Diagnostyka celiakii i badania przesiewowe w grupach ryzyka

Abstract

Streszczenie Celiakia (CD) to jedna z najczęstszych chorób o podłożu autoimmunizacyjnym, będąca przyczyną zaburzeń zdrowotnych około 1% populacji. Choroba dotychczas kojarzona z okresem wieku dziecięcego obecnie równie często rozpoznawana jest u pacjentów doro-słych. W ostatnich dekadach obserwuje się również zmianę przebiegu klinicznego w kierunku postaci subklinicznych i nietypowych z dominacją objawów spoza przewodu pokarmowego. W 2012 roku eksperci ESPGHAN (ang. European Society for Pediatric Gastroen-terology, Hepatology and Nutrition) zaktualizowali wytyczne, które podkreślają znaczenie testów serologicznych oraz genetycznych w diagnostyce i badaniach przesiewowych w grupach ryzyka CD. Zgodnie z aktualnymi rekomendacjami badania serologiczne powinny być wykonywane w pierwszej kolejności, zaś badanie histopatologiczne przestało spełniać rolę złotego standardu i w uzasadnionych przypadkach może być pomijane. Dlatego też znaczenie diagnostów laboratoryjnych w procesie diagnostycznym CD znacznie wzrosło w ostatnich latach. W pracy opisano etiopatogenezę, postaci kliniczne CD oraz przedstawiono postępowanie diagnostyczne zgodne z obowiązującymi rekomendacjami. Summary Coeliac disease (CD) is one of the most frequent autoimmune illnesses, causing health disorders about 1% of the population. The disease previously associated with the childhood now as often is diagnosed in adult patients. In recent decades, a change the clinical course towards subclinical and atypical types with dominance of symptoms outside of the gastrointestinal tract has been observed. In 2012 ESPGHAN (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) experts actualized guidelines which emphasized importance of serological and genetic tests in CD diagnosis and the screening in risk groups. According to current guidelines serological tests should be the first diagnostic test, whereas the histopathological examination ceased to act as the golden standard and in appropriate cases may be omitted. Therefore, the relevance of laboratory diagnosticians in CD diagnostic process has increased significantly in recent years. In presented paper an etiopathogenesis, clinical forms of CD and diagnostic procedures in accordance with existing recommendations were described. Słowa kluczowe: badania przesiewowe, celiakia, przeciwciała przeciw deaminowanym peptydom gliadyny, przeciwciała przeciwen-domyzjalne, przeciwciała przeciw transglutaminazie tkankowej.

Full text

Praca poglądowa • Review Article
205
diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics
Diagn Lab 2016; 52(3): 205-210
Diagnostyka celiakii ibadania przesiewowe wgrupach ryzyka
Diagnosis of celiac disease and screening in risk groups
Joanna Beata Bierła, Ilona Trojanowska, Ewa Konopka,
Elżbieta Czarnowska, Agnieszka Sowińska, Bożena Cukrowska
Pracownia Immunologii, Zakład Patologii, Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka”
Streszczenie
Celiakia (CD) tojedna znajczęstszych chorób opodłożu autoimmunizacyjnym, będąca przyczyną zaburzeń zdrowotnych około 1%
populacji. Choroba dotychczas kojarzona zokresem wieku dziecięcego obecnie równie często rozpoznawana jest upacjentów doro-
słych. Wostatnich dekadach obserwuje się również zmianę przebiegu klinicznego wkierunku postaci subklinicznych inietypowych
zdominacją objawów spoza przewodu pokarmowego. W2012 roku eksperci ESPGHAN (ang. European Society for Pediatric Gastroen-
terology, Hepatology and Nutrition) zaktualizowali wytyczne, które podkreślają znaczenie testów serologicznych oraz genetycznych
wdiagnostyce ibadaniach przesiewowych wgrupach ryzyka CD. Zgodnie zaktualnymi rekomendacjami badania serologiczne powinny
być wykonywane wpierwszej kolejności, zaś badanie histopatologiczne przestało spełniać rolę złotego standardu iwuzasadnionych
przypadkach może być pomijane. Dlatego też znaczenie diagnostów laboratoryjnych wprocesie diagnostycznym CD znacznie wzrosło
wostatnich latach. Wpracy opisano etiopatogenezę, postaci kliniczne CD oraz przedstawiono postępowanie diagnostyczne zgodne
zobowiązującymi rekomendacjami.
Summary
Coeliac disease (CD) is one of the most frequent autoimmune illnesses, causing health disorders about 1% of the population. The
disease previously associated with the childhood now as often is diagnosed in adult patients. In recent decades, achange the clinical
course towards subclinical and atypical types with dominance of symptoms outside of the gastrointestinal tract has been observed. In
2012 ESPGHAN (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) experts actualized guidelines which em-
phasized importance of serological and genetic tests in CD diagnosis and the screening in risk groups. According tocurrent guidelines
serological tests should be the rst diagnostic test, whereas the histopathological examination ceased toact as the golden standard
and in appropriate cases may be omitted. Therefore, the relevance of laboratory diagnosticians in CD diagnostic process has increased
signicantly in recent years. In presented paper an etiopathogenesis, clinical forms of CD and diagnostic procedures in accordance with
existing recommendations were described.
Słowa kluczowe: badania przesiewowe, celiakia, przeciwciała przeciw deaminowanym peptydom gliadyny, przeciwciała przeciwen-
domyzjalne, przeciwciała przeciw transglutaminazie tkankowej.
Keywords: screening, coeliac disease, antibodies anti-deamidated gliadin peptides, antibodies anti– endomysial, antibodies
anti-tissue transglutaminase
ISSN 0867-4043
Celiakia (CD; coeliac disease), zwana również chorobą trzewną jest
przyczyną zaburzeń zdrowotnych około 1% ogółu populacji [1].
