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Neural Correlates of Music-Induced Analgesia in Fibromyalgia Patients

Authors:

Abstract and Figures

Fibromyalgia (FM) is a chronic pain disorder, with no specific treatment, characterized by increased sensitivity in skin and musculoskeletal system, associated to symptoms such as (1) sleep disorders, (2) stiffness, (3) fatigue, (4) anxiety, and (5) depression. Even though the prevalence of this syndrome during infancy is similar between both sexes, in adulthood affects women predominantly, of unknown etiology, associated to symptoms such as sleep disorders, stiffness, fatigue, anxiety, and depression. Music-induced analgesia (MIA) reduces pain, possibly due to cognitive and emotional mechanisms. We aim to study clinical, behavioral and brain functional connectivity (FC) differences of the so-called experimental pain neural network (e-PNN) between FM patients and healthy controls (HC), using resting-state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI). 40 women participated, answering pain, anxiety, and depression questionnaires. Pain intensity (PI) and pain unpleasantness (PU) were measured before and after each experimental condition, which consisted of two auditory backgrounds: music and pink noise (control condition). Music was familiar, pleasurable, and slow. A seed-based correlation analysis (SCA) was performed on the FC of the e-PNN.FM showed more pain catastrophizing, and more anxiety and depression symptoms. FM showed a disrupted FC when compared to HC. FM show a decrease of FC of the e-PNN after listening to music, which correlated with pain scores. Listening to familiar, pleasurable and relaxing music reduces pain in FM. MIA in FM was correlated with a decrease of FC of the e-PNN. The characteristics of music are key elements for producing a significant analgesic effect, as consequence of top-down modulation of pain, originated by distraction, relaxation, memory-evoked emotions, or a combination of these mechanisms. Keywords: fibromyalgia, functional connectivity, rs-fMRI, music-induced analgesia, seed-based correlation analysis.
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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
MAESTRÍA EN CIENCIAS (NEUROBIOLOGÍA)
INSTITUTO DE NEUROBIOLOGÍA
FACULTAD DE PSICOLOGÍA
CORRELATOS NEURONALES DE RESONANCIA MAGNÉTICA FUNCIONAL EN
ESTADO DE REPOSO DE LA ANALGESIA INDUCIDA POR MÚSICA EN
PACIENTES CON FIBROMIALGIA
PARA OPTAR POR EL GRADO DE:
MAESTRO EN CIENCIAS
PRESENTA:
VÍCTOR MANUEL PANDO NAUDE
TUTOR PRINCIPAL:
DR. EDUARDO A. GARZA VILLARREAL
FACULTAD DE PSICOLOGÍA
COMITÉ TUTOR
DRA. IRMA YOLANDA DEL RÍO PORTILLA – FACULTAD DE PSICOLOGÍA
DR. FERNANDO BARRIOS ÁLVAREZ – INSTITUTO DE NEUROBIOLOGÍA
MÉXICO, ENERO de 2018
A mi hermosa familia:
Paty, Joaquín y Lorenzo, Maribel y Víctor, Paty y Álvaro, Eduardo y Gioconda, Álvaro y
Ximena.
!
iii!
Resumen
La Fibromialgia (FM) es un síndrome de dolor crónico, sin tratamiento específico, de
etiología desconocida, caracterizado por hipersensibilidad en piel y sistema
musculoesquelético (alodinia e hiperalgesia) y asociado a síntomas como (1)
alteraciones del sueño, (2) rigidez, (3) fatiga, (4) ansiedad y (5) depresión. Aun cuando
en la infancia la prevalencia de este síndrome es similar entre ambos sexos, en edades
adultas (> 50 años), la proporción es mayor en mujeres que en hombres (razón de 6:1).
En este sentido, se ha demostrado que la música puede inducir analgesia, posiblemente
secundario a mecanismos cognitivos y emocionales. Este estudio determina diferencias
clínicas, conductuales y de conectividad funcional (CF) en la denominada red neuronal
de dolor experimental (e-RND) entre pacientes con FM y controles sanos (CS), usando
imágenes por resonancia magnética funcional en estado de reposo (rs-fMRI).
Participaron 40 mujeres que contestaron cuestionarios de dolor, ansiedad y depresión.
Se midió intensidad del dolor (ID) y desagrado del dolor (DD), antes de cada condición
experimental, que consistieron de dos fondos auditivos: música y ruido rosa (condición
control). La música fue familiar, placentera y lenta. Se realizó un análisis de correlación
basado en semillas (SCA) sobre la CF de la e-RND.
Los pacientes con FM presentaron mayor catastrofización del dolor, mayor auto-
percepción del dolor, y más síntomas de ansiedad y depresión. Los reportes de analgesia
en los pacientes con FM se correlacionaron positivamente con el aumento de CF entre
la amígdala y el giro frontal medial, y negativamente con la disminución de CF entre el
giro angular izquierdo, corteza cingular posterior y precuneus.
Escuchar música familiar, placentera y relajante, reduce el dolor en los pacientes con
FM. La analgesia inducida por música (AIM) en los pacientes con FM se correlacionó con
cambios de CF de la e-RND. Los mecanismos involucrados en la AIM no están bien
establecidos, pero parece ser que este efecto incluye a diversas áreas cerebrales en la
modulación descendente del dolor, así como en procesos relacionados con la
distracción, relajación, emociones evocadas por la memoria, o una combinación de estos
!
iv!
mecanismos. En conclusión, la música parece ser útil en el tratamiento adyuvante del
dolor crónico en pacientes con FM.
Palabras clave: fibromialgia, conectividad funcional, rs-fMRI, analgesia inducida por
música, análisis de correlación basado en semillas.
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v!
Abstract
Fibromyalgia (FM) is a chronic pain disorder, with no specific treatment, characterized by
increased sensitivity in skin and musculoskeletal system, associated to symptoms such
as (1) sleep disorders, (2) stiffness, (3) fatigue, (4) anxiety, and (5) depression. Even
though the prevalence of this syndrome during infancy is similar between both sexes, in
adulthood affects women predominantly, of unknown etiology, associated to symptoms
such as sleep disorders, stiffness, fatigue, anxiety, and depression. Music-induced
analgesia (MIA) reduces pain, possibly due to cognitive and emotional mechanisms. We
aim to study clinical, behavioral and brain functional connectivity (FC) differences of the
so-called experimental pain neural network (e-PNN) between FM patients and healthy
controls (HC), using resting-state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI).
40 women participated, answering pain, anxiety, and depression questionnaires. Pain
intensity (PI) and pain unpleasantness (PU) were measured before and after each
experimental condition, which consisted of two auditory backgrounds: music and pink
noise (control condition). Music was familiar, pleasurable, and slow. A seed-based
correlation analysis (SCA) was performed on the FC of the e-PNN.FM showed more pain
catastrophizing, and more anxiety and depression symptoms. FM showed a disrupted FC
when compared to HC. FM show a decrease of FC of the e-PNN after listening to music,
which correlated with pain scores.
Listening to familiar, pleasurable and relaxing music reduces pain in FM. MIA in FM was
correlated with a decrease of FC of the e-PNN. The characteristics of music are key
elements for producing a significant analgesic effect, as consequence of top-down
modulation of pain, originated by distraction, relaxation, memory-evoked emotions, or a
combination of these mechanisms.
Key words: fibromyalgia, functional connectivity, rs-fMRI, music-induced analgesia, seed-
based correlation analysis.
!
vi!
Agradecimientos
Este trabajo es el resultado del esfuerzo de muchas personas, algunas cercanas, otras
incluso desconocidas.
En primer lugar, quiero agradecer a la gran institución a la que pertenezco, la Universidad
Nacional Autónoma de México (UNAM), por todo el apoyo proporcionado durante la
maestría. Este apoyo me fue otorgado a través de sus instalaciones, programas y
miembros. Es verdad que la ciencia en México continúa desarrollándose de manera
exponencial, y de clase mundial.
Agradezco infinitamente al Instituto de Neurobiología (INB), por su excelencia en
academia, logística y calidad. Felicito a todo el equipo directivo, de coordinación, y
administrativo, por apostar a un desarrollo multidisciplinario en los estudiantes. Las
herramientas que me llevo, sin duda, me servirán para toda la vida. Agradezco también,
a todos los profesores por su constante búsqueda hacia el desarrollo del conocimiento.
De igual manera, agradezco el apoyo de la Unidad de Videoconferencia tanto en el INB
como en la Facultad de Psicología.
Agradezco también el apoyo imprescindible del Consejo Nacional de Ciencia y
Tecnología (becario no. 662307), el cual me permitió realizar la maestría, y dentro de
esta, una estancia internacional.
Agradezco también (aunque siento que la palabra “gracias” se queda corta), a mi tutor
principal, ya que su consejo, guía y paciencia, han tenido una marcada influencia en la
persona que soy hoy. Cada interacción, haya sido banal o altamente educativa, ha sido
de aprendizaje significativo. El trato personal, y un tanto informal, ha derribado muros
personales que me impedían una interacción de confianza y de colaboración en el
pasado. Asimismo, el amable trato del personal y resto de integrantes del grupo ha sido
fundamental para generar un ambiente de compañerismo y amistad.
Agradezco a mi comité tutor el aporte tan significativo que han dado a este trabajo de
tesis. Gracias a este apoyo, me siento orgulloso de haber realizado un trabajo de calidad,
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vii!
moldeado y guiado con sus amables sugerencias y recomendaciones. Gracias al Dr.
Fernando Barrios por su apoyo en momentos difíciles durante esta maestría. Su guía me
ha permitido colaborar con grandes personas. Gracias a la Dra. Yolanda del Río por su
tiempo, sus sugerencias, y por su interés constante en el proyecto.
Agradezco a todos mis compañeros de la maestría su amistad y apoyo, aunque mi caso
y el de otra compañera es diferente al del resto de la generación por estudiar en sedes
diferentes, tengo una sensación de pertenencia y compañerismo con todos ellos.
Agradezco a las secretarias académicas del área de posgrado del INB, ya que todos los
trámites, dudas y demás, fueron amablemente resueltas, de manera más que efectiva.
Agradezco a todas las personas anónimas, que, de alguna manera u otra, han tenido un
efecto en este trabajo. A los participantes en el estudio, gracias por brindar un poco de
su tiempo a la investigación.
Por último, agradezco sobremanera a mi familia. A mi esposa, Patricia, por ser un faro,
la estrella del norte, mi centro de gravedad. Su amor me urge a ser mejor, a no bajar la
cabeza, a seguir hacia delante, hasta el infinito y más allá. A mis dos hijos, Joaquín y
Lorenzo, quienes son mis motores, por quienes ya no es difícil seguir adelante. A mis
padres, sus enseñanzas son las bases de mi conducta diaria. Gracias por la educación
que me dieron, me siento sumamente afortunado de tener la familiar que tengo. Gracias
a mi familia por ayudarme a superar obstáculos, a levantarme y seguir luchando, a
disfrutar de la vida, ¡una maravilla!
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viii!
Índice
Resumen
iii
Abstract
v
Agradecimientos
vi
1. Introducción
1
2. Antecedentes
2
3. Justificación
10
4. Pregunta de Investigación
10
5. Objetivos
10
6. Hipótesis
11
7. Material y Métodos
12
8. Resultados
20
9. Discusión
29
10. Conclusiones
34
11. Referencias
36
Lista de Abreviaturas
47
Lista de Figuras
49
Lista de Tablas
50
Apéndices
51
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1. Introducción
Estudios de conectividad funcional (CF) cerebral durante la última década han
incrementado el entendimiento de los correlatos neuronales de procesos sensoriales,
afectivos, cognitivos y patológicos. El dolor es una experiencia sensorial y emocional
desagradable asociada a daño tisular actual o potencial, y que también puede ser
reportada en ausencia de daño tisular o por cualquier otra causa fisiopatológica;
usualmente por razones psicológicas (https://www.iasp-pain.org/Taxonomy). La mayoría de
estudios de neuroimagen han asociado al dolor con la activación de diversas áreas
cerebrales como la corteza cingular anterior, la corteza insular, la amígdala, las cortezas
somatosensoriales primaria y secundaria, y el tálamo (Apkarian et al., 2005; Greicius et
al., 2007; Baliki et al., 2008; Cifre et al., 2012; Kurata, 2014; Taylor et al., 2015; Jiang et
al., 2016; Sawaddiruk et al., 2017; Kumbhare et al., 2017).
