Content uploaded by Jacqueline M Vink
Author content
All content in this area was uploaded by Jacqueline M Vink on Aug 21, 2017
Content may be subject to copyright.
Artikel
Zit middelengebruik en
verslavingsgedrag in de familie?
Over erfelijkheid en de zoektocht naar genen
Jacqueline M. Vink
Samenvatting
Familieleden lijken op elkaar wat betreft middelengebruik en verslavingsge-
drag. Komt dit doordat ze dezelfde gezinsomgeving met elkaar delen of komt
het doordat er genetische overlap is tussen familieleden? Tweelingonderzoek
laat zien dat bij beginnen met een middel de gezinsomgeving een grote rol
speelt, alhoewel erfelijke aanleg ook een bijdrage levert. Bij overmatig gebruik
en misbruik van en verslaving aan middelen als nicotine, alcohol, cannabis,
cafeïne en suiker zien we dat de gezinsomgeving geen rol meer speelt, maar dat
verschillen tussen mensen worden bepaald door erfelijke aanleg en door unieke
omgevingsfactoren. In het afgelopen decennium heeft de zoektocht naar genen
voor middelengebruik een grote stap voorwaarts gemaakt, dankzij de genoom-
wijde associatiestudies. Zo zijn er significante associaties gevonden tussen het
aantal sigaretten dat iemand per dag rookt en de genen CHRNA3 (subunit A3
van nicotine-acetylcholinereceptor) en CYP2A6 (betrokken bij metabolisme van
nicotine). De nicotine-acethylcholinereceptoren bevinden zich in het brein en
spelen een rol bij het beloningssysteem. Kleine variaties in deze genen kunnen
ervoor zorgen dat de ene persoon meer beloning ervaart na het roken van een
sigaret dan een andere persoon. Varianten in het CYP2A6-gen kunnen ervoor
zorgen dat de ene persoon nicotine sneller afbreekt dan de andere persoon en dat
de ene persoon daardoor sneller een nieuwe sigaret wil dan de andere. Verder
zien we overlap tussen de genetische factoren voor roken, alcohol, cannabis, ca-
feïne en suiker. Dit suggereert een algemene verslavingsgevoeligheid, in plaats
van een genetische gevoeligheid voor een enkel middel. Ook zijn er voorbeel-
den waarbij mensen met het ene genotype meer baat hebben bij behandeling,
dan mensen met een ander genotype. Mogelijk kan genetische informatie in
de toekomst een rol spelen bij het geven van ‘behandeling op maat’ bij versla-
vingsgedrag.
Prof. dr. J.M. Vink ()
Nijmegen, Nederland
e-mail: j.vink@bsi.ru.nl
Ve rs l a v i n g (2016) 12:243–255, DOI 10.1007/s12501-016-0089-3 243
© Bohn Stafleu van Loghum 2016
Published online: 2 December 2016
244 Verslaving (2016) 12:243–255
Is substance use and addictive behavior runnig in the family?
About heredity and the quest for genes
Abstract
Family members resemble each other in substance use and addictive behavior.
Is this because they share the same family environment, or because they have an
overlapping genetic vulnerability? Twin research has shown that both genetic
factors and family environment play a role in substance use initiation. How-
ever, for excessive use, abuse and addiction to substances like nicotine, alcohol,
cannabis, caffeine and sugar there is no contribution of family environment.
Individual differences are determined by genetic factors and unique environ-
mental factors. In the past decennium the search for genes for substance use
has made a big step forward, because of the genome-wide association studies.
For example, significant associations are found between the number of cigarettes
smoked per day and the CHRNA3 gene (subunit A3 of nicotine acetylcholine
receptor) and the CYP2A gene (involved in metabolism of nicotine). We ob-
serve a genetic overlap between smoking, alcohol, cannabis, caffeine and sugar.
This suggests a general vulnerability for addictive behavior, instead of a genetic
vulnerability for one specific substance. There are examples of studies showing
that people with a specific genotype respond better to treatment, compared to
people with another genotype. Genetic information might play a future role for
‘personalized treatment’ of addictive behavior.
Inleiding
Over middelengebruik en verslavingsgedrag wordt wel gezegd: ‘Dat zit in de fa-
milie.’ In wetenschappelijk onderzoek zien we inderdaad dat familieleden (ouders
en kinderen of broers en zussen) meer op elkaar lijken wat betreft middelengebruik
en verslavingsgedrag dan twee ongerelateerde mensen (Vink et al. 2003). Maar
hoe komt het nu dat familieleden op elkaar lijken? Komt dat doordat ze dezelfde
omgeving met elkaar delen?
Dit noemen we de gezinsomgeving: broers en zussen groeien op bij dezelfde
ouders, in het hetzelfde huis en in dezelfde omgeving. Zien kinderen bijvoorbeeld
dat ouders of (oudere) broers en zussen veel roken of drinken, en gaan ze het
daardoor zelf ook doen? Of komt het doordat ouders en kinderen genetisch gezien
op elkaar lijken? Elke ouder geeft de helft van zijn of haar genen door aan een kind.
