigen of celiac disease. Nature Med 1997, DOI:10.1038/nm0797-797
17.
Mention J-J, Ben Ahmed M, Bègue B et al. Interleukin 15: akey todisrupted
intraepithelial lymphocyte homeostasis and lymphomagenesis in celiac disease.
Gastroenterology 2003; 125: 730–45.
18.
Hüe S, Mention J-J, Monteiro RC, et al. Adirect role for NKG2D/MICA interaction
in villous atrophy during celiac disease. Immunity 2004; 21: 367–77.
19.
Meresse B, Chen Z, Ciszewski C, et al. Coordinated induction by IL15 of aTCR-in-
dependent NKG2D signaling pathway converts CTL into lymphokine-activated
killer cells in celiac disease. Immunity 2004; 21: 357–66.
20.
Troncone R., Discepolo V. Celiac disease and autoimmunity. JPediatr Gastroen-
terol Nutr 2014 DOI: 10.1097/01.mpg.0000450394.30780.ea.
21.
Sapone A, Bai JC, Ciacci C, et al. Spectrum of gluten-related disorders: consensus
on new nomenclature and classication. BMC Med 2012, DOI: 10.1186/1741-
7015-10-13
22. Ludvigsson JF, Leer DA, Bai JC, et al. The Oslo denitions for coeliac disease
and related terms. Gut. 2013, DOI: 10.1136/gutjnl-2011-301346.
23. Cukrowska B., Szaarska-Popławska A. Patogeneza iobjawy choroby trzewnej.
Standardy Med Pediatria 2015; 12(6): 945-949.
24. Biagi F, Campanella J, Bianchi PI, et al. The incidence of coeliac disease in adult
rst degree relatives. Dig Liver Dis 2008, DOI: 10.1016/j.dld.2007.10.004
25.
Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, et al. North American Society for Pediatric Gastroen-
terology, Hepatology and Nutrition. Guideline for the diagnosis and treatment of
celiac disease in children: recommendations of the North American Society for
Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. JPediatr Gastroenterol
Nutr. 2005 ; 40(1): 1-19.
26.
Socha J, Cukrowska B. Celiakia – choroba dzieci idorosłych. Przewodnik lekarza.
2012; 1: 1-7.
27.
Lebwohl B, Granath F, Ekbom Aet al. Mucosal Healing and Risk of Lymphoproli-
ferative Malignancy in Celiac Disease Ann Intern Med. 2013, DOI: 10.7326/0003-
4819-159-3-201308060-00006
28.
El Moutawakil B, Chourkani N, Sibai M, et al. Celiac disease and ischemic stroke.
Rev Neurol (Paris) 2009, DOI: 10.1016/j.neurol.2008.09.002.
29.
Heikkilä K, Koskinen OA, Agarwal Aet al. Associations of coeliac disease with co-
ronary heart disease and cerebrovascular disease: Asystematic review and meta-
-analysis. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2015 DOI: 10.1016/j.numecd.2015.05.004.
30. Rybak A, Cukrowska B, Socha Jet al. Long term follow up of celiac disease-is
atherosclerosis aproblem? Nutrients 2014, DOI: 10.3390/nu6072718.
31. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó IR, et al. European Society for Pediatric
Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines for the diagnosis of
coeliac disease. JPaediatr Gastroenterol Nutr 2012, DOI: 10.1097/MPG.0b013e-
31821a23d0
32. Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, et al. ACG Clinical Guidelines: Diagnosis and Ma-
nagement of Celiac Disease, Am JGastroenterol 2013, DOI: 10.1038/ajg.2013.79
33.
Bai JC, Fried M, Corazza GR, et al. World Gastroenterology Organisation glo-
bal guidelines on celiac disease. JClin Gastroenterol 2013, DOI: 10.1097/
MCG.0b013e31827a6f83.
34. Ludvigsson JF, Bai JC, Biagi F, et al. Diagnosis and management of adult coeliac
disease: guidelines from the British Society of Gastroenterology. Gut 2014, DOI:
10.1136/gutjnl-2013-306578
35. Czerwionka-Szaarska M, Szaarska-Popławska A, Müller L. Co nowego wdia-
gnostyce ileczeniu choroby trzewnej? Acta Pneumon Allergol Pediat 2005;
9(2): 85-90.
36. Diagnosis of Celiac Disease: Current State of the Evidence. John M. Eisenberg
Center for Clinical Decisions and Communications Science. Comparative Ef-
fectiveness Review Summary Guides for Clinicians. Rockville (MD): Agency for
Healthcare Research and Quality (US); 2007-. AHRQ Comparative Eectiveness
Reviews. 2016
37. Nakazawa H, Makishima H, Ito T, et al. Screening Test using serum tissue trans-
glutaminase IgA may facilitate the identication of undiagnosed celiac disease
among Japanese population. Int JMed Sci 2014, DOI: 10.7150/ijms.8854.
38. Sugai E, Vázquez H, Nachman F, et al. Accuracy of testing for antibodies tosyn-
thetic gliadin-related peptides in celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol.
2006, 4(9): 1112-7
39. Szymańska E, Szymańska S, Pawłowska Jet al. The importance of anti-trans-
glutaminase IgA antibody detection in the diagnosis of celiac disease– case
report of an inappropriate diagnostic approach. Prz Gastroenterol 2015, DOI:
10.5114/pg.2015.52415.
40. Marsh M.N. Gluten, major histocompability complex and the small intestine:
amolecular and immunobiologic approach tospectrum of gluten sensivity
(‘celiac sprue’). Gastroenterology 1992; 102: 330-354.
41.
Oberhuber G, Granditsch G, Vogelsang H. The histopathology of coeliac disease:
time for astandarised scheme for pathologist. Eur JGastroenterol Hepatol
1999; 11: 1185-1194.
42. Szaarska-Popławska A, Soroczyńska-Wrzyszcz A, Barg E, et al. Assessment of
coeliac disease prevalence in patients with Down syndrome in Poland – amulti-
-centre study. Przegl. Gastroenterol. 2016; 11: 41-46.
43.
Bierła JB, Konopka E, Trojanowska Iet al. Częstość występowania celiakii ucho-
rych na cukrzycę typu 1 – ocena w3-letnim badaniu prospektywnym. IX Ogól-
nopolski Zjazd Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii iŻywienia
Dzieci. Bydgoszcz 16-18.06.2016, P.34
Niniejsza praca powstała wramach realizacji grantu wewnętrzne-
go IPCZD S147/2016 oraz zadań statutowych nr229/14 i263/15.
Adres do korespondencji:
dr Joanna B. Bierła
Pracownia Immunologii, Zakład Patologii
Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka”
04-730 Warszawa, Al. Dzieci Polskich 20
Tel. +48 22 8151969
e-mail: j.bierla@ipczd.pl
Otrzymano: 22.09.2016
Akceptacja do druku: 20.10.2016
Konikt interesów: nie zgłoszono