SMJERNICE ZA PREVENCIJU, PREPOZNAVANJE I LIJEČENJE NEDOSTATKA VITAMINA D U ODRASLIH GUIDELINES FOR THE PREVENTION, DETECTION AND THERAPY OF VITAMIN D DEFICIENCY IN ADULTS Darija Vranešić Bender, Zlatko Giljević, Vesna Kušec, Nadica Laktašić Žerjavić, Marija Bošnjak Pašić, Eduard Vrdoljak, Dina Ljubas Kelečić, Željko Reiner, Branimir Anić, Željko Krznarić Liječ Vjesn 2016;138:121–132

Article (PDF Available) · January 2016with 572 Reads 
How we measure 'reads'
A 'read' is counted each time someone views a publication summary (such as the title, abstract, and list of authors), clicks on a figure, or views or downloads the full-text. Learn more
Cite this publication
Abstract
Procjenjuje se da više od milijarde ljudi diljem svijeta ima niske koncentracije vitamina D zbog čega se s pravom govori o „pandemiji“ hipovitaminoze D te se razmatraju teške posljedice za javno zdravstvo. Geografski položaj Republike Hrvatske, posebice kontinentalnog dijela zemlje, čimbenik je rizika od pojave nedostatka vitamina D u populaciji. Cilj je ovih smjernica pružiti kliničarima jasan i jednostavan alat za prevenciju, prepoznavanje i liječenje nedostatka vitamina D u zdravoj populaciji i u različitih skupina bolesnika. Ove su smjernice nastale suradnjom kliničara različitih disciplina koji se bave brojnim aspektima skrbi o bolesnicima u riziku od razvoja nedostatka vitamina D. Utemeljene su na dokazima, prema sustavu GRADE (engl. Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) koji uz snagu dokaza opisuje i razinu preporuke. Temeljni zaključci ovih smjernica odnose se na preporučenu populacijsku koncentra­ciju vitamina D u krvi koja iznosi 75 – 125 nmol/L te na definiranje preventivnih i terapijskih doza vitamina D za postizanje njegovih preporučenih koncentracija.
HRVATSKE SMJERNICE
ZA PREVENCIJU, PREPOZNAVANJE I LIJEČENJE
NEDOSTATKA VITAMINA D U ODRASLIH
CROATIAN GUIDELINES
FOR THE PREVENTION, DETECTION AND THERAPY
OF VITAMIN D DEFICIENCY IN ADULTS
DARIJA VRANEŠIĆ BENDER, ZLATKO GILJEVIĆ, VESNA KUŠEC,
NADICA LAKTAŠIĆ ŽERJAVIĆ, MARIJA BOŠNJAK PAŠIĆ,
EDUARD VRDOLJAK, DINA LJUBAS KELEČIĆ, ŽELJKO REINER,
BRANIMIR ANIĆ, ŽELJKO KRZNARIĆ
1
HRVATSKE SMJERNICE
ZA PREVENCIJU, PREPOZNAVANJE I LIJEČENJE
NEDOSTATKA VITAMINA D U ODRASLIH
CROATIAN GUIDELINES FOR THE PREVENTION, DETECTION AND THERAPY
OF VITAMIN D DEFICIENCY IN ADULTS
DARIJA VRANEŠIĆ BENDER, ZLATKO GILJEVIĆ, VESNA KUŠEC,
NADICA LAKTAŠIĆ ŽERJAVIĆ, MARIJA BOŠNJAK PAŠIĆ, EDUARD VRDOLJAK,
DINA LJUBAS KELEČIĆ, ŽELJKO REINER, BRANIMIR ANIĆ, ŽELJKO KRZNARIĆ*
Deskriptori: Nedostatak vitamina D – etiologija, dijagnoza, komplikacije, farmakoterapija, prevencija; Vitamin D – u krvi,
standardi, terapijska primjena; Smjernice; Hrvatska
Sažetak. Procjenjuje se da više od milijarde ljudi diljem svijeta ima niske koncentracije vitamina D zbog čega se s pravom
govori o „pandemiji“ hipovitaminoze D te se razmatraju teške posljedice za javno zdravstvo. Geografski položaj Republike
Hrvatske, posebice kontinentalnog dijela zemlje, čimbenik je rizika od pojave nedostatka vitamina D u populaciji. Cilj je
ovih smjernica pružiti kliničarima jasan i jednostavan alat za prevenciju, prepoznavanje i liječenje nedostatka vitamina D
u zdravoj populaciji i u različitih skupina bolesnika. Ove su smjernice nastale suradnjom kliničara različitih disciplina koji
se bave brojnim aspektima skrbi o bolesnicima u riziku od razvoja nedostatka vitamina D. Utemeljene su na dokazima,
prema sustavu GRADE (engl. Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) koji uz snagu
dokaza opisuje i razinu preporuke. Temeljni zaključci ovih smjernica odnose se na preporučenu populacijsku koncentra ciju
vitamina D u krvi koja iznosi 75 – 125 nmol/L te na de niranje preventivnih i terapijskih doza vitamina D za postizanje
njegovih preporučenih koncentracija.
Descriptors: Vitamin D de ciency – etiology, diagnosis, complications, drug therapy, prevention and control; Vitamin D
– blood, standards, therapeutic use, administration and dosage; Practice guidelines as topic; Croatia
Summary. It is estimated that over one billion of people around the globe have low serum values of vitamin D, therefore,
we can consider vitamin D de ciency as a pandemic and public health problem. Geographic position of Croatia, especially
the continental part of the country, is a risk factor for the development of de ciency of vitamin D in the population. The aim
of these guidelines is to provide the clinicians with easy and comprehensive tool for prevention, detection and therapy of
vitamin D de cienncy in healthy population and various groups of patients. They were made as a result of collaboration of
clinicians of different backgrounds who are dealing with patients at risk of vitamin D de ciency. These guidelines are evi-
dence-based, according to GRADE-system (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation),
which describes the level of evidence and strength of recommendation. The main conclusions address the recommended
serum vitamin D values in the population which should be between 75 and 125 nmol/L and de ning recommended preven-
tive and therapeutic dosages of vitamin D in order to reach the adequate levels of serum vitamin D.
Liječ Vjesn 2016;138:1–12
* Odjel za kliničku prehranu, Klinika za unutarnje bolesti, Medicinski
fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb (doc. dr. sc. Darija Vranešić
Bender, dipl. ing. bioteh.; prof. dr. sc. Željko Krznarić, dr. med.; Dina
Ljubas Kelečić, mag. pharm.), Zavod za endokrinologiju – Referentni
centar za metaboličke bolesti kostiju, Klinika za unutarnje bolesti, Me-
dicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb (doc. dr. sc. Zlatko
Giljević, dr. med.), Zavod za gastroenterologiju, Klinika za unutarnje
bolesti, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb (prof.
dr. sc. Željko Krznarić, dr. med.), Zavod za kliničku imunologiju i reu-
matologiju, Klinika za unutarnje bolesti, Medicinski fakultet Sveučili-
šta u Zagrebu, KBC Zagreb (prof. dr. sc. Branimir Anić, dr. med.), Zavod
za bolesti metabolizma, Klinika za unutarnje bolesti, Medicinski fakul-
tet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb (akademik prof. dr. sc. Željko
Reiner, dr. med.), Zavod za neuroimunologiju središnjega živčanog su-
stava – Referentni centar Ministarstva zdravstva i socijalne skrbi RH
za demijelinizacijske bolesti središnjega živčanog sustava, Klinika za
neurologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb
(prof. dr. sc. Marija Bošnjak Pašić, dr. med.), Klinika za reumatske bolesti
i rehabilitaciju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Za-
greb (doc. dr. sc. Nadica Laktašić Žerjavić, dr. med.), Klinika za onkolo-
giju i radioterapiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu, KBC Split
(prof. dr. sc. Eduard Vrdoljak, dr. med.), Medicinski fakultet Sveučilišta u
Zagrebu (prof. dr. sc. Vesna Kušec, dr. med.), Medicinski fakultet Sveu-
čilišta u Osijeku (prof. dr. sc. Marija Bošnjak Pašić, dr. med.), Prehram-
beno-biotehnološki fakultet Sveučilišta u Zagrebu (doc. dr. sc. Darija
Vranešić Bender, dipl. ing. bioteh.)
* Hrvatsko društvo za kliničku prehranu Hrvatskoga liječničkog zbora
(prof. dr. sc. Željko Krznarić, dr. med.; doc. dr. sc. Darija Vranešić Bender,
dipl. ing. bioteh.; Dina Ljubas Kelečić, mag. pharm.), Hrvatsko reumato-
loško društvo Hrvatskoga liječničkog zbora (prof. dr. sc. Branimir Anić,
dr. med.; doc. dr. sc. Nadica Laktašić Žerjavić, dr. med.), Hrvatsko neuro-
loško društvo Hrvatskoga liječničkog zbora (prof. dr. sc. Marija Bošnjak
Pašić, dr. med.), Hrvatsko društvo za aterosklerozu Hrvatskoga liječ-
ničkog zbora (akademik prof. dr. sc. Željko Reiner, dr. med.), Hrvatsko
društvo za laboratorijsku medicinu Hrvatskoga liječničkog zbora
(prof. dr. sc. Vesna Kušec, dr. med.), Hrvatsko društvo za zikalnu i re-
habilitacijsku medicinu Hrvatskoga liječničkog zbora (doc. dr. sc. Nadi-
ca Laktašić Žerjavić, dr. med.), Hrvatsko društvo za osteoporozu (doc. dr.
sc. Zlatko Giljević, dr. med.), Hrvatsko onkološko društvo (prof. dr. sc.
Eduard Vrdoljak, dr. med.), Hrvatsko društvo nutricionista i dijetetičara
(prof. dr. sc. Željko Krznarić, dr. med.; doc. dr. sc. Darija Vranešić Bender,
dipl. ing. bioteh.; doc. dr. sc. Zlatko Giljević, dr. med.; akademik prof. dr.
sc. Željko Reiner, dr. med.)
* Smjernice Hrvatskog društva za kliničku prehranu Hrvatskoga liječnič-
kog zbora (HLZ-a), Hrvatskoga reumatološkog društva HLZ-a, Hrvatskoga
neurološkog društva HLZ-a, Hrvatskog društva za aterosklerozu HLZ-a,
Hrvatskog društva za laboratorijsku medicinu HLZ-a, Hrvatskog društva za
zikalnu i rehabilitacijsku medicinu HLZ-a te Hrvatskog društva za osteo-
porozu, Hrvatskog onkološkog društva i Hrvatskog društva nutricionista i
dijetetičara
Adresa za dopisivanje: Doc. dr. sc. D. Vranešić Bender, Odjel za kliničku
prehranu, Klinika za unutarnje bolesti, Medicinski fakultet Sveučilišta u
Zagrebu, KBC Zagreb, Kišpatićeva 12, 10000 Zagreb, Hrvatska, e-mail:
dvranesi@kbc-zagreb.hr
Primljeno 23. svibnja 2016., prihvaćeno 6. lipnja 2016.
2
D. Vranešić Bender i sur. Smjernice za primjenu vitamina D Liječ Vjesn 2016; godište 138
Vitamin D smatra se najstarijim prohormonom na Zemlji
i nesumnjivo je ta drevna molekula usko vezana uz blago-
stanje svakog oblika života – od toplanktona do ljudske
vrste.1 Iako je ziološka uloga vitamina D poglavito vezana
uz održanje muskuloskeletnog sustava, biološka svojstva
ovog relativno jednostavnog spoja sežu puno dalje od odr-
žanja homeostaze kalcija i fosfata.2
Za razliku od ostalih vitamina koji se u organizam unose
poglavito prehranom ili dodacima prehrani, vitamin D se
može sintetizirati u organizmu, točnije u koži, iz endogenog
kolesterola (7-dehidrokolesterola), a pod utjecajem UVB
zračenja. Nakon pretvorbe u previtamin D u koži u jetri se
metabolizira u 25-hidroksivitamin D (25-OH D) i potom se
u bubrezima (ali i drugim tkivima u tijelu) pretvara u aktiv-
ni oblik kalcitriol ili 1,25(OH)2 vitamin D. U ljudi i sisavaca
u organizmu se stvara vitamin D3, a u biljnim izvorima na-
lazi se vitamin D2.
Vitamin D trebamo za apsorpciju kalcija iz crijeva kako
bi se u djetinjstvu izgradile čvrste kosti te očuvali čvrstoća i
zdravlje kostiju u kasnijoj životnoj dobi. Nedostatak vitami-
na D uzrokovat će slabljenje skeleta, gubitak čvrstoće kosti-
ju i koštane mase s povećanim rizikom od prijeloma kosti.
Ako se javi u djetinjstvu, uzrokuje rahitis, a u odraslih oso-
ba osteomalaciju.3 Istraživanja pokazuju da se nedostatna
koncentracija vitamina D u krvi nalazi u 40 – 50% popula-
cije.4 Zalihe vitamina D smanjuju se sa starenjem, posebice
tijekom zime. Smatra se da je stvaranje vitamina D u koži
tijekom zimskih mjeseci na položajima sjeverno od 40. pa-
ralele neadekvatno. Visoka učestalost njegova nedostatka
javnozdravstveni je problem koji se može korigirati priklad-
nom nadomjesnom primjenom vitamina D. Interes za vita-
min D izrazito raste posljednjih godina, uglavnom zbog
niza rastućih pogodnosti za zdravlje ljudi. Mnogi geni koji
kodiraju proteine za regulaciju proliferacije, diferencijacije
i apoptoze dijelom su modulirani vitaminom D. Mnoga
tkiva i stanice u organizmu imaju receptore za vitamin D, a
neka mogu i samostalno stvarati aktivni oblik tog vitamina
(npr. debelo crijevo, dojka, prostata, jajnici). Sve se više
otkriva važnost vitamina D u modulaciji rasta stanica, u
funkciji neuromuskularnog i imunosnog sustava, u funkciji
mozga i riziku od nekih neuroloških bolesti, smanjenju rizi-
ka od mnogih kroničnih bolesti, zaštiti od upalnih zbivanja
te općenito smanjenju smrtnosti.