Dus als een ouder een genetische gevoeligheid heeft voor verslavingsgedrag, dan
is de kans groot dat hij of zij (een deel van) deze genetische gevoeligheid doorgeeft
aan de kinderen. Kinderen van dezelfde ouders (dus volle broers en zussen) delen
ongeveer 50 % van hun erfelijke aanleg. In veel studies zien we clustering van
middelengebruik binnen families, maar vaak is het onmogelijk om onderscheid te
maken tussen de gedeelde ‘gezinsomgeving’ of de gedeelde ‘erfelijke aanleg’.
Verslaving (2016) 12:243–255 245
Een manier om dit onderscheid wel te maken is met behulp van adoptiestudies.
Als een geadopteerd kind wat betreft verslavingsgedrag meer lijkt op zijn adop-
tieouders dan op zijn biologische ouders, dan is de gezinsomgeving belangrijker.
Lijkt het kind meer op zijn biologische ouders dan op zijn adoptieouders, dan is
erfelijke aanleg belangrijker (Plomin en Daniels 2011).
Er zijn echter maar weinig gegevens uit adoptiestudies beschikbaar. Een andere
manier om onderscheid te maken tussen de invloed van gezinsomgeving en die
van erfelijke aanleg is met behulp van de gegevens van tweelingen (Boomsma
et al. 2002; Boomsma 2008). Er zijn namelijk twee soorten tweelingen: eeneiige
tweelingen, die genetisch identiek zijn, en twee-eiige tweelingen, die gemiddeld de
helft van hun genen delen (net als gewone broers en zussen). Door de gelijkenis in
eeneiige tweelingparen te vergelijken met de gelijkenis in twee-eiige tweelingpa-
ren, kan de specifieke invloed van erfelijke aanleg en van gezinsomgeving geschat
worden (zie box 1). De overgebleven variatie wordt verklaard door unieke omge-
vingsfactoren, zoals opleiding, hobby’s, vrienden, werk en allerlei andere dingen
die gezinsleden niet met elkaar delen.
Tweelingstudies
Eind jaren tachtig van de vorige eeuw is het Nederlands Tweelingen Register op-
gericht en sindsdien zijn er veel gegevens verzameld bij jonge tweelingen (vanaf
de geboorte) en bij volwassen tweelingen (Beijsterveldt et al. 2013; Willemsen
et al. 2013). In de loop der jaren zijn er ook veel gegevens verzameld over mid-
delengebruik en verslavingsgedrag bij adolescenten en volwassenen. Met behulp
van deze gegevens is geschat hoe groot de invloed van erfelijke aanleg, gezinsom-
246 Verslaving (2016) 12:243–255
geving en unieke omgeving (samen 100 %) is bij een heel scala aan variabelen
voor verschillende fasen van middelengebruik en ook voor andere vormen van
verslavingsgedrag. De resultaten zullen hierna besproken worden.
Erfelijkheid van roken en cannabisgebruik
Bij beginnen met roken zien we in alle studies (bij adolescenten, jongvolwassenen
en volwassenen) dat zowel de gezinsomgeving als de erfelijke aanleg een rol speelt
(zie fig. 1) (Boomsma et al. 1994; Vink en Boomsma 2011; Vink et al. 2004,2005).
De invloed van unieke omgevingsfactoren is meestal maar klein. Hierbij moet wel
opgemerkt worden dat de schattingen van erfelijke aanleg, gezinsomgeving en
unieke omgeving relatief zijn en altijd optellen tot 100 %.
Ik denk dat vooral in een omgeving waar veel regels zijn en mensen ontmoedigd
worden om te roken (zoals de huidige maatschappij), de erfelijke aanleg een wat
grotere rol speelt. In de jaren zeventig was roken bijvoorbeeld ‘heel gewoon’,
toen stonden er bij een verjaardag sigaretten op tafel en rookte bijna iedereen
wel eens. Dit komt niet door erfelijke aanleg, maar vooral door omgeving. Dus
als dezelfde analyses in die tijd waren gedaan, dan was de relatieve bijdrage van
erfelijke factoren waarschijnlijk kleiner geweest en de relatieve bijdrage van unieke
omgeving groter.
Ook bij beginnen met cannabis zien we dat de gedeelde omgeving een rol speelt,
of we het nu aan adolescenten vragen of ze ooit cannabis hebben gebruikt of aan
volwassenen (Distel et al. 2011,2012; Vink et al. 2010).
In beide groepen is de bijdrage van erfelijke factoren ongeveer 40 %. Deze
schattingen zijn in overeenstemming met andere studies, wereldwijd. In een grote
meta-analyse waarbij alle beschikbare erfelijkheidsschattingen meegenomen wer-
den, was de bijdrage van erfelijke factoren aan beginnen met cannabis 40 % voor
vrouwen en 48 % voor mannen (en verder zowel gedeelde gezinsomgeving als
unieke omgevingsfactoren). Voor problematisch cannabisgebruik waren die schat-
tingen iets hoger (59 % voor vrouwen en 51 % voor mannen) en was er een wat
kleinere rol voor gedeelde omgeving en unieke omgeving. In deze meta-analyse
zijn de schattingen apart berekend voor mannen en vrouwen (Verweij et al. 2010).