Jest tojedna znajczęściej występujących chorób opodłożu auto-
immunizacyjnym, wktórych dobrze poznano czynnik indukujący
procesy chorobowe – gluten [2, 3]. Zgodnie zKodeksem Żywno-
ściowym FAO/WHO nazwa gluten obejmuje wszystkie prolaminy
obecne wziarnach zbóż, które są szkodliwe dla pacjentów, tj. glia-
dyny pszenicy, sekalina żyta, hordeina jęczmienia oraz awenina
owsa [4]. Rozporządzenie Wykonawcze Komisji Unii Europejskiej
nr828/14 zdnia 30.07.2014 wsprawie przekazywania konsumen-
tom informacji na temat nieobecności lub zmniejszonej zawartości
glutenu wżywności deniuje gluten jako „frakcję białka znajdująca
się wpszenicy, życie, jęczmieniu, owsie lub wich odmianach krzyżo-
wych oraz ich pochodnych [...], która nie rozpuszcza się wwodzie ani
roztworze chlorku sodu 0,5 M” [5]. Wostatnich dekadach obserwuje
się wzrost częstości występowania CD zarówno wPolsce, jak ina
świecie. Zjawisko tomożna wiązać zrozwojem technologicznym
metod diagnostycznych, szczególnie badań oceniających swoiste
przeciwciała wsurowicy krwi oraz ze zwiększeniem świadomości
środowiska medycznego, częściej upatrującego wCD przyczyny

www.diagnostykalaboratoryjna.eu
206
zaburzeń zdrowotnych pacjentów. Choroba dotychczas kojarzona
zokresem wieku dziecięcego, obecnie jest rozpoznawana wokoło
60% nowych przypadków upacjentów dorosłych, wtym 15-20%
toosoby powyżej 60 roku życia [6, 7]. Jednocześnie zaobserwowa-
no zmianę przebiegu klinicznego CD wkierunku postaci subkli-
nicznych inietypowych (tzw. postaci nieklasycznych) zdominacją
objawów spoza przewodu pokarmowego [8, 9, 10, 11, 12]. Różno-
rodność objawów klinicznych powoduje trudności diagnostyczne,
znaczna część przypadków CD pozostaje nierozpoznana, aczas
od wystąpienia pierwszych objawów klinicznych do postawienia
prawidłowej diagnozy wynosi średnio około 12 lat.
Patogeneza celiakii
Rozwój CD zależy od współdziałania 3 czynników:
1. podłoża genetycznego, awszczególności genów kodujących
cząsteczki układu zgodności tkankowej (HLA) klasy II,
2. glutenu – zewnętrznego czynnika indukującego procesy cho-
robowe,
3.
enzymu biorącego udział wdeaminacji peptydów glutenowych
– transglutaminazy tkankowej typu 2 (tTG2) (ryc. 1) [1, 3].
Spożywany gluten jest rozkładany wświetle dwunastnicy do
peptydów charakteryzujących się wysoką zawartością proliny
iglutaminy [13]. Peptydy te(glutenowe/gliadynowe) przechodzą
do blaszki właściwej błony śluzowej jelita cienkiego, m.in. poprzez
połączenia ścisłe (TJ; tight junction), gdzie pod wpływem tTG2
dochodzi do deaminacji glutaminy do kwasu glutaminowego.
Deaminowane peptydy glutenowe/gliadynowe (DPG) wykazują
wysokie powinowactwo do heterodimerów HLA-DQ2/DQ8, znaj-
dujących się na powierzchni komórek prezentujących antygen
(APC; Antygen Presenting Cells) limfocytom T, tj. na komórkach
dendrytycznych imakrofagach. DPG prezentowane przez APC
aktywują pomocnicze limfocyty T CD4
+
, co prowadzi do wzmożo-
nej syntezy cytokin prozapalnych, przede wszystkim interferonu
gamma (INF-γ) [14] oraz aktywacji innych czynników prozapal-
nych, wtym metaloproteinaz irozwinięcia przewlekłego procesu
zapalnego jelita cienkiego, objawiającego się przerostem krypt
istopniowym skróceniem kosmków jelitowych, aż po ich zanik.
Ponadto aktywowane są limfocyty B, które produkują przeciw-
ciała wklasie IgA iIgG skierowane przeciwko natywnej gliadynie
(AGA; anti-gliadin antibodies), deaminowanym peptydom glute-
nowym (anty-DPG) oraz tTG2 (anty-tTG2) [15, 16]. Wpatogenezie
CD znaczenie mają również mechanizmy odporności nieswoistej,
związane głównie zaktywacją interleukiny 15 (IL-15). Stwierdzane
uchorych zCD znacznie podwyższone stężenie IL-15 (produ-
kowanej przez enterocyty, komórki dendrytyczne imakrofagi)
indukuje nadekspresję receptora NKG2D dla komórek NK (na-
tural killers) oraz CD94/NKG2C na powierzchni cytotoksycznych
limfocytów śródepitelialnych jelita (IEL; intraepithelial lympho-
cytes) [17]. Aktywacja IEL prowadzi do niszczenia enterocytów
zpowierzchniową ekspresją białek MICA (ang. major histocom-
patibility complex class Ichain-related A) iMICB (ang. major histo-
compatibility complex class Ichain-related B). Białka tenależą do
cząsteczek MHC klasy Iistanowią ligand aktywujący dla recepto-
rów obecnych na powierzchni wszystkich limfocytów T CD8
+
αβ
iγδ oraz większości komórek NK [18, 19]. Niszczenie enterocytów
prowadzi do destrukcji nabłonka jelitowego, co otwiera wrota
dla wnikania glutenu do blaszki właściwej inasilenia procesu
autoimmunizacji. Możliwe jest również, że długotrwała aktywacja
procesu zapalnego przez inne mediatory prozapalne, takie jak IL-
18 lub IFN-α, prowadzi do zmian wbłonie śluzowej. Ponadto IL-15
indukuje tzw. prozapalny fenotyp komórek dendrytycznych, co
wpływa na aktywację gluteno-swoistych limfocytów T. Hamujące
działanie IL-15 na czynnik TGF-β, odpowiedzialny za regulację
odpowiedzi immunologicznej, może skutkować utratą tolerancji
pokarmowej na gluten irozwinięciem niekontrolowanej reakcji
immunologicznej [20].