La música reduce el dolor agudo y crónico (Guétin et al., 2012; Roy et al., 2012; Korhan
et al., 2013; Hole et al., 2015; Garza-Villarreal et al., 2015; McConnnel et al., 2016). La
analgesia inducida por música (AIM) se define como la reducción subjetiva de la
percepción de dolor después de escuchar música (Roy et al., 2008), aparentemente
secundaria a mecanismos cognitivos y/o emocionales como distracción (Mitchell et al.,
2006; Garza-Villarreal et al., 2012), familiaridad (Pererira et al., 2011; van der Bosch et al.,
2013), emoción (Roy et al., 2012), relajación y recompensa (Rhudy et al., 2008; Salimpoor
et al., 2013; Hsieh et al., 2014). La AIM puede ser catalogada como analgesia central, ya
que el efecto parece emerger a partir de mecanismos cognitivos. Por lo tanto, el enfatizar
las características y elementos de la música que producen un efecto analgésico, parece
producir un mayor efecto en la reducción del dolor en síndromes de dolor crónico.
La fibromialgia (FM) es un síndrome de dolor crónico que afecta predominantemente a
mujeres a razón 6:1 con hombres, de etiología desconocida, caracterizada por
hipersensibilidad en piel y sistema musculoesquelético, y asociada con otros síntomas
como alteraciones del sueño, rigidez, fatiga, ansiedad y depresión (Wolfe et al., 2010;
Napadow et al., 2010; Jensen et al., 2010). Se cree que los pacientes con FM presentan
!
una disminución de la inhibición central, de la entrada del estímulo nociceptivo en la vía
neuronal descendente del dolor (Petersel et al., 2010; de la Coba et al., 2017). Escuchar
música de manera regular, parece mejorar el control percibido sobre el dolor en pacientes
con FM (Linnemann et al., 2015; Alparslan et al., 2016). Además, se ha observado una
correlación entre los cambios en la CF cerebral después de escuchar música y la
reducción de la percepción de dolor en pacientes con FM (Garza-Villarreal et al., 2015).
El presente proyecto tiene por objetivo investigar los correlatos neuronales de la AIM en
pacientes con FM, por medio de un análisis conductual e imagen por resonancia
magnética funcional en estado de reposo (rs-fMRI del inglés resting-state functional
magnetic resonance imaging). Para esto, se realizó un análisis de correlación basado en
semillas (SCA del inglés seed-based correlation analysis) sobre la CF de la denominada
red neuronal de dolor experimental (e-RND) entre pacientes con FM y controles sanos
(CS), y del efecto de la música en ambos grupos.
2. Antecedentes
2.1. Conectividad Funcional en Resonancia Magnética Funcional en Estado de Reposo
La imagenología por resonancia magnética (MRI del inglés imagenología por resonancia
magnética) es una técnica no invasiva que permite visualizar estructuras internas del
cuerpo, utilizando principios físicos (Slichter, 1996). A diferencia de los rayos X o la
tomografía por emisión de positrones (PET), la MRI no utiliza radiación ionizante, la cual
puede producir cambios en la conformación en el núcleo de los átomos contenidos en las
moléculas que forman las células, específicamente, a nivel del ADN (Santivasi & Xia,
2014). Esto significa que la exposición continua a la radiación ionizante es capaz de
producir mutaciones del ADN, lo que se traduce en la posible aparición de enfermedades
autoinmunes y neoplásicas. Ya que la MRI únicamente emplea radiación no ionizante y
campos magnéticos, hasta ahora parece ser una técnica de imagen inocua (Sammet,
2016). La técnica de MRI se utiliza principalmente en la práctica clínica médica, para el
diagnóstico de diferentes enfermedades, que van desde tumores cerebrales (Li & Padhani,
2012), hasta lesiones de columna vertebral (Simons et al., 2014).
!
Al introducir a una persona en un resonador, los protones, la partícula que forma los
núcleos de los átomos de hidrógeno del cuerpo, se alinean con dicho campo magnético
del resonador. Posteriormente, se aplica un pulso de radiofrecuencia (la radiación no
ionizante) el cual va a perturbar el alineamiento de los protones por un ángulo
predeterminado. Posterior al pulso de radiofrecuencia, los protones oscilan con una
frecuencia predeterminada por la magnitud del campo magnético en el que se encuentran,
regresando a alinearse con el campo magnético del resonador (estado inicial), en un
fenómeno llamado relajación. Debido a que cada tejido del cuerpo tiene distinta
concentración de protones, la relajación medida será diferente para el músculo, para el
hueso y para la grasa, por ejemplo. Esta diferencia en el tiempo de relajación es codificada
por pequeños campos magnéticos llamados gradientes que se prenden y apagan con el
propósito de construir diferentes radiofrecuencias que emiten los protones de los tejidos
al relajarse y dichas radiofrecuencias son detectadas por una antena que rodea el área de
estudio, construyendo una “imagen” en el espacio de frecuencias que por medio de una
transformada de Fourier, procesada por el sistema de cómputo del resonador, se
construira una imagen bidimensional o tridimensional de los tejidos en estudio (Huettel et
al., 2009).
La resonancia magnética funcional (fMRI) es una técnica desarrollada a partir de la MRI,
en la que es posible observar, medir y evaluar la actividad metabólica del cerebro. Para
esto, se estudia la señal dependiente del nivel de oxígeno en sangre; BOLD (de las siglas
en inglés Blood Oxygen Level Dependent) (Ogawa et al., 1990). Para que una neurona
realice su función, es necesario el reclutamiento de oxígeno y glucosa, al igual que todas
las células del organismo. La sangre oxigenada que llega a la neurona tiene diferente
propiedad magnética que la sangre desoxigenada que deja a la neurona. Este contraste
BOLD inicia aproximadamente 2 segundos después de la activación de la neurona, y
permite medir, de manera indirecta, la actividad neuronal. Esto significa que se mide el
metabolismo de la neurona activada, infiriendo que esta actividad está relacionada a un
proceso mental, como por ejemplo aprendizaje (Chumbley et al., 2012), memoria (Amin &
Malik, 2013), lenguaje (Price, 2012), emociones (Dores et al., 2013), conductas motoras
(Menon et al., 2014), entre otros.
!
La mayoría del conocimiento obtenido a partir de la fMRI, sobre el funcionamiento del
cerebro es resultado de estudios de lesiones y en los que se administra una tarea o un
estímulo al participante dentro del resonador. En los estudios por fMRI por tarea se miden
los cambios resultantes en la actividad neuronal (Bennett & Miller, 2013) y además se
registran respuestas conductuales durante el proceso. Sin embargo, el cerebro siempre
se encuentra activo incluso en ausencia de estímulos explícitos (Smith et al., 2009). La
resonancia magnética funcional en estado de reposo (rs-fMRI), es un método de imagen
funcional que se usa para evaluar el estado funcional cerebral que ocurre cuando el
participante no está realizando una tarea específica y explícita (Fox & Raichle, 2007).
Una observación que surgió a partir de estudios de neuroimagen funcional por tarea
mostrando el promedio de actividad cerebral durante dicha tarea, al comparar el promedio
de la actividad cerebral en reposo, fue que existe un conjunto de regiones cerebrales que
rutinariamente disminuyen su actividad durante el desempeño de una tarea (Binder, 2012).
El hecho de que algunas regiones cerebrales están más activas en reposo que durante
una tarea, llevó a la hipótesis de que el cerebro permanecía activo de manera organizada
durante el estado de reposo. De esta manera se describieron diferentes redes organizadas
(Fox et al., 2005).
La red de modo por defecto (DMN del inglés Default Mode Network), es una red de
regiones cerebrales que están activas cuando el individuo está despierto y en reposo
(Raichle, 2015). La DMN es un sistema anatómicamente interconectado bien definido que
se activa preferentemente cuando el individuo se enfoca en la reflexión de mismo
(Davey et al., 2016), reflexión sobre el futuro (Xu et al., 2016), recuperación de memorias
(Sestieri et al., 2011), sueño despierto (Kucyi & Davis, 2014), juicio de otras perspectivas
(Che et al., 2014), navegación espacial y teoría de la mente (Spreng & Grady, 2010). Las
áreas cerebrales principales que se han propuesto como involucradas en esta red son: la
corteza cingular posterior, el precuneus, la corteza prefrontal medial y el giro angular
(Andrews-Hanna et al., 2014).
Dependiendo del método de análisis utilizado en rs-fMRI, estudios de conectividad
funcional han reportado redes neuronales que resultan estar funcionalmente conectadas
!
durante el reposo. Las redes clave, también llamadas componentes, que han sido más
reportadas son: la DMN, el componente sensorimotor, el componente de control ejecutivo,
hasta tres diferentes componentes visuales, dos componentes frontoparietales, el
componente auditivo y el componente temporoparietal (Fox et al., 2005). Estas redes en
reposos están anatómicamente separadas, pero funcionalmente conectadas. Estos
componentes en estado de reposo representan redes funcionales ya conocidas, esto es,
regiones que se sabe comparten y soportan funciones cognitivas.
La conectividad funcional (CF) se refiere a la sincronía inter-regional de las fluctuaciones
de baja frecuencia en la señal BOLD. Existen dos métodos usados ampliamente para
evaluar la CF en datos de rs-fMRI: correlación temporal con semillas o regiones de interés
(ROIs) específicas (SCA del inglés seed-based correlation analysis); y análisis de
componentes independientes (ICA del inglés independent component analysis) (Joel et
al., 2011). Al usar SCA durante una tarea (o estado) que co-activa dos redes cerebrales,
los voxeles de ambas redes estarán conectados. Por lo tanto, SCA no revela información
sobre redes intrínsecamente conectadas y sus interacciones, sino que revela la CF de una
región cerebral para el estado experimental cerebral específico, denominado también
análisis ROI-a-voxel. Por el otro lado, ICA identifica cada red distintiva y consistentemente,
y revela medidas de conectividad entre redes, denominado también análisis voxel-a-voxel.
Estudios de CF durante la última década han incrementado el entendimiento sobre los
correlatos neuronales de procesos sensoriales, afectivos, cognitivos y patológicos. El dolor
es una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a daño tisular activo o
potencial, así como en trastornos psicológicos sin daño tisular (https://www.iasp-
pain.org/Taxonomy). Estos estudios han asociado diversas áreas a la percepción del dolor
como la corteza cingular anterior, la corteza insular, amígdala, cortezas somatosensoriales
primaria y secundaria, y tálamo (Apkarian et al., 2005; Greicius et al., 2007; Baliki et al.,
2008; Cifre et al., 2012; Kurata, 2014; Taylor et al., 2015; Jiang et al., 2016; Sawaddiruk
et al., 2017; Kumbhare et al., 2017); la denominada Red Neuronal del Dolor (e-RND).
2.2. Fibromialgia
!
La Fibromialgia (FM) es un síndrome de dolor crónico que afecta de manera predominante
a mujeres, de etiología desconocida, caracterizada por un incremento de la sensibilidad
en piel y sistema musculoesquelético, y asociada a otros síntomas como alteraciones del
sueño, fatiga, ansiedad y depresión (Wolfe et al., 2010; Napadow et al., 2010; Jensen et
al., 2010). Los pacientes con FM también tienen limitaciones significativas en cuanto a
movilidad funcional, sobre todo, tienen dificultad para realizar movimientos dirigidos
debido al dolor musculoesquelético generalizado (e.g., restricciones en tareas como
levantarse de una silla y caminar), la cual a su vez incrementa el riesgo de discapacidad
(Jones et al., 2010; Björnsdóttir et al., 2013).
La asociación internacional para el estudio del dolor (IASP del inglés international
association for the study of pain; http://iasp-pain.org) clasifica a la FM como un síndrome
relativamente generalizado junto con otras patologías de dolor crónico como la neuropatía
diabética, osteoartritis, síndrome del miembro fantasma, síndrome de colon irritable, entre
otras.
El dolor en FM es complicado de estudiar y todavía no se entiende por completo. Estos
pacientes parecen sufrir de una disminución de la inhibición central de la entrada del
estímulo nociceptivo, en la vía neuronal descendente que modula el dolor (Petersel et al.,
2010). Por lo tanto, los pacientes con FM son más sensibles al dolor y a otras entradas
sensoriales. La sensibilización central parece ser un problema clave en el dolor crónico,
resultando en una función aumentada de las vías de dolor, y una excitabilidad de
membrana y eficacia sináptica incrementada, así como una inhibición disminuida de las
neuronas (latremoliere & Woolf, 2009). Paralelamente, se ha propuesto que la
hipersensibilidad se debe a una facilitación del estímulo nociceptivo que va de la periferia
al SNC. La facilitación del dolor puede ser detectada en muchas condiciones de dolor
crónico como la FM, en la que la inhibición endógena de dolor depende de la activación
de la corteza prefrontal, sustancia gris periacueductal y medula rostroventral (Staud,
2012).