Over het algemeen zijn er geen verschillen tussen mannen en vrouwen wat
betreft de bijdrage van erfelijke factoren, met als enige uitzondering de leeftijd
waarop de eerste sigaret gerookt wordt (Vink et al. 2006). Als iemand eenmaal
begonnen is met roken, dan gaat de ene persoon bijvoorbeeld tien sigaretten per dag
roken en de andere misschien wel veertig. Die verschillen tussen mensen worden
voor 51 % bepaald door erfelijke aanleg, voor 30 % door de gezinsomgeving en
voor 19 % door unieke omgevingsfactoren (Vink et al. 2004).
Als we kijken naar huidig rookgedrag (of iemand nu roker is of niet) en naar
de mate van nicotineverslaving, dan zien we dat erfelijke factoren een zeer grote
rol spelen (75–85 %) en dat er geen enkele invloed meer is van de gezinsomgeving
(Vink et al. 2005;Lubkeetal.2012; Treur et al. 2016). De mate waarin iemand
verslaafd raakt aan nicotine blijkt dus grotendeels biologisch bepaald te zijn. Het
Verslaving (2016) 12:243–255 247
Figuur 1 Roken en cannabisgebruik. De figuur geeft de relatieve bijdrage weer van erfelijke
aanleg, gezinsomgeving en andere omgevingsfactoren (samen 100 %) bij verschillende stadia van
rookgedrag en cannabisgebruik. De variabelen worden hierna kort samengevat, met erachter een
referentie naar het wetenschappelijke artikel waaruit deze schattingen gehaald zijn. Beginnen met
roken (adolescenten), ooit gerookt (ja) versus nooit gerookt (Boomsma et al. 1994). Beginnen
met cannabis (adolescenten-1) en (adolescenten-2), ooit cannabis gebruikt (ja) versus nooit
cannabis gebruikt. Adolescenten-1 zijn tweelingen (waarbij de gedeelde omgeving een grote
rol speelt), adolescenten-2 zijn broers en zussen van tweelingen (waarbij de gedeelde omgeving
een iets minder grote rol speelt; Distel et al. 2011). Beginnen met roken (18–25 jarigen), ooit
gerookt (ja) versus nooit gerookt of een paar keer om te proberen (Vink en Boomsma 2011).
Beginnen met roken (studie 1 in volwassenen): ooit gerookt (ja) versus nooit gerookt of een paar
keer om te proberen (Vink et al. 2004). Beginnen met roken (studie 2 in volwassenen), ooit
regelmatig gerookt (ja) versus nooit of nooit regelmatig gerookt (Vink et al. 2005). Beginnen met
cannabis (volwassenen – studie 1), ooit cannabis geprobeerd (ja) versus nooit, data verzameld in
1995–2000 (Vink et al. 2010). Beginnen met cannabis (volwassenen – studie 2), ooit cannabis
geprobeerd (ja) versus nooit, data verzameld in 2009/2010 (Distel et al. 2012). Leeftijd eerste
sigaret: antwoordcategorieën waren ≤11 jaar, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 jaar of ouder en nooit
(Vink et al. 2006). Aantal sigaretten per dag: in 4 categorieën geanalyseerd: nooit (regelmatig)
gerookt, 1–5 sigaretten per dag, 6–10 sigaretten per dag, meer dan 10 sigaretten per dag in een
gecombineerd model met beginnen met roken (Vink et al. 2004). Huidige roker (studie 1 in
volwassenen), rokers (eenmaal per week tot dagelijks) versus niet-roker (Lubke et al. 2012).
Huidige roker (studie 2 in volwassenen), mensen zijn ingedeeld als roker als ze eenmaal per
week of vaker roken (Treur et al. 2016). Nicotineverslaving: geanalyseerd in categorieën nooit
regelmatig gerookt, FTND score 0–2, FTND score 3–5, FTND score ≥6 in een gecombineerd
model met beginnen met roken (Vink et al. 2005).
heeft ermee te maken hoe het lichaam op nicotine reageert, of iemand een gevoel
van beloning ervaart en of hij snel weer een volgende sigaret wil nemen.
248 Verslaving (2016) 12:243–255
Erfelijkheid van alcoholgebruik en misbruik
Voor alcoholgebruik ziet het patroon er vergelijkbaar uit (zie fig. 2). Vooral wat
betreft beginnen met drinken en alcoholfrequentie, -hoeveelheid en -misbruik bij
adolescenten en jongvolwassenen speelt de gezinsomgeving een grote rol, alhoe-
wel er ook een bijdrage van erfelijke aanleg is (Geels et al. 2012). Dit lijkt logisch,
omdat het gedrag en de activiteiten van jongeren vaak nog sterk beïnvloed worden
door ouders en bijvoorbeeld regels op school. Naarmate adolescenten volwassen
worden, zoeken ze meer een eigen omgeving op en komen ze los van de gezinsom-
geving. Ze kiezen eigen vrienden, activiteiten en een omgeving en hierdoor kan
hun ‘genetische gevoeligheid’ voor middelengebruik meer tot uiting komen.
