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Abstract and Figures

Background: To this day the definite diagnosis of Alzheimer's disease still relies on post-mortem histopathological detection of neurofibrillary tangles and beta-amyloid deposits. Amyloid positron emission tomography (PET) is a new diagnostic tool that enables the in vivo quantification of pathological beta-amyloid deposits. The aim of the current study was to evaluate to what extent (18)F-florbetaben-PET (FBB-PET) influences the diagnosis of patients with dementia. Material and methods: Imaging with FBB-PET was performed on 33 patients from our outpatient department for cognitive neurology. Beforehand all patients underwent a comprehensive clinical, neuropsychiatric and laboratory examination as well as imaging by means of magnetic resonance imaging (MRI) and fluorodeoxyglucose-PET. The working diagnoses before and after FBB-PET imaging were compared. Results: 17 out of 33 patients were scored as FBB-PET positive. In four cases the initial diagnosis had to be changed to Alzheimer's disease (three cases) and cerebral amyloid angiopathy (one case) due to the positive FBB-PET scan. 16 patients showed a negative FBB-PET scan. In three patients the initial diagnosis of Alzheimer's disease could be ruled out due to the negative FBB-PET scan. Overall, in 7 out of 33 examined patients the initial diagnosis had to be changed because of the findings of the FBB-PET scan. In 24 patients the initial diagnosis was confirmed by the results of the FBB-PET scan. Conclusion: Amyloid-PET is currently no standard procedure in the diagnosis of dementia; however, it can be a helpful additional diagnostic tool when used according to the "Appropriate Use Criteria" and the S3 guidelines on dementia in cases of unclear clinical presentation, atypically early age of onset as well as in patients with persistent or progressive unexplained mild cognitive impairment. By facilitating early diagnosis amyloid-PET imaging allows patient selection for therapeutic drug trials.
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Originalien
Nervenarzt
DOI 10.1007/s00115-016-0249-z
© Springer Medizin Verlag Berlin 2016
S. Schönecker1·C.Prix
1· T. Raiser2·N.Ackl
3· E. Wlasich1·G.Stenglein-Krapf
1·
E. Mille4·M.Brendel
4·O.Sabri
5·M.Patt
5·H.Barthel
5· P. Bartenstein4,6 ·J.Levin
1,2 ·
A. Rominger4,6 ·A.Danek
1
1Neurologische Klinik und Poliklinik, Ludwig-Maximilians-Universität, München, Deutschland
2Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), München, Deutschland
3Memory Clinic, Psychiatrische Dienste Thurgau, Münsterlingen, Schweiz
4Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Ludwig-Maximilians-Universität, München, Deutschland
5Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, UniversitätLeipzig, Leipzig, Deutschland
6Munich Cluster Syst Neurol SyNergy, München, Deutschland
Amyloid-Positronenemissionsto-
mographie mit [18 F]-Florbetaben
in der Demenzdiagnostik
Eine Diagnosesicherung demen-
zieller Erkrankungen ist bis heute
erst post mortem möglich. Als dia-
gnostischer Goldstandard gilt die
neuropathologische Untersuchung
mit histologischem Nachweis ty-
pischer Proteinablagerungen in
charakteristischer Verteilung im Ge-
hirn. Daher gewinnen Biomarker, die
eine In-vivo-Darstellung zerebraler
Proteinablagerungen und somit eine
frühzeitige Diagnosestellung ermög-
lichen, zunehmend an Bedeutung.
Die Amyloid-Positronenemissions-
tomographie (Amyloid-PET) stellt
einen solchen Biomarker dar, der
eine In-vivo-Darstellung und Quanti-
fizierung pathologischer β-Amyloid-
Ablagerungen, einem Charakte-
ristikum der Alzheimer-Krankheit,
ermöglicht.
Bei der Alzheimer-Krankheit liegt
die Genauigkeit der klinischen Diagnose
selbst in hochspezialisierten Zentren im
Vergleich zur histopathologischen Dia-
gnose bei ca. 90 % [22]. Erst kürzlich ha-
ben das National Institute on Aging und
die Alzheimer‘s Association neue Leitli-
nien für die Diagnose einer Demenz bei
Alzheimer-Krankheit herausgegeben [7,
A.RomingerundA.Danekhaben gleichermaßen
zum Erfolg dieser Arbeit beigetragenund teilen
sichdieLetztautorenschaft.
14]. Um bei einer klinischen Alzheimer-
Diagnose die Wahrscheinlichkeit einer
zugrunde liegenden Alzheimer-Patholo-
giezuerhöhen,wurdenBiomarker,wie
Demenzmarker im Liquor sowie struk-
turelle und funktionelle Bildgebung, in
die Diagnosekriterien aufgenommen.
Die β-Amyloid(Aβ)-PET ermöglicht
hierbei die In-vivo-Darstellung zerebra-
ler Aβ-Ablagerungen und somit einen
früheren und direkten Nachweis ei-
ner Alzheimer-Pathologie [23]. Das am
längsten verwendete Radiopharmakon
zur Darstellung von Aβ ist [11C]-Pitts-
burgh Compound B ([11C]-PiB; [13]).
Aufgrund der 20-minütigen Halbwerts-
zeit ist die Verwendung [11C]-markierter
Substanzenjedoch aufZentrenmiteinem
Zyklotron beschnkt. [18F]-markierte
Radiopharmaka wie Florbetaben (FBB),
Florbetapir oder Flutemetamol hingegen
können dank der längeren Halbwerts-
zeitvon110minauchinZentrenohne
Zyklotron eingesetzt werden [1,28,30].
Wir berichten über ein Kollektiv von
33 Patienten unserer Sprechstunde für
kognitive Neurologie, die mittels FBB-
PET untersucht wurden.
Material und Methoden
Die Patientenrekrutierung begann im
März 2013 und endete im Juli 2015.
Insgesamt wurden 33 Patienten unserer
Sprechstunde für kognitive Neurologie
in die Studie eingeschlossen. Bei allen
Patienten wurden die Anamnese, eine
klinisch-neurologische Untersuchung
sowie laborchemische Untersuchungen
(Elektrolyte, Glukose, Leber-/Nieren-
und Schilddrüsenparameter, Choleste-
rin, HDL, Triglyceride, Vitamin B12,
Folsäure und Ferritin) inklusive Liquor-
diagnostik, mit besonderem Augenmerk
auf den sog. Demenzmarkern Tau, Phos-
pho-Tau und β-Amyloid42,durchgehrt.
Des Weiteren erhielten die Patienten eine
ausführliche neuropsychologische Tes-
tung, unter anderem mittels CERAD-
Plus-Testbatterie (Consortium to esta-
blish a registry for Alzheimer’s dis-
ease; [17]) und der Testbatterie zur
Aufmerksamkeitsprüfung. Ergänzend
wurde eine bildgebende Diagnostik in
Form einer zerebralen MR-Bildgebung
und einer Fluordesoxyglukose(FDG)-
PET durchgeführt. Die klinischen Ver-
dachtsdiagnosen wurden nach aktuellen
Diagnosekriterien gestellt [3,8,14,15,
20,21].