Prepoznati su i speci čni čimbenici rizika i populacijske
skupine kod kojih se može očekivati pojava nedostatka vi-
tamina D. To su: osobe koje se rijetko izlažu suncu, nose
zaštitnu odjeću i rabe sredstva za zaštitu od sunca, osobe
tamne puti, pretile osobe, osobe koje uzimaju lijekove što
utječu na metabolizam vitamina D, hospitalizirani pacijenti,
institucionalno smještene osobe, osobe starije dobi, trud-
nice. Također kod brojnih bolesti mogu se očekivati niske
koncentracije vitamina D u krvi, poglavito kod osteoporoze,
malapsorpcije različite etiologije, autoimunosnih bolesti,
akutnih i kroničnih bolesti bubrega i jetre, zloćudnih, neuro-
loških, endokrinih i psihijatrijskih bolesti. Nadalje, noviji
podaci upućuju na to da je propadanje kognitivnih funkcija
u starijih osoba povezano s niskim koncentracijama vita-
mina D, no za sada nije dokazano da davanje nadomjesne
terapije to poboljšava.5
U Hrvatskoj ne postoji sustavna strategija obogaćivanja
hrane vitaminom D, a geografski položaj, posebice konti-
nentalnog dijela zemlje, također je čimbenik rizika od poja-
ve nedostatka vitamina D u populaciji. Nadalje, službene
europske preporuke za unos vitamina D koje je postavila
EFSA (European Food Safety Agency) iznose tek 200 IJ za
sve populacijske skupine i u izrazitom su neskladu s recent-
nim znanstvenim spoznajama te se razmatra povišenje sa-
dašnjih preporuka doza za opću populaciju. Također, u
EU-u još ne postoje preporuke za različite populacijske
skupine, posebice za trudnice, osobe starije dobi, kronične
bolesnike i osobe u riziku od pojave različitih kroničnih
bolesti.
U ljudi je glavni izvor vitamina D njegova sinteza u koži
pod utjecajem izlaganja sunčevu svjetlu. Najbogatiji prirod-
ni izvor vitamina D3 u hrani jesu ulja iz jetre bakalara i dru-
gih masnih riba. Nadalje, hrana bogata vitaminom D3 obu-
hvaća ribu (tuna, srdele, skuša, bakalar, haringa, losos),
plodove mora, gljive shiitake, goveđu jetru i žumanjak jaje-
ta. Međutim, ukupni unos vitamina D hranom u prosjeku je
vrlo malen u populaciji, iznosi svega 20% od ukupnih dnev-
nih potreba. Stoga su edukacija stanovništva, nadomjesna
primjena vitamina D i praćenje koncentracije vitamina D
u krvi različitih ugroženih populacijskih skupina posebno
važni za zdravlje ljudi.
Ove smjernice nastale su suradnjom kliničara različitih
disciplina koji se bave brojnim aspektima skrbi o bolesni-
cima u riziku od razvoja nedostatka vitamina D. Poglavito
se obrađuje primjena peroralnog oblika vitamina D3, a ne
primjena aktivnog oblika kalcitriola ili analoga vitamina D.
Pri razvoju smjernica konzultirani su znanstveni i stručni
izvori, poglavito iz baza Medline, EMBASE i Cochrane
Library.
Ciljevi rada
U Hrvatskoj ne postoje jedinstvene smjernice za preven-
ciju, prepoznavanje i liječenje nedostatka vitamina D. Svje-
sni navedenih činjenica i posljedične nužnosti de niranja
smjernica za kliničku primjenu vitamina D u Republici Hr-
vatskoj, autori su uz potporu stručnih društava (Hrvatskog
društva za kliničku prehranu Hrvatskoga liječničkog zbora
(HLZ-a), Hrvatskoga reumatološkog društva HLZ-a, Hrvat-
skoga neurološkog društva HLZ-a, Hrvatskog društva za
aterosklerozu HLZ-a, Hrvatskog društva za laboratorijsku
medicinu HLZ-a, Hrvatskog društva za zikalnu i rehabili-
tacijsku medicinu HLZ-a te Hrvatskog društva za osteopo-
rozu, Hrvatskog onkološkog društva i Hrvatskog društva
nutricionista i dijetetičara) organizirali izradu smjernica
koje prikazujemo u ovom tekstu.
Smjernice su izrađene da upozore na speci čnosti prepo-
znavanja i prevencije nedostatka vitamina D, kao i u terapij-
skoj primjeni kod različitih bolesti koje se manifestiraju
njegovim niskim koncentracijama u krvi.
Radna verzija smjernica predstavljena je 21. 3. 2016. u
Zagrebu. Konačni je tekst revidiran tijekom ožujka, travnja
i svibnja 2016., uz uzimanje u obzir primjedaba članova
radne skupine pristiglih e-poštom.
Način rada
Tijekom 2016. godine u organizaciji Hrvatskog društva
za kliničku prehranu HLZ-a održano je nekoliko stručnih
sastanaka na kojima se raspravljalo o problemu prevencije,
prepoznavanja i liječenja nedostatka vitamina D. U završnoj
otvorenoj stručnoj raspravi koja je održana u Zagrebu 21. 3.
2016. godine sudjelovali su predstavnici Hrvatskog društva
za kliničku prehranu HLZ-a, Hrvatskoga reumatološkog
društva HLZ-a, Hrvatskoga neurološkog društva HLZ-a,
Hrvatskog društva za aterosklerozu HLZ-a, Hrvatskog
društva za laboratorijsku medicinu HLZ-a, Hrvatskog dru-
štva za zikalnu i rehabilitacijsku medicinu HLZ-a te Hrvat-
skog društva za osteoporozu, Hrvatskog onkološkog dru-
štva i Hrvatskog društva nutricionista i dijetetičara, kao i
3
Liječ Vjesn 2016; godište 138 D. Vranešić Bender i sur. Smjernice za primjenu vitamina D
stručnjaci iz Kliničkoga bolničkog centra Zagreb (Referent-
ni centar za metaboličke bolesti kostiju i Referentni centar
za demijelinizacijske bolesti središnjega živčanog sustava),
Kliničkoga bolničkog centra Split, Medicinskog i Prehram-
beno-biotehnološkog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Me-
dicinskog fakulteta Sveučilišta u Osijeku i Sveučilišta u
Splitu. Nakon detaljnog uvida u domaću i inozemnu medi-
cinsku praksu i dostupnu medicinsku literaturu koja je ana-
lizirana u pripremi sastanka, na temelju relevantnih medi-
cinskih dokaza iz baza Medline, EMBASE i Cochrane Li-
brary te u prvom redu randomiziranih dvostruko slijepih
kliničkih ispitivanja odlučeno je da se izrade smjernice za
prevenciju, prepoznavanje i liječenje nedostatka vitamina D
u odraslih u Republici Hrvatskoj.
Tijekom ožujka, travnja i svibnja 2016. godine, nakon što
je izrađena „radna“ verzija teksta, još jedanput smo se kon-
zultirali sa svim članovima tima glede možebitnih nadopu-
na, a primjedbe dostavljene e-poštom uvrštene su u konačni
tekst.
Sličan model izrade smjernica primijenjen je i pri izradi
Hrvatskih smjernica za primjenu eikozapentaenske kiseline
i megestrol-acetata u sindromu tumorske kaheksije,6 Hrvat-
skih smjernica za primjenu enteralne prehrane u Crohnovoj
bolesti,7 Hrvatskih smjernica za prehranu osoba starije dobi
(1. i 2. dio),8,9 Hrvatskih smjernica za liječenje egzokrine
pankreasne insu cijencije10 te Hrvatskih smjernica za peri-
operativnu enteralnu prehranu kirurških bolesnika.11
Preporučene koncentracije vitamina D u krvi
i smjernice za određivanje njegova statusa
Pokazatelj statusa vitamina D u organizmu jest koncen-
tracija 25-OH D. Poluvijek 25-OH D u krvotoku iznosi 2
tjedna. Iako preporučene koncentracije u krvi nisu potpuno
usuglašene, smatra se da koncentracija niža od 75 nmol/L
(30 ng/L) upućuje na manjak ili insu cijenciju (hipovitami-
nozu D). Koncentracije niže od 50 nmol/L (20 ng/mL) upu-
ćuju na nedostatak ili de cit vitamina D. Općenito, struč-
njaci su suglasni da su koncentracije 25-OH D od 75 do 150
nmol/L poželjne u populaciji, a one niže od 50 nmol/L ne-
dostatne za zdravlje muskuloskeletnog sustava.12
Maksimalna intestinalna apsorpcija kalcija postiže se
kada je koncentracija vitamina D u krvi iznad 75 nmol/L.13
Paratiroidni hormon luči se pojačano kod koncentracije
25-OH D niže od 77 nmol/L te je pojačano lučenje također
pokazatelj insu cijencije vitamina D.14 Suviškom vitamina
D (hipervitaminozom D) smatra se kad je koncentracija
25-OH D viša od 250 nmol/L i uz hiperkalcemiju, a toksični
se učinci opažaju pri koncentracijama 25-OH D > 375
nmol/L u krvi.1
Preporuke koje se temelje na smjernicama the Endocrine
Society,15 the National Osteoporosis Foundation,16 the Inter-
national Osteoporosis Foundation17 i the American Geriatric
Society18 upućuju na to da je poželjna koncentracija u osoba
starije dobi > 75 nmol/L radi smanjenja rizika od padova i
prijeloma.
Preporuke vrijednosti koncentracija 25-OH D za dijagno-
zu nedostatka vitamina D prikazane su u tablici 1.
Mjerenje 25-OH D
Mjerenje 25-OH D je automatizirano i pristupačno, a ko-
mercijalne metode temeljene su na načelu metoda s ligandi-
ma (reakcijska smjesa sadržava protutijelo na dio molekule
25-OH D). Metoda zlatnog standarda jest tekućinska kro-
matogra ja tandemska masena spektrometrija (engl. liquid
chromatography tandem mass spectrometry – LCMS).19,20
Metode mjerenja 25-OH D moraju biti usklađene prema
Programu standardizacije vitamina D (engl. Vitamin D
Tablica 1. Preporučene koncentracije 25-OH D u krvi za dijagnozu ne-
dostatka i poželjnih vrijednosti vitamina D
Table 1.Recommended serum levels of 25-OH D for veri cation of de-
ciency and adequate levels of vitamin D
25-OH D (nmol/L)* 25-OH D (ng/mL) Tumačenje/Interpretation
< 30 nmol/L < 10 ng/mL Teški nedostatak vitamina D
/ Extreme de ciency of vitamin D
< 50 nmol/L < 20 ng/mL Nedostatak (de cit) vitamina D
/ De ciency of vitamin D
< 75 nmol/L < 30 ng/mL Manjak (insu cijencija) vitamina
D
/ Insuf ciency of vitamin D
75 nmol/L 30 ng/mL Adekvatna razina vitamina D
/ Adequate level of vitamin D
100 – 125 nmol/L 40 – 50 ng/mL Potencijalno povoljni učinci kod
malignih bolesti
/ Potentially bene cial effects
for malignant diseases
> 250 nmol/L > 100 ng/mL Suvišak vitamina D**
/ Excess**
> 375 nmol/L > 150 ng/mL Intoksikacija**
/ Intoxication**
* Čimbenik preračunavanja: ng/mL × 2,495 = nmol/L.
/ Conversion factor: ng/mL × 2,495 = nmoL/L.
** Suvišak i intoksikaciju potrebno je pratiti individualno mjerenjem
koncentracije kalcija, fosfata, PTH i 25-OH D.
/ For excess and intoxication there is a need for individual monitoring
of serum calcium, phosphate, PTH and 25-OH D.
Tablica 2. Čimbenici rizika od razvoja nedostatka vitamina D u odraslih
(prilagođeno prema 21 i 15)
Table 2. Risk factors for vitamin D de ciency in adult population (adap-
ted by 21 i 15)
Znakovi, simptomi i/ili planirana terapija rahitisa, osteoporoze
ili osteomalacije / Signs, symptoms or planned therapy of rickets,
osteoporosis or osteomalacia
Povišena aktivnost alkalne fosfataze uz normalne vrijednosti krvnih
pokazatelja funkcije jetre / High level of alkaline phosphatase with
normal values of serum liver parameters
Hiperparatiroidizam, hipokalcemija ili hiperkalcemija, hipofosfatemija
/ Hyperparathyroidism, hypo- or hypercalcemia, hypophosphatemia
Malapsorpcija (npr. cistična broza, sindrom kratkog crijeva, upalna
bolest crijeva, neliječena celijakija, barijatrijski zahvat, radijacijski
enteritis) / Malabsorption (e.g.cystic brosis, short bowel syndrome,
in ammatory bowel disease, untreated celiac disease, bariatric surgery,
radiation enteritis)
Tamna put ili dugotrajno izbjegavanje/nemogućnost izlaganja sunčevu
svjetlu (zbog kulturoloških, medicinskih ili profesionalnih razloga)
/ Dark skin, decreased sun exposure (due to cultural, medical
or professional reasons)
Učestala uporaba zaštitnih sredstava za sunce / Heavy use of suncreens
Primjena lijekova koji utječu na sniženje koncentracije 25-OH D
u krvi (poglavito glukokortikoidi, antiepileptici i antimikotici)
/ Use of medications (glucocorticoids, antiseizure medications,
antifungals)
Bolesnici s kroničnim bubrežnim bolestima (KK < 65 ml/min)
i bolesnici s bubrežnim presatkom / Patients with chronic kidney disease
(CC <65 ml/min) and patients with kidney transplant
Zatajenje jetrene funkcije / Liver failure
Trudnoća i dojenje / Pregnancy and lactation
Starija životna dob (> 50 god.), osobito s anamnestičkim podatkom
padova i prijeloma / Older age (> 50 years), especially with history
of falls and fractures
Pretilost (BMI > 30) / Obesity (BMI>30)
Granulomatozne bolesti (sarkoidoza, tuberkuloza, histoplazmoza,
kokcidioza, berilioza) / Granuloma-forming disorders (sarcoidosis,
tuberculosis, histoplasmosis, coccidiomycosis, berylliosis)
Neke vrste limfoma / Some lymphomas
4
D. Vranešić Bender i sur. Smjernice za primjenu vitamina D Liječ Vjesn 2016; godište 138
Standardization ProgramVDSP), a kalibrator sljediv pre-
ma referentnom standardu ovog analita SRM 2972 Nacio-
nalnog instituta za standarde i tehnologiju Sveučilišta u
Gentu (engl. National Institute for Standards and Techno-
logy – NIST). Unatoč kriterijima standardizacije metoda s
ligandima, ali i metoda LCMS-a, postoji znatna razlika
u rezultatima između metoda, proizvođača i laboratorija.