Als we kijken naar de ernstigere maten - dus alcoholmisbruik, probleemdrinken
en alcoholafhankelijkheid - bij volwassenen, dan zien we dat de gezinsomgeving
daar geen invloed meer op heeft, maar dat ze voor minstens de helft worden bepaald
door erfelijke aanleg, en voor de rest door unieke omgevingsfactoren (Distel et al.
2012; Beek et al. 2012; Derks et al. 2014;Mbareketal. 2015).
Wat die unieke omgevingsfactoren precies zijn wordt met tweelingonderzoek
niet gespecificeerd, maar gedacht kan worden aan het verliezen van een baan, een
Figuur 2 Alcohol. De figuur geeft de relatieve bijdrage weer van erfelijke aanleg, gezinsomge-
ving en andere omgevingsfactoren (samen 100 %) bij verschillende stadia van alcoholgebruik. De
variabelen worden hierna samengevat, met daarachter een referentie naar het wetenschappelijke
artikel waaruit deze schattingen gehaald zijn. Beginnen met alcohol: ooit alcohol gedronken
(nee versus een paar keer of ja). Frequentie alcohol: hoe vaak alcohol (8 categorieën van nooit
tot dagelijks). Hoeveelheid alcohol: hoeveel glazen per dag (indeling in categorieën afhankelijk
van leeftijd; Geels et al. 2012). Hoge alcoholconsumptie (volwassenen), mannen ≥21 glazen
per week, vrouwen ≥14 glazen per week versus minder of geen alcohol (Distel et al. 2012).
Alcoholmisbruik is gemeten met de CAGE (Beek et al. 2012). Probleem drinken is gemeten
met een combinatie van de CAGE en de AUDIT (Derks et al. 2014). Alcoholafhankelijkheid is
gemeten met de AUDIT (≥6 voor vrouwen, ≥9 voor mannen; Mbarek et al. 2015).
Verslaving (2016) 12:243–255 249
echtscheiding, een ernstige ziekte of het verliezen van een dierbare. Dus ernstige
levensgebeurtenissen waardoor sommige mensen, in combinatie met hun geneti-
sche gevoeligheid, een groot risico lopen om alcoholproblemen te ontwikkelen.
Erfelijkheid van andere middelen
Nu we zowel voor roken, als voor cannabisgebruik en alcoholconsumptie eenzelfde
patroon zien wat betreft de rol van erfelijke aanleg, rijst de vraag of dit voor
alle middelen geldt. Het gebruik van cafeïne en suikerhoudende drankjes wordt
misschien niet meteen als verslavingsgedrag gezien. Toch is het opvallend dat ook
hier bij ‘normale koffieconsumptie’ zowel de gezinsomgeving als erfelijke aanleg
een rol speelt (Vink et al. 2009), terwijl bij overmatig gebruik van koffie, cafeïne
(via drankjes) en suiker (via drankjes) de verschillen tussen mensen voor ongeveer
50 % worden bepaald door erfelijke aanleg en voor ongeveer 50 % door unieke
omgevingsfactoren (Treur et al. 2016).
Figuur 3 Andere middelen of meerdere middelen. De figuur geeft de relatieve bijdrage weer van
erfelijke aanleg, gezinsomgeving en andere omgevingsfactoren (samen 100 %) bij het gebruik van
koffie, cafeïne, suiker en meerdere middelen tegelijk. De variabelen worden hierna samengevat,
met daarachter een referentie naar het wetenschappelijke artikel waaruit deze schattingen gehaald
zijn. Koffieconsumptie: 3 groepen: 0–2 koppen koffie per dag, 3–5 koppen koffie per dag, meer
dan 6 koppen koffie per dag (Vink et al. 2009). Voorkeur koffie boven thee: aantal koppen
koffie per dag, gedeeld door het totaal aantal koppen koffie en thee per dag. Dit geeft een getal
tussen 0 en 1, waarbij 0 betekent dat iemand uitsluitend thee drinkt, en 1 betekent dat iemand
uitsluitend koffie drinkt. Mensen zijn ingedeeld in vijf groepen van lage koffievoorkeur tot hoge
koffievoorkeur: 0–0,2, 0,21–0,4, 0,41–0,6, 0,61–0,8, 0,81–1 (Vink et al. 2009). Overmatige
koffieconsumptie: cafeïneconsumptie via koffie in mg per dag is ingedeeld in overmatig gebruik
(≥1SD boven het gemiddelde) versus normaal gebruik (de rest; Treur et al. 2016). Overmatige
cafeïneconsumptie: cafeïneconsumptie via drankjes (koffie, thee, frisdrank, energiedrank) in mg
per dag is ingedeeld in overmatig gebruik (≥1 SD boven het gemiddelde) en normaal gebruik (de
rest; Treur et al. 2016). Overmatige suikerinname via drankjes: er is een optelsom gemaakt van
de hoeveelheid suiker die men binnenkrijgt via drankjes zoals koffie, thee, frisdrank, energiedrank
en chocolademelk. Vervolgens zijn mensen ingedeeld in hoge suikerinname (>1 SD boven
het gemiddelde) of lage suikerinname (≤1SD boven het gemiddelde; Treur et al. 2016).