Obraz kliniczny celiakii
Obraz kliniczny CD jest zróżnicowany.
Obecnie zgodnie znową klasykacją
przedstawioną w2013 roku wOslo
wyróżniane są 4 postaci kliniczne CD:
klasyczna, nieklasyczna, subkliniczna
ipotencjalna [21, 22, 23].
Postać klasyczna występuje najczę-
ściej udzieci do 2-giego roku życia
iobjawia się typowymi zaburzeniami
ze strony układu pokarmowego, takimi
jak: przewlekła biegunka ze stolcami
tłuszczowymi, powiększenie obwodu
brzucha, brak łaknienia, utrata masy
ciała, hipotonia mięśniowa oraz nie-
prawidłowy zapis welektroencefalo-
gramie (możliwość zmian usposobie-
nia dziecka – encefalopatia).
Postać nieklasyczną charakteryzuje
brak zależności pomiędzy wiekiem
pacjenta awystępowaniem choroby
Rycina nr1. Schemat etiopatogenezy celiakii. tTG2 – transglutaminaza tkankowa typu 2; DC– komórka dendry-
tyczna; Th CD4+ – limfocyt pomocniczy; IEL – limfocyt śródepitelialny; Limf B – limfocyt B; anty-tTG2 – przeciwciała
przeciwko transglutaminazie typu 2

207
Diagn Lab 2016; 52(3): 205-210
oraz znacznie zróżnicowany obraz kliniczny. Upacjentów obser-
wuje się opóźnienie wzrostu, niedokrwistość zniedoboru żelaza
lub/ikwasu foliowego, niedorozwój szkliwa zębów stałych, udzie-
ci opóźnienie dojrzewania płciowego, udorosłych niepłodność
żeńska imęska, poronienia. Ponadto mogą wystąpić objawy ze
strony układu ruchu, takie jak: bóle stawów, zapalenie stawów,
osteopenia/osteoporoza, obniżona mineralizacja kości. Niekla-
syczna CD może również przebiegać pod postacią zaburzeń ukła-
du nerwowego (nadpobudliwość, drażliwość, przewlekłe zmę-
czenie, depresja, zaburzenia lękowe, padaczka ze zwapnieniami
wokolicy potylicznej, bóle głowy, migrena, ataksja móżdżkowa,
zespół nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD; attention-de-
cit/hyperactivity disorder) oraz zmian skórnych ibłon śluzowych
(opryszczkowate zapalenie skóry, tzw. choroba Durhinga, po-
krzywka, nawracające afty jamy ustnej). Wniektórych przypad-
kach jedynie podwyższona aktywność enzymów wątrobowych
może być objawem CD.
Postać subkliniczna charakteryzuje się brakiem swoistych obja-
wów klinicznych (typowych inietypowych), apacjenci są diagno-
zowani najczęściej przypadkowo podczas wykonywania badań
przesiewowych, np. wgrupach ryzyka. Wpostaci subklinicznej
występują typowe zmiany wobrazie histopatologicznym wycin-
ków jelita cienkiego oraz swoiste przeciwciała wsurowicy krwi
(omówione wdalszej części pracy).
Postać potencjalna rozpoznawana jest uosób zhaplotypem HLA-
-DQ2 i/lub DQ8, przy braku zmian histopatologicznych, ale przy
obecności swoistych przeciwciał.
Grupy ryzyka
Istnieje szereg grup pacjentów, wktórych ryzyko zachorowania na
CD jest wyższe wporównaniu do populacji ogólnej. Ze względu
na podłoże genetyczne szczególnie narażeni na rozwój CD są
krewni chorych. Częstość występowania CD ukrewnych pierw-
szego stopnia (rodzice, rodzeństwo, dzieci) szacuje się na około
10%, awdrugiej linii pokrewieństwa – na około 3%-4% [24]. Do
grupy ryzyka należą również osoby chorujące na inne choroby
opodłożu autoimmunizacyjnym lub genetycznym, niezwiązanym
zautoagresją. Szczegółowy spis chorób predysponujących do
wystąpienia CD zawiera tabela nrI[25, 26].
Konsekwencje braku rozpoznania ileczenia celiakii
Wczesne wykrycie CD ijak najszybsze wprowadzenie restryk-
cyjnej diety bezglutenowej ma kluczowe znaczenie dla zdro-
wia pacjentów. Nierozpoznana CD powoduje liczne powikłania.
Osoby zniezdiagnozowaną CD narażone są na rozwój innych
chorób autoimmunizacyjnych. Ponadto udowodniono zwią-
zek pomiędzy nieleczoną CD apowstawaniem nowotworów
przewodu pokarmowego, takich jak chłoniaki igruczolakoraki
jelita cienkiego [27]. Pacjenci zniezdiagnozowaną CD są również
szczególnie narażeni na występowanie miażdżycy, awkonse-
kwencji na zawały serca iudary mózgu [28, 29]. Jednak nie jest
ostatecznie wyjaśnione, czy również długotrwałe niedobory
żywieniowe wynikające zdiety bezglutenowej oraz współistnie-
jąca hiperhomocysteinemia są potencjalną przyczyną zaburzeń
sercowo-naczyniowych [30].