Dobra laboratorijska praksa nalaže sudjelovanje u vanjskoj
kontroli kvalitete radi provjere postojanosti kvalitete mjer-
nog postupka (DEQAS u Europi, College of American Pa-
thologists u SAD-u). Upravo zbog metodoloških manjkavo-
sti preporučuje se provoditi mjerenja u istom laboratoriju.
Indikacije za određivanje koncentracije 25-OH D u krvi
Prema Smjernicama Royal College of Pathologists of Au-
stralasia21 i Hollicku i suradnicima,15 preporučuje se mjere-
nje 25-OH D samo osobama u kojih su prisutni rizični čim-
benici za nedostatak vitamina D. Ne preporučuje se mjere-
nje koncentracije 25-OH D u krvi zdravih osoba bez rizič-
nih čimbenika. U tablici 2. navedeni su najčći čimbeni-
ci rizika, odnosno indikacije za određivanje koncentracije
25-OH D u krvi.
Ponovljeno određivanje koncentracije 25-OH D u krvi
preporučuje se tri mjeseca nakon uvođenja liječenja pri-
pravcima vitamina D. Kontrolno mjerenje koncentracije
25-OH D važno je pri liječenju visokim dozama tog vitami-
Tablica 3. Preporuke za preventivnu primjenu vitamina D (prilagođeno
prema 3 i 15)
Table 3.Guidelines for preventive use of vitamin D (adapted according
to 3 and 15)
Prilagođene
preporuke IOM-a
za opću populaciju
/ Adapted Guidelines
of IOM for general
population
Prilagođene preporuke
Endocrine Practice Guidelines
Committee za bolesnike
s rizikom od nedostatka
vitamina D
/ Adapted Guidelines of
Endocrine Practice Guidelines
Committee for the patients
at risk of vitamin D de ciency
Dobna
skupina
/Age and
gender
Preporučeni
dnevni unos
/Recom-
mended
daily intake
Dopuštena
gornja
granica
unosa
/Upper
tollerable
intake
Preporučeni
dnevni unos
/Reccomended
daily intake
Dopuštena
gornja
granica
unosa
/Upper
tolerable
intake
Muškarci
i žene
/Male and
female
> 18 god.
600 IJ 4000 IJ 1500 – 2000 IJ 4000 IJ
Muškarci
i žene
/Male and
female
> 70 god.
800 IJ 4000 IJ 1500 – 2000 IJ 4000 IJ
Trudnoća
i laktacija
/Pregnancy
and
lactation
600 IJ 4000 IJ 1500 – 2000 IJ 4000 IJ
Pretilost
/Obesity 2 – 3 puta više
od preporuka
za pojedinu
životnu dob
/ 2–3 × more than
speci c age
recommendation
4000 IJ
na, ali i kod bolesnika koji su ujedno na terapiji bisfosfona-
tima i u osoba s rizikom od prijeloma kuka. U rizičnih sku-
pina za nastanak hipovitaminoze D preporučuje se mjerenje
na kraju zimskog razdoblja zbog sezonskog kolebanja kon-
centracija. Naime, u području sjeverne hemisfere koncen-
tracije 25-OH D više su u ljetnim mjesecima (travanj–listo-
pad), a niže u zimskim (studeni–ožujak).22
Preventivna primjena
vitamina D
Procjenjuje se da više od milijarde ljudi diljem svijeta
ima niske koncentracije vitamina D zbog čega se s pravom
govori o „pandemiji“ hipovitaminoze D te se razmatraju
teške posljedice za javno zdravstvo.15 Rizične skupine za
hipovitaminozu D uključuju osobe s nedovoljnim izlaga-
njem suncu (osobito dojenčad) i osobe koje žive na prosto-
rima veće zemljopisne širine (iznad 40° geografske širi-
ne).23 Neizlaganje suncu iz objektivnih ili subjektivnih raz-
loga najčći je razlog manjka vitamina D.24 Upotreba sred-
stava za zaštitu od sunca sa zaštitnim faktorom 30 smanjuje
sintezu vitamina D za više od 95%. Nadalje, osobe tamne
puti moraju se izložiti suncu 3 – 5 dulje da bi proizvele jed-
naku količinu vitamina D kao i svjetlopute osobe.15
Starije osobe imaju povećan rizik od nedostatka vitamina
D zbog nedovoljnog izlaganja suncu, ali i smanjene sposob-
nosti stvaranja vitamina D u koži. Smatra se da osobe od 70
godina i više imaju samo trećinu sposobnosti stvaranja vita-
mina D od sposobnosti 20-godišnjih osoba.25,26
Budući da se vitamin D pohranjuje u masnome tkivu,
pretilost (BMI > 30) također je prepoznata kao nezavisni
rizični čimbenik za nedostatak vitamina D, odnosno ova
skupina ima na raspolaganju manje količine slobodnog vita-
mina D.27 I trudnice i dojilje, nezavisno od uzimanja prena-
talnih vitaminskih pripravaka, a zbog povećanih potreba,
imaju povećan rizik od hipovitaminoze D.15
Suvremene preporuke američkog Instituta za medicinu3
savjetuju unos od 400 IJ vitamina D na dan kod djece do
godinu dana, 600 IJ vitamina D na dan za osobe u dobi od 1
do 70 godina te 800 IJ vitamina D na dan za starije od 70
godina.28 Budući da je nedostatak vitamina D vrlo raspro-
stranjen pa je u riziku velik dio populacije, Američko dru-
štvo za endokrinologiju savjetuje da se preporuke IOM-a
uzmu kao minimalni preporučeni unos te je donijelo revidi-
rane smjernice za unos vitamina D kod pacijenata u riziku
od manjka vitamina D gdje se za odrasle osobe preporučuje
dnevni unos od 1500 do 2000 IJ.15 Preporuke za preventivnu
primjenu vitamina D u općoj populaciji (prema Institute of
Medicine) i za pacijente u riziku od nedostatka vitamina D
(Endocrine Practice Guideline Committee) prikazane su u
tablici 3.
Liječenje vitaminom D
Nedostatak vitamina D može se uspješno liječiti njego-
vim pripravcima kod većine pacijenata s manjkom tog vita-
mina.15 Orijentacijski se može izračunati da se za svakih
100 IJ unesenog vitamina D3 koncentracija 25-OH D u krvi
povisi za 1,75 – 2,5 nmol/L.29 Unatoč bojazni od intoksika-
cije vitaminom D današnja saznanja upućuju na to da je pri-
mjena vitamina D sigurna. Štoviše, pokazalo se da tek doza
od 50.000 IJ vitamina D na dan tijekom nekoliko mjeseci
može uzrokovati intoksikaciju.30
Preporučene doze liječenja kod dokazanog nedostatka
vitamina D navedene su u tablici 4.
5
Liječ Vjesn 2016; godište 138 D. Vranešić Bender i sur. Smjernice za primjenu vitamina D
Značenje vitamina D
u nekim bolestima i stanjima
Osteoporoza i rizik od padova
Vitamin D ključna je karika u prevenciji i liječenju osteo-
poroze, jer potiče intestinalnu apsorpciju kalcija koja je pak
osnovni preduvjet normalne homeostaze kosti.
Brojne su terapijske opcije na raspolaganju za prevenciju
i terapiju gubitka koštane mase, a posebno su važne za žene
u postmenopauzi i osobe starije dobi. Prva linija zaštite od
gubitka koštane mase jesu pravilna prehrana, tjelesna aktiv-
nost te adekvatan unos vitamina D i kalcija.
Postoje razne smjernice endokrinoloških društava diljem
svijeta koje preporučuju unos kalcija i vitamina D. Smjerni-
ce se temelje na metaanalizama i sustavnim pregledima te
uglavnom upućuju na dnevni unos od 800 do 1200 mg kal-
cija (iz hrane i dodataka prehrani) te 800 – 2000 IJ vitami-
na D za žene u postmenopauzi s osteoporozom.32,33 Čće se
primjenjuju maksimalne doze u prva tri mjeseca, a poslije
se daju doze održavanja koje obično iznose 800 – 1600 IJ na
dan. Također, preporuka je da se barem polovica potrebe za
kalcijem osigura hranom.
Primjena analoga vitamina D ili aktiviranog oblika vita-
mina D (kalcitriol) za prevenciju i liječenje osteoporoze
preporučuje se osobama kod kojih je vitamin D3 nedjelotvo-
ran, uz napomenu da je potrebna kontrola kalcija zbog mo-
gućnosti predoziranja (npr. starija dob, kronično zatajenje
bubrega, jetrena bolest, nakon transplantacije organa i uz
liječenje glukokortikoidima). Spomenuti oblici važna su
terapijska opcija u bolesnika sa sekundarnim hiperparati-
roidizmom u kroničnim bolestima bubrega i teškim malap-
sorpcijama te drugim stanjima opisanim u odjeljku „Kada
se ne preporučuje primjena vitamina D3?“
Učinkovitost nadomjesne primjene vitamina D3 i poželj-
nih koncentracija vitamina D u krvi potanko je ispitana i
potvrđena brojnim istraživanjima u području održanja po-
željnih vrijednosti gustoće kosti, poboljšanja u starijoj dobi
ili institucionaliziranih bolesnika te smanjenja učestalosti
padova, prijeloma i poboljšanja mišićne funkcije. Primjeri-
ce, veliko istraživanje NHANES-III koje je uključilo 13.432
ispitanika pokazalo je pozitivnu povezanost koncentracije
25(OH) vitamina D u krvi i mineralne gustoće koštane
mase. U brojnim opservacijskim studijama niske koncentra-
cije vitamina D u krvi povezane su s većim rizikom od pri-
jeloma kuka i povećanim rizikom od pada.
Oralno doziranje vitamina D ovisi o prirodi i težini nedo-
statka. U normalnim okolnostima primjena svakih 100 IJ
vitamina D3 povisuje koncentraciju u krvi za 1,75 – 2,5
nmol/L do vrijednosti 25-OH D na 100 nmol/L u krvi.34
Visokorizičnim pacijentima (25-OH D < 50 nmol/L)
opravdano je dati 50.000 IJ vitamina D2 ili D3 oralno jedan-
put na tjedan tijekom 6 – 8 tjedana, nakon čega slijedi doza
potrebna za održavanje (800 – 2000 IJ). Ako su vrijednosti
25-OH D3 između 50 i 75 nmol/L, primjena 600 – 800 IJ
vitamina D3 na dan može biti dovoljna za održavanje ciljne
koncentracije u krvi. U bolesnika s malapsorpcijom oralno
doziranje i trajanje liječenja ovisi o sposobnosti apsorpcije
vitamina D. Moguće je da budu potrebne doze i više od
10.000 IJ vitamina D na dan (kod gastrektomije ili malap-
sorpcije). Navedene preporuke uglavnom su sukladne smjer-
nicama endokrinoloških društava u liječenju nedostatka vi-
tamina D.15
U odraslih osoba s nedostatkom vitamina D savjetuje se
doza njegova održavanja od 1500 do 2000 IJ na dan kako bi
vrijednosti 25-OH D u krvi bile iznad 75 nmol/L. Višestruki
režimi doziranja pokazali su se učinkovitima u liječenju
manjka vitamina D speci čnih populacija.35,36 Izgleda da je
ipak najvažnija kumulativna doza od 1500 IJ na dan za uči-
nak, no najviše jedanput na mjesec. Visoka godišnja oral-
na doza od 500.000 IJ vitamina D3 imala je neželjeni uči-
nak povećanja broja padova i prijeloma u starijih odraslih
osoba.13
Za prevenciju padova u osoba dobi > 65 godina nužno je
osigurati koncentraciju 25-OH D u krvi od najmanje 60
nmol/L pri čemu dolazi do smanjenja RR za pad od 23%, a
to zahtijeva nadoknadu dnevnom dozom vitamina D od naj-
manje 700 – 1000 IJ.27 Dostatan unos vitamina D i ukupnog
kalcija hranom ili u obliku nadomjestaka treba procijeniti
na temelju individualnog rizika i laboratorijskih nalaza te
provoditi korekciju nadomjesne terapije prema periodičnim
godišnjim kontrolama.
Dijabetes
Mnoga epidemiološka istraživanja pokazala su korelaciju
između nedostatka vitamina D i povećane incidencije dija-
betesa tipa 1. Prema nekima se incidencija ove bolesti sma-
njuje nadoknadom vitamina D u ranom djetinjstvu.37 Pri-
mjerice, dojenčadi koja je u Finskoj primala najmanje 2000
IJ na dan tijekom prve godine života smanjen je rizik od
razvitka dijabetesa tipa 1 tijekom sljedećih trideset godina
života za čak 78%.38
Nedostatak vitamina D povezan je i s višom incidencijom
dijabetesa tipa 2 te se smatra da utječe na njegovu patogene-
zu. Kod pretilih su osoba koncentracije 25-OH D niže, što
Tablica 4. Terapijska primjena vitamina D kod dokazanog nedostatka
ovisno o dobi i komorbiditetima (prilagođeno prema 15 i 31)
Table 4.Vitamin D therapy for veri ed de ciency depending on age and
comorbidities (adapted according to 15 and 31)
Dob/komorbiditet
Age / comorbidity Preporuka (IJ/dan)
Recommendation (IU/day)
18+ godina
18+ years Tijekom 8 tjedana: 6000,
potom održavanje s: 1500 – 2000
/ For 8 weeks: 6.000,
Then maintenance with :1.500-2.000
Pretilost, malapsorpcija,
lijekovi koji utječu
na metabolizam vitamina D
/ Obesity, malabsorption,
medications that affect
metabolism of vitamin D
Minimalno 6000 – 10.000 do koncentracije
25-OH D > 75 nmol/L,
potom održavanje s: 3000 – 6000
/ Minimum: 6.000–10.000 up to serum
level of 25-OH D >75 nmol/L
Then maintenance with: 3.000 -6.000,
Ekstrarenalna produkcija
1,25(OH)2 D
(npr. sarkoidoza,
tuberkuloza, kronične
gljivične infekcije)
/ Extrarenal production
of 1,25(OH)2D
(e.g. sarcoidosis,
tuberculosis, chronic
fungal infections)
Terapija vitaminom D do postizanja
koncentracije 25-OH D 50 – 75 nmol/L
uz praćenje koncentracije 25-OH D
i kalcija u krvi kako bi se spriječile
hiperkalcemija i hiperkalciurija koje
se mogu javiti kod koncentracije
25-OH D > 75 nmol/L
/ Vitamin D therapy up to serum level
50 – 75 nmol/L with continuous serum
level measurements of 25-OH D and
calcium in order to prevent hypercalcemia
and hypercalciuria that can occur at serum
levels 25-OH D >75 nmol/L
Primarni
hiperparatiroidizam
/ Primary
hyperparathyroidism
Terapija vitaminom D prema potrebi
uz praćenje koncentracije kalcija u krvi.