Meerdere middelen: mensen zijn ingedeeld naar gebruik van meerdere middelen, als ze voldoen
aan minstens twee van de volgende criteria: dagelijkse roker, regelmatig cannabis gebruikt in
afgelopen jaar, twaalf keer drugs gebruikt in afgelopen jaar, hoge score op alcoholmisbruik
(AUDIT ≥9 voor mannen, ≥6 voor vrouwen), overmatige cafeïneconsumptie (≥1SD boven
gemiddelde; Treur et al. 2016).
250 Verslaving (2016) 12:243–255
Net als bij nicotine of alcohol misbruik en verslaving speelt de gezinsomgeving
bij overmatig gebruik geen enkele rol.
Genetische gevoeligheid voor gebruik van meerdere middelen
We zien vaak dat mensen die veel roken, ook veel koffie drinken of overmatig
alcoholgebruik vertonen. Zouden sommige mensen een genetische gevoeligheid
hebben voor het gebruik van meerdere middelen? Of, anders geformuleerd: zijn
sommige mensen misschien genetisch gevoelig voor verslavingsgedrag in het al-
gemeen, in plaats van voor een specifiek middel? Het antwoord hierop lijkt ja te
zijn; we zien namelijk dat het gebruik van twee of meer middelen voor een groot
deel erfelijk bepaald is (Treur et al. 2016).
In deze studie werden mensen ingedeeld naar ‘polymiddelengebruik’ ja of nee.
Iemand kreeg een ‘ja’ als hij of zij minstens twee van de volgende dingen had
gedaan in het afgelopen jaar: dagelijks roken, overmatig alcohol gebruiken, regel-
matig cannabis gebruiken, minstens twaalfmaal drugs gebruiken, overmatig veel
cafeïne gebruiken. Uit een klassieke tweelingenanalyse bleek vervolgens dat po-
lymiddelengebruik voor 64 % wordt bepaald door erfelijke factoren.
Zoektocht naar genen voor middelengebruik en
verslavingsgedrag
Toen bleek dat erfelijke aanleg een matige (beginnen met gebruik) tot grote rol
(overmatig gebruik) speelt bij het gebruik van verslavende middelen, was het tijd
om de volgende stap te nemen: het in kaart brengen van de specifieke genen of
genetische varianten die een rol spelen bij middelengebruik. Hiermee krijgen we
meer inzicht in het onderliggende biologische mechanisme en daarmee kunnen
we, op de langere termijn, mensen beter helpen om te stoppen met (overmatig)
gebruik.
In eerste instantie was het DNA-onderzoek duur en tijdrovend, en kon er slechts
gekeken worden naar zogeheten ‘kandidaatgenen’. Het nadeel van deze aanpak
is dat je al een theoretische basis moet hebben om een specifiek kandidaatgen te
kunnen uitkiezen (Vink en Boomsma 2002). Inmiddels weten we dat de invloed van
individuele genen maar klein is, en dat veel kandidaatgenstudies een relatief kleine
steekproef hebben, waardoor er soms wel en soms geen significante resultaten
werden gevonden (Bühler et al. 2015).
Een volgende stap in het genetisch onderzoek waren de zogenaamde ‘linkage’-
analyses (koppelingsstudies). Hiervoor waren DNA-gegevens van meerdere fami-
lies nodig. De resultaten gaven een indicatie van een ‘gebied’ op een chromosoom
dat mogelijk gekoppeld is aan het bestudeerde gedrag (bijvoorbeeld verslavings-
gedrag; Vink et al. 2004, 2006). Het nadeel van deze methode is dat er in zo’n
gebied nog steeds vele verschillende genen kunnen liggen, waardoor niet duidelijk
is welk gen verantwoordelijk is voor de koppeling. In het afgelopen decennium
Verslaving (2016) 12:243–255 251
is een nieuwe methode veel gebruikt: de zogenaamde ‘genoomwijde associatie-
studie’. Dit is mogelijk doordat de technieken zich razendsnel ontwikkelen en
genotyperingen steeds goedkoper worden.