Zudem erhielten alle Patienten eine
FBB-PET-Untersuchung. Diese wurde
an einem GE Discovery 690 PET/CT-
Scanner durchgeführt. Nach intrave-
nöser Injektion von 300 MBq [18F]-
Florbetaben erfolgte zur Schwächungs-
korrektur eine Low-dose-Computerto-
mographie des Schädels und 90 min
post injectionem wurde die 20-minütige
Emissionsmessung gestartet (4 Frames
Der Nervenarzt
Originalien
Tab. 1 Übersicht über die mittels FBB-PET untersuchten Patienten
Nr.
Alter
MMST
-
Amyloi d
P-Tau
Initialer Verdacht
FDG -PET
Enddiagnose
1
48
24
Pseudodemenz
erhöhtes
Konversionsrisko
+
AD (PSEN1)
2
32
16
AD (PSEN1)
AD
+
AD (PSEN1)
3
49
23
AD (PSEN1)
AD
+
AD (PSEN1)
4
79
19
AD
AD
+
AD
5
59
24
AD
AD
+
AD
6
52
26
Pseudodemenz
AD
+
AD
7
64
AD
nicht sicher
neurodegenerativ
+
AD
8
72
AD
neurodegenerativ
+
AD
9
73
MoCA
8/30
PCA
AD
+
PCA/AD
10
62
PCA
PCA
+
PCA/AD
11
70
29
cerebelläres +
dementielles Syndrom
nicht sicher
neurodegenerativ
+
AD + cerebelläres
Syndrom
12
79
MoCA
14/30
AD
neurodegenerativ
+
CAA
13
(A)
73
11
lvPPA/AD
AD
+
lvPPA/AD
14
64
20
lvPPA/AD
AD
(+)
lvPPA/AD
15
58
27
PLOSL
AD
(+)
Unklar
16
70
27
beta- Amyloid
assoziierte ZNS -
Vaskulitis
erhöhtes
Konversionsrisko
(+)
beta-Amy loid
assoziierte ZNS -
Vaskulitis
17
78
27
AD
AD
(+)
AD
18
68
27
PCA
PCA
-
PCA
19
69
28
PCA
nicht sicher
neurodegenerativ
-
PCA
20
59
24
svPPA
FTLD
-
svPPA
21
69
26
svPPA
svPPA
-
svPPA
22
62
23
svPPA
svPPA
-
svPPA
23
62
20
svPPA
svPPA
-
svPPA
24
(B)
62
26
PSP -nvPPA
FTLD
-
PSP -nvPPA
25
56
FTLD
FTLD
-
bvFTD
26
65
27
bvFTD
FTLD
-
bvFTD
27
62
28
Pseudodemenz
nicht sicher
neurodegenerativ
-
Pseudodemenz
28
77
25
MCI
erhöhtes
Konversionsrisko
-
MCI
29
57
AD
nicht sicher
neurodegenerativ
-
MCI
30
67
26
AD
nicht sicher
neurodegenerativ
-
M. Fahr
31
74
28
neurodegenerative
Erkrankung
CAA
-
CAA
32
42
cerebelläres +
dementielles Syndrom
MSA -C
-
MSA -C
33
71
MoCA
9/26
AD
AD
-
Unklar
Abkürzungen: AD = Alzheimer-Demenz, FTLD = Frontotemporale Lobärdegeneration, svPPA = semantische Variante der
primär progredienten Aphasie, lvPPA = logopenische Variante der primär progredienten Aphasie, nvPPA = nicht üssige
Variante der primär progredienten Aphasie, bvFTD = Verhaltensvariante der Frontotemporalen Lobärdegeneration, PSP =
progressive supranukleäre Blickparese, PCA = posterior kortikale Atrophie, PLOSL = polyzystische lipomembranöse
Osteodysplasie mit sklerotischer Leukoenzephalopathie, CAA = cerebrale Amyloidangiopathie, MCI = leichte kognitive
Störung, MSA-C = Multisystematrophie vom cerebellären Typ
Zeichen: = erniedrigt, = erhöht, = im Normbereich, + = global erhöhte Amyloid-Ablagerungen, (+) = partiell erhöhte
Amyloid -Ablagerungen, - = keine über die Norm erhöhten Amyloid -Ablagerungen, Enddiagnose = Änderung im Vergleich zur
initialen Verdachtdiagnose, Enddiagnose = keine Änderung im Vergleich zur initialen Verdachtsdiagnose
à 5 min). Nach iterativer Rekonstruktion
wurde auf Bewegungsartefakte geprü
und die betroffenen Frames verwor-
fen (mindestens 2 Frames à 5 min zur
visuellen Beurteilung gefordert). Es er-
folgte eine visuelle Auswertung der
Tracer-Bindung in prädefinierten Kor-
texarealen (frontal, temporal, parietal
und posteriorer zingulärer Kortex) nach
Koregistrierung mit dem individuellen
Magnetresonanztomogramm (MRT) des
Patienten und räumlicher Normalisie-
rung. Für die visuelle Beurteilung diente
ein 3-stufiges Bewertungssystem, um die
Daten zu analysieren: + „ausgeprägte
pathologische Tracer-Anreicherungen
in sämtlichen Target-Regionen, (+) „ge-
ringe Tracer-Anreicherungen in ein oder
zwei Target-Regionen, – „keine patholo-
gische Tracer-Anreicherung“. + und (+)
wurden insgesamt als amyloidpositiv be-
Der Nervenarzt
Zusammenfassung · Abstract
Nervenarzt DOI 10.1007/s00115-016-0249-z
© Springer Medizin Verlag Berlin 2016
S.Schönecker·C.Prix·T.Raiser·N.Ackl·E.Wlasich·G.Stenglein-Krapf·E.Mille·M.Brendel·O.Sabri·M.Patt·H.Barthel·P.Bartenstei
J.Levin·A.Rominger·A.Danek
Amyloid-Positronenemissionstomographie mit [18 F]-Florbetaben in der Demenzdiagnostik
Zusammenfassung
Hintergrund. Eine gesicherte Diagnose
der Alzheimer-Krankheit beruht auf dem
histologischen Nachweis von Neurofibrillen
und β-Amyloid-Ablagerungen. Amyloid-Posi-
tronenemissionstom ographie (Amyloid-PET)
ist eine neue diagnostische Technik, welche
die In-vivo-Quantifizierung pathologischer
β-Amyloid-Ablagerungen ermöglicht. Ziel
dieser Studie war, zu evaluieren, inwiefern die
Durchführung einer [18F]-Florbetaben-PET
(FBB-PET) die Diagnosestellung bei Patienten
mit demenziellem Syndrom beeinflusst.
Methodik. Wir führten bei 33 Patienten un-
serer Sprechstunde für kognitive Neurologie,
dieeineausführlicheDiagnostikinklusive
klinischer Untersuchung, Neuropsychologie,
Laborchemie und Bildgebung mittels
kranieller Magnetresonanztomographie
(cMRT) und Fluordesoxyglukose(FDG)-PET
erhalten hatten, eine FBB-PET durch und
verglichen die Arbeitsdiagnosen vor und nach
FBB-PET.
Ergebnisse. In 17 von 33 Fällen zeigte sich
eine pathologische FBB-PE T. In 4 Fällen konnte
aufgrund des positiven FBB-PETs die von der
initialen Verdachtsdiagnose abweichende
Enddiagnose einer Alzheime r-Krankheit bzw.
einer zerebralen Amyloidangiopathie gestellt
werden. 16 Patienten wiesen eine negative
FBB-PET auf. Bei 3 der Patienten wurde
aufgrund des Befundes die Verdachtsdi agnose
einer Alzheimer-Krankheit verworfen.
