Efficacy of Heptral® in the treatment of hepatic toxicity induced by cytostatic chemotherapy

Abstract

The efficacy of Heptral® (ademethionine) was evaluated in the treatment of chemotherapy-induced hepatotoxicity in 19 patients with various malignancies. Four-week administration of oral Heptral® 400 mg twice daily was shown to reduce the level of transaminases to normal values in 10 of 12 patients with grade 1 toxicity. Longer (2-to-4 month) use of Heptral® was required to normalize the level of transminases in grade 2 hepatotoxicity. The chemotherapy regimen was not changed during the use of this drug.

Full text

47
ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
2
2 ’ 2 0 1 0
Фармакотерапия
Эффективность Гептрала®
в лечении печеночной токсичности,
обусловленной цитостатической химиотерапией
А.В. Снеговой, Л.В. Манзюк
ГУ РОНЦ им.Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Контакты: Снеговой Антон Владимирович a_snegovoi@list.ru
У 19 пациентов с различными злокачественными опухолями проведена оценка эффективности препарата Гептрал® (адеметио-
нин) при лечении гепатотоксичности, индуцированной химиотерапией. Показано, что при 4-недельном приеме Гептрала®
внутрь по 400 мг 2 раза в день уровень трансаминаз снизился до нормы у 10 из 12 пациентов с I степенью гепатотоксичности.
Для нормализации уровня трансаминаз при II степени гепатотоксичности потребовался более длительный прием Гептрала®
(от 2 до 4 мес). Режим химиотерапии в период применения Гептрала® не менялся.
Ключевые слова: химиотерапия, гепатотоксичность, трансаминаза, адеметионин
Efficacy of Heptral® in the treatment of hepatic toxicity induced by cytostatic chemotherapy
A.V. Snegovoy, L.V. Manzyuk
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
The efficacy of Heptral® (ademethionine) was evaluated in the treatment of chemotherapy-induced hepatotoxicity in 19 patients with
various malignancies. Four-week administration of oral Heptral® 400 mg twice daily was shown to reduce the level of transaminases
to normal values in 10 of 12 patients with grade 1 toxicity. Longer (2-to-4 month) use of Heptral® was required to normalize the level
of transminases in grade 2 hepatotoxicity. The chemotherapy regimen was not changed during the use of this drug.
Key words: chemotherapy, hepatotoxicity, transaminase, ademethionine
Противоопухолевая цитостатическая терапия
обычно оказывает повреждающее действие на раз-
личные органы и системы организма. Гепатоток-
сичность является одним из наиболее частых по-
бочных эффектов химиотерапии (ХТ) и зависит
от препарата, доз и схем применения, а также со-
путствующих хронических заболеваний печени [1].
В связи с печеночной токсичностью могут потребо-
ваться изменение режима лечения, удлинение ин-
тервалов между курсами, а в ряде случаев прекра-
щение лекарственного лечения. Все это негативно
сказывается на психическом состоянии пациентов
и результатах лечения.
На сегодняшний день все механизмы токсиче-
ского повреждения печени цитостатиками до кон-
ца не изучены, а в современной отечественной
литературе не так много работ, посвященных этой
проблеме.
Эффективность гепатопротекторов зависит от их
правильного и своевременного назначения, в то вре-
мя как на практике применение последних зачастую
бывает непоследовательным и неадекватным.
Метаболизм лекарственных препаратов
в печени проходит несколько основных этапов:
первый – с участием системы цитохрома Р450,
монооксигеназ и других ферментов; второй – био-
трансформация, конъюгация метаболитов с эндо-
генными молекулами; третий – транспорт и экс-
креция продуктов биотрансформации. Важную
роль в развитии токсического повреждения пече-
ни играют реактивные метаболиты и свободные
радикалы. Реактивные метаболиты связываются
с белками и липидами мембран и вызывают их
перекисное окисление [2]. Это ведет к развитию
структурных и функциональных нарушений, ко-
торые повышают активность аминотрансфераз
и вызывают гибель гепатоцитов [3].
Цитостатики могут вызывать любые известные
повреждения печени, включая некроз, стеатоз, фи-
броз, холестаз и поражение сосудов [4, 5]. До 90%
проявлений гепатотоксичности включают в себя:
1) острый гепатоцеллюлярный гепатит;
2) острый холестатический гепатит;
3) смешанный гепатит [6].