Kod većine pacijenata koncentracija kalcija
u krvi neće se povisiti, a PTH u krvi mogao
bi se čak sniziti
/ Vitamin D therapy according to individual
needs, with monitoring of serum calcium.
Most of the patients will not have high
serum calcium levels, and PTH could even
decrease.
6
D. Vranešić Bender i sur. Smjernice za primjenu vitamina D Liječ Vjesn 2016; godište 138
bi moglo biti poveznica između nedostatka vitamina D i
dijabetesa, međutim, unatoč tomu, utvrđeno je da vitamin D
izravno utječe na otpuštanje inzulina iz beta-stanica gušte-
rače u odgovoru na hipoglikemiju. Također, vitamin D po-
većava osjetljivost na inzulin, regulirajući ekspresiju gena
inzulinskog receptora.39
Kada govorimo o vezi između određene koncentracije
25-OH D u krvi i incidenciji dijabetesa tipa 2, potrebno je
istaknuti rezultate nekoliko metaanaliza kohortnih i case-
-control studija. Studija NHANES III pokazala je negativnu
korelaciju između koncentracije 25-OH D i incidencije dija-
betesa tipa 2, odnosno pri višim koncentracijama vitamina
D u krvi rizik od dijabetesa tipa 2 bio je niži.40 Prema rezul-
tatima istraživanja Women´s Health Initiative, čini se da je
unos od 400 IJ na dan prenizak s obzirom na to da navedena
doza tijekom 7 godina nije pokazala zaštitni učinak na inci-
denciju dijabetesa tipa 2.41 Nakon 3 godine istraživanja ispi-
tanice koje su dobivale aktivnu supstanciju imale su za
samo 23 nmol/L višu koncentraciju vitamina D u krvi od
ispitanica koje su primale placebo.
S druge strane, u randomiziranoj studiji kontroliranoj
placebom unos od 4000 IJ na dan tijekom 6 mjeseci poka-
zao se prikladnim za smanjenje inzulinske rezistencije, a
optimalna koncentracija vitamina D u krvi za smanjenje
inzulinske rezistencije iznosi između 80 i 119 nmol/L.42
Hipertenzija i kardiovaskularne bolesti
Vitamin D djeluje na mnoge komponente kardiovasku-
larnog sustava, uključujući regulaciju arterijskog tlaka i re-
nin-angiotenzin-aldosteronskog sustava. Vitamin D utječe
izravno na vaskularne stanice i modulira metabolizam kal-
cija te prevenira pojavu sekundarne hiperparatireoze.
Antihipertenzivni učinci vitamina D posebno su izraženi
u osoba s nedostatkom vitamina D i povišenim krvnim tla-
kom.43 Metaanalize randomiziranih kliničkih studija poka-
zale su da nadomjesna primjena vitamina D snižava sisto-
lički krvni tlak za 2 – 6 mmHg. Iako još ne postoji suglasje
o terapijskoj primjeni vitamina D kod hipertenzije, brojni
autori upozoravaju na visoku učestalost nedostatka vitami-
na D i, s druge strane, sigurnu i jeftinu terapijsku opciju s
obećavajućim kliničkim podacima te se sve više zagovara
primjena vitamina D kod arterijske hipertenzije.44
U metaanalizi 19 istraživanja povezanosti niske razine
25-OH D i incidencije bolesti kardiovaskularnog sustava na
gotovo 7000 ispitanika dokazana je veza između vitamina
D i veće incidencije koronarne bolesti srca i moždanog uda-
ra. U navedenoj studiji koncentracije 25-OH D u krvi niže
od 60 nmol/L linearno su inverzno povezane s višim rizi-
kom od koronarne bolesti srca.
Za vrijednosti koje su više od 60 nmol/L iz dosadašnjih
istraživanja ne može se jasno zaključiti radi li se o poveća-
nom ili smanjenom riziku od kardiovaskularnih bolesti.45
Trenutačno dostupna randomizirana klinička istraživanja ne
pokazuju kauzalnu vezu između unosa nadomjestaka vita-
mina D i smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja.
Stoga su potrebna nova istraživanja na ovom polju koja bi
dala konkretnije odgovore.46
Prema nekoliko istraživanja, razina vitamina D značajno
je niža u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom u us-
poredbi s kontrolnom skupinom. Također, postoji trend
prema nižim razinama vitamina D s povećanjem težine ko-
ronarne bolesti srca, no te razlike često nisu statistički zna-
čajne.
Za sada nema smjernica kardioloških društava koje bi
upućivale na optimalnu dozu i indikacije za doziranje vita-
mina D u kardiološkim bolestima. Međutim, uzmemo li u
obzir znatnu učestalost nedostataka, smatra se da adekvatna
primjena može biti korisna za opće zdravlje populacije.
Gastrointestinalne bolesti
U bolesnika kod kojih se javlja malapsorpcija potrebe za
vitaminom D i kalcijem, kao i brojnim drugim nutrijentima
povišene su. Niske koncentracije vitamina D u krvi bilježe
se kod različitih gastroenteroloških bolesti koje zahvaćaju
tanko crijevo, hepatobilijarni sustav i gušteraču, poput
Crohnove bolesti, neliječene celijakije i sindroma kratkog
crijeva. Nedostatak vitamina D može se javiti i u situacija-
ma narušene gastrointestinalne funkcije, kao i kod pacijena-
ta koji su podvrgnuti parcijalnoj ili totalnoj gastrektomiji i
barijatrijskoj kirurgiji. Općenito, resekcije i upalne promje-
ne te smanjena apsorpcijska površina proksimalnog dijela
tankog crijeva rizik su za pojavu nedostatka vitamina D.47–49
Istraživanja na oboljelima od upalnih bolesti crijeva
(IBD) pokazala su česte suboptimalne koncentracije vitami-
na D u krvi koje se povezuju s povećanim rizikom od relap-
sa i kirurškog zahvata povezanog s IBD-om te smanjenom
kvalitetom života.50 De cit vitamina D prisutan je kod 22 –
70% bolesnika s Crohnovom bolesti i u 45% bolesnika s
ulceroznim kolitisom, dok su niske vrijednosti vitamina D
(< 25 nmol/L) prisutne i kod pacijenata s novootkrivenom
bolešću.51,52
Intervencijske studije upućuju na potencijal smanjenja
vrijednosti markera upalne aktivnosti primjenom vitamina
D. Koncentracija vitamina D u krvi pri kojoj se takav uči-
nak očituje kreće se u rasponu od 75 do 100 nmol/L.53
Pacijenti s upalnim bolestima crijeva u dodatnom su rizi-
ku od pojave osteopenije i osteoporoze zbog terapije korti-
kosteroidima, restriktivnih dijeta, smanjenog izlaganja sun-
cu, uz malapsorpciju koja se učestalo javlja. Uloga vitamina
D u metabolizmu kostiju kod bolesnika s IBD-om još nije
de nirana; smatra se da vitamin D modulacijom upalnih
mehanizama utječe na tijek bolesti. U bolesnika s Crohno-
vom bolesti de cit vitamina D nije samo posljedica već i
uzrok upale koja može dovesti do gubitka koštane mase
putem imunosnog odgovora posredovanog Th1-limfociti-
ma.52,54
Visoka učestalost nedostatka vitamina D susreće se oso-
bito kod Crohnove bolesti, a novije studije pokazuju da kli-
nička aktivnost bolesti i kvaliteta života oboljelih značajno
koreliraju s koncentracijom vitamina D u krvi, što upućuje
na potrebu nadomjesne primjene.55
Iako još ne postoji optimalni protokol nadomjesne pri-
mjene vitamina D kod upalnih bolesti crijeva, preporučuje
se postizanje koncentracije vitamina D u krvi između 75 i
125 nmol/L. Ta vrijednost pokazala se sigurnom i može po-
voljno djelovati na aktivnost bolesti. Smatra se da bi se
dnevne doze za ovu populaciju trebale kretati između 1800
i 10.000 IJ.56
Barijatrijska kirurgija može dovesti do različitih nutritiv-
nih de cita, a hipovitaminoza D dobro je opisana u literatu-
ri. Prema recentnomu sustavnom preglednom članku, u pre-
tilih bolesnika, prije i poslije barijatrijske kirurgije, unatoč
različitim doziranjima vitamina D, perzistira hipovitamino-
za D (< 75 nmol/L). Iz većine studija proizlazi da je za po-
stizanje odgovarajućeg povišenja razine 25-OH D u krvi
potrebno uobičajenu dnevnu dozu od 400 do 2000 IJ povi-
siti na 1100 – 7100 IJ. Autori smatraju da su potrebna dalj-
7
Liječ Vjesn 2016; godište 138 D. Vranešić Bender i sur. Smjernice za primjenu vitamina D
nja istraživanja kako bi se utvrdila optimalna doza vitamina
D za postizanje željenih vrijednosti 25-OH D u ovoj popu-
laciji te da se utvrdi varijabilnost doze ovisno o kirurškom
postupku.57
Nealkoholni steatohepatitis (NASH), kroničnu bolest
jetre s visokom prevalencijom u zapadnim zemljama (do
30%),58 često prati nedostatak vitamina D koji prema nekim
studijama i korelira s težinom bolesti.59 Prema dvostruko
slijepoj intervencijskoj studiji kontroliranoj placebom (n =
53) (Shari i sur.), suplementacija vitaminom D3 (50.000 IJ
svakih 14 dana tijekom 4 mjeseca) kod odraslih bolesnika s
NASH-om pokazala je znatan utjecaj na smanjenje malon-
dialdehida (MDA), markera lipidne peroksidacije i upalnog
biomarkera hs-CRP-a.60 Autori smatraju da bi suplementa-
cija vitaminom D3 mogla biti adjuvantna terapija u liječenju
sustavne upale kod NASH-a.
Iako je velik nedostatak vitamina D prisutan kod 1/3 bo-
lesnika s kroničnim bolestima jetre,61 nadomjesna primjena
vitamina D nije jasno određena, a stručnjaci iskustveno pro-
pisuju vitamin D u dozama od 2000 do 4000 IJ na dan ovi-
sno o vrijednostima 25-OH D u krvi.62
Kod većine gastrointestinalnih bolesti rabi se peroralni
oblik vitamina D3; kod teških malapsorpcija i nemogućnosti
apsorpcije taj oblik može biti nedjelotvoran pa je potrebno
posegnuti za aktivnim oblikom, kalcitriolom ili analozima
vitamina D te u određenim situacijama njegovoj intraven-
skoj primjeni. Redovito se optimalne doze i oblici vitamina
D (i kalcija) kod gastrointestinalnih bolesti trebaju odrediti
empirijski i usklađuju se prema vrijednostima koncentracija
kalcija, fosfata, alkalne fosfataze, 25-OH D, PTH u krvi te
24-satnog kalcija u urinu.
Zloćudne bolesti
Istraživanja na kulturi stanica i eksperimentalne studije
na životinjama pokazuju da 1,25(OH)2 D (kalcitriol) potiče
stanično dijeljenje, inhibira proliferaciju vaskularnih i tu-
morskih stanica te ima protuupalna i proapoptotska svoj-
stva.63
Većina epidemioloških studija potvrdila je pozitivnu po-
vezanost više koncentracije vitamina D i njegova većeg
unosa s nižom incidencijom karcinoma debelog crijeva uz
ovisnost o dozi i postignutoj koncentraciji tog vitamina. Op-
timalna koncentracija 25-OH D za prevenciju karcinoma
debelog crijeva jest oko 100 nmol/L. Dokazano je da sta-
nice tumora debelog crijeva imaju VDR preko kojeg
1,25(OH)2 D utječe na njihovu diferencijaciju i reducira
proliferaciju tako da 1,25(OH)2 D utječe ne samo na pojav-
nost već i na tijek maligne bolesti.27
Metaanalize opservacijskih studija upućuju na moguć-
nost postojanja veze između viših koncentracija vitamina D
u krvi i blagog smanjenja incidencije karcinoma kolorektu-
ma, a zabilježeno je da se za svaki porast od 12,5 nmol/L u
plazmi rizik snižava za 6%. Nadalje, metaanalize opserva-
cijskih studija zabilježile su i povećan rizik od smrtnosti od
svih vrsta karcinoma, ali samo kod muškaraca.64
Poveznica između više razine vitamina D i karcinoma
prostate i dojke nije utvrđena.64 Dodatno, ni prikupljeni i
analizirani rezultati 10 kohortnih studija nisu otkrili znatnu
vezu između razine vitamina D i rjeđih vrsta karcinoma (en-
dometrija, jednjaka, želuca, bubrega, jajnika, gušterače i
ne-Hodgkinova limfoma). Štoviše, viši rizik od karcinoma
gušterače zabilježen je kod koncentracija vitamina D u krvi
viših od 100 nmol/L.65
Randomizirano kliničko istraživanje Womens Health
Study, u kojem je sudjelovalo više od 35 tisuća ispitanica,
nije pokazalo razliku između skupine koja je unosila 400 IJ
vitamina D na dan u kombinaciji s kalcijem tijekom 7 godi-
na i skupine koja je unosila placebo na incidenciju karcino-
ma i ukupnu smrtnost.66 Međutim, u studiji američkih znan-
stvenika u kojoj je ispitivana doza iznosila 1000 IJ vitamina
D u kombinaciji s kalcijem, zabilježeno je znatno smanjenje
rizika od karcinoma svih vrsta te ukupne smrtnosti.64
Razvidno je da nedostaju opsežna istraživanja i kvalitetni
znanstveni podaci o primjeni vitamina D u oboljelih od ma-
lignih bolesti. Međutim, dobro su dokumentirani rizici od
gubitka koštane mase, osteoporoze i fraktura u ovoj popula-
ciji. Oboljeli od malignih bolesti u povećanom su riziku od
nedostatka vitamina D, a to se obilježje ujedno veže uz mi-
šićnu slabost, muskuloskeletnu bol te povećan rizik od frak-
tura. Stoga se određivanje koncentracije 25-OH D i nado-
knada u slučaju nedostatka vitamina D smatraju potencijal-
no korisnim strategijama u ovoj skupini bolesnika.67
Pacijentice u menopauzi s ranim hormonski ovisnim
rakom dojke koje primaju adjuvantnu hormonsku terapiju s
aromataznim inhibitorima imaju visok rizik od nastanka
osteoporoze.