Insgesamt wurde bei 7 der 33 Patienten
aufgrund der FBB-PET eine von der initialen
Verdachtsdiagnose abweiche nde Enddiagno-
se gestellt. Bei 24 Patienten erhärtete sich die
Verdachtsdiagnose durch die FBB-PET.
Diskussion. Amyloid-PET gehört aktuell
noch nicht zum Standard in der Diag-
nostik von Demenzerkrankungen, kann
aber entsprechend der „Appropriate Use
Criteria“ sowie der S3-Leitlinie Demenz
bei unklaren demenziellen Syndromen,
ungewöhnlich frühem Symptombeginn
sowie persistierenden, leichten kognitiven
Defiziten eine wertvolle Zusatzdiagnostik
sein. Darüber hinaus ermöglicht die Amyloid-
PET eine Patientenselektionfür Anti-Amyloid-
Therapiestudien.
Schlüsselwörter
Florbetaben-PET · Alzheimer-Krankheit ·
Demenz · β-Amyloid
Amyloid positron-emission-tomography with [18 F]-florbetaben in the diagnostic workup of dementia
patients
Abstract
Background. To this daythe definite diagnosis
of Alzheimer’s disease still relies on post-
mortem histopathological detection of neuro-
fibrillary tangles and beta-amyloid deposits.
Amyloid positron emi ssion tomography (PET)
is a new diagnostic tool that enables the
in vivo quantification of pathological beta-
amyloid deposits. The aim of the current
study was to evaluate to what extent 18F-
florbetaben-PET (FBB-PET) influences the
diagnosis of patients with dementia.
Material and methods. Imaging with FBB-
PET was performed on 33 patients from
our outpatient department for cognitive
neurology. Beforehand all p atients underwent
a comprehensive clinical, neuropsychiatric and
laboratory examinationas well as imaging by
means of magnetic resonance imaging (MRI)
and fluorodeoxyglucose-PET. The working
diagnoses before and after FBB-PET imaging
were compared.
Results. 17 out of 33 patients were scored
as FBB-PET positive. In four cases the initial
diagnosis had to be changed to Alzheimer’s
disease (three cases) and cerebral amyloid
angiopathy (one case) due to the positive FBB-
PET scan. 16 patients showed a negative FBB-
PET scan. In three patients the initial diagnosis
of Alzheimer’s disease could be ruled out due
to the negative FBB-PET scan. Overall, in 7 out
of 33 examined patients the initial diagnosis
had to be changed because of the findings
of the FBB-PET scan. In 24 patients the initial
diagnosis was confirmed by the results of the
FBB-PET scan.
Conclusion. Amyloid-PET is currently no
standard procedure in the diagnosis of
dementia; however, it can be a helpful
additional diagnostic tool when used
according to the “Appropriate Use Criteria
and the S3 guidelines on dementia in cases
of unclear clinical presentation, atypically
early age of onset as wellas in patients with
persistent or progressive unexplained mild
cognitive impairment. By facilitating early
diagnosis amyloid-PET imaging allows patient
selection for therapeutic drug trials.
Keywords
FBB-PET · Alzheimer’s disease · Dementia ·
Beta-amyloid
zeichnet. Die Arbeitsdiagnosen vor und
nach der FBB-PET wurden miteinander
verglichen.
Ergebnisse
Insgesamt wiesen 17 der 33 untersuch-
ten Patienten eine pathologische FBB-
PET auf (.Tab. 1,Nr.116).Eincha-
rakteristisches Beispiel eines positiven
FBB-PET-Befundes sowie die korres-
pondierende kranielle Magnetresonanz-
tomographie (cMRT) und die FDG-PET
sind in .Abb. 1adargestellt (Patien-
tennummer 13). Zum Vergleich dazu
zeigt .Abb. 1beinen amyloidnegativen
Befund eines Patienten mit progressiver
supranukleärer Blickparese mit nicht-
flüssiger primär progredienter Apha-
sie (Patientennummer 24). Bei 12 der
17 Patienten mit einem positiven FBB-
PET-Befund erhärtete sich die initiale
VerdachtsdiagnosedurchdieAmylo-
id-Bildgebung. In 4 Fällen mit einer
initial von einer Alzheimer-Krankheit
bzw. einer zerebralen Amyloidangiopa-
thie abweichenden Verdachtsdiagnose
konnten in der FBB-PET-Untersuchung
pathologische β-Amyloid-Ablagerun-
gen nachgewiesen werden. Aufgrund
Der Nervenarzt
Originalien
Abb. 1 8Bildgebungder in .Tab. 1mit a(Patientennummer13)und b(Patientennummer 24) gekennzeichnetenPatienten
mit Alzheimer-Krankheit bzw.progressiver supranukleärerBlickparese mit nichtflüssiger primär progredienterAphasie. Je-
weils links oben: FBB-PET in axialer Schnittführung;jeweilsrechts o ben:cMRT(Flair,axial). Unten:FDG-PET;regionaleAufnahme
der radioaktiv markierten Glukose, nach zunehmender Anreicherungkodiert von blau über grün und gelb nach rot;Ansicht
der Hemisphären von rechts und links außen, oben und unten, vorne und hinten sowie der inneren Oberfläche der rechten
bzw. linken Hemisphäre. Darunter Differenzbilder nach der Methodikvon Minoshima et al. [16] mit Angabe der Abweichung
vom altersgematchten Kontrollkollektiv.Bei Patient (a) zeigt sich im FBB-PET zusätzlich zu der bei Patient (b)beobachteten
unspezifisc hen Tracer-Aufnahme der weißen Substanz ei ne charakteristische kortik ale Tracer-Anreicherung. cMRT kranielle
Magnetresonanztomographie, FBB-PET Florbet aben-Positronenemissionstomographie, FDG-PET Fluordesoxyglukose-PET
des FBB-PET-Befundes erschien eine
Alzheimer-Krankheit bzw. in einem
Fall eine zerebrale Amyloidangiopathie
wahrscheinlicher. Bei einem Patienten
wurde aufgrund des charakteristischen
Signals in den Basalganglien, die bei
Fällen erblicher Alzheimer-Krankheit
gesehen wird, eine Mutationsdiagnostik
veranlasst, die letztendlich eine Muta-
tion im Presenilin-1-Gen zeigte [29].
Ein Fall blieb trotz positiver FBB-PET
weiterhin unklar (Patientennummer 15).
Aufgrund eines auffälligen skelettalen
Befundes und des Nachweises von Ba-
salganglienverkalkungen lag eine initiale
Verdachtsdiagnose einer polyzystischen
lipomembranösen Osteodysplasie mit
sklerosierender Leukenzephalopathie
vor. Bei Nachweis einer Störung bzw.
Degeneration des präsynaptischen Do-
pamintransporters in einer ergänzend
durchgeführten Datscan-Untersuchung
und Nachweis gering ausgeprägter Amy-
loiddepositionen kortikal bestand aus
nuklearmedizinischer Sichthingegen der
Verdacht auf eine Parkinson-assoziierte
Demenz. Bei lediglich 4 der Patienten
mit einem positiven FBB-PET zeigte
sich eine entsprechende Erniedrigung
von β-Amyloid42 im Liquor.