Diagnostyka celiakii
W2012 roku Europejskie Towarzystwo Gastroenterologii, Hepa
-
tologii iŻywienia Dzieci (ESPGHAN; European Society for Paedia-
tric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) dokonało aktuali
-
zacji wytycznych diagnostycznych przy podejrzeniu CD udzieci
[31]. Wzaleceniach tych po raz pierwszy podkreślono pierw-
szoplanowe znaczenie badań serologicznych igenetycznych
wdiagnostyce CD oraz wszczególnych sytuacjach dopuszczono
do rezygnacji zwykonywania biopsji jelita cienkiego. Wnastęp-
nych latach kolejne towarzystwa gastroenterologiczne: American
Collage of Gastroenterology (ACG), British Society of Gastroente-
rology (BSG) oraz World Gastroenterology Organization (WGO)
opublikowały własne rekomendacje, wtym dotyczące osób
dorosłych [32, 33, 34]. Rekomendacje te, wodróżnieniu od tych
utworzonych przez ekspertów ESPGHAN, wkażdym przypadku
zalecają wykonanie biopsji jelita cienkiego. Wobowiązujących
rekomendacjach nie odniesiono się do nowoczesnych metod
endoskopowych – videoskopów zpowiększeniem optycznym
oraz endoskopii kapsułkowej [35]. Opublikowany w2016 roku
przegląd metod diagnostycznych wCD podkreśla, że nieinwa-
zyjna ocena błony śluzowej jelita cienkiego zzastosowaniem
endoskopii kapsułkowej może być wykorzystana szczególnie
upacjentów nie wyrażających zgody na pobranie wycinków
jelita cienkiego [ 36].
Niezależnie od towarzystwa gastroenterologicznego eks-
perci wyróżniają dwie grupy pacjentów, wktórych należy
prowadzić diagnostykę wkierunku CD:
1. pacjenci zobjawami sugerującymi CD,
2. pacjenci zgrup ryzyka.
Zgodnie zaktualnymi wytycznymi diagnostyka CD powin-
na być oparta onastępujące kryteria:
1. obecność wsurowicy krwi swoistych przeciwciał,
2. charakterystyczne zmiany histopatologiczne wbłonie
śluzowej jelita cienkiego,
3. podłoże genetyczne – haplotyp HLA-DQ2/DQ8,
4. poprawa objawów klinicznych po wprowadzeniu diety
bezglutenowej.
Tabela I. Współwystępowanie celiakii zinnymi chorobami [25, 26]
Schorzenie
Częstość
występowania
celiakii
Cukrzyca typu I
Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy
Zespół Sjögrena
Autoimmunizacyjne zapalenie wątroby
Młodzieńcze zapalenie stawów
Choroba Addisona
Kardiomiopatie
Autoimmunizacyjne zapalenie mięśnia sercowego
Zespół Downa
Zespół Turnera
Zespół Williamsa
Niedobór IgA
5-8%
4-5%
4,5%
6,4%
5-7%
7,9%
2-5,6%
4,4%
5-12%
4-8%
8,2%
2-8%

www.diagnostykalaboratoryjna.eu
208
Diagnostyka serologiczna
Obecnie wdiagnostyce serologicznej stosowane są testy wykry-
wające 3 rodzaje przeciwciał:
1. przeciwciała anty-tTG2 [16, 37],
2. przeciwciała przeciwendomyzjalne (EMA) [15],
3.
przeciwciała przeciw deaminowanym peptydom gliadyny
(anty-DPG) [38].
Należy podkreślić, że przeciwciała EMA, podobnie jak anty-tTG2
reagują ztym samym autoantygenem – enzymem tTG2. Jedynie
ze względu na historyczne nazewnictwo (wprowadzone wmo-
mencie odkrycia przez prof. Chorzelskiego przeciwciał EMA) oraz
różnice wtypie detekcji (EMA – immunouorescencja pośrednia,
anty-tTG2 – ELISA, chemiluminescencja lub immunoblot) stosuje
się odmienne nazwy. Ze względu na niską swoistość obecnie nie
zaleca się do diagnostyki CD oceny przeciwciał skierowanych
przeciw natywnej gliadynie (AGA).
Według obowiązujących wytycznych ESPGHAN upacjentów
zobjawami sugerującymi CD w pierwszej kolejności należy
wykonać ocenę przeciwciał anty-tTG2 wklasie IgA, łącznie zba
-
daniem stężenia całkowitego IgA. Ocena całkowitego IgA ma
na celu wykluczenie przypadków decytu immmunologicznego
[31]. Na otrzymanie wyniku fałszywie ujemnego może mieć
wpływ zbyt krótka ekspozycja na gluten (np. udzieci przecho-
dzących zkarmienia piersią na pokarm stały) lub spożywanie
przez pacjenta diety bezglutenowej (obecnie często zalecanej
przez wielu dietetyków), atakże leczenie immunosupresyjne.