Cognitivamente, los pacientes con FM tienden a catastrofizar (pensar que algo es peor de
lo que realmente es) más sobre el dolor en comparación a otros pacientes con dolor
!
crónico (Schrieber et al., 2017). Por lo tanto, muestran un alto grado de ansiedad y
depresión (Hassett et al., 2000; Gracely et al., 2004; Thieme et al., 2004). Los pacientes
con FM tienden a magnificar su percepción del dolor (Rodero et al., 2010), frecuentemente
sienten impotencia (Blom et al., 2012), y se encuentran rumiando constantemente (Ricci
et al., 2016). Además, los pacientes con FM experimentan una capacidad auto-regulatoria
disminuida (Rost et al., 2017), reportada como una alta vigilancia corporal, lo que conlleva
a puntajes altos en la escala de dolor, ansiedad y depresión.
Los pacientes con FM han mostrado cambios en morfología, actividad y conectividad
medida por MRI (Sawaddiruk et al., 2016). Estudios de rs-fMRI recientes han encontrado
alteraciones en la función cerebral y CF en pacientes con FM (Gracely et al., 2002;
Williams & Gracely, 2006; Napadow et al., 2014; Ichesco et al., 2014; Flodin et al., 2015;
Cummiford et al., 2016). Además, se han encontrado diversas áreas cerebrales
involucradas en la vía neuronal descendente del dolor (Tracey et al., 2007; Henderson &
Keay, 2017; Bannister & Dickenson, 2017), tales como la sustancia gris periacueductal,
corteza insular, polo frontal, amígdala, hipotálamo y médula rostral ventromedial. Una
alteración en la modulación de la denominada “teoría de la compuerta”, prevalece como
mecanismo fisiopatológico asociado a la hipersensibilidad mostrada en pacientes con FM
(Truini et al., 2016).
2.3. Analgesia Inducida por Música
La analgesia inducida por música (AIM) se define como la reducción subjetiva de la
percepción del dolor después de escuchar música (Roy et al., 2008), posiblemente
secundaria a mecanismos cognitivos y emocionales como la distracción (Mitchell et al.,
2006; Garza-Villarreal et al., 2012), familiaridad (Pererira et al., 2011; van der Bosch et al.,
2013), emoción (Roy et al., 2012), relajación y recompensa (Rhudy et al., 2008; Salimpoor
et al., 2013; Hsieh et al., 2014).
La realización de una actividad compleja como escuchar música, puede establecer una
construcción de la realidad que reemplaza de forma efectiva al dolor (Bradshaw et al.,
!
2012). Además, escuchar música tiene efectos beneficiosos sobre los procesos cognitivos
tanto en el funcionamiento cerebral normal, como en el patológico (Castro et al., 2015).
La distracción activa provoca una mayor disminución del dolor en comparación con la
música no familiar, la cual, a su vez, provoca mayor disminución del dolor en comparación
con una condición control (ej. aritmética) (Garza-Villarreal et al., 2012). La música familiar
tiene un efecto analgésico superior a la distracción activa, como la aritmética mental
(Mitchell et al., 2006). Por lo tanto, la preferencia y familiaridad individual pueden resaltar
la tendencia a escuchar atentamente a la música y actuar como distractor del dolor.
Escuchar música se ha relacionado con liberación de dopamina por parte del caudado y
núcleo accumbens (Salimpoor et al., 2011), y se sabe que la dopamina por sí sola tiene
un papel en la analgesia central (Wood, 2008), probablemente asociada al placer
(Kringelbach & Berridge, 2010).
Las emociones positivas inducidas por música placentera reducen significativamente la
intensidad y desagrado del dolor (Roy et al., 2008). Por lo tanto, la valencia emocional
positiva contribuye a la AIM. La excitación es otro factor emocional que ha sido relacionado
al dolor y la música, la cual interactúa con la valencia para reducir el dolor (Rhudy et al.,
2008). La relajación producida por la música también influencia al efecto analgésico
(Kenntner-Mabiala et al., 2007; Kenntner-Mabiala et al., 2008).
Diversos estudios han descrito el efecto que tiene la música para aliviar el dolor, algunos
de estos, se relacionan a su uso en pacientes durante y después de ser operados (Hole
et al., 2015; van der Heijden et al., 2015), en pacientes hospitalizados (Henry, 1995), o
con cuidados paliativos en enfermedades terminales (McConnell et al., 2016), para
enfermedades crónico-degenerativas (Boehm et al., 2014), desórdenes psicológicos y
neurológicos (Guétin et al., 2009), para mujeres en trabajo de parto y labor (Hollins-Martin,
2014), y para pacientes con dolor crónico en general (Hillecke & Bolay, 2000).
Diversos estudios han determinado los mecanismos neuronales de la AIM. Un paradigma
aceptado es la aplicación de estímulos dolorosos bien definidos a participantes sanos
mientras escuchan música (Dobek et al., 2014). La percepción del dolor fue menor
!
mientras los participantes escuchaban música, en comparación a no escuchar música, y
las áreas cerebrales asociadas a escuchar música agradable incluyeron regiones
límbicas, frontales y auditivas. Además, los participantes mostraron actividad indicativa de
modulación descendente del dolor, específicamente en la corteza prefrontal dorsolateral,
la sustancia gris periacueductal, la médula rostral ventromedial, y la sustancia gris dorsal
de la médula espinal.
Las áreas cerebrales activadas difieren al escuchar música placentera contra música no
placentera (Flores-Gutiérrez et al., 2007). Se ha sugerido una red cortical izquierda con
emociones placenteras incluyendo el área auditiva primaria izquierda, temporal posterior,
parietal inferior y regiones prefrontales. En contraste, emociones no placenteras parecen
involucrar la activación de las áreas frontopolar derecha y paralímbica.
La evidencia científica sugiere que la AIM puede catalogarse como una analgesia de tipo
“central”, ya que el efecto parece ocurrir en el tallo cerebral, secundario a procesos
cerebrales cognitivos y emocionales, y por medio de neurotransmisores centrales como la
dopamina (Salimpoor et al., 2001), y no por los receptores periféricos nociceptivos. Por lo
tanto, acentuar las características y elementos de la música que producen efecto
analgésico, debe reducir el dolor en desórdenes con dolor crónico como la FM, catalogado
como dolor de tipo “central”.
2.4. Analgesia Inducida por Música en Fibromialgia.
La terapia convencional para pacientes con FM es compleja y frecuentemente se asocia
a medicación múltiple o poli-farmacia (Menzies et al., 2016). Por lo tanto, tratamientos no
convencionales como adyuvantes podrían mejorar el manejo del dolor en los pacientes
con FM. Escuchar música regularmente parece mejorar el control sobre el dolor percibido
en los pacientes con FM (Onieva-Zafra et al., 2013; Garza-Villarreal et al., 2014;
Linnemann et al., 2015; Mercadíe et al., 2015; Weber et al., 2015; Alparslan et al., 2016).
Además, se ha observado una correlación entre los cambios en CF después de escuchar
música y la reducción de la percepción del dolor en pacientes con FM (Garza-Villarreal et
al., 2015).
!
10!
3. Justificación
La evidencia científica indica que la analgesia inducida por música en pacientes con dolor
crónico parece originarse de mecanismos cognitivos y emocionales provocados al
escuchar música, como distracción, familiaridad, emociones evocadas por la memoria,
relajación y recompensa. Sin embargo, el consenso en los trabajos de neuroimagen no es
tan amplio como en los estudios de neuropsicología o de las funciones cognitivas, ya que
los estudios de conectividad funcional varían, desde la adquisición de imágenes, hasta el
método de análisis estadístico. El presente estudio busca investigar los correlatos
neuronales de la analgesia inducida por música en pacientes con fibromialgia utilizando
un análisis de conectividad funcional basado en semillas, a partir de imágenes de
resonancia magnética funcional en estado de reposo.
4. Pregunta de Investigación
¿Cuáles son los correlatos neuronales de resonancia magnética funcional en estado de
reposo de la analgesia inducida por música en pacientes con fibromialgia? y ¿Cómo se
compara el efecto de la música sobre la conectividad funcional entre pacientes con
fibromialgia y controles sanos?
5. Objetivos
5.1. Objetivo General
Determinar los correlatos neurales de conectividad funcional después de escuchar
música en pacientes con fibromialgia y controles sanos, y su relación al efecto
analgésico.
5.2. Objetivos Particulares
Establecer diferencias clínicas y conductuales entre pacientes con fibromialgia y
controles sanos utilizando cuestionarios de percepción de dolor, ansiedad y
depresión.
!
11!
Determinar si los pacientes con fibromialgia experimentan un efecto analgésico
después de escuchar música, midiendo la intensidad del dolor y el desagrado del
dolor.
Comparar la conectividad funcional cerebral basal de la red neuronal de dolor entre
pacientes con fibromialgia y controles sanos utilizando imágenes de resonancia
magnética funcional en estado de reposo.
Determinar los cambios en la conectividad funcional cerebral de la red neuronal de
dolor en los pacientes con fibromialgia, después de escuchar música.
Determinar los cambios en la conectividad funcional cerebral de la red neuronal de
dolor en los controles sanos, después de escuchar música.
Determinar la correlación entre los cambios en la conectividad funcional cerebral
de la red neuronal y el efecto analgésico reportado en los pacientes con
fibromialgia.
6. Hipótesis
H1. Existen diferencias clínicas y conductuales entre pacientes con fibromialgia y controles
sanos, específicamente, los pacientes con fibromialgia presentan mayor
autoperceción de dolor, catastrofización al dolor, y más síntomas de ansiedad y
depresión.
H2. Escuchar música placentera y lenta produce un efecto analgésico en los pacientes con
fibromialgia.
H3. La conectividad funcional de la red neuronal de dolor está alterada en los pacientes
con fibromialgia cuando se compara con los controles sanos.
H4. La conectividad funcional de la red neuronal de dolor en los pacientes con fibromialgia
disminuye después de escuchar música.
H5. La conectividad funcional de la red neuronal de dolor en los controles sanos
permanece sin cambios después de escuchar música.
!
12!
H6. La disminución de la conectividad funcional de la red neuronal de dolor se correlaciona
con el efecto analgésico de la música en los pacientes con fibromialgia.
7. Materiales y Métodos
7.1. Participantes
Participaron 40 mujeres (Figura 1) con rango de edad de 21 a 70 años (mediana = 46),
divididas en 2 grupos: un grupo experimental (mediana edad = 49; rango de edad = 22 a
70) y un grupo control (mediana de edad = 42; rango de edad = 21 a 70). En el presente
estudio se utilizaron mujeres únicamente ya que la fibromialgia afecta al sexo femenino
predominantemente a razón de 6:1 (http://iasp-pain.org). Se ha observado que hombres y
mujeres parecen experimentar el dolor de manera diferente (Racine et al., 2015),
principalmente por reportes de mujeres con un menor umbral de dolor (Miró et al., 2012)
y mayor catastrofización del dolor (Gracely et al., 2004) en comparación con hombres.
Figura 1. Histograma de Frecuencia de Edad de Participantes. FM, pacientes con fibromialgia; CS,
controles sanos.
0.00
0.01
0.02
0.03
20 40 60 80
Age
Frequency
Group
FM
HC
Age Frequency Histogram
Edad
Frecuencia
F
C
!
13!
El grupo experimental (FM) fue reclutado del Hospital General de la Secretaría de Salud y
de un grupo de apoyo de FM, ambos en la ciudad de Querétaro, México. Los pacientes
con FM asistieron al experimento en dos partes: conductual y fMRI. El grupo de controles
sanos (CS) fue reclutado a partir de anuncios colocados en el Instituto de Neurobiología,
y gracias a los trabajadores del instituto y sus familiares. Los controles sanos fueron
pareados por sexo y edad de acuerdo al grupo experimental. De igual manera, asistieron
al experimento en dos partes: conductual y fMRI. Los criterios de inclusión, exclusión y
eliminación de los participantes para participar en el estudio están descritos en la Tabla 1.
Tabla 1. Criterios de Selección de Participantes.
CRITERIOS DE INCLUSIÓN PARA PARTICIPANTES CON FIBROMIALGIA.