Genoomwijde associatiestudies
Bij genoomwijde associatiestudies (GWA) worden per persoon honderduizenden
genetische variaties gemeten die verspreid liggen over het hele genoom. Het
gaat hierbij om variaties van slechts één ‘letter’ (nucleotide) in de DNA-code (dit
heet een
’
single nucleotide polymorphism’ ofwel SNP) die veel voorkomen in de
bevolking (zie box 2). Vervolgens wordt voor elke genetische variant bekeken
of deze variant vaker voorkomt bij bijvoorbeeld rokers dan bij niet-rokers. Als
er een significante associatie wordt gevonden, dan kan bekeken worden of deze
genetische variant in of vlakbij een relevant gen ligt. Op deze manier kunnen
genen gevonden worden die in eerste instantie misschien niet uitgekozen waren
als ‘kandidaatgen’, maar die toch een relevante functie blijken te hebben bij het
ontwikkelen van verslavingsgedrag.
Het nadeel van dit soort studies is dat er gecorrigeerd moet worden voor het
enorme aantal statistische toetsen dat gedaan wordt (een paar honderdduizend
genetische varianten betekent dus een paar honderdduizend toetsen). Hierdoor is
de statistische power om significante resultaten te vinden bij individuele studies
(met gegevens van een paar duizend deelnemers) vaak te laag.
252 Verslaving (2016) 12:243–255
De oplossing is om samen te werken in grote wereldwijde consortia, en een meta-
analyse te doen op de resultaten van individuele GWA-studies. Een mooi voorbeeld
hiervan is het Tobacco and Genetics-consortium (TAG). Dit is een samenwerkings-
verband van zestien verschillende onderzoeksgroepen, waarbij in totaal data van
meer dan 74.000 deelnemers beschikbaar waren. Er is een meta-analyse gedaan
voor beginnen met roken, leeftijd eerste sigaret, stoppen met roken en aantal siga-
retten per dag.
Het meest opvallende resultaat is gevonden met de analyse met het aantal si-
garetten per dag. Er was een sterke associatie met een genetische variant in het
CHRNA3-gen. Dit gen codeert voor een nicotine-acetylcholinereceptor (subunit
A3) in het brein. Iemand kan 0,1 of 2 risicovarianten hebben (1 variant van vader
en 1 van moeder) en elke extra risicovariant zorgt ervoor dat iemand gemiddeld
1 sigaret per dag meer rookt dan de mensen die deze variant niet hebben.
Daarnaast bleek een variant vlak bij het CYP2A6-gen ook geassocieerd te zijn
met het aantal sigaretten per dag. Het CYP2A6-gen codeert voor een enzym dat
betrokken is bij het omzetten van nicotine naar cotinine (eerste stap in de afbraak
van nicotine). Het is al vaker aangetoond dat varianten in dit gen ervoor zorgen
dat mensen minder sigaretten roken of zelfs minder vaak een roker zijn.
Er zijn meerdere consortia voor roken (Tobacco-and-Genetic-Consortium 2010;
Thorgeirsson et al. 2010; Liu et al. 2010) en er zijn soortgelijke consortia opgericht
voor het zoeken naar genen voor alcoholgebruik (Zuo et al. 2015; Adkins et al.
2015; Schumann et al. 2011), cafeïnegebruik (Amin et al. 2012; Cornelis et al.
2015) en cannabisgebruik (Stringer et al. 2016).
Het is heel belangrijk dat we ons realiseren dat deze bevindingen slechts het topje
van de ijsberg zijn. Het is duidelijk dat bij complex gedrag (zoals middelengebruik
en verslaving) honderden tot duizenden genen een rol spelen, die individueel slechts
een kleine bijdrage leveren.
Overlap van genen voor verschillende middelen
Nu er zoveel resultaten zijn van grote consortia, kunnen er vervolgstappen genomen
worden. Zo kan bekeken worden of er overlap is tussen de resultaten voor de
verschillende middelen. De genetische correlatie tussen beginnen met roken en
beginnen met cannabisgebruik is zeer hoog (r= 0,83) en de genetische correlaties
voor hoeveelheid (alcohol per week, sigaretten per dag en koffie per dag) zijn ook
redelijk hoog (r= 0,38-0,44).
De observatie dat er overlap is tussen de genetische factoren voor verschillende
middelen werd ook al met andere methoden gevonden. Zo zagen we dat een
polygenetische risicoscore voor roken een significante voorspeller is van alcohol-
en cannabisgebruik (Vink et al. 2014), maar we weten ook uit tweelingonderzoek
dat er genetische overlap is tussen verschillende middelen (bijvoorbeeld roken en
cafeïnegebruik; Treur et al. 2016; zie ook de bijdrage van Jorien Treur aan dit
nummer) en eerder werd al genoemd dat ook bij het gebruik van twee of meer
middelen erfelijke aanleg een grote rol speelt (Treur et al. 2016).
Verslaving (2016) 12:243–255 253
Dit soort informatie kan belangrijke gevolgen hebben voor behandeling en pre-
ventie van middelengebruik. Mensen met een genetische gevoeligheid voor ver-
slaving lopen waarschijnlijk een grotere kans om, als ze stoppen met het gebruik
van het ene middel, te beginnen met een ander middel of verslavingsgedrag.