Jedynie upacjentów zniedoborem IgA (IgA <0,2 g/L), którzy sta-
nowią 2-8% chorych na CD, diagnostyka powinna być oparta na
ocenie przeciwciał wklasie IgG. Utych chorych zaleca się ozna-
czenie przeciwciał anty-DPG wklasie IgG. Jeżeli laboratorium nie
dysponuje takim testem proponowane są badania przeciwciał
anty-tTG2 lub EMA wklasie IgG, ale należy liczyć się zich niższą
czułością. Ze względu na fakt, że zarówno dodatnia, jak iujemna
wartość predykcyjna badania przeciwciał anty– tTG2-IgA wynosi
ponad 98% nie ma potrzeby rozszerzania pierwszego badania
oinne testy serologiczne. Wyjątek mogą stanowić dzieci poniżej
2 roku życia, uktórych wprzypadku objawów sugerujących CD
ibraku przeciwciał anty-tTG2-IgA można dodatkowo ocenić
stężenie przeciwciał anty-DPG lub EMA wklasie IgA. Jednak
przeciwciała EMA nie powinny stanowić pierwszoplanowego
badania serologicznego, gdyż są one mniej czułe [35] imogą być
ujemne we wczesnym stadium CD, co
potwierdziły również badania własne
[39]. Zgodnie zaktualnymi rekomen-
dacjami ESPGHAN oznaczenie EMA
wklasie IgA wykorzystuje się głów-
nie jako test potwierdzenia (badanie
drugoplanowe) udzieci spełniających
kryteria rozpoznania bez biopsji jeli-
towej. Wynik testu EMA musi zawie-
rać miano przeciwciał (nie wystar-
czy określenie wynik „dodatni” lub
„ujemny”). Warto również podkreślić,
że większość testów komercyjnych za
-
leca rozpoczęcie badania EMA od rozcieńczenia surowicy 1:10,
co może prowadzić do fałszywie ujemnego wyniku (zwłaszcza
udzieci). Wnaszym laboratorium ocenę EMA rozpoczynamy
od rozcieńczenia 1:5.
Diagnostyka histologiczna
Upacjentów zdodatnimi testami serologicznymi należy wykonać
biopsję jelita cienkiego wcelu oceny histopatologicznej wycin-
ków, chociaż aktualne wytyczne ESPGHAN pozwalają na rozpozna-
nie CD bez wykonywania biopsji uniektórych pacjentów [31]. Do
-
tyczy tojedynie dzieci zwysokim stężeniem przeciwciał anty-tTG2
– IgA (tzn. 10-krotnie przewyższającym górną granicę normy),
uktórych występują objawy sugerujące CD. Utakich pacjentów
można odstąpić od endoskopii ibiopsji jelita pod warunkiem:
1.
stwierdzenia unich dodatnich przeciwciał EMA wklasie IgA
(wcelu zmniejszenia ryzyka pomyłki laboratoryjnej badania
należy wykonać wsurowicy zdrugiego pobrania krwi),
2.
wykonania badań genetycznych potwierdzających haplotyp
HLA-DQ2 i/lub HLA-DQ8.
Wodróżnieniu od dzieci upacjentów dorosłych zdodatnimi wy-
nikami testów serologicznych zawsze należy wykonać biopsję
jelita cienkiego zoceną histopatologiczną [32, 33, 34]. Próbki do
badań histologicznych powinny być pobrane podczas badania
endoskopowego wliczbie co najmniej 5 wycinków (jeden wyci-
nek zopuszki dwunastnicy iminimum 4 wycinki zdalszej części
dwunastnicy). Ocena powinna zawierać opis orientacji, obecno-
ści (lub nie) prawidłowych kosmków jelitowych, stopień zaniku
kosmków, ocenę głębokości krypt jelitowych, stosunek długości
kosmków jelitowych do krypt oraz liczbę limfocytów śródepitelial-
nych wprzeliczeniu na 100 enterocytów. Otrzymany wynik należy
poddać klasykacji wg skali np.: Marsha-Oberhubera (tabela II) [40,
41]. Obecnie kryteria rozpoznania histopatologicznego również
uległy zmianie. Aby rozpoznać CD upacjentów zdodatnimi wy-
nikami badań serologicznych wystarczy stwierdzenie przerostu
krypt iskrócenie kosmków jelitowych ze wzrostem limfocytozy
śródnabłonkowej (II stopień zmian). Dawniej diagnoza mogła być
postawiona jedynie wprzypadku stwierdzenia całkowitego zaniku
kosmków jelitowych (III stopień). Upacjentów, uktórych obecne
są swoiste przeciwciała wsurowicy, abadanie histopatologiczne
wykazuje Istopień zmian (jedynie wzrost limfocytozy śródnabłon-
kowej) lub jest prawidłowe (0 stopień), możliwe jest rozpoznanie
Tabela II. Klasykacja histopatologiczna celiakii wg skali Marsha-Oberhubera [40, 41].
Marsh 0 Prawidłowa błona śluzowa
Marsh I Wzrost liczby limfocytów śródnabłonkowych (>25 na 100 enterocytów)
Prawidłowa architektura błony śluzowej
Marsh II Wzrost liczby limfocytów śródnabłonkowych, przerost krypt (pogłębienie krypt),
stosunek długości kosmków do krypt – 2:1, skrócenie iposzerzenie kosmków
Marsh III Klasyczny obraz zmian wbłonie śluzowej jelita cienkiego ze wzrostem liczby
limfocytów śródnabłonkowych izanikiem kosmków jelitowych, który może być:
III A Częściowy zanik, stosunek długości kosmków do krypt – 1:1
III B Subtotalny zanik, stosunek długości kosmków do krypt ≤ 1:2
III C Całkowity zanik kosmków jelitowych
Marsh IV Całkowity zanik kosmków jelitowych ihipoplazja krypt

209
Diagn Lab 2016; 52(3): 205-210
CD potencjalnej, pod warunkiem wykonania badań genetycznych
iwykazania obecności haplotypu HLA-DQ2 i/lub DQ8.
Podobnie jak wprzypadku diagnostyki serologicznej pacjent
przed badaniem endoskopowym ipobraniem wycinków musi
być na diecie zawierającej gluten, gdyż dieta bezglutenowa po-
woduje normalizację zmian histopatologicznych.