Cumplir con los criterios de Fibromialgia de 1990 y 2010 (Wolfe et al., 1990, 2010).
Diagnóstico de Fibromialgia por Reumatólogo Certificado.
Dolor espontáneo, continuo e intenso en la vida diaria (EVD >5 promediado por mes).
Diestros.
CRITERIOS DE INCLUSIÓN PARA CONTROLES SANOS.
Adulto Sano diagnosticado por Médico General Certificado.
Diestros.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA PACIENTES CON FIBROMIALGIA Y CONTROLES SANOS.
Imposibilidad para moverse o caminar.
Problemas endócrinos no controlados.
Problemas de Audición.
Contraindicaciones para MRI (i.e., prótesis metálicas).
Embarazo y/o lactancia.
CRITERIOS DE ELIMINACIÓN PARA PACIENTES CON FIBROMIALGIA Y CONTROLES SANOS.
Artefactos excesivos en MRI.
Posibles hallazgos patológicos en MRI.
EVD, escala verbal de clasificación del dolor; MRI, imagen por resonancia magnética.
!
14!
7.2. Diseño y Paradigma
En este estudio, todos los participantes contestaron las siguientes escalas conductuales:
la escala de catastrofización del dolor (PCS del inglés pain catastrophizing scale), el
inventario de ansiedad estado-rasgo (STAI del inglés state-trait anxiety inventory), la
prueba de auto-percepción del dolor (PSP del inglés pain self-perception scale) y la escala
del centro para estudios epidemiológicos de depresión (CES-D del inglés center for
epidemiologic studies depression scale). Los cuestionarios fueron contestados antes del
experimento de MRI (Sullivan et al., 1995; Ortega et al., 2003). Para evaluar el dolor
durante el escaneo de MRI, se midió la intensidad del dolor (ID) y el desagrado del dolor
(DD) usando la escala verbal de clasificación del dolor (EVD) (0 = sin dolor, 10 = peor
dolor posible) (Cork et al., 2004). ID se refiere a la dimensión física del dolor, mientras que
DD se refiere a la dimensión emocional del dolor. Estas dos dimensiones del dolor fueron
incluidas en el análisis debido al impacto físico y psicológico del dolor en los pacientes con
FM. Tanto la ID como el DD, fueron medidos inmediatamente antes y después de cada
condición experimental.
Las condiciones experimentales consistieron de dos fondos auditivos diferentes que los
participantes escucharon por 5 minutos mientras que el escáner de MRI no adquiría
imágenes: música y ruido rosa (condición control). Antes del estudio, los participantes
eligieron a los artistas o canciones que desearon escuchar, y las piezas musicales debían
ser placenteras y de ritmo lento. El ritmo lento se definió con un tempo < 120 beats por
minuto (bpm), determinado por el investigador principal mediante un metrónomo. El
agrado o nivel de placer fue reportado por el participante usando una escala verbal de 10
puntos (0 = desagradable, 10 = muy agradable), y para que la pieza musical fuera incluida
en el estudio, debió tener una calificación en la escala de 9 o 10. Cuando el participante
únicamente dio el nombre del artista, el investigador escogió las canciones de ese artista
basándose en dos criterios acústicos: consonancia (agrado o placentero), reportado por
el paciente, y tempo, medido por el investigador. El ruido rosa fue seleccionado en un
estudio piloto anterior, en el cual, diversos tipos de ruido blanco fueron presentados a
participantes sanos (Garza-Villarreal et al., 2012). El ruido rosa resultó ser el más neutro
en comparación con otros tipos de ruido (ej., ruido blanco).
!
15!
Los participantes escucharon los estímulos auditivos dentro del escáner de MRI, periodo
en el cual no se obtuvieron secuencias para minimizar el ruido no deseado (Figura 2). El
orden de presentación de los estímulos auditivos fue contrabalanceado entre participantes
para evitar un efecto de orden. Los estímulos auditivos fueron presentados utilizando los
audífonos NordicNeuroLab AS (Bergen, Norway) MRI-safe. Para cada sesión, hubo cuatro
adquisiciones de rs-fMRI en total (rs-fMRI 1, rs-fMRI 2, rs-fMRI 3, rs-fMRI 4) que duraron
5 minutos cada una. La ID y el DD fueron medidos en los pacientes con FM únicamente,
inmediatamente antes y después de la presentación de cada estímulo auditivo. Los
estímulos visuales (fijación y condición wash-out) fueron presentados en una pantalla
proyectada a través de un espejo montado en la bobina principal del escáner de MRI. La
condición de lavado (wash-out) consistió en mirar un video documental (ej., biografía de
Bill Gates) con sonido, periodo en el cual las imágenes cerebrales estructurales fueron
adquiridas. El propósito de la condición wash-out fue evitar efectos cruzados analgésico
y/o cognitivos. Los estímulos visuales fueron presentados usando el software VLC Media
Player (http://videolan.org). Un total de cinco condiciones fueron definidas para el análisis
estadístico de rs-fMRI: basal (BL), pre-control (Cpre), post-control (Cpos), pre-música
(Mpre), y post-música (Mpos). La condición BL fue definida como la primera secuencia de
rs-fMRI adquirida de cada participante, y fue utilizada para analizar diferencias en CF entre
grupos experimentales (FM y CS) antes de la intervención musical.
Figura 2. Paradigma Experimental de rs-fMRI. Las condiciones experimentales fueron ruido rosa y
música. La adquisición de imágenes fue realizada antes y después de cada condición experimental. El
dolor (ID y DD) fue reportado por los pacientes con FM únicamente, antes y después de cada condición
experimental. La condición wash-out fue ejecutada durante el periodo de escaneo estructural. RUIDO
ROSA, condición control; EVD, escala verbal de clasificación de dolor; rs-fMRI, imagen por resonancia
magnética funcional en estado de reposo; * fijación de la mirada
ESCANEO
ESTRUCTURAL
~15 min
*
rs-
fMRI
1
5 min
RUIDO
ROSA
5 min
*
rs-
fMRI
2
5 min
EVD
EVD
*
rs-
fMRI
3
5 min
MÚSICA
5 min
*
rs-
fMRI
4
5 min
EVD
EVD
!
16!
7.3. Procedimiento
Los pacientes con FM fueron reclutados a través de un grupo de ayuda de FM y del
Hospital General de la Secretaría de Salud, ambos ubicados en la ciudad de Querétaro,
México. Los CS fueron reclutados usando volantes colocados en el Instituto de
Neurobiología (UNAM), y con la ayuda de estudiantes y trabajadores del mismo instituto.
Los potenciales participantes fueron informados y entrevistados por teléfono para
asegurar que cumplieran con los criterios de inclusión. Después de que los participantes
fueron confirmados como elegibles, y aceptaron a participar en el estudio, se les solicitó
las piezas musicales o artistas que quisieran escuchar durante el experimento, las cuales
debían cumplir con las características descritas en la sección anterior. Durante el escaneo
de MRI, los pacientes con FM calificaron su dolor espontáneo antes y después de cada
condición auditiva. Los CS no experimentaron dolor, por lo tanto, el dolor no fue valorado.
7.4. Adquisición de Datos de MRI
La adquisición de imágenes se realizó en la Unidad de Resonancia Magnética del Instituto
de Neurobiología de la Universidad Nacional Autónoma de México, ubicado en Juriquilla,
Querétaro, México, usando un escáner GE Discovery MR750 de 3.0 Teslas (HD, General
Electric Healthcare, Waukesha, WI, EUA) y una antena comercial de 32 canales. Se
obtuvieron imágenes anatómicas T1 de alta resolución utilizando la secuencia de pulso
FSPGR BRAVO: plano de orientación = sagital, tiempo de repetición = 7.7 ms, tiempo eco
= 3.2 ms, matriz = 256 x 256, campo de visión = 256 mm2, grosor de rebanada = 1 mm,
tamaño de voxel = 1 mm3, espacio entre rebanadas = 0 mm, orden de rebanadas =
intercalado, orden de vista = ascendente, número de rebanadas = 168. Además, se utilizó
una secuencia de gradiente eco para recolectar datos de rs-fMRI usando los siguientes
parámetros: plano de orientación = axial, tiempo de repetición = 3000 ms, tiempo de eco
= 40ms, matriz = 128 x 128, campo de visión = 256 mm2, grosor de rebanada = 3 mm,
tamaño de voxel = 2 x 2 x 3 mm, espacio entre rebanadas = 0 mm, orden de rebanadas =
intercalado, orden de vista = ascendente, número de rebanadas = 43. El tiempo total de
escaneo para cada sesión de rs-fMRI fue de cinco minutos, con un total de 100 volúmenes
cerebrales adquiridos. Durante la adquisición de rs-fMRI, los participantes no realizaron
!
17!
ninguna tarea, pero se les indicó que se mantuvieran alerta, con los ojos abiertos y la
mirada fija en una cruz blanca en el centro de un fondo negro presentado en la pantalla.
Todas las imágenes se obtuvieron en formato DICOM, y fueron anonimizadas y
convertidas a formato NIFTI utilizando el software dcm2nii de MRIcron (Rorden & Brett,
2000).
7.5. Análisis Estadístico de Cuestionarios y Mediciones de Dolor
La estadística descriptiva e inferencial de los datos y gráficos se realizó utilizando el
software R Statistics (Team, 2014) y el paquete “ggplot2” de R (Wickham, 2009). Para
establecer diferencias conductuales entre grupos experimentales (FM y CS), se realizó
una prueba t-student no pareada de dos colas en los resultados de los cuestionarios de
PSP, PCS, STAI y CES-D. Los resultados de las mediciones de ID y DD no presentaron
una distribución normal, por lo tanto, se realizó un análisis no paramétrico pareado de dos
colas utilizando la prueba de rangos de Mann-Whitney. Este análisis se realizó en la
diferencia de las variables DID (pre – post ID) y DDD (pre post DD) entre las dos
condiciones experimentales (música y ruido rosa). Tres pacientes fueron excluidos de este
análisis debido a falta de datos de medición de dolor (n = 17).
7.6. Análisis de Conectividad Funcional
Los datos de rs-fMRI fueron preprocesados y analizados utilizando el software CONN para
Matlab (Functional Connectivity Toolbox, Gabrieli Lab., 2015). Las imágenes estructurales
y funcionales fueron importadas a CONN y el pre-procesamiento incluyó los siguientes
pasos: realineación, corrección de tiempo de corte, segmentación y normalización
estructural (segmentación de sustancia gris / sustancia blanca / líquido cefalorraquíedo y
normalización al espacio MNI de manera simultánea), normalización al espacio MNI de los
datos funcionales, detección de outliers (identificación de escaneos outliers basado en
ART = 2.5 mm; umbral de señal global en valor Z = 3), y suavizado (circunvolución con
kernel Gaussiano = 5 mm). Para las variables de ruido se utilizó una regresión con un filtro
de 0.008 0-09 Hz. Para evaluar la CF se realizó un SCA. Se definió la e-RND pre-hoc
usando las siguientes áreas cerebrales o ROIs en ambos hemisferios: corteza cingular
!
18!
anterior (ACC), giro angular (AnG), amígdala (AMYG), corteza auditiva primaria (BA41),
caudado (CAU), globo pálido (GP), putamen (PUT), ínsula (INS), corteza pre-frontal
medial (mPFC), sustancia gris periacueductal (PAG), corteza cingular posterior (PCC),
corteza motora primaria (M1), corteza somatosensorial primaria (SI), corteza
somatosensorial secundaria (SII), corteza motora suplementaria (SMA), surco temporal
superior (STS), y tálamo (THA) (Figura 3, Tabla Suplementaria 1). Las semillas de la e-
RND fueron definidas de acuerdo a diversos estudios de dolor (Gracely et al., 2002; Zaki
et al., 2007; Baliki et al., 2008; Burgmer et al., 2009; Cifre et al., 2012; Garza-Villarreal et
al., 2015), así como atlas de neuroimagen (Harvard-Oxford atlas FSLview; Juelich
Histological Atlas FSLview), y Neurosynth (Yarkoni et al., 2011) usando “dolor” y “dolor
crónico” como términos de búsqueda. Las 34 semillas fueron construidas usando el
comando fslmaths (FMRIB Software Library v5.0, Analysis Group, FMRIB, Oxford, UK),
con una esfera kernel de 5 mm cada una. Posteriormente, se realizó un análisis de
correlación ROI-a-voxel para cada semilla de manera independiente. Primero, se comparó
la condición BL entre grupos experimentales (FM vs CS) (intra-sujetos). Segundo, se
realizó un contraste entre-sujetos de las diferentes condiciones: Cpre vs Cpos, y Mpre vs
Mpos. Todos los contrastes analizados se realizaron utilizando t-tests corregidos por
múltiples comparaciones usando la tasa de falsos positivos (FDR del inglés false discovery
rate) con q = 0.05 para cada prueba y para cada clúster. Para determinar si el efecto
analgésico de la música se correlaciona con los resultados de CF en los pacientes con
FM, los valores resultantes de DID y DDD, junto con el resultado del análisis de CF
(Mpre<Mpos) fueron transformados a valores Z, y se realizó una correlación de Pearson
de dos colas con a = 0.05.