Tot besluit
Dankzij de snelle ontwikkeling van nieuwe technieken en de grote GWA-studies
ontstaan er veel mogelijkheden voor het verder in kaart brengen van genen voor
middelengebruik en verslavingsgedrag. De in dit artikel besproken studies betreffen
vooral fundamenteel wetenschappelijk studies. Wat hebben we nu eigenlijk aan
deze informatie in de praktijk? Hoe kunnen we een brug maken tussen deze
resultaten en toepassingen in de maatschappij?
We moeten ons realiseren dat het tot uiting komen van genetische aanleg afhangt
van de omgeving. In een omgeving met veel regels (bijvoorbeeld rookverbod in
openbare ruimtes, reclameverbod, strenge regels van ouders) gaat iemand met
een genetische gevoeligheid voor verslaving toch minder snel gebruiken, dan in
een omgeving waar de middelen en mogelijkheden beschikbaar zijn. Dit zijn de
zogenaamde
’
genes × environment’-interacties of -correlaties (GxE). Ook zal niet
iedereen hetzelfde reageren op een bepaalde aanpak of preventiestrategie. Hier zou
bij preventie en beleidsmaatregelen rekening mee gehouden kunnen worden.
Er is een mooi voorbeeld van een farmacologische studie waarbij men rokers had
geselecteerd die graag wilden stoppen met roken. Het was een gerandomiseerde
studie, waarbij de ene helft van de rokers nicotinepleisters en begeleiding kreeg,
terwijl de andere helft een placebopleister samen met begeleiding kreeg. Verder
werden alle deelnemers getest op de genetische variant in het CHNRA3-gen en het
CYP2A6-gen (zie hiervoor). Nu bleek dat bij de groep mensen met de genetische
risicovarianten ongeveer één op de drie deelnemers succesvol was gestopt met
roken. Bij de groep mensen die niet de genetische risicovarianten hadden was er
geen verschil tussen de mensen die de nicotinepleisters kregen en de mensen die
een placebo kregen (Zuo et al. 2015).
Hieruit blijkt dus dat niet iedereen baat heeft bij dezelfde behandeling. Mogelijk
moeten we in de toekomst meer toe naar ‘behandeling op maat’ en kan genetische
informatie daarbij een rol spelen.
Dankbetuiging De meeste wetenschappelijke artikelen die hier besproken worden, zijn gebaseerd op
gegevens die verzameld zijn door het Nederlands Tweelingen Register. Veel dank gaat uit naar alle
tweelingen en hun familieleden die belangeloos aan deze onderzoeken hebben meegewerkt. Ook veel
dank aan alle medewerkers van het Nederlands Tweelingen Register die op welke manier dan ook een
bijdrage hebben geleverd aan deze artikelen (hetzij door te helpen met de dataverzameling en het in stand
houden van de infrastructuur, hetzij door het leveren van een wetenschappelijk inhoudelijke bijdrage).
Ten slotte veel dank aan Jorien Treur die de figuur in box 2 heeft gemaakt, en toestemming verleende om
deze in dit artikel te gebruiken.
254 Verslaving (2016) 12:243–255
Literatuur
Adkins, D . E., et al. (2015). Genome-wide meta-analysis of longitudinal alcohol consumption across
youth and early adulthood. Twin Research and Human Genetics,18, 335–347.
Amin, N., et al. (2012). Genome-wide association analysis of coffee drinking suggests association with
CYP1A1/CYP1A2 and NRCAM. Molecular Psychiatry,17, 1116–1129.
Beek, J. H. D. A. van, et al. (2012). Stable genetic effects on symptoms of alcohol abuse and dependence
from adolescence into early adulthood. Behavior Genetics,42, 40–56.
Beijsterveldt, C. E . M. van, et al. (2013). The Young Netherlands Twin Register (YNTR), longitudinal
twin and family studies in over 70,000 children. Twin Research and Human Genetics,16, 252–267.
Boomsma, D. I., et al. (1994). Genetic and social influences on starting to smoke: a study of Dutch
adolescent twins and their parents. Addiction,89, 219–226.
Boomsma, D. I. (2008). Tweelingonderzoek, wat meerlingen vertellen over de mens. Amsterdam: VU.
Boomsma, D. I., Busjahn, A., & Peltonen, L. (2002). Classical twin studies and beyond. Nature Reviews
Genetics,3, 872–882.
Bühler, K.-M., et al. (2015). Common single nucleotide variants underlying drug addiction: more than a
decade of research. Addiction Biology,20, 845–871.
Cornelis, M. C., et al. (2015). Genome-wide meta-analysis identifies six novel loci associated with
habitual coffee consumption. Molecular Psychiatry,20, 647–656.
Derks, E. M., et al. (2014). Genetic and environmental influences on the relation between adult ADHD
symptoms and self-reported problem drinking in 6,024 Dutch twins. Psychological Medicine,
44(12), 2673–2683. doi:10.1017/s0033291714000361.
Distel, M. A., et al. (2011). Age moderates non-genetic influences on the initiation of cannabis use: a
twin-sibling study in Dutch adolescents and young adults. Addiction,106, 1658–1666.