Diagnostyka genetyczna
Badania genetyczne obejmują ocenę alleli DQA1*05/DQB*02 (ge-
notyp HLA-DQ2.5) lub DQA1*02/DQB*02 (genotyp HLA-DQ2.2)
kodujących cząsteczkę HLA-DQ2 oraz alleli DQA1*03/DQB*3:02
kodujących cząsteczkę HLA-DQ8. Wpraktyce badania genetyczne
charakteryzuje wysoka wartość predykcyjna wyniku ujemnego
– co oznacza, że brak haplotypu HLA-DQ2 i/lub HLA-DQ8 wyklu-
cza rozpoznanie CD. Zgodnie zaktualnymi wytycznymi badania
genetyczne mają znaczenie:
1. wprzypadku diagnostyki CD zpominięciem biopsji jelitowej,
2. wtrudnych diagnostycznie przypadkach,
3. wrozpoznaniu CD potencjalnej,
4. wustaleniu haplotypu wgrupach ryzyka.
Badania przesiewowe wgrupach ryzyka
Wszystkie towarzystwa naukowe podkreślają, że wgrupach ry-
zyka rozwoju CD należy wykonywać badania przesiewowe, jed-
nak wytyczne różnią się. ESPGHAN zaleca wykonywanie badań
przesiewowych uwszystkich chorych zgrup ryzyka, natomiast
ACG jedynie uosób, uktórych występują objawy wskazujące na
CD. Badania przeprowadzone przez Sekcję Celiakalną Polskiego
Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii iŻywienia Dzieci
udzieci zzespołem Downa potwierdziły słuszność wykonywania
badań przesiewowych uwszystkich osób zgrup ryzyka niezależ-
nie od objawów klinicznych [42]. Badania serologiczne pozwoliły
na rozpoznanie CD u5,4% dzieci zzespołem Downa, przy czym
objawy, które występowały udzieci zCD stwierdzano równie
często wgrupie bez CD.
Ponadto jedynie ESPGHAN sugeruje, aby upacjentów zgrup ryzyka
badanie genetyczne haplotypu HLA-DQ2 iHLA-DQ8 poprzedzało
serologiczne badania przesiewowe. Takie postępowanie wg eksper-
tów znacznie obniża koszty diagnostyki, gdyż pozwala na wytypo-
wanie grupy zryzykiem genetycznym CD. Wdalszej kolejności tylko
uosób z haplotypem ryzyka (pacjenci HLA-DQ2 i/lub HLA-DQ8
pozytywni) należy przeprowadzać testy serologiczne, przy czym
jednorazowe badania serologiczne nie są wystarczające inależy
jepowtarzać systematycznie co 2-3 lata, optymalnie raz wroku. Do
przesiewowych badań serologicznych używane są testy oceniające
stężenie przeciwciał anty-tTG2-IgA (uchorych zdecytem IgA –
przeciwciała anty-DPG-IgG lub anty-tTG2-IgG lub EMA-IgG). Można
też stosować tzw. panele przeciwciał (anty-tTG2-IgA/anty-DPG-IgG/
anty-tTG2-IgG) [40]. Pacjenci zdodatnimi testami serologicznymi
powinni być zawsze skierowani do dalszej diagnostyki (biopsja
jelita cienkiego iocena histopatologiczna wycinków).
Potrzebę powtórnych badań serologicznych w grupie ryzyka
potwierdzają badania prowadzone przez nasz zespół badawczy
na grupie 472 dzieci zcukrzycą typu 1. Pierwszorazowe badania
pozwoliły na wykrycie CD u21 pacjentów, natomiast powtórne
badania wykonywane wciągu kolejnych 3 lat wgrupie 248 chorych
pozwoliły na dodatkową diagnozę CD udalszych 12 pacjentów [43].
Diagnostyka serologiczna celiakii refundowana przez Naro-
dowy Fundusz Zdrowia (NFZ)
Wwykazie serologicznych badań wykorzystywanych do diagno-
styki CD irefundowanych przez NFZ znajdują się następujące
przeciwciała:
1. przeciwciała przeciwendomyzjalne (EMA, 382, N79)
2. przeciwciała przeciw gliadynie klasy IgG (383, N81)
3. przeciwciała przeciw gliadynie klasy IgA (384, N82).
Wwykazie brakuje przeciwciał zalecanych waktualnych wytycz-
nych (anty-tTG2 ianty-DPG). Obecne są natomiast przeciwciała,
których nie należy obecnie stosować wdiagnostyce CD (prze-
ciwciała przeciw gliadynie, AGA) oraz te, które pełnią rolę dru-
goplanową (EMA). Braki wwykazie skutkują przede wszystkich
problemami wrefundacji badań wambulatoryjnej opiece specja-
listycznej oraz wpodstawowej opiece zdrowotnej. Diagnostyka
ambulatoryjna CD jest refundowana jedynie wprzypadku spe-
cjalistycznych poradni gastroenterologicznych, przy czym tylko
wykonanie EMA podnosi wycenę porady, co wpraktyce oznacza,
że NFZ refundacje tylko testy EMA. Ze względu na brak wwykazie
przeciwciał anty-tTG2 ianty-DPG wykonanie tych badań upa-
cjenta zpodejrzeniem CD, nawet wporadni gastroenterologicz-
nej, nie podnosi wyceny porady. Niestety, lekarze podstawowej
opieki zdrowotnej oraz innych specjalności niż gastrologia nie
mają możliwości refundacji badań wprzypadku skierowania pa-
cjenta znietypowymi objawami CD na testy serologiczne. NFZ
nie refunduje również badań przesiewowych wgrupach ryzyka.