!
19!
Figura 3. Red Neuronal de Dolor (imagen en 3D). Análisis de correlación basado en semillas de datos de
rs-fMRI. Cada esfera representa una región de interés en la red de dolor, con un diámetro de 5 cm cada una
y en ambos hemisferios. Corteza cingular anterior (ACC), giro angular (AnG), amígdala (AMYG), caudado
(CAU), globo pálido (GP), putamen (PUT), ínsula (INS), corteza pre-frontal medial (mPFC), sustancia gris
periacueductal (PAG), corteza cingular posterior (PCC), corteza motora primaria (M1), corteza
somatosensorial primaria (SI), corteza somatosensorial secundaria (SII), corteza motora suplementaria
(SMA), surco temporal superior (STS), y tálamo (THA).
!
20!
8. Resultados
8.1. Cuestionarios Conductuales y de Dolor
Como era de esperarse, y en acuerdo a estudios conductuales previos de FM, la auto-
percepción del dolor, la catastrofización del dolor, ansiedad y depresión fueron
significativamente diferentes entre pacientes con FM y CS (Tabla 2). Los pacientes con
FM presentan mayor auto-percepción del dolor (p < 0.001), mayor catastrofización del
dolor (p < 0.001), y más síntomas de ansiedad (p < 0.001) y depresión (p < 0.001), en
comparación con CS (Figura 4).
Tabla 2. Estadística Descriptiva e Inferencial de los Participantes.
Grupo
CS (n=20)
FM (n=20)
p
Media (DE)
Media (DE)
Edad (mediana/rango)
42 (21-70)
49 (22-70)
0.28
PCS
12 (±10.9)
27.6 (±12.5)
˂ 0.001
Impotencia
4.9 (±4.9)
13.3 (±5.7)
˂ 0.001
Magnificación
2.6 (±2.6)
5.3 (±3.8)
0.012
Rumia
4.5 (±4.2)
9.3 (±4.6)
0.001
PSP
17.6 (±23.7)
56.1 (±28.7)
˂ 0.001
STAI
26.1 (±10.7)
52.8 (±20.1)
˂ 0.001
Estado
11.8 (±7.1)
19.5 (±10.6)
0.01
Rasgo
14.3 (±5.8)
33.3 (±12.8)
˂ 0.001
CES-D
11 (±8.6)
31 (±13.7)
˂ 0.001
CS, controles sanos; FM, pacientes con fibromialgia, PCS, Escala de Catastrofización del Dolor; PSP,
Escala de autopercepción del dolor; STAI, Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo; CESD, Escala de
Depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos (cuestionarios disponibles en apéndice).
!
21!
Figura 4. Diferencias conductuales entre CS y FM. FM, pacientes con fibromialgia; CS, controles sanos;
PCS, Escala de Catastrofización del Dolor; STAI, Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo; CESD, Escala de
Depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos.
La música y el ruido rosa resultaron significativamente diferentes tanto en DID (W = 60, p
= 0.002) como en DDD (W = 65.5, p = 0.004). Estos resultados sugieren que los pacientes
con FM reportaron menor nivel de dolor después de escuchar música, pero no después
de escuchar el ruido rosa (Figura 5).
Figura 5. Mediciones de Intensidad de Dolor y Desagrado de Dolor. Música vs Ruido Rosa. DID,
diferencia en intensidad de dolor; DDD, diferencia en desagrado de dolor.
0 10 20 30 40 50
PCS
p < 0.001
CS
FM
CS
CS
FM
FM
20 40 60 80 100
STAI
p < 0.001
0 10 20 30 40 50 60
CESD
p < 0.001
321 0 1 2 3 4
PI
W=60, p=0.002
RUIDO ROSA
MÚSICA
2 0 2 4
PU
W=65.5, p=0.004
DID
DDD
RUIDO ROSA
MÚSICA
!
22!
8.2. Conectividad Funcional
Condición Basal
El análisis del contraste FM > CS en la condición BL, reveló que lo pacientes con FM
muestran CF incrementada del AnG izquierdo con precuneus derecho (PCN), giro
paracingular izquierdo (PaCiG), polo temporal derecho (TP), giro temporal medial anterior
izquierdo (MTG), corteza subcallosa (SubCalC), polo frontal izquierdo (FP), y cerebelo
derecho (CRBL); del GP derecho con el giro frontal inferior (IFG); del GP izquierdo con
giro supramarginal anterior izquierdo (SMG), SMA derecha, y lobo parietal superior
derecho (SPL); de la mPFC izquierda con AnG izquierdo y FP derecho; de la PCC derecha
con el PaCiG derecho, PCC, FP derecho, y AnG izquierdo; de la PCC izquierda con PCN
derecho, corteza occipital lateral superior izquierda (LOC), LOC superior derecha, y PaCiG
derecho; y del THA izquierdo con el PaCiG izquierdo y con PAG. Los pacientes con FM
también mostraron CF disminuida de la ACC derecha con SI derecha; de la AMYG
izquierda con CRBL izquierdo; del AnG izquierdo con INS izquierda, INS derecha, SMG
anterior derecho, y giro frontal medial izquierdo (MidFG); del GP izquierdo con FP
izquierdo y PCN izquierdo; de la INS izquierda con PCN izquierdo; y de la SMA derecha
con SMA izquierdo, TP derecho, M1 derecha, y TP izquierdo (Figura 6, Tabla 3). Estos
resultados evidencian una CF alterada de la e-RND en los pacientes con FM, cuando se
compara con CS.
!
23!
Figura 6. Condición Basal. FM vs CS. (arriba) Mapas de conectividad de la e-RND en reposo para FM
(izquierda) y CS (derecha), respectivamente. Los colores muestran correlaciones positivas (rojoamarillo) o
negativas (azul-azul claro) con la e-RND. (abajo) Correlación basada en CF semilla-a-voxel de la e-RND
(efectos positivos indican conectividad aumentada; efectos negativos indican conectividad disminuida). CF,
conectividad funcional; e-RND, red neuronal de dolor; FM, fibromialgia; CS, controles sanos; d, derecha; i,
izquierda. Semillas: ACC, corteza cingular anterior; AnG, giro angular; AMYG, amígdala; CAU, caudado;
GP, globo pálido; PUT, putamen; INS, ínsula; mPFC, corteza pre-frontal medial; PAG, sustancia gris
periacueductal; PCC, corteza cingular posterior; M1, corteza motora primaria; SI, corteza somatosensorial
primaria; SII, corteza somatosensorial secundaria; SMA, corteza motora suplementaria; STS, surco temporal
superior; THA, tálamo. Áreas correlacionadas: AnG, giro angular; CRBL, cerebelo; FP, polo frontal; IFG, polo
frontal inferior; INS, corteza insular; LOC, corteza occipital lateral superior; MTG, giro temporal medial
anterior; MidFG, giro frontal medial; PaCiG, giro paracingular; PAG, sustancia gris periacueductal; M1, giro
precentral (corteza motora primaria); SI, giro postcentral (corteza somatosensorial primaria); PCN,
precuneus; PCC, corteza cingular posterior; SubCalC, corteza subcallosa; SMG, giro supramarginal anterior;
SPL, lobo parietal superior; SMA, corteza motora suplementaria; TP, polo temporal. *p<0.5, **p<0.001. El
cambio en conectividad funcional entre condiciones, se expresa por un aumento en la conectividad funcional
por una mayor correlación de la señal BOLD entre dos áreas, o una disminución de conectividad funcional,
por una anticorrelación de la señal BOLD entre dos áreas. Todos los contrastes analizados fueron corregidos
por múltiples comparaciones utilizando la tasa de falsos positivos (FDR del inglés false discovery rate) con
q = 0.05.
FM > CS
CS > FM
!
24!
Tabla 3. Resultados de t-tests pareados: análisis del contraste FM vs CS en la condición BL.
Semilla
Área Correlación
Coordenadas MNI
b
T
p
Conectividad
ACC-d
SI-d
60, -04, 36
-0.24
-5.19
0.006
disminuida
AMYG-i
CRBL-i
-26, -76, -30
-0.22
-5.72
0.04
disminuida
AnG-i
PCN-d
06, -64, 40
0.31
6.17
<0.001
incrementada
PaCiG-i
-04, 54, 18
0.29
7.45
<0.001
incrementada
TP-d
58, -02, -26
0.28
7.37
<0.001
incrementada
MTG-i
-56, -04, -26
0.31
6.41
<0.001
incrementada
SubCalC
-06, 16, -20
0.25
6.4
<0.001
incrementada
FP-i
-12, 40, 44
0.32
4.98
0.02
incrementada
CRBL-d
10, -44, -48
0.23
6.12
0.02
incrementada
INS-i
-30, 20, 10
-0.26
-7.56
0.02
disminuida
SMG-d
64, -28, 26
-0.24
-4.64
0.02
disminuida
MidFG-i
-46, 32, 26
-0.28
-4.66
0.02
disminuida
INS-d
34, 20, 04
-0.24
-4.61
0.05
disminuida
GP-d
IFG-i
-52, 16, 24
0.2
5.56
0.03
incrementada
GP-i
SMG-i
-58, -40, 52
0.21
5.4
0.005
incrementada
SMA-d
00, 02, 46
0.18
5.55
0.05
incrementada
SPL-d
28, -46, 54
0.19
5.27
0.05
incrementada
FP-i
-10, 44, 02
-0.22
-5.14
<0.001
disminuida
PCN-i
-12, -60, 16
-0.19
-4.39
0.05
disminuida
INS-i
PCN-i
-18, -58, 16
-0.22
-6.08
0.01
disminuida
mPFC-i
AnG-i
-44, -58, 52
0.25
4.94
0.004
incrementada
FP-d
20, 56, -06
0.29
5.4
0.01
incrementada
PCC-d
PaCiG-d
02, 42, 26
0.26
5.91
<0.001
incrementada
PCC-i
00, -38, 44
0.24
5.37
0.005
incrementada
FP-d
42, 56, 14
0.22
7.05
0.02
incrementada
AnG-i
-50, -60, 28
0.27
4.48
0.05
incrementada
PCC-i
PCN-d
10, -56, 28
0.3
6.7
<0.001
incrementada
LOC-i
-40, -72, 32
0.3
6.79
<0.001
incrementada
PaCiG-d
02, 44, 26
0.25
6.91
<0.001
incrementada
SLOC-d
44, -54, 28
0.27
6.3
<0.001
incrementada
SMA-d
SMA-i
-04, -16, 64
-0.29
-7.47
<0.001
disminuida
TP-d
56, 16, -06
-0.27
-6.48
<0.001
disminuida
M1-d
54, 00, 44
-0.24
-6.26
0.002
disminuida
TP-i
-54, 18, -10
-0.23
-5.35
0.02
disminuida
THA-i
PaCiG-i
-08, 34, 26
0.22
5.58
0.01
incrementada
PAG
00, -38, -48
0.19
6.02
0.02
incrementada
b, tamaño del efecto; T, valor-T; p-FDR, p, valor-p; d, derecha; i, izquierda. Semillas: ACC, corteza cingular
anterior; AnG, giro angular; AMYG, amígdala; CAU, caudado; GP, globo pálido; PUT, putamen; INS, ínsula;
mPFC, corteza pre-frontal medial; PAG, sustancia gris periacueductal; PCC, corteza cingular posterior; M1,
corteza motora primaria; SI, corteza somatosensorial primaria; SII, corteza somatosensorial secundaria; SMA,
corteza motora suplementaria; STS, surco temporal superior; THA, tálamo. Áreas correlacionadas: AnG, giro
angular; CRBL, cerebelo; FP, polo frontal; IFG, polo frontal inferior; INS, corteza insular; LOC, corteza occipital
lateral superior; MTG, giro temporal medial anterior; MidFG, giro frontal medial; PaCiG, giro paracingular; PAG,
sustancia gris periacueductal; M1, giro precentral (corteza motora primaria); SI, giro postcentral (corteza
somatosensorial primaria); PCN, precuneus; PCC, corteza cingular posterior; SubCalC, corteza subcallosa;
SMG, giro supramarginal anterior; SPL, lobo parietal superior; SMA, corteza motora suplementaria; TP, polo
temporal. Todos los contrastes analizados fueron corregidos por múltiples comparaciones utilizando la tasa de
falsos positivos (FDR del inglés false discovery rate) con q = 0.05.