Sechzehn Patienten wiesen einen ne-
gativen FBB-PET-Befund auf (.Tab. 1,
Nr.17–33).Bei 12 dieserPatientenkonnte
die initiale Verdachtsdiagnose unter Ein-
beziehung des FBB-PETs erhärtet wer-
den. Bei 3 Patienten konnte aufgrund
des negativen FBB-PETs die initiale Ver-
dachtsdiagnose einer Alzheimer-Krank-
heitausgeschlossenwerden. Ein Fall blieb
bei erniedrigtem β -Amyloid42 im Liquor,
jedoch fehlendem Nachweis von Aβ-Ab-
lagerungen in der FBB-PET unklar.
Insgesamt wurde bei 7 der 33 unter-
suchten Patienten (21 %) aufgrund des
Erkenntniszugewinns durch die FBB-
PET-Untersuchung eine von der in-
itialen Verdachtsdiagnose abweichende
Enddiagnose gestellt. In 24 Fällen wur-
de die initiale Verdachtsdiagnose durch
den Befund der FBB-PET-Untersuchung
gestützt. Lediglich in 2 Fällen blieb die
Diagnose trotz ausführlicher klinischer
und bildgebender Evaluation weiterhin
unklar.
Diskussion
Die Amyloid-PET hat noch keinen breit
etablierten Platz in der klinischen De-
menz-Diagnostik und wird aktuell vor-
wiegend wissenschalich oder als Ein-
gangsvoraussetzung für klinische Studi-
en eingesetzt. Unsere Untersuchungen
sowie die aktuelle Studienlage weisen je-
dochdaraufhin, dass eineAmyloid-PET-
Untersuchung in Fällen mit spezieller
Fragestellung und einer Indikationsstel-
lung entsprechend der „Appropriate Use
Criteria“ hilfreich sein kann [12].
Wie bei 7 der 33 von uns untersuch-
ten Patienten kann sie einen zusätzli-
chen Erkenntnisgewinn liefern und so-
mit wegweisend in der Diagnosefindung
sein. Jüngste Studien haben gezeigt, dass
die Durchführung einer Amyloid-PET-
Untersuchung bei bis zu 62 % der Pati-
enten, bei denen die Indikation anhand
der „Appropriate Use Criteria“ gestellt
wird,zueinenderungderinitialen
Verda c hts d ia gn o se f üh r t [9].
Lediglich bei 4 der 17 Patienten mit
einem positiven FBB-PET-Befund zeig-
te sich ein erniedrigtes β-Amyloid im
Liquor. Durch die Verwendung des zu-
sätzlichen Biomarkers FBB-PET konnte
bei den übrigen 13 Patienten die Wahr-
scheinlichkeit einer zugrunde liegenden
Alzheimer-Pathologie im Vergleich zur
alleinigen Liquoruntersuchung erhöht
werden.
Der Nervenarzt
Für die visuelle Beurteilung von FBB-
PET-Scans konnte in Phase-II-Studien
eine hohe Sensitivität (80 %) und Spezi-
fität (91 %) in der Differenzierung von
Patienten mit Alzheimer-Krankheit von
gesunden Kontrollen nachgewiesen wer-
den [1]. Quantitative Analysemethoden
erzielten sogar noch bessere Ergebnisse.
Die hohe Sensitivität und Spezifität sowie
der hohe positiv prädiktive Wert (96 %)
von FBB-PET-Untersuchungen für den
Nachweis zerebralen β-Amyloids wur-
den kürzlich in einer Phase-III-Studie
durch den Vergleich der In-vivo-Tracer-
Aufnahme mit postmortalen histopatho-
logischen Befunden belegt [25].
Im klinischen Alltag ist die Amyloid-
PET insbesondere bei unklaren demen-
ziellen Syndromen zur Differenzierung
zwischen Alzheimer-Krankheit und kli-
nisch relevanten Differenzialdiagnosen
wie der frontotemporalen Lobärdegene-
rationoder einer Pseudodemenz, z. B. bei
Depression, geeignet. Da bis zu 50 % der
Patienten mit einer logopenischen Va-
riante der primär progredienten Apha-
sieeineAlzheimer-Pathologieaufweisen,
ist insbesondere bei diesen Patienten die
Durchführung einer FBB-PET-Untersu-
chung zur Differenzierung zwischen zu-
grunde liegenden pathologischen Verän-
derungen aufgrund einer frontotempo-
ralen Lobärdegeneration und einer Alz-
heimer-Krankheit sinnvoll. Die zusätzli-
che Durchführung einer FBB-PET-Un-
tersuchungsteigertnachweislichdas Ver-
trauen der behandelnden Ärzte in die
korrekte Diagnosestellung. Dies wiede-
rum kann sich positiv auf die erapie-
planung auswirken und zu einer verbes-
serten Patientencompliance führen [27].
Zudem kann die Durchführung einer
Amyloid-PET-Untersuchung bei Patien-
ten mit ungewöhnlich frühem Symptom-
beginn, also bei einem Erkrankungsal-
ter unter 65 Jahren, sinnvoll sein, da die
MR-Bildgebung in solchen Fällen meist
nicht wegweisend und eine frontotem-
porale Lobärdegeneration im Vergleich
zur Alzheimer-Krankheit in dieser Al-
tersgruppe verhältnismäßig häufig ist. In
Ausnahmefällen kann die charakteristi-
sche Verteilung des zerebralen β-Amylo-
ids, wie bei einem der von uns gesehenen
Patienten, Hinweise auf das Vorliegen
einer genetischen Alzheimer-Krankheit
liefern(.Ta b. 1,Nr. 1). Die Amy loid-P ET
sollte jedoch nicht bei Verdacht auf eine
erbliche Form der Alzheimer-Krankheit
anstelle der molekulargenetischen Diag-
nostik eingesetzt werden.
Des Weiteren eignet sich die Amy-
loid-PET, um bei Patienten mit persis-
tierenden, leichten kognitiven Defiziten
eine zugrunde liegende Alzheimer-Pa-
thologie zu bestätigen oder auszuschlie-
ßen. Sie ermöglicht somit eine frühzei-
tige Diagnosestellung einer Alzheimer-
Krankheit. Guo et al. konnten zeigen,
dass eine frühe Diagnosestellung sowohl
zu einer Steigerung der qualitätskorri-
gierten Lebensjahre von Patienten und
Angehörigen als auch zu einer Verringe-
rung der Behandlungskosten führt [10].
Hierbei gilt zu bedenken, dass auch bei
asymptomatischenPersonenüber 60Jah-
re sowohl in der Amyloid-PET [19]als
auch histopathologisch [5]häugAmy-
loidablagerungen nachweisbar sind. Ein
negativer Amyloid-PET-Befund hinge-
gen hat einen hohen negativ prädiktiven
Wert und macht somit die Progressionzu
einer Alzheimer-Demenz sehr unwahr-
scheinlich [25].
Eine weitere sinnvolle Indikation für
eineAmyloid-PET-Untersuchungstellen
Fälle dar, bei denen die klinische Beur-
teilung des Patienten erschwert ist. Dies
kann z. B. aufgrund einer schweren de-
pressiven Episode, bei kulturellen oder,
wie bei einem unserer Patienten , sprach-
lichen Barrieren der Fall sein, wenn eine
neuropsychologische Testung nicht aus-
sagekräig ist.