Dlatego wydaje się zasadne, aby środowisko medyczne (wtym
diagności) popierali starania, podjęte przez Sekcję Celiakalną
Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii Hepatologii IŻywienia
Dzieci owłączenie do wykazu badań refundowanych przez NFZ
testów oceniających przeciwciała anty-tTG2 oraz anty-DPG. Po-
nadto powinno się umożliwić kierowanie pacjentów zobjawami
sugerującymi CD na badania serologiczne wkierunku CD nie tylko
przez gastroenterologów, ale również przez lekarzy innych spe-
cjalności, aprzede wszystkim przez lekarzy pierwszego kontaktu.
Podsumowanie
CD jest jedną znajczęstszych chorób opodłożu autoimmuniza-
cyjnym, przebiegająca nietypowo, wkażdym wieku, której dia-
gnostyka oparta jest owykonywanie swoistych iczułych badań
serologicznych. Nieleczona CD może prowadzić do licznych powi-
kłań spoza układu pokarmowego. Szczególnie narażone na rozwój
CD są osoby zgrup ryzyka, które powinny być objęte badaniami
przesiewowymi.
Piśmiennictwo:
1. Lundin KEA, Qiao S-W, Snir O,et al. Coeliac disease – from genetic and immu-
nological studies toclinical applications. Scand JGastroenterol 2015, DOI:
10.3109/00365521.2015.1030766.
2. Valeski JE, Kumar V, Beutner EH, et al. Immunology of celiac disease: tissue and
species specity of endomysial and reticulin antibodies Int Arch Allergy Appl
Immunol 1990; 93(1): 1-7.

www.diagnostykalaboratoryjna.eu
210
3.
Sapone A, Bai J., Ciacci C, et al. Spectrum of gluten-related disorders: consensus
on new nomenclature and classication. BMC Med 2012, DOI: 10.1186/1741-
7015-10-13.
4.
Standard for foods for special dietary use for persons intolerant togluten CODEX
STAN 118-1979 Adopted in 1979. Amendment: 1983 and 2015. Revision: 2008.
www.fao.org/input/download/standards/291/CXS_118e_2015.pdf
5. Rozporządzenie Wykonawcze Komisji (UE) NR828/2014 zdnia 30 lipca 2014
r. wsprawie przekazywania konsumentom informacji na temat nieobecności
lub zmniejszonej zawartości glutenu wżywności, Dziennik Urzędowy Unii
Europejskiej L 228/5 http://www.celiakia.pl/wp-content/uploads/2009/09/
dyrektywa-828_2014_EU.pdf
6. Lurie Y, Landau DA, Pfeer J,et al. Celiac disease diagnosed in the elderly. JClin
Gastroenterol 2008, DOI: 10.1097/01.mcg.0000247995.12087.7b
7.
Husby S, Murray JA. Diagnosing coeliac disease and the potential for serological
markers. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014, DOI: 10.1038/nrgastro.2014.162
8.
Mäki M, Kallonen K, Lähdeaho ML, et al. Changing pattern of childhood coeliac
disease in Finland Acta Paediatr Scand 1998; 77: 408-412.
9.
Green P.H. The many faces of celiac disease: clinical presentation of celiac
disease in the adult population. Gastroenterology 2005, DOI:10.1053/j.ga-
stro.2005.02.016
10. Schuppan D, Dennis MD, Kelly CP. Celiac disease: epidemiology, pathogenesis,
diagnosis, and nutritional management. Nutr Clin Care 2005; 8: 54 -69.
11. Brown AC. Gluten sensivity: problems of an emerging condition separate from
celiac disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2012, DOI:10.1586/egh.11.79
12. Rybak A, Socha P, Stolarczyk Aiwsp. Obraz kliniczny celiakii udzieci wPolsce.
Standardy Med Pediatria 2014; 11(2): 297-304.
13.
Shan L, Molberg Ø, Parrot I,et al. Structural basis for gluten intolerance in celiac
sprue. Science. 2002, DOI: 10.1126/science.1074129
14. Tjon JM-L, Van Bergen J, Koning F. Celiac disease: how complicated can it get?
Immunogenetics 2010, DOI: 10.1007/s00251-010-0465-9
15. Chorzelski TP, Beutner EH, Sulej J,et al. IgA class endomysium antibodies (IgA-
-EMA) in dermatitis herpetiformis and celiac disease. Ann NY Acad Sci 1983;
420: 325-334.
16. Dieterich W, Ehnis T, Bauer M et al. Identication of tissue transglutaminase as
the autoantigen of celiac disease. Nature Med 1997, DOI:10.1038/nm0797-797
17.
Mention J-J, Ben Ahmed M, Bègue B et al. Interleukin 15: akey todisrupted
intraepithelial lymphocyte homeostasis and lymphomagenesis in celiac disease.
Gastroenterology 2003; 125: 730–45.
18.
Hüe S, Mention J-J, Monteiro RC, et al. Adirect role for NKG2D/MICA interaction
in villous atrophy during celiac disease. Immunity 2004; 21: 367–77.
19.
Meresse B, Chen Z, Ciszewski C, et al. Coordinated induction by IL15 of aTCR-in-
dependent NKG2D signaling pathway converts CTL into lymphokine-activated
killer cells in celiac disease. Immunity 2004; 21: 357–66.
20.
Troncone R., Discepolo V. Celiac disease and autoimmunity. JPediatr Gastroen-
terol Nutr 2014 DOI: 10.1097/01.mpg.0000450394.30780.ea.
21.
Sapone A, Bai JC, Ciacci C, et al. Spectrum of gluten-related disorders: consensus
on new nomenclature and classication. BMC Med 2012, DOI: 10.1186/1741-
7015-10-13
22. Ludvigsson JF, Leer DA, Bai JC, et al. The Oslo denitions for coeliac disease
and related terms. Gut. 2013, DOI: 10.1136/gutjnl-2011-301346.