48
ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
2
2 ’ 2 0 1 0
Фармакотерапия
На рис. 1 представлена морфологическая кар-
тина индуцированного цитостатиками стеатоза,
которая характеризуется наличием больших капель
жира в гепатоцитах. В среднем частота стеатоза со-
ставляет 30%.
В 1920 г. впервые была описана обструкция
и дилатация печеночных синусов (веноокклюзи-
онное заболевание) как летальная интоксикация
в результате употребления ядовитых растений [7].
Данная морфологическая форма характеризуется
повреждением синусоидальных эндотелиальных
клеток вследствие активации металлопротеиназ
и оксидативного стресса [7].
Стеатогепатиты связаны с оксидативным стрес-
сом, следствием которого является повреждение
митохондрий гепатоцитов.
Ниже представлены варианты токсического
повреждения печени в зависимости от группы пре-
паратов [8].
1. Алкилирующие агенты (циклофосфан,
иофосфамид, мелфалан, хлорамбуцил и др.) могут
приводить к развитию центролобулярного или пе-
рипортального повреждения, холестаза, в ряде слу-
чаев на фоне холестаза развивается воспаление.
2. Антиметаболиты (5-фторурацил — 5-ФУ,
6-меркаптопурин, метотрексат, гемцитабин) вызы-
вают развитие веноокклюзионной болезни, холе-
стаз и прямое цитотоксическое повреждение гепа-
тоцитов.
3. Производные нитрозомочевины (BCNU,
CCNU) приводят к истощению внутрипеченочных
запасов глутатиона, что увеличивает риск окисли-
тельного повреждения печени.
4. Противоопухолевые антибиотики (доксо-
рубицин, блеомицин, митомицин, дактиномицин,
митоксантрон) повреждают мембрану гепатоцита
с образованием свободных радикалов.
5. Винкаалколоиды и таксаны вызывают раз-
личные токсические повреждения печени, включая
стеатогепатиты.
6. Ингибиторы топоизомеразы I (этопозид,
иринотекан, топотекан) при биотрансформации
образуют токсический метаболит SN-38.
7. Производные платины вызывают стеатозы,
стеатогепатиты, венообструктивную болезнь.
8. Интерфероны, интерлейкины приводят
к активации T-киллеров и цитокинов и прямому
токсическому повреждению гепатоцитов.
9. Гормонотерапия (тамоксифен, антиандро-
гены) может приводить к развитию холестаза.
10. Таргетная терапия (бевацизумаб) в ряде слу-
чаев ассоциируется с синусоидальной дилатацией.
Таким образом, в большей или меньшей сте-
пени, но каждая группа препаратов, используемых в
современном лекарственном лечении злокачествен-
ных опухолей, сказывается на функциональном со-
стоянии печени.
Для оценки тяжести гепатотоксичности приме-
няют следующие клинико-лабораторные показатели
(табл.1) [8].
Для диагностики токсического повреждения пе-
чени дополнительно используют инструментальные
методы (компьютерная, магнитно-резонансная то-
мография и др.), биопсию. По соотношению пока-
зателей аспартатаминотрансферазы (АСТ)/аланина-
минотрансферазы (АЛТ) можно судить о характере
гиперферментемии [8]. В норме соотношение АСТ
и АЛТ ближе к 1. При соотношении АСТ и АЛТ < 0,7
подтверждается печеночный характер гиперферменте-
мии. Если соотношение АСТ и АЛТ составляет > 1,3,
то гиперферментемия имеет внепеченочный генез.
Тактика коррекции доз при гепатотоксичности
в основном ориентирована на уровень повышения
общего билирубина и трансаминаз [8].
1. При повышении уровня общего билиру-
бина в 1,2–2,5 раза, трансаминаз — в 2–5 раз дозы
антрациклинов уменьшают на 50%, а других цито-
статиков — на 25%.
2. При повышении уровня общего билиру-
бина в 2,6–5 раз, трансаминаз — в 5–10 раз дозы
антрациклинов уменьшают на 75%, а других цито-
статиков на 50%.
3. Если отмечается дальнейшее увеличение ла-
бораторных показателей, противоопухолевая тера-
пия прекращается.
Специфическим антидотом при дозозависи-
мой гепатотоксичности служит N-ацетилцистеин
и другие доноры сульфгидрильной группы [9]. Ле-
карственная гепатотоксичность чаще всего приводит
к прекращению лечения или отсрочке применения
гепатотоксичного препарата, иногда назначают сим-
птоматическое лечение.