Seit der Zulassung von Memantin im
Jahr 2002 konnte für keinen weiteren
Wirkstoff ein den Krankheitsverlauf po-
sitiv modulierender erapieeffekt nach-
gewiesen werden. Auch die vielverspre-
chenden monoklonalen Antikörper So-
lanezumab [6] und Bapineuzumab [26]
zeigten keine signifikante Verbesserung
kognitiver D efizite im Vergle ich zum Pla-
cebo. Aktuell befinden sich ca. 80 weitere
Wirkstoffe in klinischer Erprobung. Der
Großteilzielt auf eine Reduktionzerebra-
len β-Amyloids ab. Die Tatsache, dass be-
reits mehrere Jahre vor Symptombeginn
VeränderungenineinerReihevonBio-
markern, wie z. B. frühzeitige β-Amylo-
id-AblagerungeninderPET,zudetek-
tieren sind, deutet darauf hin, dass vor
allem bei verlaufsmodifizierenden e-
rapien, die auf β-Amyloid abzielen, ein
erapiebeginn vor klinischer Manifes-
tation der Erkrankung erfolgen sollte [2].
Da Amyloidablagerungen ein sehr frühes
Merkmal der Erkrankung repräsentieren
[11], ermöglicht die In-vivo-Darstellung
zerebralen β-Amyloids mittels FBB-PET
eine frühzeitige und sogar präsympto-
matische Diagnosestellung undsomit die
Möglichkeit einer Patientenselektion für
künige erapiestudien. Neueste Studi-
en weisen darauf hin, dass sich die FBB-
PET auch als Marker der Krankheitspro-
gression bzw. des erapieansprechens
eignet [18].
Die mittels PET detektierbaren Abla-
gerungen zerebralen β-Amyloids finden
sich nicht nur bei der Alzheimer-Krank-
heit, sondern auch bei anderen neurode-
generativenErkrankungenwie derLewy-
Körper- und der Parkinson-Demenz so-
wie bei anderen die Hirnfunktion betref-
fenden Erkrankungen wie der zerebra-
len Amyloidangiopathie und dem Down-
Syndrom [4]. Der Vorteil der Amyloid-
Bildgebung gegenüber anderen Biomar-
kern wie Demenzmarkern imLiquor be-
ruht darin, dass sie eine Lokalisierung
der pathologischen Amyloidablagerun-
gen ermöglicht. So findet sich beispiels-
weise bei Patienten mit Lewy-Körper-
Demenz oder zerebraler Amyloidangio-
pathie im Vergleich zu Patienten mit Alz-
heimer-Krankheit eine höhere Tracer-
Aufnahme im Okzipitallappen [4].
Beim Down-Syndrom kommt es auf-
grund des 3-fachen Vorliegens des auf
Chromosom 21 lokalisierten Amyloid-
Precursor-Protein-Gens zu einer über-
mäßigen Bildung von β-Amyloid und
somit häufig zu einer frühen Manifes-
tation einer Alzheimer-Krankheit [24].
Da in dieser Patientenpopulation und Al-
tersgruppe begleitende zerebrale Erkran-
kungen eine Seltenheit darstellen, bietet
die Amyloid-PET-Bildgebung eine gute
Möglichkeit,dieRollezerebralenβ-Amy-
loids in der Pathogenese der Alzheimer-
Krankheit zu studieren.
Neben dem Nutzen, den die Amylo-
id-Bildgebung für die Erforschung der
Alzheimer-Krankheit bietet, stellt sie al-
so insbesondere bei Patienten mit un-
spezifischer klinischer Präsentation eine
Der Nervenarzt
Originalien
wertvolle Ergänzung der etablierten Dia-
gnoseverfahren dar.
Fazit für die Praxis
4Die Amyloid-PET-Bildgebung er-
möglicht bei atypischer klinischer
Präsentation eine Differenzierung
zwischen einer Alzheimer-Krankheit
und klinisch relevanten Differenzial-
diagnosen.
4Die Amyloid-PET kann bei unge-
wöhnlich frühem Symptombeginn
sowie bei persistierenden leichten
kognitiven Defiziten zur Abklärung
einer zugrunde liegenden Alzheimer-
Pathologie herangezogen werden.
4Bei Vorliegen eines negativen Amylo-
id-PETs kann eine Alzheimer-Krank-
heit mit hoher Wahrscheinlichkeit
ausgeschlossen werden.
4Für Therapiestudien ist eine frühe
bzw. präsymptomatische Diagnose-
sicherung von großer Bedeutung,
welche durch eine Amyloid-PET-
Untersuchung ermöglicht wird.
4Neben der Alzheimer-Krankheit kann
eine FBB-PET-Untersuchung auch bei
anderen Erkrankungen wie der Lewy-
Körper-Demenz oder der zerebralen
Amyloidangiopathie hilfreich bei der
Diagnosestellung sein.
Korrespondenzadresse
S. Schönecker
Neurologische Klinik
und Poliklinik, Ludwig-
Maximilians-Universität
München, Deutschland
sonja.schoenecker@med.uni-
muenchen.de
Danksagung. Wir danken allen Patientenfür die
Teilnahme an der Studiesowie den medizinisch-
technischen Assistenten für die Durchführung der
Amyloid-PET. Piramal Imaging sowie der
Radiochemie Leipzig danken wir für die
Zurverfügungstellung von Florbetaben.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. S. Schönecker, C. Prix, T.R aiser,
N.Ackl,E.Wlasich,G.Stenglein-Krapf,E.Mille,M.Bren-
del, M. Patt,J. Levin, und A. Danek geben an, dass kein
Interessenkonfliktbesteht. P.Bartenstein, H. Barthel,
O. Sabri, A. Rominger erhielten Vortragshonorare von
Piramal, Siemens und GE.
Alle beschriebenen Untersuchungen wurdenmit
Zustimmung der zuständigen Ethikkommission, im
Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der
Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen,
überarbeiteten Fassung;[31]) durchgeführt. Von allen
beteiligten Patientenliegt eine Einverständniserklä-
rung vor.
Literatur
1. Barthel H, Sabri O (2011) Florbetaben to trace
amyloid-β in the Alzheimer brain by means of PET.