23. Cukrowska B., Szaarska-Popławska A. Patogeneza iobjawy choroby trzewnej.
Standardy Med Pediatria 2015; 12(6): 945-949.
24. Biagi F, Campanella J, Bianchi PI, et al. The incidence of coeliac disease in adult
rst degree relatives. Dig Liver Dis 2008, DOI: 10.1016/j.dld.2007.10.004
25.
Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, et al. North American Society for Pediatric Gastroen-
terology, Hepatology and Nutrition. Guideline for the diagnosis and treatment of
celiac disease in children: recommendations of the North American Society for
Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. JPediatr Gastroenterol
Nutr. 2005 ; 40(1): 1-19.
26.
Socha J, Cukrowska B. Celiakia – choroba dzieci idorosłych. Przewodnik lekarza.
2012; 1: 1-7.
27.
Lebwohl B, Granath F, Ekbom Aet al. Mucosal Healing and Risk of Lymphoproli-
ferative Malignancy in Celiac Disease Ann Intern Med. 2013, DOI: 10.7326/0003-
4819-159-3-201308060-00006
28.
El Moutawakil B, Chourkani N, Sibai M, et al. Celiac disease and ischemic stroke.
Rev Neurol (Paris) 2009, DOI: 10.1016/j.neurol.2008.09.002.
29.
Heikkilä K, Koskinen OA, Agarwal Aet al. Associations of coeliac disease with co-
ronary heart disease and cerebrovascular disease: Asystematic review and meta-
-analysis. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2015 DOI: 10.1016/j.numecd.2015.05.004.
30. Rybak A, Cukrowska B, Socha Jet al. Long term follow up of celiac disease-is
atherosclerosis aproblem? Nutrients 2014, DOI: 10.3390/nu6072718.
31. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó IR, et al. European Society for Pediatric
Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines for the diagnosis of
coeliac disease. JPaediatr Gastroenterol Nutr 2012, DOI: 10.1097/MPG.0b013e-
31821a23d0
32. Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, et al. ACG Clinical Guidelines: Diagnosis and Ma-
nagement of Celiac Disease, Am JGastroenterol 2013, DOI: 10.1038/ajg.2013.79
33.
Bai JC, Fried M, Corazza GR, et al. World Gastroenterology Organisation glo-
bal guidelines on celiac disease. JClin Gastroenterol 2013, DOI: 10.1097/
MCG.0b013e31827a6f83.
34. Ludvigsson JF, Bai JC, Biagi F, et al. Diagnosis and management of adult coeliac
disease: guidelines from the British Society of Gastroenterology. Gut 2014, DOI:
10.1136/gutjnl-2013-306578
35. Czerwionka-Szaarska M, Szaarska-Popławska A, Müller L. Co nowego wdia-
gnostyce ileczeniu choroby trzewnej? Acta Pneumon Allergol Pediat 2005;
9(2): 85-90.
36. Diagnosis of Celiac Disease: Current State of the Evidence. John M. Eisenberg
Center for Clinical Decisions and Communications Science. Comparative Ef-
fectiveness Review Summary Guides for Clinicians. Rockville (MD): Agency for
Healthcare Research and Quality (US); 2007-. AHRQ Comparative Eectiveness
Reviews. 2016
37. Nakazawa H, Makishima H, Ito T, et al. Screening Test using serum tissue trans-
glutaminase IgA may facilitate the identication of undiagnosed celiac disease
among Japanese population. Int JMed Sci 2014, DOI: 10.7150/ijms.8854.
38. Sugai E, Vázquez H, Nachman F, et al. Accuracy of testing for antibodies tosyn-
thetic gliadin-related peptides in celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol.
2006, 4(9): 1112-7
39. Szymańska E, Szymańska S, Pawłowska Jet al. The importance of anti-trans-
glutaminase IgA antibody detection in the diagnosis of celiac disease– case
report of an inappropriate diagnostic approach. Prz Gastroenterol 2015, DOI:
10.5114/pg.2015.52415.
40. Marsh M.N. Gluten, major histocompability complex and the small intestine:
amolecular and immunobiologic approach tospectrum of gluten sensivity
(‘celiac sprue’). Gastroenterology 1992; 102: 330-354.
41.
Oberhuber G, Granditsch G, Vogelsang H. The histopathology of coeliac disease:
time for astandarised scheme for pathologist. Eur JGastroenterol Hepatol
1999; 11: 1185-1194.
42. Szaarska-Popławska A, Soroczyńska-Wrzyszcz A, Barg E, et al. Assessment of
coeliac disease prevalence in patients with Down syndrome in Poland – amulti-
-centre study. Przegl. Gastroenterol. 2016; 11: 41-46.
43.
Bierła JB, Konopka E, Trojanowska Iet al. Częstość występowania celiakii ucho-
rych na cukrzycę typu 1 – ocena w3-letnim badaniu prospektywnym. IX Ogól-
nopolski Zjazd Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii iŻywienia
Dzieci. Bydgoszcz 16-18.06.2016, P.34
Niniejsza praca powstała wramach realizacji grantu wewnętrzne-
go IPCZD S147/2016 oraz zadań statutowych nr229/14 i263/15.
Adres do korespondencji:
dr Joanna B. Bierła
Pracownia Immunologii, Zakład Patologii
Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka”
04-730 Warszawa, Al. Dzieci Polskich 20
Tel. +48 22 8151969
e-mail: j.bierla@ipczd.pl
Otrzymano: 22.09.2016
Akceptacja do druku: 20.10.2016
Konikt interesów: nie zgłoszono