!
25!
Pacientes con Fibromialgia
El análisis del contraste Cpre vs Cpos en los pacientes con FM no resultó significativo, por
lo tanto, la condición control (ruido rosa), se comportó como era esperado. El análisis del
contraste Mpre vs Mpos reveló que, después de escuchar música, los pacientes con FM
mostraron una disminución de la CF de la ACC izquierda con el giro temporal superior
derecho posterior derecho (STG) y SPL derecho; del AnG izquierdo con PCN, giro frontal
superior izquierdo (SFG), SFG derecho, PCC izquierda, y MTG derecha; de la INS
izquierda con M1 izquierda; de la M1 izquierda con PaCiG izquierdo; de la SI izquierda
con el polo occipital derecho (OP). Únicamente existió un incremento de la CF, de la
AMYG izquierda con el MidFG derecho (Figura 7, Tabla 4).
Figura 7. Pacientes con Fibromialgia. Contraste Mpre vs Mpos. a. Mapas de conectividad de la e-RND en
reposo para las condiciones Mpre (arriba) y Mpos (abajo), respectivamente. Los colores muestran correlaciones
positivas (rojo-amarillo) o negativas (azul-azul claro) con la e-RND. b. Correlación basada en CF semilla-a-voxel
de la e-RND (efectos positivos indican aumento de la conectividad; efectos negativos indican disminución de la
conectividad). CF, conectividad funcional; e-RND, red neuronal de dolor; d, derecha; i, izquierda. Semillas: ACC,
corteza cingular anterior; AMYG, amígdala; AnG, giro angular; INS, ínsula; M1, corteza motora primaria; SI,
corteza somatosensorial primaria. Áreas correlacionadas: MidFG, giro frontal medial; MTG, giro temporal medial;
OP, polo occipital; PaCiG, giro paracingular; M1, giro precentral (corteza motora primaria); PCN, precuneus; PCC,
corteza cingular posterior; SFG, giro frontal superior; STG, giro temporal superior; SPL, lóbulo parietal superior.
*p<0.5, **p<0.001. El cambio en conectividad funcional entre condiciones, se expresa por un aumento en la
conectividad funcional por una mayor correlación de la señal BOLD entre dos áreas, o una disminución de
conectividad funcional, por una anticorrelación de la señal BOLD entre dos áreas. Todos los contrastes
analizados fueron corregidos por múltiples comparaciones utilizando la tasa de falsos positivos (FDR del inglés
false discovery rate) con q = 0.05.
!
26!
Tabla 4. Resultados de los t-tests pareados: análisis del contraste Mpre vs Mpos en FM.
Semilla
Área Correlacionada
Coordenadas MNI
b
T
p
Conectividad
ACC-i
STG-d
68, -16, 04
-0.22
-7.09
<0.001
disminución
SPL-d
18, -52, 72
-0.21
-6.22
0.04
disminución
AMYG-i
MidFG-d
28, 30, 36
0.18
5.97
0.02
incremento
AnG-i
SFG-d
10, 16, 64
-0.22
-6.22
0.01
disminución
SFG-i
-08, 18, 60
-0.22
-7.64
0.03
disminución
PCC-d
02, -16, 48
-0.21
-7.05
0.05
disminución
MTG-d
70, -16, -08
-0.25
-7.97
0.05
disminución
PCN-d
10, -56, 28
-0.21
-6.99
0.05
disminución
INS-i
M1-i
-18, -26, 56
-0.18
-8.72
0.03
disminución
M1-i
PaCiG-i
-04, 36, 26
-0.2
-6.86
0.02
disminución
SI-i
OP-d
18, -92, 06
-0.2
-5.99
0.001
disminución
b, tamaño del efecto; T, valor-T; p, valor-p; d, derecha; i, izquierda. Semillas: ACC, corteza cingular
anterior; AMYG, amígdala; AnG, giro angular; INS, ínsula; M1, corteza motora primaria; SI, corteza
somatosensorial primaria. Áreas correlacionadas: MidFG, giro frontal medial; MTG, giro temporal medial;
OP, polo occipital; PaCiG, giro paracingular; M1, giro precentral (corteza motora primaria); PCN,
precuneus; PCC, corteza cingular posterior; SFG, giro frontal superior; STG, giro temporal superior; SPL,
lóbulo parietal superior. Todos los contrastes analizados fueron corregidos por múltiples comparaciones
utilizando la tasa de falsos positivos (FDR del inglés false discovery rate) con q = 0.05.
Controles Sanos
El análisis del contraste Cpre vs Cpos en CS no resultó significativo. El análisis del
contraste Mpre vs Mpos, reveló que, después de escuchar música, los CS mostraron un
incremento de la CF de la AMYG derecha con SI derecha, SLOC izquierda y SLOC
derecha; del AnG derecho con el giro lingual (LG); de la SI derecha con SLOC derecha e
hipocampo derecho (HIPP); de la SII derecha con la M1 derecha. Además, disminución
de la CF de la INS derecha con el CRBL izquierdo; de la PAG izquierda con M1 izquierda
y SPL izquierdo (Figura 8, Tabla 5).
!
27!
Figura 8. Controles Sanos. Contraste Mpre vs Mpos. a. Mapas de conectividad de la e-RND en reposo
para las condiciones Mpre (arriba) y Mpos (abajo), respectivamente. Los colores muestran correlaciones
positivas (rojo-amarillo) o negativas (azul-azul claro) con la e-RND. b. Correlación basada en semilla-a-voxel
de CF de la e-RND (efectos positivos indican aumento de la conectividad; efectos negativos indican
disminución de la conectividad). CF, conectividad funcional; e-RND, red neuronal de dolor; d, derecha; i,
izquierda. Semillas: AMYG, amígdala; AnG, giro angular; INS, corteza insular; PAG, sustancia gris
periacueductal; SI, corteza somatosensorial primaria; SII, corteza somatosensorial secundaria. Áreas:
CRBL, cerebelo; HIPP, hipocampo; SLOC, corteza occipital lateral superior; LG, giro lingual; PAG, sustancia
gris periacueductal; M1, corteza motora primaria; SI, corteza somatosensorial primaria; SPL, lóbulo parietal
superior. *p<0.5, **p<0.001. El cambio en conectividad funcional entre condiciones, se expresa por un
aumento en la conectividad funcional por una mayor correlación de la señal BOLD entre dos áreas, o una
disminución de conectividad funcional, por una anticorrelación de la señal BOLD entre dos áreas. Todos los
contrastes analizados fueron corregidos por múltiples comparaciones utilizando la tasa de falsos positivos
(FDR del inglés false discovery rate) con q = 0.05.
!
28!
Tabla 5. Resultados de los t-tests pareados: análisis del contraste Mpre vs Mpos en CS.
Semilla
Área Correlación
Coordenadas MNI
b
T
p
Conectividad
AMYG-d
SI-d
56, -14, 32
0.17
5.42
0.02
incremento
SLOC-i
-20, -74, 34
0.18
7.08
0.03
incremento
SLOC-d
16, -80, 44
0.2
4.99
0.04
incremento
AnG-d
LG-i
-14, -56, -02
0.19
5.87
0.03
incremento
INS-d
CRBL-i
-38, -86, -24
-0.18
-6.42
0.03
disminución
PAG
M1-i
-16, -18, 54
-0.17
-8.7
0.003
disminución
SPL-i
-14, -56, 68
-0.22
-6.17
0.02
disminución
SI-d
SLOC-d
32, -68, 44
0.19
6.86
<0.001
incremento
HIPP-d
30, -12, -22
0.18
9.41
0.007
incremento
SII-d
M1-d
12, -12, 70
0.18
8.23
<0.001
incremento
b, tamaño del efecto; T, valor-T; p, valor-p; d, derecha; i, izquierda. Semillas: Semillas: AMYG,
amígdala; AnG, giro angular; INS, corteza insular; PAG, sustancia gris periacueductal; SI, corteza
somatosensorial primaria; SII, corteza somatosensorial secundaria. Áreas: CRBL, cerebelo; HIPP,
hipocampo; SLOC, corteza occipital lateral superior; LG, giro lingual; PAG, sustancia gris
periacueductal; M1, corteza motora primaria; SI, corteza somatosensorial primaria; SPL, lóbulo parietal
superior. Todos los contrastes analizados fueron corregidos por múltiples comparaciones utilizando la
tasa de falsos positivos (FDR del inglés false discovery rate) con q = 0.05.
Correlatos Neuronales de la Analgesia Inducida por Música en Pacientes con Fibromialgia.
Se encontraron correlaciones significativas entre el cambio en los reportes de dolor (DID
y DDD) y el cambio de CF en pacientes con FM (Mpre<Mpos). DID se correlacionó
negativamente con la diminución de CF entre AnG izquierdo y PCC derecha (r = -0.28, p
= 0.04), negativamente con la disminución de CF entre AnG izquierdo y PCN derecho (r =
-0.49, p = 0.04), y positivamente con el incremento de CF entre AMYG izquierda y MidFG
derecho (r = 0.56, p = 0.02), después de escuchar música. DDD no mostró ninguna
correlación significativa con los cambios de CF de la e-RND después de escuchar música
(Figura 9).
!
29!
Figura 9. Gráfica de dispersión y línea de regresión. Correlación entre Mpre<Mpos y ∆ID/∆DD en
pacientes con Fibromialgia. ∆ID, diferencia de intensidad de dolor; ∆DD, diferencia de desagrado de dolor;
AMYG, amígdala; AnG, giro angular; PCC, corteza cingular posterior; PCN, precuneus; MidFG, giro frontal
medial; r, coeficiente de correlación de Pearson.
9. Discusión
En el presente proyecto investigamos los correlatos neuronales de la AIM en pacientes
con FM, usando cuestionarios conductuales y rs-fMRI, y comparamos estos resultados
con los de un grupo de CS pareados por edad. Conductualmente, los pacientes con FM
exhibieron más síntomas de ansiedad y depresión, así como mayor percepción y
catastrofización del dolor. Las diferencias en la señal BOLD fueron medidas por medio de
un SCA sobre la CF de la denominada e-RND, entre pacientes con FM y CS, así como del
efecto de la música y la condición control (ruido rosa). En la condición BL, encontramos
una CF alterada de la e-RND en los pacientes con FM. Encontramos que escuchar música
reduce el dolor percibido en los pacientes con FM, y que este efecto analgésico se
correlacionó negativamente con la disminución de la CF del AnG izquierdo con PCC
derecha y PCN derecho, y positivamente con el aumento de la CF de la AMYG con el
MidFG derecho. Los CS mostraron un efecto significativo de la música en la CF de áreas
relacionadas con dolor, y otras funciones cerebrales, tales como AMYG, AnG, INS, HIPP,
!
30!
y cortezas primarias motora y somatosensorial. Para ambos grupos (FM y CS), el ruido
rosa no mostró ningún efecto significativo en la CF de la e-RND. Por lo tanto, la condición
control se comportó como era de esperarse.
Conducta Alterada en Pacientes con Fibromialgia
Los pacientes con FM se comportan de manera diferente a los CS. La FM está asociada
a una alta incidencia de ansiedad y depresión (Uçar et al., 2015; Garcia-Fontanals et al.,
2017; Costa et al., 2017). La catastrofización es una condición común en los pacientes
con FM (Schreiber et al., 2017). La disminución de la inhibición central, o facilitación, de
la percepción de dolor, sumado a la atención enfocada en su propia condición patológica,
puede aumentar el dolor crónico en FM, una condición difícil de estudiar, diagnosticar y
tratar.