Prema smjernicama Europskog onkološkog društva svim
pacijentima koji su pod terapijom koja negativno utječe na
koštano zdravlje (ovarijska supresija/ablacija, aromatazni
inhibitori, androgena deprivacijska terapija) savjetuje se
uzimati hranu bogatu kalcijem, umjerena tjelovježba i unos
1000 – 2000 IJ vitamina D svaki dan.68
Prema smjernicama Američkog društva za rak i Američ-
kog društva za kliničku onkologiju, kod pacijenata starijih
od 50 godina s rakom dojke treba razmotriti suplementaciju
kalcijem (ukupno 1200 mg na dan) i vitaminom D3 600 –
1000 IJ na dan.69
U našoj nedavno objavljenoj prospektivnoj, neinterven-
cijskoj studiji, u kojoj je sudjelovalo 438 postmenopauzal-
nih pacijentica koje su primale aromatazne inhibitore poka-
zane su dvije važne činjenice: da je denzitometrija skeleta
kao obavezna i savjetovana pretraga kod takvih bolesnica
bila napravljena u samo 41% bolesnica te da je vitamin D
onkolog propisao samo kod 71,7% pacijentica, što je u
suprotnosti s navedenim smjernicama gdje se spomenuta
pretraga i terapija vitaminom D savjetuju svim bolesni-
cama. U zaključku liječnici onkolozi trebaju poraditi na
unaprjeđenju kvalitete zbrinjavanja i održavanju koštanog
zdravlja bolesnica u postmenopauzi koje primaju adjuvant-
nu hormonsku terapiju s aromataznim inhibitorima.70
Autoimunosne bolesti
Vitamin D je važan regulator imunosnog odgovora čije
djelovanje nije jednoznačno, već ovisi o vrsti imunosnog
podražaja. Nedostatak vitamina D povezuje se s povećanom
učestalošću infekcija, i bakterijskih i virusnih, uključujući i
tuberkulozu, što upućuje na ulogu vitamina D u prirođenoj
imunosti. Vitamin D ima važnu ulogu i u stečenoj imunosti,
tj. djeluje kao imunomodulator, kočeći ili potičući različite
imunosne procese.27,67,71
Poznato je da polimor zmi gena koji kodiraju proteine
uključene u metabolizam i transport vitamina D utječu na
njegov status u organizmu. Pregledni rad Jolliffea i suradni-
ka pokazao je da su najčće zabilježeni polimor zmi gena
DBP, CYP2R1 i DHCR7 utjecali na koncentraciju 25-OH
vitamina D, dok su polimor zmi gena receptora vitamina D
8
D. Vranešić Bender i sur. Smjernice za primjenu vitamina D Liječ Vjesn 2016; godište 138
(VDR) najčće povezivani s izvanskeletnim djelovanjima,
osobito s autoimunosnim i infektivnim bolestima.72
Kada je riječ o autoimunosnim bolestima, veza između
unosa odnosno statusa vitamina D i prevalencije bolesti do
sada je identi cirana za upalne bolesti crijeva (IBD), mul-
tiplu sklerozu, reumatoidni artritis (RA), sistemski eritem-
ski lupus (SLE), sistemsku sklerozu (SSc) i diabetes melli-
tus tipa 1.73
U bolesnika s autoimunosnim bolestima bilježi se visoka
učestalost nedostatka vitamina D, posebice kod sistemskog
lupusa (SLE) i sistemske skleroze (SSc). U bolesnika obo-
ljelih od SLE-a s izraženim de citom vitamina D uočen je
teži tijek bolesti te je to opažanje dovelo do hipoteze da bi
nedostatak vitamina D mogao pogoršati tijek bolesti. Na
animalnim modelima primjena vitamina D dovela je do
znatnih poboljšanja. Ipak, još nemamo takve podatke za pri-
mjenu kod ljudi te je potrebno provesti još istraživanja o toj
tematici.
Bolesnici sa sistemskom sklerozom često se prezentiraju
niskim koncentracijama vitamina D u krvi. Razlog tomu su
neke od karakteristika bolesti, uključujući zahvaćenost
kože, oštećenja bubrega te malapsorpciju kod zahvaćenosti
probavnog sustava. Dodatno moguće objašnjenje nedostat-
ka vitamina D u bolesnika s autoimunosnim bolestima jest
prisutnost neutralizirajućih antitijela na vitamin D. Primje-
rice, jedno novije istraživanje pokazalo je znatno veću pri-
sutnost anti-25-OH D antitijela u bolesnika sa sklerodermi-
jom u usporedbi s kontrolnom populacijom.74
Oboljeli od RA imaju niže koncentracije vitamina D u
odnosu prema zdravim kontrolnim ispitanicima. Također,
aktivnost bolesti je u negativnoj korelaciji s koncentracijom
vitamina D u krvi.75
Primjena vitamina D (2 × 1000 IJ/dan) pozitivno je utje-
cala na smanjenje broja relapsa u oboljelih s de citom tije-
kom razdoblja od 2 godine iako to nije bilo statistički zna-
čajno.76
Koncentracija 25-OH D u krvi u oboljelih od SLE-a u
negativnoj je korelaciji s aktivnošću bolesti.77 Kao najsnaž-
niji prediktori (navješćivači) kritično niskih koncentracija
vitamina D (< 10 ng/mL, odnosno < 24,96 nmol/L) identi -
cirani su prateći bubrežni komorbiditeti i fotosenzitivnost
kože.78 S druge strane, primjena vitamina D i njegovih sin-
tetskih analoga u mišjim modelima SLE-a poboljšala je der-
matološke simptome i preživljenje te smanjila proteinuri-
ju.79 Preporuke za terapijsku dozu vitamina D u slučaju
SLE-a nisu de nirane, no istraživanje u kojem je primije-
njeno 2000 IJ/dan tijekom 12 mjeseci pokazalo je znatan
učinak na smanjenje markera aktivnosti bolesti.80
Bolesti štitne žlijezde
Nekoliko se istraživanja bavilo proučavanjem veze izme-
đu razine vitamina D i hipotireoze kako bi se utvrdilo sud-
jeluje li taj vitamin u patogenezi bolesti ili je njegova nea-
dekvatna razina u krvi zapravo posljedica bolesti. Rezultati
istraživanja znanstvenika iz Saudijske Arabije Mackawyija
i suradnika objavljenog 2013. godine pokazali su da obo ljeli
od hipotireoze pate od nedostatka vitamina D i da je njego-
va razina u negativnoj korelaciji s TSH-om.81 Rezultati na-
vedenog istraživanja u skladu su s rezultatima istraživanja u
kojima je zabilježena prevalencija nedostatka vitamina D u
skupini oboljelih od Hashimotova tiroiditisa u visini od
92% u usporedbi s kontrolnom skupinom u kojoj je preva-
lencija iznosila 63%.82
S druge strane, veza između hipertireoze i niske koncen-
tracije vitamina D u krvi nije utvrđena.82 Također, nedostaju
podaci o utjecaju nadomjesne primjene vitamina D kod
oboljelih od bolesti štitne žlijezde.
Multipla skleroza
Ideja da vitamin D ima ulogu u pojavi multiple skleroze
(MS) rezultat je istraživanja koja su uočila snažnu korelaci-
ju između pojave bolesti i geografske širine. Među varija-
blama ovisnim o geografskoj širini najveća negativna kore-
lacija utvrđena je za količinu sunčeve svjetlosti koja je pred-
uvjet za endogenu sintezu vitamina D.83
Mjerenja koncentracije 25-OH D u krvnoj plazmi poka-
zala su da osobe s MS-om imaju niže prosječne vrijednosti
u odnosu prema kontroli,84 što ih čini sklonijima razvoju
osteoporoze i prijelomima kostiju. Smanjena razina cirkuli-
rajućeg 25-OH D također je povezana s ranijim prelaskom
oboljelih iz faze relapsa i remisije u fazu sekundarne pro-
gresije. Primjer je istraživanje85 u kojem je status vitamina
D osoba u fazi sekundarne progresije bio značajno niži (38
nmol/L) nego u osoba koje nisu ušle u tu fazu (55 nmol/L).
Osim količine vitamina D u organizmu u obzir valja uze-
ti i njegovu iskoristivost koja ovisi o funkcionalnosti re-
ceptora za vitamin D (VDR). Određeni polimor zmi VDR-
-gena mogu izmijeniti biološke učinke i metabolizam vita-
mina D, a neka su istraživanja pokazala da su učestaliji
u skupinama oboljelih od MS-a u odnosu prema kontrol-
nima.86
Demijelinizacija i oštećenje neurona u središnjem živča-
nom sustavu karakteristični za MS posljedica su upale iza-
zvane autoreaktivnim imunosnim stanicama. S obzirom na
to da određene stanice imunosnog sustava eksprimiraju re-
ceptore za vitamin D, smatra se da je upravo regulacija imu-
nosnog odgovora mehanizam kojim vitamin D djeluje na
pojavu i tijek MS-a. Do sada je zabilježen učinak 1,25(OH)2
D na T-limfocite, makrofage i dendritičke stanice87 te B-lim-
focite.88 Također umanjuje proizvodnju proupalnih, a poja-
čava proizvodnju protuupalnih citokina. Rizik obolijevanja
od multiple skleroze u Norvežana koji su prijavili uporabu
dodataka vitamina D u obliku ulja iz jetre bakalara tijekom
adolescencije bio je manji nego u onih koji uporabu dodata-
ka tijekom tog razdoblja nisu prijavili.89
Još nema dovoljno kvalitetnih istraživanja o učinku do-
dataka vitamina D na MS, no raspoloživi rezultati obećava-
ju.90 Primjena kombinacije vitamina D (5000 IJ), kalcija i
magnezija tijekom jedne do dvije godine umanjila je pogor-
šanje za više od 50% u odnosu prema dotadašnjoj brzini
napredovanja bolesti.91 Dodatak vitamina D (1000 IJ) u
kombinaciji s kalcijem znatno je povisio razinu 25-OH D i
TGF-β1 u krvi tijekom razdoblja od 6 mjeseci.92
Klinička praksa Referentnog centra Ministarstva zdravlja
RH za demijelinizacijske bolesti očituje se u primjeni 3000
IJ kod oboljelih od multiple skleroze uz redovito praćenje
potrebnih laboratorijskih parametara.
Smjernice za liječenje vitaminom D
uz terapiju glukokortikoidima
Glukokortikoidi su važna skupina lijekova koji se zbog
svojih protuupalnih i imunosupresivnih svojstava često rabe
u liječenju brojnih upalnih bolesti i stanja više od 50 godina.
Ipak, njihova se upotreba povezuje s brojnim nuspojavama,
od kojih je jedna od najvažnijih osteoporoza izazvana glu-
kokortikoidima (GIO).93
9
Liječ Vjesn 2016; godište 138 D. Vranešić Bender i sur. Smjernice za primjenu vitamina D
Danas je poznato da glukokortikoidi smanjuju ekspresiju
receptora za vitamin D (VDR) u crijevima i bubregu te sma-
njuju aktivnost 1α-hidroksilaze i tako inhibiraju intestinalnu
resorpciju kalcija i povećavaju njegovu renalnu ekskreci-
ju.94 Dodatno, pokazalo se da glukokortikoidi potiču resorp-
ciju te smanjuju izgradnju kosti djelujući na osteoklaste i
osteoblaste i tako negativno utječu na mineralnu gustoću
kosti.95 Ubrzano smanjenje gustoće koštane mase (BMD)
započinje već u prva tri mjeseca te doseže vrhunac nakon 6
mjeseci upotrebe glukokortikoida, nakon čega, uz kontinui-
ranu primjenu lijekova, slijedi sporiji gubitak mineralne gu-
stoće kosti. Posljedično, uzimanje glukokortikoida poveća-
va rizik od nastanka vertebralnih i nevertebralnih prijeloma,
a negativni je učinak primijećen čak i nakon primjene niskih
doza lijeka96 pri čemu prijelomi nastaju uz veće vrijednosti
BMD-a nego u postmenopauzalnoj osteoporozi, što se
objašnjava negativnim učinkom glukokortikoida na mikro-
arhitekturu i kvalitetu kosti.97 Procjenjuje se da prijelomi
nastaju u 30 – 50% bolesnika na terapiji glukokortikoidima.
Danas pacijentu stoji na raspolaganju nekoliko opcija
prevencije i liječenja GIO, s time da se preporučuje kombi-
niranje farmakoloških i nefarmakoloških postupaka.94
Pod nefarmakološkim postupcima općenito se preporu-
čuju promjena načina života, prikladna prehrana i očuvanje
mišićne mase. Budući da su mišićna atro ja i slabost pre-
poznate nuspojave primjene glukokortikoida, preporučuje
se redovito provođenje vježbi snalaženja.96
Bolesnicima koji počinju terapiju glukokortikoidima i
koji će lijekove uzimati dulje od tri mjeseca, uz propisivanje
najniže potrebne doze lijeka, treba razmotriti farmakološku
terapiju. Najčće se rabe bisfosfonati (alendronat i rizedro-
nat) koji su se pokazali učinkovitima u smanjenju učestalo-
sti vertebralnih prijeloma u pacijenata liječenih glukokorti-
koidima.93
Budući da kalcij i vitamin D imaju neospornu ulogu u
održavanju optimalne vršne koštane mase, pacijentima na
terapiji glukokortikoidima nužna je suplementacija ovim
mikronutrijentima.98 Stajalište radne skupine ovih smjerni-
ca, prilagođeno prema smjernicama Američkoga reumato-
loškog društva jest da se svim pacijentima koji započinju
terapiju glukokortikoidima predviđenog trajanja duljeg od
3 mjeseca savjetuje dodatan unos kalcija i vitamina D u
ovim dozama:
1200 – 1500 mg kalcija na dan (pripravak i unos hra-
nom)
800 – 1000 IJ vitamina D na dan.