Рис. 1. Стеатоз, индуцированный инфузией 5-фторурацила [7]
Капли жира

49
ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
2
2 ’ 2 0 1 0
Фармакотерапия
Эффективность применения кортикостерои-
дов при иммуноаллергическом гепатите и урсоде-
зоксихолевой кислоты (Урсофальк) при холангите
убедительно не доказана [10, 11].
F. Hirata и соавт. продемонстрировали важность
метилирования для обеспечения функции и целост-
ности мембран гепатоцитов [12]. Глутатион выпол-
няет ряд существенных функций, включая нейтра-
лизацию свободных кислородных радикалов, обмен
тиосульфида, хранение и перенос цистеина, конъю-
гацию и нейтрализацию реактивных метаболитов
при биотрансформации ксенобиотиков [13]. Недо-
статочное содержание глутатиона приводит к повы-
шению восприимчивости к окислительному стрессу.
В печеночных клетках недостаток его вызывает так-
же инактивацию адеметионинсинтетазы, что служит
причиной дальнейшего истощения глутатиона в пе-
чени [14].
Адеметионин (Гептрал®) – это основной эндо-
генный донор метильной группы в биологических
реакциях трансметилирования [15]. Он участву-
ет в синтезе нуклеиновых кислот и белка, играет
основную роль в синтезе полиаминов и является
источником цистеина, необходимого для образо-
вания глутатиона – основного эндогенного гепато-
протектора [15].
В экспериментальных исследованиях проде-
монстрирована эффективность испльзования аде-
метионина в лечении поражения печени, вызван-
ного тетрахлоридом углерода, D-галактозамином,
ацетоаминофеном, алкоголем и др. [16–20]. В кли-
нических исследованиях применение адеметиони-
на позволяло отложить трансплантацию печени и
увеличить выживаемость у больных с алкогольным
поражением печени [21]. Кроме того, препарат дает
благоприятный эффект при внутрипеченочном хо-
лестазе, развивающемся у беременных, и хрониче-
ском неалкогольном поражении печени.
Цель исследования — оценка эффективности
препарата Гептрал® (адеметионин) при лечении ге-
патотоксичности, индуцированной ХТ.
Мы использовали Гептрал® (адеметионин)
в таблетках по 400 мг (фармацевтическая компания
«Эбботт»).
Материалы и методы
В исследование включено 19 пациентов с раз-
личными злокачественными опухолями: с коло-
ректальным раком — 12, раком молочной железы
(РМЖ) — 3, раком желудка — 2, раком яичников —
1, раком правого надпочечника — 1.
Возраст больных составил от 41 года до 80 лет:
41–60 лет — 14 (73%), 61–80 — 7 (27%) пациентов.
Общее состояние оценивалось по шкале ECOG:
1 — 10 пациентов, 2 – 9 больных. Большинство па-
циентов — 14 (73,6%) из 19 — получали несколько
линий предшествующей ХТ.
Метастазы в печень исходно были у 7 (36,8%)
из 19 пациентов. Незначительное повышение уров-
ня общего билирубина (от 21 до 22 мкмоль/л) выяв-
лено у 4 больных с метастазами в печень, но не тре-
Значения по степеням
Показатели 0 I II III IV
Основные:
щелочная фосфатаза Норма до 2,5 ВГН > 2,5
до 5 ВГН > 5
до 20 ВГН > 20 ВГН
общий билирубин Норма от 1
до 1,5 ВГН > 1,5
до 3 ВГН > 3,0
до 10 ВГН > 10 ВГН
гамма-глутамилтрансфераза Норма до 2,5 ВГН > 2,5
до 5 ВГН > 5
до 20 ВГН > 20 ВГН
увеличение печени Нет Нет Нет Есть Есть
уровень АСТ Норма до 2,5 ВГН > 2,5
до 5 ВГН > 5
до 20 ВГН > 20 ВГН
уровень АЛТ Норма до 2,5 ВГН > 2,5
до 5 ВГН > 5
до 20 ВГН > 20 ВГН
гипоальбуминемия Норма от НГН до 30 г/л от 20–30 г/л от 20–10 г/л < 10 г/л
Дополнительные:
клинические признаки
гепатотоксичности Нет Нет Нет Есть Есть
кровоток в воротной вене Норма Норма Снижение
скорости
кровотока Ретроградный Ретроградный
Таблица 1. Клинико-лабораторные показатели оценки тяжести гепатотоксичности
Примечание. ВГН — верхняя граница нормы; например 2,5 ВГН = до 2,5 величины верхней границы нормы. НГН — нижняя граница нормы.