JAlzheimersDis26:117–121
2. Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TLS et al (2012)
Clinical and biomarker changes in dominantly
inherited Alzheimer’s disease. New Engl J Med
367:795–804
3. Bianchin MM, Capella HM, Chaves DL et al (2004)
Nasu-Hakola disease (polycystic li pomembranous
osteodysplasia with sclerosing leukoencepha-
lopathy – PLOSL): a dementia associated with
bone cystic lesions. From clinical to genetic and
molecularaspects. Cell Mol Neurobiol24:1–24
4. Catafau AM, BullichS (2015) Amyloid PET imaging:
applications beyond Alzheimer ’s disease. Clin
TranslImaging 3:39–55
5. Davis DG, Schmitt FA, Wekstein DR et al (1999)
Alzheimer neuropathologic alterations in aged
cognitively normal subjects. J Neuropathol Exp
Neurol58:376–388
6. Doody RS, Thomas RG, FarlowM et al (2014) Phase
3 trials of solanezumab for mild-to-moderate
Alzheimer’sdisease. N Engl J Med 370:311–321
7. Dubois B, Feldman HH, Jacova C et al (2010)
Revising the definition of Alzheimer’s disease:
anewlexicon.LancetNeurol 9:1118–1127
8. Gorno-Tempini ML, Hillis AE, Weintraub S et
al (2011) Classification of primary progressive
aphasiaanditsvariants.Neurology76:1006–1014
9. Grundman M, Johnson KA, Lu M et al (2016)
Effect of amyloid imaging on the diagnosis and
management of patients with cognitive decline:
impact of appropriateuse criteria. Dement Geriatr
CognDisord 41:80–92
10. Guo S, Getsios D, Hernandez L et al (2012)
Florbetaben PET in the early diagnosis of
alzheimer’sdisease: a discrete event simulation to
explore its potential value and key data gaps. Int J
AlzheimersDis2012:548157
11. Jack CR Jr., Knopman DS, Jagust WJ et al
(2013) Tracking pathophysiological processes in
Alzheimer’s disease: an updated hypothetical
model of dynamic biomarkers. Lancet Neurol
12:207–216
12. Johnson KA, Minoshima S, Bohnen NI et al (2013)
Appropriate use criteria for amyloid PET: a report
of the Amyloid Imaging Task Force, the Society of
Nuclear Medicine and Molecular Imaging, and the
Alzheimer’sAssociation.JNucl Med54:476–490
13. Klunk WE, Engler H, Nordberg A et al (2004)
Imaging brain amyloidin Alzheimer ’sdisease with
Pittsburghcompound-B.Ann Neurol55:306–319
14. Mckhann GM, Knopman DS, Chertkow H et
al (2011) The diagnosis of dementia due to
Alzheimer’s disease: recommendations from
the National Institute on Aging-Alzheimer’s
Association workgroups on diagnostic guideline s
for Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Dementia
7:263–269
15. Mendez MF, Ghajarania M, Perryman KM (2002)
Posterior cortical atrophy: clinical characteristics
and differences compared to Alzheimer’sdisease.
Dement Geriatr Cogn Disord 14:33–40. doi:10.
1159/000058331
16. Minoshima S, Frey KA, Koeppe RA et al (1995)
Adiagnostic approachin Alzheimer’sdiseaseusing
three-dimensional stereotactic surfaceprojections
offluorine-18-FDG PET.JNuclMed36:1238–1248
17. Morris JC, Heyman A, Mohs RC et al (1989)
The Consortium to Establish a Registry for
Alzheimer’s Disease (CERAD). Part I. Clinical and
neuropsychological assessment of Alzheimer’s
disease.Neurology 39:1159–1165
18. Ong KT, Villemagne VL,Bahar-Fuchs A et al (2015)
Abetaimaging with 18 F-florbetabenin prodromal
Alzheimer’sdisease: a prospectiveoutcomestudy.
JNeurolNeurosurg Psychiatry 86:431–436
19. Pike KE, Ellis KA, Villemagne VL et al (2011)
Cognition and beta-amyloid in preclinical Alz-
heimer’s disease: data from the AIBL study.
Neuropsychologia49:2384–2390
20. Rabins PV, Merchant A, Nestadt G (1984) Criteria
for diagnosing reversible dementia caused by
depression: validation by 2-year follow-up. Br J
Psychiatry144:488–492
21. Rascovsky K, Hodges JR, Knopman D et al (2011)
Sensitivity of revised diagnostic criteria for the
behavioural variant of frontotemporal dementia.
Brain134:2456–2477
22. Rasmusson DX, Brandt J, Steele C et al (1996)
Accuracy of clinical diagnosis of Alzheimer
disease and clinical features of patients with non-
Alzheimer disease neuropathology.Alzheimer Dis
AssocDisord 10:180–188
23. Rowe CC, Ng S, Ackermann U et al (2007)
Imagingβ-amyloid burden in aging and dementia.
Neurology68:1718–1725
24. Rumble B, Retallack R, Hilbich C et al (1989)
Amyloid A4 protein and its precursor in Down’s
syndrome and Alzheimer’s disease. N Engl J Med
320:1446–1452
25. Sabri O, Sabbagh MN, Seibyl J et al (2015)
Florbetaben PET imaging to detect amyloi d beta
plaques in Alzheimer’s disease: phase 3 study.
Alzheimers Dement 11:964–974. doi:10.1016/j.
jalz.2015.02.004
26. Salloway S, Sperling R, Fox NC et al (2014)
Two phase 3 trials of bapineuzumab in mild-
to-moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med
370:322–333
27. Schipke CG, Peters O, Heuser I et al (2012) Impact
of beta-amyloid-specificflorbetaben PET imaging
on confidence in early diagnosis of Alzheimer’s
disease.Dement Geriatr Cogn Disord33:416–422
28. VandenbergheR, VanLaereK,IvanoiuA et al (2010)
18 F-flutemetamolamyloid imaging in Alzheimer
disease and mild cognitive impairment:a phase 2
trial.Ann Neurol 68:319–329
29. Villemagne VL, Ataka S, MizunoT et al (2009) High
striatal amyloid beta-peptide deposition across
different autosomal Alzheimer disease mutation
types.Arch Neurol 66:1537–1544
30. Wong DF, RosenbergPB, Zhou Y et al (2010) In vivo
imaging of amyloid deposition in Alzheimer dis-
ease using the radioligand 18 F-AV-45 (florbetapir
F18).JNuclMed51:913–920
31. World Medical Association (2013) World Medical
Association Declaration of Helsinki: ethical
principles for medical research involving human
subjects.JAMA 310:2191–2194
Der Nervenarzt
Article
Full-text available
Background: The Centiloid scale was developed to standardise the results of beta-amyloid (Aβ) PET. We aimed to determine the Centiloid unit (CL) thresholds for CERAD sparse and moderate-density neuritic plaques, Alzheimer's disease neuropathologic change (ADNC) score of intermediate or high probability of Alzheimer's Disease (AD), final clinicopathological diagnosis of AD, and expert visual read of a positive Aβ PET scan. Methods: Aβ PET results in CL for 49 subjects were compared with post-mortem findings, visual read, and final clinicopathological diagnosis. The Youden Index was used to determine the optimal CL thresholds from receiver operator characteristic (ROC) curves. Results: A threshold of 20.1 CL (21.3 CL when corrected for time to death, AUC 0.97) yielded highest accuracy in detecting moderate or frequent plaque density while < 10 CL was optimal for excluding neuritic plaque. The threshold for ADNC intermediate or high likelihood AD was 49.4 CL (AUC 0.98). Those cases with a final clinicopathological diagnosis of AD yielded a median CL result of 87.7 (IQR ± 42.2) with 94% > 45 CL. Positive visual read agreed highly with results > 26 CL. Conclusions: Centiloid values < 10 accurately reflected the absence of any neuritic plaque and > 20 CL indicated the presence of at least moderate plaque density, but approximately 50 CL or more best confirmed both neuropathological and clinicopathological diagnosis of Alzheimer's disease.