Liječenje glukokortikoidima inhibira aktivnost 1α-hidro-
ksilaze potrebne za aktivaciju 25-OH D u bubrezima, a
uzrokuje i inhibiciju i/ili smanjenje broja receptora za vita-
min D. Stoga je potrebna veća supstitucija vitamina D ili
primjena njegova aktiviranog oblika da bi se postigli klinič-
ki učinak i „terapijska“ razina 25-OH D (> 75 nmol/L).99,15,100
Preporučuje se godišnja provjera koncentracije 25-OH D
u krvi kod pacijenata koji uzimaju glukokortikoide dulje
od 3 mjeseca ili se kontrolira učinak na metabolizam kal-
cija.99,15,100
Interakcije, nuspojave i kontraindikacije
za primjenu vitamina D
Do sada nije zabilježen nijedan lijek čija bi primjena bila
kontraindicirana uz uzimanje pripravaka vitamina D. Me-
đutim, poznato je da vitamin D može interferirati s pojedi-
nim vrstama lijekova. Posebnu pozornost treba obratiti na
lijekove čiji se metabolizam zbiva preko enzimskog sustava
citokrom P450.101 Kombiniranje dodataka vitamina D sa
supstancijama koje sadržavaju aluminij i magnezij kao što
su sukralfat i antacidi može dovesti do pretjeranog nakup-
ljanja ovih minerala i potencijalno toksičnog učinka.102
Antikoagulansi i antiaritmici kao što su blokatori kalcije-
vih kanala jesu lijekovi čije djelovanje može biti smanjeno
primjenom dodataka vitamina D. Vitamin D može utjecati
na vrijednosti krvnog tlaka i glukoze u krvi. Zbog toga se
preporučuje oprez u slučajevima istodobne primjene doda-
taka vitamina D i antihipertenziva, odnosno antihiperglike-
mika.
Osim što vitamin D može djelovati na terapijski učinak
lijekova i njihova se primjena može pozitivno ili negativno
odraziti na razine cirkulirajućeg vitamina D u organizmu.
Lijekovi koji bi mogli povisiti razinu vitamina D jesu sta-
tini i tiazidni diuretici, a u kombinaciji s dodacima kalcija i
vitamina D čini se da mogu uzrokovati hiperkalcemiju u
osoba s bubrežnom disfunkcijom, hiperparatiroidizmom te
u starijoj populaciji.103 Međutim, najnovija metaanaliza nije
uspjela dokazati nikakvu povezanost između uzimanja sta-
tina i razine vitamina D.104
Snižavanje koncentracije vitamina D u krvi mogu uzro-
kovati antikonvulzivi i pripravci na bazi mineralnih ulja te
sekvestranti žučnih kiselina koji općenito smanjuju apsorp-
ciju vitamina topljivih u mastima.102
Trenutačno nema dovoljno dokaza koji bi potvrdili utje-
caj inhibitora lipaza, antimikrobnih sredstava, antiretrovi-
ralnih sredstava i antagonista H2-receptora na koncentracije
25-OH D u krvi. Potrebne su kvalitetnije studije kako bi se
razjasnile potencijalne interakcije vitamina D i lijekova, po-
gotovo onih koji se metaboliziraju putem citokroma P450
3A4.103
Do suviška vitamina D ne može doći zbog prekomjernog
izlaganja suncu, ali može zbog pretjeranog peroralnog uno-
sa. Prve mjerljive posljedice intoksikacije jesu hiperkal-
ciurija i hiperkalcemija do kojih dolazi kod koncentracija
25-OH D viših od 220 nmol/L,23 a izražen toksični učinak
bilježi se pri koncentraciji 25-OH D > 375 nmol/L u krvi.1
Do hipervitaminoze D može doći nakon unosa od 50.000 do
100.000 IJ na dan tijekom barem mjesec dana.105 Akutna
intoksikacija manifestira se kao klinička slika hiperkalce-
mije (konfuzija, poliurija, polidipsija, mučnina, povraćanje,
mišićna slabost), a kronična kao nefrokalcinoza i deminera-
lizacija kosti.
Kada se ne preporučuje primjena
vitamina D3?
U određenim kliničkim situacijama primjena vitamina D3
je nedjelotvorna te se preporučuje primjena kalcitriola. Ak-
tivni oblik kalcitriol ili analozi vitamina D primjenjuju se u
ovim situacijama:
u bolesnika sa zatajenjem bubrega (nefrotski sindrom i
kronično zatajenje bubrega)
u bolesnika s teškim zatajenjem jetre
u bolesnika s prirođenim metaboličkim bolestima (na-
sljedna rezistencija na vitamin D)
• kod teških oblika malapsorpcije (sindrom kratkog cri-
jeva, limfangiektazija)
u bolesnika nakon barijatrijske kirurgije
u osoba starije dobi s renalnom insu cijencijom
kod dugotrajne primjene glukokortikoida.
10
D. Vranešić Bender i sur. Smjernice za primjenu vitamina D Liječ Vjesn 2016; godište 138
Zaključci smjernica za prevenciju, prepoznavanje i terapiju
nedostatka vitamina D u odraslih prema sustavu grade
Smjernica Razina
dokaza
Razina
preporuke
Preporučene koncentracije 25-OH D u krvi u populaciji jesu 75 – 125 nmol/L. Koncentracije koje upu-
ćuju na manjak (insu cijenciju) iznose 75 nmol/L, a vrijednosti koje upućuju na nedostatak (de cit) jesu
˂ 50 nmol/L. Teški nedostatak javlja se kod vrijednosti ˂ 30 nmol/L.*
B visoka
Ne preporučuje se određivanje koncentracije vitamina D u krvi zdravoj populaciji koja nije u riziku od
nedostatka vitamina D. Kod rizičnih skupina (prikazane u tablici 2.) preporučuje se određivanje koncentra-
cije 25-OH D i prema potrebi ponovljeno mjerenje tri mjeseca nakon uvođenja nadomjesne terapije.
B visoka
Niske koncentracije vitamina D u krvi opažaju se kod raznih bolesti lokomotornog sustava, malapsorpcija
različitih etiologija, autoimunosnih bolesti, akutnih i kroničnih bolesti bubrega i jetre, onkoloških, neuro-
loških, endokrinih i psihijatrijskih bolesti te kod primjene glukokortikoida, antiepileptika i diuretika.
C visoka
Preventivna primjena vitamina D u zdravih odraslih osoba provodi se u dozama od 600 IJ za odrasle osobe
(18 – 70 godina) i 800 IJ za osobe starije dobi (> 70 godina). C visoka
Preventivna primjena vitamina D za pacijente u riziku od nedostatka vitamina D provodi se u dozi od 1500
do 2000 IJ. Gornja granica dopuštenog unosa iznosi 4000 IJ. C visoka
Terapijska primjena kod dokazanog nedostatka vitamina D podrazumijeva primjenu vitamina D u dozi od
6000 IJ tijekom 8 tjedana i potom prelazak na dozu održavanja od 1500 do 2000 IJ. C visoka
Svim pacijentima koji započinju terapiju glukokortikoidima (u trajanju od 3 mjeseca i dulje) savjetuje se
dnevni unos kalcija i vitamina D u ovim dozama: 1200 – 1500 mg kalcija i 800 – 1000 IJ vitamina D. C visoka
Za žene u postmenopauzi s osteoporozom preporučuje se primjena 800 – 2000 IJ vitamina D uz 1000 –
1200 mg kalcija (iz hrane i dodataka prehrani). B visoka
Klinička stanja kod kojih može biti korisna nadomjesna primjena vitamina D zbog izvanskeletnih učinaka
jesu: autoimunosne bolesti, onkološke bolesti, multipla skleroza, dijabetes, hipertenzija, upalne bolesti
crijeva te kod osoba starije dobi radi smanjenja rizika od padova.
C visoka
* Napomena: iz praktičnih razloga na laboratorijskom nalazu naveden je samo podatak granične vrijednosti hipovitaminoze D, tj. refe-
rentni raspon od 75 do 125 nmol/L.
L I T E R A T U R A
1. Holick MF. Vitamin D de ciency. N Eng J Med 2007;357:266–81.
2. Wacker M, Holick MF. Sunlight and vitamin D: a global perspective for
health. Dermatoendocrinol 2013;5(1):51–108.
3. Institute of Medicine, Food and Nutrition Board. Dietary Reference
Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington, DC: National Acade-
my Press, 2010.
4. Forrest KY, Stuhldreher WL. Prevalence and correlates of vitamin D
de ciency in US adults. Nutr Res 2011;31(1):48–54.
5. Miller JW, Harvey DJ, Beckett LA i sur. Vitamin D Status and Rates of
Cognitive Decline in a Multiethnic Cohort of Older Adults. JAMA
Neurol 2015;72(11):1295–303.
6. Krznarić Ž, Juretić A, Šamija M i sur. Hrvatske smjernice za primjenu
eikozapentaenske kiseline i megestrol acetata u sindromu tumorske ka-
heksije. Liječ Vjesn 2007;129:381–6.
7. Krznarić Ž, Kolaček S, Vranešić Bender D i sur. Hrvatske smjernice za
primjenu enteralne prehrane u Crohnovoj bolesti. Liječ Vjesn 2010;
132:1–7.
8. Vranešić Bender D, Krznarić Ž, Reiner Ž i sur. Hrvatske smjernice za
prehranu osoba starije dobi – 1. dio. Liječ Vjesn 2011;133:1–10.
9. Krznarić Ž, Vranešić Bender D, Ljubas Kelečić i sur. Hrvatske smjer-
nice za prehranu osoba starije dobi – 2. dio. Liječ Vjesn 2011;133:
299–307.
10. Rustemović N, Krznarić Ž, Vranešić Bender D i sur. Hrvatske smjernice
za liječenje egzokrine pankreasne insu cijencije. Liječ Vjesn 2012;
134:141–7.
11. Zelić M, Vranešić Bender D, Ljubas Kelečić D i sur. Hrvatske smjer-
nice za perioperativnu enteralnu prehranu kirurških bolesnika. Liječ
Vjesn 2014;136:179–185.
12. UpToDate database. Overview of vitamin D. Topic 2033 Version 17.0.
13. Sanders KM, Stuart AL, Williamson EJ i sur. Annual high-dose oral
vitamin D and falls and fractures in older women: a randomized con-
trolled trial. JAMA 2010;303:1815.
14. Gallagher JC, Sai A, Templin T 2nd, Smith L. Dose response to vitamin
D supplementation in postmenopausal women: a randomized trial. Ann
Intern Med 2012;156:425.
15. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA i sur. Evaluation, treat-
ment, and prevention of vitamin D de ciency: an Endocrine Society
clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:1911–30.
16. 2013 Clinician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis.
Dostupno na: http://nof.org/ les/nof/public/content/resource/913/ les/
580.pdf. Datum pristupa: 23. 2. 2016.
17. Dawson-Hughes B, Mithal A, Bonjour JP i sur. IOF position statement:
vitamin D recommendations for older adults. Osteoporos Int 2010;
21:1151.
18. American Geriatrics Society Workgroup on Vitamin D Supplementation
for Older Adults. Recommendations abstracted from the American Ge-
riatrics Society Consensus Statement on vitamin D for Prevention of
Falls and Their Consequences. J Am Geriatr Soc 2014;62:147.
19. Vitamin D Standardization Program (VDSP). Dostupno na: https://ods.
od.nih.gov/Research/vdsp.aspx. Datum pristupa: 10. 4. 2016.
20. Black LJ, Anderson D, Clarke MW, Ponsonby A-L, Lucas RM, Ausim-
mune Investigator Group. Analytical Bias in the Measurement of Se-
rum 25-Hydroxyvitamin D Concentrations Impairs Assessment of Vi-
tamin D Status in Clinical and Research Settings. PLoS ONE 2015;
10(8):e0135478.
21. Position Statement – The Royal College of Pathologists of Australasia.
Dostupno na: http://www.rcpa.edu.au/Library/College-Policies/Po-
sition-Statements/Use-and-Interpretation-of-Vitamin-D-Testing. Datum
pristupa: 7. 3. 2016.
22. Laktasic-Zerjavic N, Korsic M, Crncevic-Orlic Z, Kovac Z, Polasek O,
Soldo-Juresa D. Vitamin D status, dependence on age, and seasonal
variations in the concentration of vitamin D in Croatian postmenopaus-
al women initially screened for osteoporosis. Clin Rheumatol 2010;
29(8):861–7.
23. Bielen L, Žagar I. Alfakalcidol. Medicus 2015;24(2):183–9.
24. Glerup H, Mikkelsen K, Poulsen L i sur. Commonly recommended daily
intake of vitamin D is not suf cient if sunlight exposure is limited. J In-
tern Med 2000;247:260–8.
25. Holick MF, Matsuoka LY, Wortsman J. Age, vitamin D, and solar ultra-
violet. Lancet 1989;2:1104–5.
26. Mosekilde L. Vitamin D and the elderly. Clin Endocrinol 2005;62:
265–281.
27. Laktašić Žerjavić N, Koršić, M, Crnčević Orlić Ž, Anić B. Vitamin D:
vitamin prošlosti, hormon budućnosti. Liječ Vjesn 2011;133:194–204.
28. Ross C, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB i sur. Dietary Reference
Intakes for Calcium and Vitamin D. Institute of Medicine (US) Com-
mittee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calci-
um. Washington (DC): National Academies Press (US) 2011.
11
Liječ Vjesn 2016; godište 138 D. Vranešić Bender i sur. Smjernice za primjenu vitamina D
29. Holick MF. The vitamin D de ciency pandemic and consequences for
nonskeletal health: mechanisms of action. Mol Aspects Med 2008;29:
361–8.
30. Holick MF. Resurrection of vitamin D de ciency and rickets. J Clin
Invest 2006;116:2062–72.
31. Pramyothin P, Holick MF. Treatment and Prevention of Vitamin D De-
ciency. Dostupno na: http://www.medscape.com/viewarticle/759781_
8. Datum pristupa: 19. 2. 2016.
32. Smjernice za dijagnostiku, prevenciju i liječenje osteoporoze (temeljene
na EBM-u) 2014. Medix 2014;113/114(20):36–41.
33. NOS Guidelines 2013. Vitamin D and Bone Health: A Practical Clini-
cal Guideline for Patient Management. Dostupno na: https://www.nos.
org.uk/document.doc?id=1352. Datum pristupa. 19. 2. 2016.
34. Gallagher JC, Sai A, Templin T 2nd, Smith L. Dose response to vitamin
D supplementation in postmenopausal women: a randomized trial. Ann
Intern Med 2012;156(6):425–37.