50
ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
2
2 ’ 2 0 1 0
Фармакотерапия
бовало выполнения дренирующих хирургических
пособий. Уровень общего белка у всех пациентов
был в пределах нормы (от 60 до 80 г/л).
Проводились следующие режимы ХТ:
• FAC: доксорубицин 50 мг/м2, 5-ФУ
500 мг/м2, циклофосфан 500 мг/м2, 1 раз в 3 нед.
• Митомицин С 6 мг/м2 + томудекс 3 мг/м2,
1 раз в 3 нед.
• Паклитаксел 135 мг/м2 + карбоплатин
AUC-5, 1 раз в 3 нед.
• Блеомицин 10 мг/м2 (1, 2, 3-й день) + 5-ФУ
500 мг/м2 (1, 2, 3-й день) + лейковорин 30 мг/м2 (1,
2, 3-й день), интервал 3 нед.
• FOLFIRI – иринотекан 180 мг/м2, лейково-
рин 200 мг/м2 1–2-й день, 5-ФУ – 400 мг/м2 1–2-й
день, 5-ФУ — 1200 мг/м2 инфузия 48 ч, интервал 14
дней.
Адъювантное лечение получали 3 пациентки
с РМЖ после радикальных операций, остальные 16
больных имели диссеминированный процесс и по-
лучали лечебную ХТ. Дизайн исследования показан
на рис. 2.
Критерием гепатотоксичности являлось уве-
личение активности одной или обеих аминотранс-
фераз (АСТ, АЛТ) на фоне ХТ. Степень гепатоток-
сичности определялась по наибольшему уровню
одной из них. Уровень щелочной фосфатазы и дру-
гих печеночных ферментов лабораторно рутинно
не определялся и нами не оценивался. Активность
ферментов определяли в одной лаборатории. В ис-
следовании не было контрольной группы.
Распределение больных по степени гепато-
токсичности на момент включения в исследование
было следующим (табл. 2): I — 12 больных, II — 6
III — 1 больная. Из 7 больных с метастазами в пе-
чень у 2 установлена I степень гепатотоксичности,
у 4 — II степень. У 1 больной зарегистрирована раз-
вившаяся остро III степень гепатотоксичности, что
потребовало прекращения ХТ.
Результаты
Как указывалось выше, эффективность терапии
препаратом Гептрал® анализировали на основании
динамики активности аминотрансфераз через 2, 3
и 4 нед и более после начала лечения. Статисти-
ческая обработка данных не применялась в связи
с небольшим количеством наблюдений. Уровень
билирубина нами контролировался, но не оцени-
вался, так как не являлся критерием для оценки
и оставался незначительно повышенным у 4 па-
циентов с метастазами в печень на фоне положи-
тельной динамики активности трансаминаз. На-
помним, что больные с гепатотоксичностью I и II
степени получали Гептрал® на фоне ХТ.
Уровень АСТ и АЛТ через 2 нед лечения суще-
ственно не изменился ни у одного пациента (рис. 3).
Через 3 нед в группе пациентов с I степенью гепа-
тотоксичности уровень АСТ восстановился до нормы
(< 37 ЕД/л) у 3 человек, АЛТ (< 40 ЕД/л) — у 2. В груп-
пе пациентов со II и III степенью гепатотоксичности
через 3 нед лечения уровень трансаминаз оставался
стабильным (см. рис. 3).
Через 4 нед печеночные показатели восстано-
вились до нормы еще у 5 пациентов с I степенью
гепатотоксичности. Также отмечено снижение по-
казателей АСТ и АЛТ у всех пациентов со II степе-
нью гепатотоксичности, в среднем до 100 Ед/л, т. е.
до нижней границы этой группы (см. рис. 3).
На рис. 3 наглядно представлена динамика ак-
тивности аминотрансфераз на фоне лечения Геп-
тралом®, за 100% принято число больных в каждой
группе.