Article
Full-text available
To evaluate the use of amyloid-positron emission tomography (PET) in routine clinical practice, in a selected population with cognitive impairment that meets appropriate use criteria (AUC).A multicenter, observational, prospective case-series study of 211patients from 2 level-3 hospitals who fulfilled clinical AUC for amyloid-PET scan in a naturalistic setting. Certainty degree was evaluated using a 5-point Likert scale: 0 (very low probability); 1 (low probability); 2 (intermediate probability); 3 (high probability); and 4 (practically sure), before and after amyloid PET. The treatment plan was considered as cognition-specific or noncognition-specific.Amyloid-PET was positive in 118 patients (55.9%) and negative in 93 patients (44.1%). Diagnostic prescan confidence according amyloid-PET results showed that in both, negative and positive-PET subgroup, the most frequent category was intermediate probability (45.7% and 55.1%, respectively). After the amyloid-PET, the diagnostic confidence showed a very different distribution, that was, in the negative-PET group the most frequent categories are very unlikely (70.7%) and unlikely (29.3%), while in the positive-PET group were very probable (57.6%) and practically sure (39%). Only in 14/211 patients (6.6%) the result of the amyloid-PET did not influence the diagnostic confidence, while in 194 patients (93.4%), the diagnostic confidence improved significantly after amyloid-PET results. The therapeutic intention was modified in 93 patients (44.1%). Specific treatment for Alzheimer disease was started, before amyloid-PET, in 80 patients (37.9%).This naturalistic study provides evidence that the implementation of amyloid-PET is associated with a significant improvement in diagnostic confidence and has a high impact on the therapeutic management of patients with mild cognitive impairment fulfilled clinical AUC.
Article
Importance Previous studies have evaluated the diagnostic effect of amyloid positron emission tomography (PET) in selected research cohorts. However, these research populations do not reflect daily practice, thus hampering clinical implementation of amyloid imaging. Objective To evaluate the association of amyloid PET with changes in diagnosis, diagnostic confidence, treatment, and patients’ experiences in an unselected memory clinic cohort. Design, Setting, and Participants Amyloid PET using fluoride-18 florbetaben was offered to 866 patients who visited the tertiary memory clinic at the VU University Medical Center between January 2015 and December 2016 as part of their routine diagnostic dementia workup. Of these patients, 476 (55%) were included, 32 (4%) were excluded, and 358 (41%) did not participate. To enrich this sample, 31 patients with mild cognitive impairment from the University Medical Center Utrecht memory clinic were included. For each patient, neurologists determined a preamyloid and postamyloid PET diagnosis that existed of both a clinical syndrome (dementia, mild cognitive impairment, or subjective cognitive decline) and a suspected etiology (Alzheimer disease [AD] or non-AD), with a confidence level ranging from 0% to 100%. In addition, the neurologist determined patient treatment in terms of ancillary investigations, medication, and care. Each patient received a clinical follow-up 1 year after being scanned. Main Outcomes and Measures Primary outcome measures were post-PET changes in diagnosis, diagnostic confidence, and patient treatment. Results Of the 507 patients (mean [SD] age, 65 (8) years; 201 women [39%]; mean [SD] Mini-Mental State Examination score, 25 [4]), 164 (32%) had AD dementia, 70 (14%) non-AD dementia, 114 (23%) mild cognitive impairment, and 159 (31%) subjective cognitive decline. Amyloid PET results were positive for 242 patients (48%). The suspected etiology changed for 125 patients (25%) after undergoing amyloid PET, more often due to a negative (82 of 265 [31%]) than a positive (43 of 242 [18%]) PET result (P < .01). Post-PET changes in suspected etiology occurred more frequently in patients older (>65 years) than younger (<65 years) than the typical age at onset of 65 years (74 of 257 [29%] vs 51 of 250 [20%]; P < .05). Mean diagnostic confidence (SD) increased from 80 (13) to 89 (13%) (P < .001). In 123 patients (24%), there was a change in patient treatment post-PET, mostly related to additional investigations and therapy. Conclusions and Relevance This prospective diagnostic study provides a bridge between validating amyloid PET in a research setting and implementing this diagnostic tool in daily clinical practice. Both amyloid-positive and amyloid-negative results had substantial associations with changes in diagnosis and treatment, both in patients with and without dementia.
Article
Full-text available
Background: Patients with cognitive impairment or dementias of uncertain etiology are frequently referred to a memory disorders specialty clinic. The impact of and role for amyloid PET imaging (Aβ-PET) may be most appropriate in this clinical setting. Objective: The primary objective of this study was to perform a systematic review and meta-analysis of the impact of Aβ-PET on etiological diagnosis and clinical management in the memory clinic setting. Methods: A search of the literature on the impact of Aβ-PET in the memory clinic setting between 1 January 2004 and 12 February 2018 was conducted. Meta-analysis using a random effects model was performed to determine the pooled estimate of the impact of Aβ-PET in the changes of diagnoses and changes in management plan. Results: After rigorous review, results from 13 studies were extracted, involving 1489 patients. Meta-analysis revealed a pooled effect of change in diagnoses of 35.2% (95% CI 24.6-47.5). Sub-analyses showed that the pooled effect in change in diagnoses if Aβ-PET was used under the Appropriate Use Criteria (AUC) or non-AUC criteria were 47.8% (95% CI 25.9-70.5) and 29.6% (95% CI: 21.5-39.3) respectively. The pooled effect of a change of diagnosis from Alzheimer’s disease (AD) to non-AD and from non-AD to AD were 22.7% (95% CI: 17.1-29.5) and 25.6% (95% CI: 17.6-35.8) respectively. The pooled effect leading to a change of management was 59.6% (95%CI 39.4-77.0). Conclusions: Aβ-PET has a highly significant impact on both changes in diagnosis and management among patients being seen at a specialty memory clinic.
Article
Full-text available
Introduction: Although some studies have previously addressed the clinical impact of amyloid positron emission tomography (PET), none has specifically addressed its selective and hierarchical implementation in relation to cerebrospinal fluid analysis in a naturalistic setting. Methods: This multicenter study was performed at French tertiary memory clinics in patients presenting with most complex clinical situations (i.e., early-onset, atypical clinical profiles, suspected mixed etiological conditions, unexpected rate of progression), for whom cerebrospinal fluid analysis was indicated but either not feasible or considered as noncontributory (ClinicalTrials.gov: NCT02681172). Findings: Two hundred five patients were enrolled with evaluable florbetaben PET scans; 64.4% of scans were amyloid positive. PET results led to changed diagnosis and improved confidence in 66.8% and 81.5% of patients, respectively, and altered management in 80.0% of cases. Interpretation: High-level improvement of diagnostic certainty and management is provided by selective and hierarchical implementation of florbetaben PET into current standard practices for the most complex dementia cases.
Chapter
Limited availability of tissue from the site of pathology.
Article
Full-text available
Currently, three amyloid PET tracers are approved and commercially available for clinical use. They allow for the accurate in vivo detection of amyloid plaques, one hallmark of Alzheimer's disease (AD). Here, we review the current knowledge on the clinical use and utility of amyloid imaging. Appropriate use criteria for the clinical application of amyloid imaging are established, and most currently available data point to their validity. Visual amyloid image analysis is highly standardized. Disclosure of amyloid imaging results is desired by many cognitively impaired subjects, and seems to be safe once appropriate education is delivered to the disclosing clinicians. Regarding clinical utility, increasing evidence points i) to a change of diagnosis via amyloid imaging in ~30% of cases, ii) to an increase of diagnostic confidence in ~60% of cases, iii) to a change of patient management in ~60% of cases, and specifically iv) to a change of medication in ~40% of cases. Also, amyloid imaging results seem to relevantly impact care-givers. Further, initial simulation studies point to a potential positive patient outcome effect and cost-effectiveness of amyloid imaging. These features, however, will require confirmation in prospective clinical trials. More work is also required to determine the clinical utility of amyloid imaging specifically in subjects with mild cognitive impairment, and in comparison/conjunction with other AD biomarkers. Taken together, the clinical use of amyloid imaging is being studied, and the currently available data point to a relevant clinical utility of this imaging technique. Ongoing research will determine whether this accurate and non-invasive approach to amyloid plaque load detection will translate into a benefit to cognitively impaired subjects.