35. Ish-Shalom S, Segal E, Salganik T i sur. Comparison of daily, weekly,
and monthly vitamin D3 in ethanol dosing protocols for two months
in elderly hip fracture patients. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(9):
3430–5.
36. Wamberg L, Pedersen SB, Richelsen B, Rejnmark L. The effect of high-
dose vitamin D supplementation on calciotropic hormones and bone
mineral density in obese subjects with low levels of circulating 25-hy-
droxyvitamin D: results from a randomized controlled study. Calcif
Tissue Int 2013;93(1):69–77.
37. Dong JY, Zhang WG, Chen JJ, Zhang ZL, Han SF, Qin LQ. Vitamin D
intake and risk of type 1 diabetes: a meta-analysis of observational
studies. Nutrients 2013;5:3551–62.
38. Hypponen E, Laara E, Reunanen A, Jarvelin MR, Virtanen SM. Intake
of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet
2001;358:1500–3.
39. Oz rat Z, Chowdhury TA. Vitamin D de ciency and type 2 diabetes.
Postgrad Med J 2010;86:18–25.
40. Looker AC, Dawson-Hughes B, Calvo MS, Gunter EW, Sahyoun NR.
Serum 25-hydroxyvitamin D status of adolescents and adults in two
seasonal subpopulations from NHANES III. Bone 2002;30:771–7.
41. De Boer IH, Tinker LF, Connelly S i sur. Calcium plus vitamin D sup-
plementation and the risk of incident diabetes in the women’s health
initiative. Diabetes Care 2008;31:701–7.
42. Hurst PR, Stonehouse W, Coad J. Vitamin D reduces insulin resistance
in South Asian women living in New Zealand who are insulin resistant
and vitamin D de cient – a randomized, placebo-controlled trial. Br J
Nutr 2010;103:549–55.
43. Pilz S, Tomaschitz A, Ritz E, Pieber TR. Vitamin D status and arterial
hypertension: a systematic review. Nat Rev Cardiol 2009;6(10):
621–30.
44. Pilz S, Tomaschitz A. Role of vitamin D in arterial hypertension. Expert
Rev Cardiovasc Ther 2010;8(11):1599–608.
45. Wang L, Song Y, Manson JE i sur. Circulating 25-hydroxy-vitamin D
and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis of prospective stud-
ies. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012;5(6):819–29.
46. Lichtenstein A, Ferreira-Júnior M, Sales MM i sur. Vitamin D: non-
-skeletal actions and rational use. Rev Assoc Med Bras 2013;59(5):
495–506.
47. Eddy RL. Metabolic bone disease after gastrectomy. Am J Med 1971;
50:442.
48. Nilas L, Christiansen C, Christiansen J. Regulation of vitamin D and
calcium metabolism after gastrectomy. Gut 1985;26:252.
49. Gertner JM, Lilburn M, Domenech M. 25-Hydroxycholecalciferol ab-
sorption in steatorrhoea and postgastrectomy osteomalacia. Br Med J
1977;1:1310.
50. Reich KM, Fedorak RN, Madsen K, Kroeker KI. Vitamin D improves
in ammatory bowel disease outcomes: Basic science and clinical re-
view. World J Gastroenterol 2014;20(17):4934–47.
51. Pappa H, Grand R, Gordon C. Report on the vitamin D status of adult
and pediatric patients with in ammatory bowel disease and its signi-
cance for bone health and disease. In amm Bowel Dis 2006, str.
1162–1174.
52. Krela-Kaźmierczak I, Szymczak A, Łykowska-Szuber L i sur. The im-
portance of vitamin D in the pathology of bone metabolism in in am-
matory bowel diseases. Arch Med Sci 2015;11(5):1028–32.
53. O’Sullivan M. Vitamin D as a novel therapy in in ammatory bowel
disease: new hope or false dawn? Proc Nutr Soc 2015;74:5–12.
54. Cantorna MT. Vitamin D, multiple sclerosis and in ammatory bowel
disease. Arch Biochem Biophys 2012;523:103–6.
55. Castro FD, Magalhães J, Carvalho PB, Moreira MJ, Mota P, Cotter J.
Lower levels of vitamin D correlate with clinical disease activity and
quality of life in IBD. Arq Gastroenterol 2015;52(4):260–5.
56. Hlavaty T, Krajcovicova A, Payer J. Vitamin D therapy in in amma-
tory bowel diseases: who, in what form, and how much? J Crohns Coli-
tis 2015;9(2):198–209.
57. Chakhtoura MT, Nakhoul NN, Shawwa K, Mantzoros C, El Hajj Fulei-
han GA. Hypovitaminosis D in bariatric surgery: A systematic review
of observational studies. Metabolism 2016;65(4):574–85.
58. Lazo M, Clark JM. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver dis-
ease: a global perspective. Semin Liver Dis 2008;28:339–50.
59. Eliades M, Spyrou E. Vitamin D: a new player in non-alcoholic fatty
liver disease? World J Gastroenterol 2015;21(6):1718–27.
60. Shari N, Amani R, Hajiani E, Cheraghian B. Does vitamin D improve
liver enzymes, oxidative stress, and in ammatory biomarkers in adults
with non-alcoholic fatty liver disease? A randomized clinical trial. En-
docrine 2014;47(1):70–80.
61. Arteh J, Narra S, Nair S. Prevalence of vitamin D de ciency in chronic
liver disease. Dig Dis Sci 2010;55(9):2624–8.
62. Stokes CS, Volmer DA, Gruenhage F, Lammert F. Vitamin D in chronic
liver disease. Liver Int 2013;33:338–352.
63. Manson JE, Mayne ST, Clinton SK. Vitamin D and prevention of can-
cer: ready for prime time? N Engl J Med 2011;364:1385–7.
64. Chung M, Lee J, Terasawa T, Lau J, Trikalinos TA. Vitamin D with and
without calcium supplementation for prevention of cancer and frac-
tures: un updated meta-analysis for the US Preventive Services Task
Force. Ann Intern Med 2011;155:827–38.
65. Helzlsouer KJ. Overview of the Cohort Consortium Vitamin D Pooling
Project of Rarer Cancers. Am J Epidemiol 2010;172:4–9.
66. Wactawski-Wende J, Kotchen JM, Anderson GL i sur. Calcium plus vi-
tamin D supplementation and the risk of colorectal cancer. N Engl J
Med. 2006;354:684–96.
67. Bischoff Ferari H. Relevance of Vitamin D in Bone and Muscle Health
of Cancer Patients. Anticancer Agents Med Chem 2013;13:58–64.
68. Coleman R, Body JJ, Aapro M, Hadji P, Herrstedt J. Bone health in
cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2014;
3:124–137.
69. Runowicz CD, Leach CR, Henry NL i sur. American Cancer Society/
American Society of Clinical Oncology Breast Cancer Survivorship
Care Guideline. J Clin Oncol 2016;34(6):611–35.
70. Vrdoljak E, Soldic Z, Boskovic L i sur. Bone health and adherence to
vitamin D and calcium therapy in early breast cancer patients on endo-
crine therapy with aromatase inhibitors. EBCC-10, Amsterdam 2016.
Abstract br. 340. P156.
71. Cantorna MT, Zhu Y, Froicu M, Wittke A. Vitamin D status, 1,25-dihy-
droxyvitamin D3, and the immune system. Am J Clin Nutr 2004;80
(Suppl):1717S–1720S.
72. Jolliffe DA, Walton RT, Grif ths CJ, Martineau AR. Single nucleotide
polymorphisms in the vitamin D pathway associating with circulating
concentrations of vitamin D metabolites and non-skeletal health out-
comes: review of genetic association studies. J Steroid Biochem Mol
Biol 2015;S0960–0760(15)30153–9.
73. Szodaray P, Nakken B, Gaal J, Jonsson R i sur. The Complex Role of
Vitamin D in Autoimmune Diseases. Scand J Immunol;68:261–9.
74. Carmel NN, Rotman-Pikielny P, Lavrov A, Levy Y. Vitamin D Antibod-
ies in Systemic Sclerosis Patients: Findings and Clinical Correlations.
Isr Med Assoc J 2015;17(2):80–4.
75. Lin J, Liu J, Davies ML, Chen W. Serum Vitamin D Level and Rheuma-
toid Arthritis Disease Activity: Review and Meta-Analysis. PLoS ONE
2016;11(1):e0146351.
76. Yang J, Liu L, Zhang Q, Li M, Wang J. Effect of vitamin D on the recur-
rence rate of rheumatoid arthritis. Exp Ther Med 2015;10(5):1812–6.
77. Amital H, Szekanecz Z, Szücs G i sur. Serum concentrations of 25-OH
vitamin D in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) are in-
versely related to disease activity: is it time to routinely supple-
ment patients with SLE with vitamin D? Ann Rheum Dis 2010;69
(6):1155–7.
78. Kamel DL, Cooper GS, Bouali H, Shaftman SR, Hollis BW, Gilkeson
GS. Vitamin D de ciency in systemic lupus erythematosus. Autoim-
mun Rev 2006;5(2):114–7.
79. Adorini L, Penna G. Control of autoimmune disease by the vitamin D
endocrine system. Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4(8):404–12.
80. Abou-Raya A, Abou-Raya S, Helmii M. The effect of vitamin D supple-
mentation on in ammatory and hemostatic markers and disease activ-
ity in patients with systemic lupus erythematosus: a randomized place-
bo-controlled trial. J Rheumatol 2013;40:265–72.
81. Mackawy AM, Al-Ayed BM, Al-Rashidi BM. Vitamin D de ciency and
its association with thyroid disease. Int J Health Sci (Qassim) 2013;
7(3):267–75.
82. Kivity S, Agmon-Levin N, Zisappl M i sur. Vitamin D and autoimmune
thyroid diseases. Cellular and Molecular Immunology 2011;3(8):43–7.
83. Acheson ED, Bachrach CD, Wright FM. Some comments on the rela-
tionship of the distribution of multiple sclerosis to latitude, solar radia-
tion and other variables. Acta Psychiatr Scand 1960;35:132–47.
84. Duan S, Lv Z, Fan X, Wang L, Han F, Wang H, Bi S. Vitamin D and the
risk for multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Neu-
rosci Lett 2014;6(570):108–13.
85. Muris AH, Rolf L, Broen K, Hupperts R, Damoiseaux J, Smolders J. A
low vitamin D status at diagnosis is associated with an early conversion
to secondary progressive multiple sclerosis. J Steroid Biochem Mol
Biol 2015;S0960–0760(15)30136–9.
86. Smolders J, Peelen E, Thewissen M i sur. The relevance of vitamin D
receptor gene polymorphisms for vitamin D research in multiple scle-
rosis. Autoimmun Rev 2009;8(7):621–626.
12
D. Vranešić Bender i sur. Smjernice za primjenu vitamina D Liječ Vjesn 2016; godište 138
87. Van Amerongen BM, Dijkstra CD, Lips P, Polman CH. Multiple sclero-
sis and vitamin D: an update. Eur J Clin Nutr 2004;58:1095–1109.
88. Rolf L, Muris AH, Hupperts R, Damoiseaux J. Illuminating vitamin D
effects on B cells – the multiple sclerosis perspective. Immunology
2015;147(3):275–284.
89. Cortese M, Riise T, Bjørnevik K i sur. Timing of use of cod liver oil, a
vitamin D source, and multiple sclerosis risk: The EnvIMS study. Mult
Scler 2015;21(14):1856–64.
90. Ganesh A, Apel S, Metz L, Patten S. The case for vitamin D supplementa-
tion in multiple sclerosis. Multi Scler Relat Disord 2013;2(4):281–306.
91. Goldberg P, Fleming MC, Picard EH. Multiple sclerosis: decreased re-
lapse rate through dietary supplementation with calcium, magnesium
and vitamin D. Med Hypotheses 1986;21:193–200.
92. Mahon BD, Gordon SA, Cruz J, Cosman F, Cantorna MT. Cytokine
pro le in patients with multiple sclerosis following vitamin D supple-
mentation. J Neuroimmunol 2003;134:128–32.
93. Fraser LA, Adachi JD. Glucocorticoid-Induced Osteoporosis: Treat-
ment Update and Review. Ther Adv Musculoskelet Dis 2009;1(2):
71–85.
94. Ćurković B. Osteoporoza uzrokovana glukokortikoidima. Arh Hig Rada
Toksikol 2007;58:19–24.
95. Skversky AL, Kumar J, Abramowitz MK, Kaskel FJ, Melamed ML. As-
sociation of Glucocorticoid Use and Low 25-Hydroxyvitamin D
Levels: Results from the National Health and Nutrition Examination
Survey (NHANES): 2001–2006. Clin Endocrinol Metab 2011;96(12):
3838–45.
96. Van Staa TP, Geusens P, Pols HA, de Laet C, Leufkens HG, Cooper C.
A simple score for estimating the long-term risk of fracture in patients
using oral glucocorticoids. QJM 2005;98:191–8.
97. Canalis E, Mazziotti G, Giustina A, Bilezikian JP. Glucocorticoid-
-induced osteoporosis: pathophysiology and therapy. Osteoporos Int
2007;18(10):1319–28.
98. Lems WF, Saag K. Bisphosphonates and glucocorticoid-induced osteo-
porosis: cons. Endocrine 2015;49(3):628–34.
99. Dukas LC, Schacht E, Mazor Z, Stähelin HB. A new signi cant and
independent risk factor for falls in elderly men and women: a low
creatinine clearance of less than 65 ml/min. Osteoporos Int 2005;16:
332–8.
100. Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK i sur. American College of
Rheumatology 2010 recommendations for the prevention and treat-
ment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Arthritis Care Res (Ho-
boken) 2010;62(11):1515–26.
101. Mayo Clinic (2013) Drugs and supplements: vitamin D interactions.
Dostupno na: http://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/vita-
min-d/interactions/HRB-20060400. Datum pristupa: 24. 2. 2016.
102. Medscape. Vitamin D interactions. Dostupno na: http://reference.
medscape.com/drug/drisdol-calciferol-vitamind-344417#3. Datum pri-
stupa: 24. 2. 2016.
103. Robien K, Oppeneer SJ, Kelly JA, Hailton-Reeves JM. Drug-vitamin
D interactions: a systematic review of the literature. Nutr Clin Pract
2013;28(2):194–208.
104. Sahebkar A, Serban C, Ursoniu S i sur. Impact of statin therapy on
plasma vitamin D levels: A systematic review and meta-analysis. Curr
Pharmaceut Design 2016;115(3):520.