Distel, M. A., et al. (2012). Borderline personality traits and substance use: genetic factors underlie the
association with smoking and ever use of cannabis, but not with high alcohol consumption. Journal
of Personality Disorders,26, 867–879.
Geels, L.M., et al. (2012). Trends in adolescent alcohol use: effects of age, sex and cohort on prevalence
and heritability. Addiction,107, 518–527.
Liu, J. Z ., et al. (2010). Meta-analysis and imputation refines the association of 15q25 with smoking
quantity. Nature Genetics,42, 436–440.
Lubke, G.H., et al. (2012). Estimating the genetic variance of major depressive disorder due to all single
nucleotide polymorphisms. Biological Psychiatry,72, 707–709.
Mbarek, H., et al. (2015). The genetics of alcohol dependence: twin and SNP-based heritability, and
genome-wide association study based on AUDIT scores. American Journal of Medical Genetics
Part B: Neuropsychiatric Genetics,168(8), 739–748. doi:10.1002/ajmg.b.32379.
Plomin, R., & Daniels, D. (2011). Why are children in the same family so different from one another?
International Journal of Epidemiology,40, 563–582.
Schumann, G., et al. (2011). Genome-wide association and genetic functional studies identify autism
susceptibility candidate 2 gene (AUTS2) in the regulation of alcohol consumption. Proceedings of
the National Academy of Sciences,108, 7119–7124.
Stringer, S., et al. (2016). Genome-wide association study of lifetime cannabis use based on a large
meta-analytic sample of 32330 subjects from the International Cannabis Consortium. Translational
Psychiatry,6, e769.
Thorgeirsson, T. E., et al. (2010). Sequence variants at CHRNB3-CHRNA6 and CYP2A6 affect smoking
behavior. Nature Genetics,42, 448–453.
Tobacco and Genetic Consortium (2010). Genome-wide meta-analyses identify multiple loci associated
with smoking behavior. Nature Genetics,42, 441–447.
Treur, J. L., et al. (2016). Smoking and caffeine consumption: A genetic analysis of their association.
Addiction Biology doi:10.1111/adb.12391.
Treur, J.L., et al. (2016). Heritability of high sugar consumption through drinks and the genetic correla-
tion with substance use. American Journal of Clinical Nutrition,104(4), 1144–1150. doi:10.3945/
ajcn.115.127324.
Verweij, K. J., et al. (2010). Genetic and environmental influences on cannabis use initiation and proble-
matic use: a meta-analysis of twin studies. Addiction,105, 417–430.
Vink, J.M., et al. (2004). Linkage analysis of smoking initiation and quantity in Dutch sibling pairs.
Pharmacogenomics Journal,4, 274–282.
Verslaving (2016) 12:243–255 255
Vink, J.M., et al. (2005). Genome-wide linkage scan to identify loci for age at first cigarette in dutch
sibling pairs. Behavior Genetics,36(1), 100–111. doi:10.1007/s10519- 005-9012-0.
Vink, J.M., et al. (2010). Heritability of cannabis initiation in Dutch adult twins. Addictive Behaviors,
35, 172–174.
Vink, J. M., et al. (2014). Polygenic risk scores for smoking: predictors for alcohol and cannabis use?
Addiction,109, 1141–1151.
Vink, J. M., & Boomsma, D. I. (2002). Gene finding strategies. Biological Pschology,61, 53–71.
Vink, J. M., & Boomsma, D.I. (2011). Interplay between heritability of smoking and environmental
conditions? A comparison of two birth cohorts. BMC Public Health,11, 316.
Vink, J.M., Willemsen, G., & Boomsma, D. I. (2003). The association of current smoking behavior with
the smoking behavior of parents, siblings, friends and spouses. Addiction,98, 923–931.
Vink, J. M., Willemsen, G., & Boomsma, D. I. (2005). Heritability of sm oking initiation and nicotine
dependence. Behavior Genetics,35, 397–406.
Vink, J.M., Posthuma, D., Neale, M.C., Eline Slagboom, P., & Boomsma, D.I. (2006). Genome-wide
linkage scan to identify Loci for age at first cigarette in Dutch sibling pairs. Behavior Genetics,36,
100–111.
Vink, J . M., Staphorsius, A. S., & Boomsma, D.I. (2009). A genetic analysis of coffee cons umption in a
sample of Dutch twins. Twin Research and Human Genetics,12, 127–131.
Willemsen, G., et al. (2013). The Adult Netherlands Twin Register: twenty-five years of survey and
biological data collection. Twin Research and Human Genetics,16, 271–281.
Zuo, L., et al. (2015). A new genomewide association meta-analysis of alcohol dependence. Alcoholism:
Clinical and Experimental Research,39(8), 1388–1395. doi:10.1111/acer.12786.
Prof. dr. J.M. Vink is hoogleraar verslavingsonderzoek bij het Behavioural Science Instituut van
Radboud Universiteit Nijmegen.