Article
Full-text available
Evaluation of brain β-amyloid by positron emission tomography (PET) imaging can assist in the diagnosis of Alzheimer disease (AD) and other dementias. Open-label, nonrandomized, multicenter, phase 3 study to validate the (18)F-labeled β-amyloid tracer florbetaben by comparing in vivo PET imaging with post-mortem histopathology. Brain images and tissue from 74 deceased subjects (of 216 trial participants) were analyzed. Forty-six of 47 neuritic β-amyloid-positive cases were read as PET positive, and 24 of 27 neuritic β-amyloid plaque-negative cases were read as PET negative (sensitivity 97.9% [95% confidence interval or CI 93.8-100%], specificity 88.9% [95% CI 77.0-100%]). In a subgroup, a regional tissue-scan matched analysis was performed. In areas known to strongly accumulate β-amyloid plaques, sensitivity and specificity were 82% to 90%, and 86% to 95%, respectively. Florbetaben PET shows high sensitivity and specificity for the detection of histopathology-confirmed neuritic β-amyloid plaques and may thus be a valuable adjunct to clinical diagnosis, particularly for the exclusion of AD. ClinicalTrials.govNCT01020838. Copyright © 2015 The Authors. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.
Article
Full-text available
As a biomarker of beta-amyloid, positron emission tomography (PET) amyloid imaging offers a unique opportunity to detect the presence of this protein in the human body during life. Besides Alzheimer's disease (AD), deposits of beta-amyloid in the brain are also present in other neurodegenerative diseases associated to dementia, such as Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies, as well as in other processes affecting brain function, such as cerebral amyloid angiopathy, brain trauma, Down's syndrome and meningiomas, as shown by post-mortem pathology studies. Furthermore, in systemic amyloidosis other organs besides the brain are affected, and amyloid PET imaging may be suitable for the identification of these extra-cerebral amyloid depositions. Finally, the potential use of amyloid PET tracer accumulation in cerebral white matter (WM) as a marker of myelin is being investigated, leading to some promising results in patients with WM lesions and multiple sclerosis. In this article, a review of the ongoing research pointing to a broader application of amyloid PET imaging in clinical practice beyond AD is provided.
Article
Based on the recent literature and collective experience, an international consortium developed revised guidelines for the diagnosis of behavioural variant frontotemporal dementia. The validation process retrospectively reviewed clinical records and compared the sensitivity of proposed and earlier criteria in a multi-site sample of patients with pathologically verified frontotemporal lobar degeneration. According to the revised criteria, 'possible' behavioural variant frontotemporal dementia requires three of six clinically discriminating features (disinhibition, apathy/inertia, loss of sympathy/empathy, perseverative/ compulsive behaviours, hyperorality and dysexecutive neuropsychological profile). 'Probable' behavioural variant frontotemporal dementia adds functional disability and characteristic neuroimaging, while behavioural variant frontotemporal dementia 'with definite frontotemporal lobar degeneration' requires histopathological confirmation or a pathogenic mutation. Sixteen brain banks contributed cases meeting histopathological criteria for frontotemporal lobar degeneration and a clinical diagnosis of behavioural variant frontotemporal dementia, Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies or vascular dementia at presentation. Cases with predominant primary progressive aphasia or extra-pyramidal syndromes were excluded. In these autopsy-confirmed cases, an experienced neurologist or psychiatrist ascertained clinical features necessary for making a diagnosis according to previous and proposed criteria at presentation. Of 137 cases where features were available for both proposed and previously established criteria, 118 (86%) met 'possible' criteria, and 104 (76%) met criteria for 'probable' behavioural variant frontotemporal dementia. In contrast, 72 cases (53%) met previously established criteria for the syndrome (P 5 0.001 for comparison with 'possible' and 'probable' criteria). Patients who failed to meet revised criteria were significantly older and most had atypical presentations with marked memory impairment. In conclusion, the revised criteria for behavioural variant fronto-temporal dementia improve diagnostic accuracy compared with previously established criteria in a sample with known fronto-temporal lobar degeneration. Greater sensitivity of the proposed criteria may reflect the optimized diagnostic features, less restrictive exclusion features and a flexible structure that accommodates different initial clinical presentations. Future studies will be needed to establish the reliability and specificity of these revised diagnostic guidelines.
Article
This article provides a classification of primary progressive aphasia (PPA) and its 3 main variants to improve the uniformity of case reporting and the reliability of research results. Criteria for the 3 variants of PPA—nonfluent/agrammatic, semantic, and logopenic—were developed by an international group of PPA investigators who convened on 3 occasions to operationalize earlier published clinical descriptions for PPA subtypes. Patients are first diagnosed with PPA and are then divided into clinical variants based on specific speech and language features characteristic of each subtype. Classification can then be further specified as " imaging-supported " if the expected pattern of atrophy is found and " with definite pathology " if pathologic or genetic data are available. The working recommendations are presented in lists of features, and suggested assessment tasks are also provided. These recommendations have been widely agreed upon by a large group of experts and should be used to ensure consistency of PPA classification in future studies. Future collaborations will collect prospective data to identify relationships between each of these syndromes and specific biomarkers for a more detailed understanding of clinicopathologic correlations. Neurology ® 2011;76:1–1 GLOSSARY AD Alzheimer disease; FTLD frontotemporal lobar degeneration; PPA primary progressive aphasia. A progressive disorder of language associated with atrophy of the frontal and temporal regions of the left hemisphere was first described in the 1890s by Pick 1 and Serieux. 2 In the modern literature, Mesulam 3 described a series of cases with " slowly progressive aphasia, " subsequently renamed primary progressive aphasia (PPA). 4 Warrington 5 described a progressive disorder of semantic memory in 1975. This condition was also described by Snowden et al. 6 as semantic dementia. In the early 1990s, Hodges and colleagues 7 provided a comprehensive characterization of semantic dementia. Subsequently, Grossman et al. 8 described a different form of progressive language disorder, termed progressive nonfluent aphasia. A consensus meeting attempted to develop criteria for these conditions in relation to frontotemporal lobar degener-ation. 9 For about 2 decades, cases of PPA were generally categorized as semantic dementia or progressive nonfluent aphasia, or in some studies as " fluent " vs " nonfluent. " However, there were a number of PPA cases that did not seem to fit a binary classification, 10 and a third clinical *These authors contributed equally to this work.
Article
Background: Published appropriate use criteria (AUC) describe patients for whom amyloid positron emission tomography (PET) might be most useful. This study compared the impact of amyloid PET on diagnosis and management in subjects likely to either meet or not meet AUC. Methods: Physicians provided a provisional diagnosis and management plan for patients presenting with cognitive decline before and after amyloid PET imaging with florbetapir F 18. Participants were classified as AUC-like or not, based on the prescan diagnosis and demographic features. Results: In all, 125 of 229 participants (55%) were classified as AUC-like. Sixty-two percent of the AUC-like subjects had a change in diagnosis after scanning compared with 45% of the non-AUC subjects (p = 0.011). Both groups demonstrated high rates of change in their management plans after scanning (88.0% for AUC-like cases, 85.6% for non-AUC cases). Conclusions: The impact of amyloid imaging on diagnosis and planned management was maintained and, if anything, amplified in AUC-like patients.