105. Araki T, Holick MF, Alfonso BD i sur. Vitamin D intoxication with
severe hypercalcemia due to manufacturing and labeling errors of two
dietary supplements made in the United States. J Clin Endocrinol
Metab 2011;96(12):3603–8.
ResearchGate has not been able to resolve any citations for this publication.
  • Article
    Improving vitamin D status may be an important modifiable risk factor to reduce falls and fractures; however, adherence to daily supplementation is typically poor. To determine whether a single annual dose of 500,000 IU of cholecalciferol administered orally to older women in autumn or winter would improve adherence and reduce the risk of falls and fracture. A double-blind, placebo-controlled trial of 2256 community-dwelling women, aged 70 years or older, considered to be at high risk of fracture were recruited from June 2003 to June 2005 and were randomly assigned to receive cholecalciferol or placebo each autumn to winter for 3 to 5 years. The study concluded in 2008. 500,000 IU of cholecalciferol or placebo. Falls and fractures were ascertained using monthly calendars; details were confirmed by telephone interview. Fractures were radiologically confirmed. In a substudy, 137 randomly selected participants underwent serial blood sampling for 25-hydroxycholecalciferol and parathyroid hormone levels. Women in the cholecalciferol (vitamin D) group had 171 fractures vs 135 in the placebo group; 837 women in the vitamin D group fell 2892 times (rate, 83.4 per 100 person-years) while 769 women in the placebo group fell 2512 times (rate, 72.7 per 100 person-years; incidence rate ratio [RR], 1.15; 95% confidence interval [CI], 1.02-1.30; P = .03). The incidence RR for fracture in the vitamin D group was 1.26 (95% CI, 1.00-1.59; P = .047) vs the placebo group (rates per 100 person-years, 4.9 vitamin D vs 3.9 placebo). A temporal pattern was observed in a post hoc analysis of falls. The incidence RR of falling in the vitamin D group vs the placebo group was 1.31 in the first 3 months after dosing and 1.13 during the following 9 months (test for homogeneity; P = .02). In the substudy, the median baseline serum 25-hydroxycholecalciferol was 49 nmol/L. Less than 3% of the substudy participants had 25-hydroxycholecalciferol levels lower than 25 nmol/L. In the vitamin D group, 25-hydroxycholecalciferol levels increased at 1 month after dosing to approximately 120 nmol/L, were approximately 90 nmol/L at 3 months, and remained higher than the placebo group 12 months after dosing. Among older community-dwelling women, annual oral administration of high-dose cholecalciferol resulted in an increased risk of falls and fractures. anzctr.org.au Identifier: ACTRN12605000658617; isrctn.org Identifier: ISRCTN83409867.
  • Article
    Full-text available
    Background - Inflammatory bowel disease, comprising Crohn's disease and ulcerative colitis, is a group of debilitating conditions associated with deregulated mucosal immune response. Vitamin D has been implicated in immune response and gastrointestinal function. Objectives - To investigate the correlation between serum vitamin D levels and disease activity and quality of life in patients with inflammatory bowel disease. Methods - This cross-sectional study enrolled ambulatory patients with inflammatory bowel disease and assessed clinical disease activity and quality of life (Short Inflammatory Bowel Disease Questionnaire [SIBDQ]). Vitamin D levels were determined via serum 25-hydroxyvitamin D measurement; deficiency was defined as values <20 ng/mL. Statistical analysis was performed with SPSS vs 20.0. Results - A total of 76 patients were enrolled, 19 with ulcerative colitis (25%) and 57 with Crohn's disease (75%). Overall, mean serum 25-hydroxyvitamin D levels were low (26.0±10.0 ng/mL), while those in patients with Crohn's disease were significantly lower than ulcerative colitis (24.6±8.0 vs 30.0±12.5 ng/mL; P=0.032). Vitamin D deficiency was found in 30% of patients. Patients who were in clinical remission were found to have higher levels of vitamin D than those who were not in remission (28.0±10.3 vs 21.6±6.0 ng/mL, P=0.001). Inflammatory bowel disease patients with SIBDQ scores <50 were found to have significantly lower mean vitamin D levels compared with patients who had SIBDQ scores ≥50 (23.4±6.9 vs 27.9±10.8 ng/mL, P=0.041). Conclusions - A high proportion of patients with inflammatory bowel disease were vitamin D deficient, particularly patients with Crohn's disease. Both clinical disease activity and quality of life correlated significantly with lower levels of vitamin D, illustrating a clear need for supplementation in patients with inflammatory bowel disease.
  • Article
    Full-text available
    Background: The evidence from epidemiological studies concerning the relationship between serum vitamin D concentrations and rheumatoid arthritis (RA) is inconsistent. This meta-analysis is aimed at determining the magnitude of the correlation between this common autoimmune disease and vitamin D, an important nutrient known to dampen adaptive immune responses. Methods: Through multiple search strategies, relevant literature was identified and evaluated for quality before May 16 2015. Data extracted from eligible studies was synthesized to calculate pooled correlation coefficient (r), mean difference (MD) and odds ratio (OR). The Venice criteria were applied to assess the credibility of the evidence for each statistically significant association. Results: A total of 24 reports involving 3489 patients were selected for analysis. RA patients had lower vitamin D levels than healthy controls (MD:-16.52 nmol/L, 95% confidence intervals [CI]:-18.85 to -14.19 nmol/L). There existed a negative relationship between serum 25-hydroxyvitamin D (25OHD) level and disease activity index, e.g. 25OHD vs. Disease Activity Score in 28 joints (DAS28): r = -0.13, 95% CI -0.16 to -0.09; 25OHD vs. C-reactive protein: r = -0.12, 95% CI -0.23 to -0.00. Additionally, latitude-stratified subgroup analysis yielded a relatively stronger negative correlation between 25OHD and DAS28 in low-latitude areas. This inverse relationship also appeared more significant in developing countries than in developed countries. No publication bias was detected. Conclusion: RA patients had lower vitamin D values than healthy controls. There was a negative association between serum vitamin D and RA disease activity. However, more strictly controlled studies are needed to validate these findings.
  • Article
    Vitamin D is associated with many immune mediated disorders. In multiple sclerosis (MS) a poor vitamin D status is a major environmental factor associated with disease incidence and severity. The inflammation in MS is primarily T-cell mediated, but increasing evidence points to an important role for B-cells. This has paved the way for investigating vitamin D effects on B-cells. In this review we elaborate on vitamin D interactions with antibody production, T-cell stimulating capacity, and regulatory B-cells. While in vitro plasma cell generation, expression of costimulatory molecules, and the function of regulatory B-cells are inhibited, this is not supported by in vivo data. We speculate that differences might be explained by the B-cell - EBV interaction in MS, the exquisite role of germinal centers in B-cell biology, and/or in vivo interactions with other hormones and vitamins that interfere with the vitamin D pathways. Further research is warranted to illuminate this tube-versus-body paradox. This article is protected by copyright. All rights reserved.
  • Article
    Background: Obesity is a public health problem that carries global and substantial social and economic burden. Relative to non-surgical interventions, bariatric surgery has the most substantial and lasting impact on weight loss. However, it leads to a number of nutritional deficiencies requiring long term supplementation. Objectives: The aims of this paper are to review 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] status pre and post bariatric surgery, describe the dose response of vitamin D supplementation, and assess the effect of the surgical procedure on 25(OH)D level following supplementation. Methods: We searched Medline, PubMed, the Cochrane Library and EMBASE, for relevant observational studies published in English, from 2000 to April 2015. The identified references were reviewed, in duplicate and independently, by two reviewers. Results: We identified 51 eligible observational studies assessing 25(OH)D status pre and/or post bariatric surgery. Mean pre-surgery 25(OH)D level was below 30ng/ml in 29 studies, and 17 of these studies showed mean 25(OH)D levels ≤20ng/ml. Mean 25(OH)D levels remained below 30ng/ml following bariatric surgery, despite various vitamin D replacement regimens, with only few exceptions. The increase in post-operative 25(OH)D levels tended to parallel increments in vitamin D supplementation dose but varied widely across studies. An increase in 25(OH)D level by 9-13ng/ml was achieved when vitamin D deficiency was corrected using vitamin D replacement doses of 1100-7100IU/day, in addition to the usual maintenance equivalent daily dose of 400-2000IU (total equivalent daily dose 1500-9100IU). There was no difference in mean 25(OH)D level following supplementation between malabsorptive/combination procedures and restrictive procedures. Conclusion: Hypovitaminosisis D persists in obese patients undergoing bariatric surgery, despite various vitamin D supplementation regimens. Further research is needed to determine the optimal vitamin D dose to reach desirable 25(OH)D levels in this population, and to demonstrate whether this dose varies according to the surgical procedure.
  • Article
    Polymorphisms in genes encoding proteins involved in vitamin D metabolism and transport are recognised to influence vitamin D status. Syntheses of genetic association studies linking these variants to non-skeletal health outcomes are lacking. We therefore conducted a literature review to identify reports of statistically significant associations between single nucleotide polymorphisms (SNP) in 11 vitamin D pathway genes (DHCR7, CYP2R1, CYP3A4, CYP27A1, DBP, LRP2, CUB, CYP27B1, CYP24A1, VDR and RXRA)and non-bone health outcomes and circulating levels of 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D and 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25[OH]2D). A total of 120 genetic association studies reported positive associations, of which 44 investigated determinants of circulating 25(OH)D and / or 1,25(OH)2D concentrations, and 76 investigated determinants of non-skeletal health outcomes. Statistically significant associations were reported for a total of 55 SNP in the 11 genes investigated. There was limited overlap between genetic determinants of vitamin D status and those associated with non-skeletal health outcomes: polymorphisms in DBP, CYP2R1 and DHCR7 were the most frequent to be reported to associate with circulating concentrations of 25(OH)D, while polymorphisms in VDR were most commonly reported to associate with non-skeletal health outcomes, among which infectious and autoimmune diseases were the most represented.
  • Article
    Low circulating 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) levels have been associated with an increased risk of relapses in relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS), but an association with disability progression is uncertain. Lower 25(OH)D levels are found in secondary progressive MS (SPMS) when compared to RRMS. We hypothesized that a poor vitamin D status in RRMS is associated with an increased risk of conversion to SPMS. In a retrospective longitudinal study we measured 25(OH)D levels at the start of a 3-year follow-up, and analyzed whether these levels predict the risk of RRMS to SPMS conversion. In 338 RRMS patients, vitamin D status did not predict the 3-year risk of conversion to SPMS (n=51; OR 0.970; p=0.65). However, in diagnostic blood samples of SPMS patients with a relatively short RRMS duration (n=19) 25(OH)D levels were significantly lower (38 nmol/L; Q1-Q3: 24-50) than in diagnostic samples of matched RRMS patients with no progression to SPMS (N=38; 55 nmol/L; Q1-Q3: 40-70; p<0.01). These data indicate an association between a low vitamin D status at the start of RRMS and the early conversion to SPMS. Therefore, time to SPMS conversion is of interest as clinical measure in (follow-up of) clinical vitamin D supplementation studies.
  • Article
    Full-text available
    Etiological factors of bone metabolism disorders in inflammatory bowel diseases have been the subject of interest of many researchers. One of the questions often raised is vitamin D deficiency. Calcitriol acts on cells, tissues and organs through a vitamin D receptor. The result of this action is the multi-directional effect of vitamin D. The reasons for vitamin D deficiency are: decreased exposure to sunlight, inadequate diet, inflammatory lesions of the intestinal mucosa and post-gastrointestinal resection states. This leads not only to osteomalacia but also to osteoporosis. Of significance may be the effect of vitamin D on the course of the disease itself, through modulation of the inflammatory mechanisms. It is also necessary to pay attention to the role of vitamin D in skeletal pathology in patients with inflammatory bowel diseases and thus take measures aimed at preventing and treating these disorders through the supplementation of vitamin D.
  • Article
    Full-text available
    Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease that is characterized by chronic inflammation affecting target tissues including the joints, bones, and synovial membrane. However, the etiology and pathogenesis of RA remains to be determined, and investigations into the treatment of RA are imperative. Vitamin D (Vit D) was previously found to be associated with the activity of RA and exerts therapeutic benefits. The aim of the present study was to investigate the effect of Vit D on the recurrence rate of RA. A total of 377 patients with RA at remission stage were divided into the normal Vit D group and the Vit D‑deficient group according to their Vit D levels at baseline. The patients in the Vit D‑deficient group were further randomly allocated to receive treatment with or without Vit D. The patients were followed up for 24 months, and the visual analogue scale, as well as the number of pain and swelling joints were recorded every 2-3 months. In addition, C-reactive protein and the blood sedimentation rate were measured every 2-3 months to assess the recurrence of RA based on disease activity score 28 (DAS28). The recurrence rate of RA was 16.7, 19.0 and 29.5% for the normal Vit D group (n=168), Vit D treatment subgroup (n=84), and non-Vit D treatment subgroup (n=88), respectively. The recurrence rate of the normal Vit D group was lower, compared to the non-Vit D treatment subgroup, and the difference was statistically significant. However, the difference was not statistically significant between the Vit D treatment subgroup and non-Vit D treatment subgroup. In conclusion, a decreased level of Vit D is a risk factor for the recurrence of RA.
  • Article
    Measured serum 25-hydroxyvitamin D concentrations vary depending on the type of assay used and the specific laboratory undertaking the analysis, impairing the accurate assessment of vitamin D status. We investigated differences in serum 25-hydroxyvitamin D concentrations measured at three laboratories (laboratories A and B using an assay based on liquid chromatography-tandem mass spectrometry and laboratory C using a DiaSorin Liaison assay), against a laboratory using an assay based on liquid chromatography-tandem mass spectrometry that is certified to the standard reference method developed by the National Institute of Standards and Technology and Ghent University (referred to as the 'certified laboratory'). Separate aliquots from the same original serum sample for a subset of 50 participants from the Ausimmune Study were analysed at the four laboratories. Bland-Altman plots were used to visually check agreement between each laboratory against the certified laboratory. Compared with the certified laboratory, serum 25-hydroxyvitamin D concentrations were on average 12.4 nmol/L higher at laboratory A (95% limits of agreement: -17.8,42.6); 12.8 nmol/L higher at laboratory B (95% limits of agreement: 0.8,24.8); and 10.6 nmol/L lower at laboratory C (95% limits of agreement: -48.4,27.1). The prevalence of vitamin D deficiency (defined here as 25-hydroxyvitamin D