Análisis de Correlación Basada en Semillas sobre la Conectividad Funcional
Nuestros resultados de rs-fMRI mostraron diferencias en la CF de las semillas
seleccionadas, entre grupos experimentales (FM y CS), y entre condiciones
experimentales (música y ruido rosa). El análisis de CF consiste en medir correlaciones
voxel-a-voxel (ICA), ROI-a-ROI (teoría de grafos), ROI-a-voxel (SCA), y circuitos
dinámicos, entre otros. Estos abordajes al análisis de CF han ayudado a desarrollar
nuevos conceptos y teorías sobre la función cerebral en reposo, conduciendo a un mejor
entendimiento de los correlatos neuronales de procesos sensitivos, afectivos, cognitivos,
y patológicos (Fox & Raichle, 2007; Smith et al., 2009). Las fluctuaciones espontáneas de
la señal BOLD durante el reposo puede ser correlacionado entre regiones de interés y el
cerebro completo (ROI-a-voxel). Por lo tanto, analizamos las correlaciones entre áreas
relacionadas al dolor. El concepto de la e-RND puede ser un sesgo en cierto grado, ya
que las áreas cerebrales seleccionadas no son exclusivas de dolor. Sin embargo, la
evidencia científica relaciona a las ROIs seleccionadas están asociadas a la activación de
áreas cerebrales durante la percepción de dolor (Gracely et al., 2002; Zaki et al., 2007;
Baliki et al., 2008; Burgmer et al., 2009).
!
31!
Encontramos que la CF en reposo de AnG, PCC, GP, mPFC y THA está aumentada en
los pacientes con FM, cuando se comparan con CS, sugiriendo que estas semillas
pudieran representar nodos o ejes dentro de la e-RND en reposo. La CF incrementada de
AnG, PCC y mPFC con áreas tales como PCN y SLOC, pudieran evidenciar un
acoplamiento dinámico de la CF de la DMN durante la percepción de dolor. Los pacientes
con FM parecen realizar procesos autobiográficos y de auto-percepción de manera
continua y persistente, comúnmente producidos durante la ruminación (Kucyi et al., 2014;
Lin et al., 2017). Estos resultados parecen estar de acuerdo con estudios de neuroimagen
previos que evidencian la activación de estas áreas durante la percepción de dolor
(Apkarian et al., 2005; Taylor et al., 2009). El incremento de la CF de THA con PAG puede
explicar la facilitación neuronal de la entrada de dolor al sistema nervioso central. Estudios
previos han encontrado diversas áreas cerebrales tales como PAG, INS, FP, AMYG,
hipotálamo y medula rostral ventro medial, como involucradas en la vía descendente del
dolor (Tracey et al., 2007; Henderson & Keay 2017; Chen et al., 2017; Bannister &
Dickenson, 2017). El incremento de la CF en los ganglios basales (GP) con SMG y SMA
puede jugar un papel importante en la integración de aspectos motores, emocionales,
autonómico y cognitivos del dolor en FM (Cifre et al., 2012).
Adicionalmente, encontramos que la CF de ACC, AMYG, AnG, INS y SMA está disminuida
en los pacientes con FM, cuando se comparan con CS. La CF disminuida de SMA con
M1, SMA contralateral y TP bilateral, podría explicar una conectividad alterada de áreas
motoras con regiones límbicas y paralímbicas (Olson et al., 2007). Los pacientes con FM
parecen procesar emociones y dolor de una manera particular. Además, la CF disminuida
entre otras regiones relacionadas a emociones tales como AMY e INS pueden apoyar esta
hipótesis (Lazaridou et al., 2017). Finalmente, la CF disminuida de ACC y AnG con INS y
SI evidencian un procesamiento somatosensorial alterado con áreas límbicas y áreas
relacionadas a dolor en pacientes con FM (Kim et al., 2014; Kim et al., 2015; Loggia et al.,
2015; Schreiber et al., 2017).
!
32!
La Música Cambia la Conectividad Funcional de la Red Neuronal de Dolor
Nuestros resultados en pacientes con FM mostraron cambios de CF de diversas áreas
relacionadas al dolor, tales como ACC, AMYG, AnG, INS, M1 y SI, después de escuchar
música. Estas semillas presentaron una lateralización a la izquierda, y todas menos AMYG
mostraron una disminución de la CF. La disminución de la CF de ACC con STG (corteza
auditiva primaria) podría sugerir un papel importante del procesamiento del sonido en la
modulación de la actividad de una región relacionada con dolor, o viceversa, generadores
corticales modulando entradas sensoriales (Harriot & Schwedt, 2014; Schwedt et al.,
2015). La disminución de CF de ACC con SPL (asociación somatosensorial) podría sugerir
una conexión significativa y esperada entre un área relacionada al dolor y un área de
sensación (Orenius et al., 2017), apoyando el efecto de la AIM. La disminución de la CF
entre INS, PaCiG, M1 y SI puede estar relacionada a una disminución de procesos
límbicos y paralímbicos asociados con procesos somatomotores que están más activos
durante el dolor (Orenius et al., 2017). Estos procesos parecen presentar una
superposición del elemento distractorio de la música (Mitchell et al., 2006; Garza-Villarreal
et al., 2012). La disminución de la CF entre AnG y SFG (premotor y SMA) podría sugerir
una desunión de áreas relacionadas a dolor y atención, después de escuchar música
(Seghier, 2012; Greicius et al., 2003). La disminución de CF entre AnG, PCC y PCN, puede
sugerir una disminución de la actividad de áreas relacionadas a la DMN después de
escuchar música, la cual podría estar incrementada durante la percepción de dolor y otros
procesos relacionados a la teoría de la mente (Fox et al., 2005). Finalmente, el incremento
de la CF entre AMYG y MidFG después de escuchar música podría ser secundaria a la
asociación entre la atención auditiva y la emociones (Nakai et al., 2005), recuperación de
memoria (Ranganath et al., 2003), y emociones positivas (Kerestes et al., 2012), todas
características de la música seleccionada para este estudio.
Escuchar música produce cambios en la CF de CS (Karmonik et al., 2016; Brodal et al.,
2017; Alluri et al., 2017). Nuestros resultados mostraron tanto incremento como
disminución de la CF de las semillas seleccionadas para la e-RND después de escuchar
música, tales como AMYG, AnG, INS, PAG, SI y SII. Como se mencionó en la introducción
de la discusión, las áreas seleccionadas para construir la e-RND no son exclusivas de
!
33!
dolor, y pueden estar activas durante otros procesos cognitivos. La valencia emocional de
la música podría jugar un papel clave en conectar áreas de procesamiento límbico,
somatomotor, de memoria y de imagen visual (Koelsch, 2014). AMYG mostró un aumento
en la CF con SI y SLOC en ambos hemisferios después de escuchar música, áreas
parietales con funciones somatosensoriales y áreas occipitales involucradas en imagen
visual mental (Platel et al., 1997). Encontramos incremento de la CF de AnG con LG,
posiblemente secundaria a procesos de memoria visual y visuo-límbicos, realizados
después de escuchar música (Rogenmoser et al., 2016). El incremento de CF de cortezas
somatosensoriales (SI y SII) y cortezas occipitales de asociación con la corteza motora e
hipocampo apoya esta hipótesis (Groussard et al., 2014; Frühholz et al., 2016). También
encontramos disminución de CF entre INS y PAG con áreas motoras como M1 (corteza
motora primaria), CRBL, y SPL, que puede ser causada por una atención enfocada en la
música, y un probable estado de relajación en adultos sanos (Brattico et al., 2017).
Nuestros resultados mostraron que los pacientes con FM experimentan un efecto
analgésico después de escuchar música, y este efecto se correlaciona con cambios de
CF de la e-RND. Un mayor efecto analgésico (∆ID) se correlacionó con menor CF de AnG
con PCC y PCN, y con mayor CF de AMYG con MidFG. En otras palabras, la AIM se
correlacionó con una disminución de la CF entre áreas importantes de la DMN (Garza-
Villarreal et al., 2015), y aumento de la CF para procesos de emoción, recuperación de
memoria, y atención auditiva. Estos cambios en CF después de escuchar música, y su
correlación con una reducción en la percepción de dolor en pacientes con FM, podría ser
secundaria mecanismos cognitivos que se superponen a las condiciones basales durante
el dolor, como la distracción, familiaridad, placer, relajación, y emociones evocadas por la
memoria.
Limitaciones
Los pacientes con FM que participaron en este estudio se encontraban bajo diferentes
tipos de medicación, y tenían varias comorbilidades por las cuales no fue posible controlar.
Sin embargo, nuestros resultados mostraron un efecto analgésico inducido por la música
familiar y escogida por los pacientes. Dicho efecto fue independiente a la toma de
!
34!
medicamentos para el dolor. Sería de interés clínico examinar la reducción potencial en la
toma de medicamentos después de la intervención musical. Debe notarse que aun cuando
la exposición a la música en este estudio pudiese ser limitada (5 min), y la duración precisa
del efecto analgésico no fue consistente entre sujetos de experimentación, lo que sugiere
una alta variabilidad de la AIM. Una revisión sistemática y meta-análisis de la intervención
musical para condiciones de dolor crónico realizado por nuestro grupo (Garza-Villarreal et
al., 2017), mostró que la música reduce el dolor en condiciones de dolor crónico (cáncer,
síndrome de colon irritable, cuidados paliativos, osteoartritis, fibromialgia, esclerosis
múltiple, dolor crónico no-maligno), y que una intervención musical de 25 a 30 minutos
parece ser suficiente para producir un efecto analgésico significativo de la música.
Adicionalmente, dada la naturaleza de la música, el método de ciego simple debe ser
evaluado con cautela. Sin embargo, nuestros resultados muestran que la condición control
(ruido rosa), se comportó como era de esperarse, ya que no encontramos ningún efecto
significativo en la percepción de dolor o en el análisis de CF. Finalmente, debe notarse
que nuestro grupo de CS no experimentaron dolor, y, por lo tanto, la percepción de dolor
no fue medida. Además, las regiones de interés seleccionadas para este estudio fueron
áreas relacionadas con dolor. Sin embargo, estas áreas cerebrales no son específicas de
dolor, y pueden estar relacionadas con otras funciones cerebrales, y, por lo tanto,
influenciadas al escuchar música.
10. Conclusiones
En este estudio obtuvimos, en primer lugar, un panorama general sobre la CF de la e-RND
en reposo de los pacientes con FM. Cuando se compararon con los controles sanos, los
pacientes con FM evidenciaron una CF alterada de la e-RND, con una CF incrementada
de AnG, PCC, GP, mPFC y THA, y CF disminuida de ACC, AMYG, AnG, INS y SMA. Con
esto podríamos concluir que existe un aparente acoplamiento dinámico de la CF de la
DMN durante la percepción de dolor. Estos resultados muestran congruencia con la
literatura previa y, además los complementan al asociar áreas motoras,
somatosensoriales y límbicas alteradas en el reposo del paciente con FM. También, el
incremento de la CF de THA con PAG concluye en la probable facilitación neuronal de la
entrada de dolor al sistema nervioso central presente en la FM.
!
35!
En segundo lugar, un resultado relevante fue el efecto analgésico de la música en los
pacientes con FM, el cual, se correlacionó con cambios en la CF de la e-RND. Las
características de la música (familiar, placentera y ritmo lento), provocaron mecanismos
cognitivos y emocionales que, al sumarlos, incrementan el tamaño del efecto analgésico.
Este procesamiento parece estar relacionado con un cambio en la dinámica cerebral al
escuchar música, la cual provoca distracción, placer, emociones evocadas por la memoria
y relajación.
Finalmente, encontramos que la música también afecta la CF de las áreas seleccionadas
para la e-RND en los CS. Dado que estas áreas no son específicas para dolor, es prudente
concluir que el cambio de CF después de escuchar música se debe al procesamiento de
áreas límbicas y paralímbicas asociadas al elemento emocional de la música,
recuperación de memoria y navegación espacial.
La música parece ser una alternativa, o adyuvante, a la terapia convencional de dolor
crónico en los pacientes con FM, siendo fácil de administrar, de bajo costo y con alta
disponibilidad. Nuestros hallazgos soportan esta teoría al encontrar un efecto analgésico
en los pacientes, y cambios correlacionados en la CF cerebral en reposo, evidenciando
así, nuevos correlatos de las bases neurobiológicas de la AIM.
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36!
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!
47!