Таким образом, через 4 нед уровень трансами-
наз восстановился до нормы у 10 из 12 пациентов
с I степенью гепатотоксичности (эффективность
Гептрала® — 83,3%). При II степени гепатотоксич-
ности показатели снизились до нижнего предела
нормы трансаминаз у всех больных этой группы, но
не достигли уровня I степени гепатотоксичности.
Продолжение приема Гептрала® еще в течение
2 нед (до 6 нед) позволило добиться нормализации
аминотрансфераз у остальных 2 пациентов с I сте-
пенью гепатотоксичности.
Для нормализации аминотрансфераз при II
степени гепатотоксичности потребовалось более
длительное время приема Гептрала®: у 2 пациен-
тов — 2 мес, у 1 — 3 мес, у 3 — 4 мес (ХТ продолжа-
лась без изменения доз).
У пациентки с III степенью гепатотоксично-
сти, имевшей метастазы в печень, на фоне приема
Гептрала® динамика снижения трансаминаз до I
Гептрал® внутрь
по 400 мг х 2 раза в день еже-
дневно в течение минимум
4 нед на фоне ХТ
Признаки гепатотоксично-
сти: увеличение уровня АСТ
и/или АЛТ на фоне ХТ
Оценка
динамики активности
трансаминаз через
2,3,4 нед и более
Рис. 2. Дизайн исследования

51
ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
2
2 ’ 2 0 1 0
Фармакотерапия
Показатель Степень гепатотоксичности
АСАТ
число больных
I
(38–92,5 ЕД/л)
II
(93–185 ЕД/л)
III
(186–740 ЕД/л)
n=10: 43,3 109 –
I степень – 7 больных 46,3 148
II степень – 3 больных 49,6 183
54,6
63,8
72,2
82,4
в среднем 58,8 в среднем 146,6
АЛАТ
число больных
I
(40–100 ЕД/л)
II
(100–200 ЕД/л)
III
(200–800 ЕД/л)
n=9: 44,8 120,1 193
I степень – 5 больных 54,4 153,2
II степень – 3 больных 70 158
III степень – 1 больной 71,5
82,1
в среднем 64,16 в среднем 143,7
Всего (n=19)... 12 больных 6 больных 1 больной
Таблица 2. Распределение больных по уровню трансаминаз АСТ, АЛТ (n=19)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Время лечения
III степень
гепатоксич-
ности (исходно
n=1)
Исходно Через 2 нед Через 3 нед Через 4 нед
Рис. 3. Динамика снижения степени гепатотоксичности (по уровню трансаминаз) на фоне терапии Гептралом®. Уровень трансаминаз
через 4 нед снизился до нижего значения нормы у всех пациентов в группе со II степенью гепатотоксичности
Число больных, %
II степень
гепатоксич-
ности (исходно
n=6)
I степень
гепатоксич-
ности (исходно
n=12)
Уровень
трансаминаз
в норме

52
ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
2
2 ’ 2 0 1 0
Фармакотерапия
степени (89 ЕД/л) была длительной, > 4 мес, все это
время она продолжала принимать Гептрал®.
Прием Гептрала® в режиме по 400 мг внутрь
2 раза в день не вызывал каких-либо побочных ре-
акций у пациентов.
Заключение
Проведенное исследование показало эффек-
тивность применения Гептрала® при лечении гепа-
тотоксичности, обусловленной ХТ.
1. Применение Гептрала® в дозировке 400 мг
2 раза в сутки в течение 4 нед у пациентов с I сте-
пенью гепатотоксичности на фоне поли-ХТ (ПХТ)
позволяет полностью устранить проявления цито-
лиза у 83,3% пациентов без изменения схем ПХТ.
Продление курса терапии еще на 2 нед обеспечи-
вает нормализацию сывороточных трансаминаз
у 100% пациентов данной группы.
2. Использование Гептрала® в дозе 400 мг 2 раза
в сутки стабилизирует уровень АЛТ и АСТ у больных
со II степенью гепатотоксичности, удерживая уровень
трансаминаз на нижней границе в данной группе. Это
позволяет пациентам получать ПХТ в полном объеме
и в запланированные сроки.
3. Для нормализации сывороточных трансами-
наз у пациентов со II степенью гепатотоксичности не-
обходимо продление курса терапии Гептралом® до 2–4
мес отклонений от режима ПХТ не требуется.
4. Гептрал® при приеме внутрь по 400 мг 2 раза
в день не вызывает побочных реакций и хорошо пере-
носится больными.
Таким образом, Гептрал® может быть рекомендо-
ван в качестве сопроводительной терапии при лече-
нии гепатотоксичности, возникшей в процессе про-
ведения цитостатической ХТ.
1. King P.D., Perry M.C. Hepatoioxiciry
of chemotherapy. The Oncologist
2001;6:162–76.
2. DeLeve L.D., Kaplovitz N.
Mechanisms of drug-induced liver
disease. Gastroenterol Clin North Am
1995;24:787–810.
3. Dansette P.M., Bonierbale E.,
Minoletti С. et al. Drug-induced
immunotoxicity. Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 1998;23: 443–51.
4. Kaplowitz N., Aw T.Y., Simon F.R.,
Stolz A. Drug-induced
hepatotoxicity. Ann Intern Med 1986; 104:
826–39.
5. Ishak K.G., Zimmerman H.J.
Morphologic spectrums of drug-induced
liver disease. Gastroenterol Clin North Am
1995;24: 759–86.
6. Larrey D. Drug-induced liver diseases.
J Hepatol 2000;32: 77–88.
7. Zorti D. et al. Chemotherapy-associated
hepatotoxicity and surgery for colorectal
liver metastases. British Journal of Surgery
2007; 94: 274–86.
8. Paul D.King et al. Hepatotoxicity
of chemotherapy. The Oncologist
2001;6:162–76.
9. O' Grady J.G. Paracetamol-induced
acute liver failure: prevention and
management. J Hepatol 1997;26: 41–6.
10. Strieker B.H. Drug-induced Hepatic
Injury. 2nd edn. Amsterdam: Elsevier,
1992.
11. Pessayre D., Larrey D., Biour M.
Drug-induced liver injury. In: Bircher J.,
Benhamou J.P., Mcintire N., Rizzetto
M., Rodes J., editors. Oxford Textbook
of Clinical Hepatology, 2nd edn, Vol
2, 1999, Oxford University Press, p.
1261–315.
12. Hirata F., Viveros O.H., Diliberto
E.J.Jr., Axelrod J. Identification and
properties of two methyltransferases
in conversion of phosphatidylethanolamine
to phosphatidylcholine. Proc Natl Acad Sci
USA 1978;75: 1718–21.
13. Kretzschmar M., Klinger W. The
hepatic glutathione system influences
of xenobiotics. Exp Pathol 1990;38:145–64.
14. Cabrero C., Duce A.M., Ortiz P. et
al. Specific loss of the high-molecular-
weight form of S-adenosyl-L-methionine
synthetase in human liver cirrhosis.
Hepatology 1988; 8:1530–4.
15. Cantoni G.L. The nature of the active
methyl donor formed enzymically from
L-methionine and adenosine triphosphate.
J Am Chem Soc 1952;74: 2942–3.
16. Dunne J.B., Davenport M.,
Williams R., Tredger J.M. Evidence
that S-adenosylmethionine and
N-acetylcysteine reduce injury from
sequential cold and warm ischaemia in the
isolated perfused rat liver. Transplantation
1994; 57: 1161–8.
17. Mato J.M., Camara J., Fernandez
de Paz J. et al. S-Adenosylmethionine
in alcoholic liver cirrhosis: a randomized,
placebo-controlled, double-blind,
multicenter clinical trial. J Hepatol
1999;30:1081–9.
18. Giudici G.A., Le Grazie С., Di
Padova C. The use of ademethionine
(SAMe) in the treatmen of cholestatic
liver disorders: meta-analvsis of clinical
trials. In: Мato JM, Lieber C, Kaplowitz
N, Caballero A, editors. Methionine
Metabolism: Molecular Mechanism and
Clinical Implications. Madrid: CSIC Press,
1992; p. 67–9.
19. Feliu J., Mel J.R.. Camps C. et al.
Raltitrexed in the treatment of elderly
patients with advanced colorectal cancer.
An active and low toxicity regimen. Eur
J Cancer 2002;З8; 1204–11.
20. Cascinu S., Graziano F., Ferrau
F. et al. Raltitrexed plus oxaliplatin
(TOMOX) as first-line chemotherapy for
metastatic colorectal cancer. A phase II
study of the Italian Group for the Study
of Gastrointestinal Tract Carcinomas
(GISCAD). Ann Oncol 2002;13: 716–20.
ЛИТЕРАТУРА