Lista de Abreviaturas
Abreviatura
Significado
ACC
Corteza cingular anterior
AIM
Analgesia Inducida por Música
AMYG
Amígdala
AnG
Giro angular
BA41
Corteza auditiva primaria
BL
Condición basal
BOLD
Blood oxygen level dependent signal (Señal dependiente del nivel de oxígeno
en la sangre)
CAU
Núcleo caudado
CESD
Center for Epidemiologic Studies in Depression (Centro de estudios
epidemiológicos de depresión)
CF
Conectividad Funcional
Cpos
Después de la condición control
Cpre
Antes de la condición control
CRBL
Cerebelo
CS
Controles Sanos
DD
Desagrado del dolor
DMN
Default mode network (red de modo por defecto)
e-RND
Red neuronal de dolor experimental
EVD
Escala Visual de Dolor
FM
Fibromialgia
fMRI
Functional magnetic resonance imaging (imagenología por resonancia
magnética funcional)
FP
Polo frontal
GP
Globo pálido
HIPP
Hipocampo
IASP
International association for the study of pain (asociación internacional para el
estudio del dolor)
ICA
Independent component analysis (análisis de componentes independientes)
ID
Intensidad del dolor
IFG
Giro frontal inferior
INS
Ínsula
LG
Giro lingual
LOC
Corteza occipital lateral
M1
Corteza motora primaria
!
48!
MidFG
Giro frontal medial
MNI
Montreal Neurological Institute
mPFC
Corteza prefrontal medial
Mpos
Después de la música
Mpre
Antes de la música
MRI
Magnetic resonance imaging (Imagenología por resonancia magnética)
MTG
Giro temporal medial
OP
Polo occipital
PaCiG
Giro paracingular
PAG
Sustancia gris periacueductal
PCC
Corteza cingular posterior
PCN
Precuneus
PCS
Pain Catastrophizing Scale (Escala de Catastrofización del Dolor)
PSP
Pain self-perception scale (escala de autopercepción del dolor)
PUT
Putamen
ROIs
Regions-of-interest (regiones de interés)
rs-fMRI
Resting-state functional magnetic resonance imaging (resonancia magnética
funcional en estado de reposo)
SCA
Seed-based correlation analysis (análisis de correlación basado en semillas)
SFG
Giro frontal superior
SI
Corteza somatosensorial primaria
SII
Corteza somatosensorial secundaria
SMA
Area motora suplementaria
SMG
Giro supramarginal
SPL
Lóbulo parietal superior
STAI
State-Trait Anxiety Inventory (inventario de ansiedad estado-rasgo)
STG
Giro temporal superior
SubCalC
Corteza subcallosa
THA
Tálamo
TP
Polo temporal
!
49!
Lista de Figuras
Figura 1. Histograma de Frecuencia de Edad de Participantes.
12
Figura 2. Paradigma Experimental de rs-fMRI.
15
Figura 3. Red Neuronal de Dolor.
19
Figura 4. Diferencias conductuales entre CS y FM.
21
Figura 5. Mediciones de Intensidad de Dolor y Desagrado de Dolor.
21
Figura 6. Condición Basal. FM vs CS.
23
Figura 7. Pacientes con Fibromialgia. Contraste Mpre vs Mpos.
25
Figura 8. Controles Sanos. Contraste Mpre vs Mpos.
27
Figura 9. Gráfica de dispersión y línea de regresión. Correlación entre
Mpre<Mpos y ∆ID/∆DD en pacientes con Fibromialgia.
29
!
50!
Lista de Tablas
Tabla 1. Criterios de Selección de Participantes.
13
Tabla 2. Estadística Descriptiva e Inferencial de los Participantes.
20
Tabla 3. Resultados de t-tests pareados: análisis del contraste FM vs CS en la
condición BL.
24
Tabla 4. Resultados de los t-tests pareados: análisis del contraste Mpre vs Mpos
en FM.
26
Tabla 5. Resultados de los t-tests pareados: análisis del contraste Mpre vs Mpos
en CS.
28
!
51!
Apéndice 1.
Tabla Suplementaria 1. Centro de Coordenadas MNI de las semillas seleccionadas para la e-PNN.
Coordenadas Derechas
Coordenadas Izquierdas
Semilla
x
y
z
x
y
z
ACCab
1
8
30
-2
8
30
AMYGb
26
0
-22
-24
-2
-22
AnGb
54
-57
33
33
-48
-60
BA41b
50
-21
7
-52
-19
7
CAUab
14
4
20
-12
14
8
GPba
18
-2
-4
-12
0
2
INSa
36
6
6
-48
12
-2
M1c
10
-30
70
-10
-26
68
mPFCbd
2
46
-16
-2
46
-16
PAGeb
6
-32
-10
-6
-32
-10
PCCab
12
-56
6
-12
-56
6
PUTab
28
6
-2
-22
8
-4
SIa
52
-16
44
-48
-24
52
SIIa
52
-20
16
-58
-24
14
SMAab
12
2
68
-12
2
68
STSeb
60
-46
-4
-60
-48
-4
THAfb
20
-18
12
-10
-22
6
MNI, Montreal Neurological Institute; e-RND, red neuronal experimental de dolor; ACC, corteza
cingular anterior; AMYG, amígdala; AnG, giro angular; BA41, corteza auditiva primaria; CAU, caudado;
GP, globus pallidus; INS, corteza insular; M1, corteza motora primaria; mPFC, corteza prefrontal medial;
PAG, sustancia gris periacueductal; PCC, corteza cingular posterior; PUT, putamen; SI, corteza
somoatosensorial primaria; SII, corteza somatosensorial secundaria; SMA, área motora suplementaria;
STS, surco temporal superior; THA, tálamo. a, Gracely et al., 2002; b, Harvard-Oxford atlas FSLview;
c, Juelich Histological atlas FSLview; d, Baliki et al., 2008; e, Zaki et al., 2007; f, Burgmer et al., 2009.
!
52!
Apéndice 2. Escala de catastrofización ante el dolor
Todas las personas experimentamos situaciones de dolor en algún momento de nuestra vida.
Tales experiencias pueden incluir dolor de cabeza, dolor de muelas, dolor muscular o de
articulaciones. Las personas estamos a menudo expuestas a situaciones que pueden causar dolor
como las enfermedades, las heridas, los tratamientos dentales o las intervenciones quirúrgicas.
Estamos interesados en conocer el tipo de pensamientos y sentimientos que usted tiene cuando
siente dolor. A continuación, se presenta una lista de 13 frases que describen diferentes
pensamientos y sentimientos que pueden estar asociados al dolor. Utilizando la siguiente escala,
por favor, indique el grado en que usted tiene esos pensamientos y sentimientos cuando siente
dolor.
0: Nada en absoluto
1: Un poco
2: Moderadamente
3: Mucho
4: Todo el tiempo
Cuando siento dolor...
1. Estoy preocupado todo el tiempo pensando en si el dolor desaparecerá
2. Siento que ya no puedo más
3. Es terrible y pienso que esto nunca va a mejorar
4. Es horrible y siento que esto es más fuerte que yo
5. Siento que no puedo soportarlo más
6. Temo que el dolor empeore
7. No dejo de pensar en otras situaciones en las que experimento dolor
8. Deseo desesperadamente que desaparezca el dolor
9. No puedo apartar el dolor de mi mente
10. No dejo de pensar en lo mucho que me duele
11. No dejo de pensar en lo mucho que deseo que desaparezca el dolor
12. No hay nada que pueda hacer para aliviar la intensidad del dolor
13. Me pregunto si me puede pasar algo grave
_____ Total
!
53!
Apéndice 3. Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo.
!
54!
!
55!
!
56!
Apéndice 4. Escala del Centro de Estudios Epidemiológicos en
Depresión.
!
57!
!
58!
!
59!
!
60!
... Reviews best?tigen und erweitern diese psychophysischen Effekte eines medico- funktionalen Musikeinsatzes (7,16,30,36,58). Freien Universit?t ...
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Zusammenfassung Musik in der Schmerztherapie wird in diesem Beitrag anhand des Konzepts der Musik-Medizin bzw. der anxiolytischen Musik dargestellt. Dabei handelt es sich überwiegend um den therapeutischen Einsatz bei operativen Verfahren. Der Beitrag spricht sich für einen evidenzbasierten Gebrauch der Musik in der Schmerztherapie aus. Beispielhaft werden die schmerztherapeutischen Konzepte der Sportklinik Hellersen dargestellt. Auch die klinischen Studien zum Einsatz von Musik in der Schmerztherapie werden aufgelistet.
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A well-known tradition in the study of visual aesthetics holds that the experience of visual beauty is grounded in global computational or statistical properties of the stimulus, for example, scale-invariant Fourier spectrum or self-similarity. Some approaches rely on neural mechanisms, such as efficient computation, processing fluency, or the responsiveness of the cells in the primary visual cortex. These proposals are united by the fact that the contributing factors are hypothesized to be global (i.e., they concern the percept as a whole), formal or non-conceptual (i.e., they concern form instead of content), computational and/or statistical, and based on relatively low-level sensory properties. Here we consider that the study of aesthetic responses to music could benefit from the same approach. Thus, along with local features such as pitch, tuning, consonance/dissonance, harmony, timbre, or beat, also global sonic properties could be viewed as contributing toward creating an aesthetic musical experience. Several such properties are discussed and their neural implementation is reviewed in the light of recent advances in neuroaesthetics.
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Music can trigger emotional responses in a more direct way than any other stimulus. In particular, music-evoked pleasure involves brain networks that are part of the reward system. Furthermore, rhythmic music stimulates the basal ganglia and may trigger involuntary movements to the beat. In the present study, we created a continuously playing rhythmic, dance floor-like composition where the ambient noise from the MR scanner was incorporated as an additional instrument of rhythm. By treating this continuous stimulation paradigm as a variant of resting-state, the data was analyzed with stochastic dynamic causal modeling (sDCM), which was used for exploring functional dependencies and interactions between core areas of auditory perception, rhythm processing, and reward processing. The sDCM model was a fully connected model with the following areas: auditory cortex, putamen/pallidum, and ventral striatum/nucleus accumbens of both hemispheres. The resulting estimated parameters were compared to ordinary resting-state data, without an additional continuous stimulation. Besides reduced connectivity within the basal ganglia, the results indicated a reduced functional connectivity of the reward system, namely the right ventral striatum/nucleus accumbens from and to the basal ganglia and auditory network while listening to rhythmic music. In addition, the right ventral striatum/nucleus accumbens demonstrated also a change in its hemodynamic parameter, reflecting an increased level of activation. These converging results may indicate that the dopaminergic reward system reduces its functional connectivity and relinquishing its constraints on other areas when we listen to rhythmic music.
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Objective.?: The pathophysiology of fibromyalgia has been related to central pain sensitization. This study tested a laboratory protocol evaluating responses to slowly repeated evoked pain stimuli (SREP) that may index central pain sensitization in fibromyalgia. Design.?: A between-subjects controlled laboratory study. Subjects.?: Twenty-four fibromyalgia patients and 24 healthy participants. Methods.?: A SREP protocol was administered to all subjects, consisting of a single series of nine low-intensity pressure stimuli of five-second duration and thirty-second interstimulus interval. Subjective evoked pain intensity was assessed with a visual analogical scale. Clinical fibromyalgia pain was assessed with the McGill Pain Questionnaire. Results.?: Perceived pain intensity increased during the SREP protocol in fibromyalgia patients but not in healthy participants. Neither pain threshold nor pain tolerance was associated with SREP. Degree of SREP sensitization was associated with McGill Pain Questionnaire-Sensory ratings of fibromyalgia pain. The effect size for differences between the fibromyalgia and healthy control groups was greater, and the overlaps of the groups distributions lower, for SREP sensitization than for traditional evoked pain measures of pain threshold and tolerance. SREP demonstrated higher specificity in discriminating fibromyalgia and control groups relative to pain threshold or tolerance. Conclusions.?: A protocol employing a single series of nine low-suprathreshold-intensity slowly repeated pain stimuli elicits increased perceived pain in fibromyalgia patients, consistent with central sensitization despite relatively long interstimulus intervals. SREP appears to be more useful than traditional evoked pain threshold tolerance measures in terms of predicting levels of clinical pain and discriminating between fibromyalgia patients and healthy individuals.
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Fibromyalgia is a common chronic pain condition that exerts a considerable impact on patients' daily activities and quality of life. Objectives: The main objective of the present study was to evaluate kinematic parameters of gait, functional performance, and balance in women with fibromyalgia syndrome. Methods: The study included 26 female patients with fibromyalgia (49.2 ± 8.0 years) according to the criteria of the American College of Rheumatology, as well as 16 pain-free women (43.5 ± 8.5 years). Gait and balance parameters were extracted from video recordings of participants performing several motor tasks. Non-linear dynamic of body sway time series was also analyzed by computing the Hurst exponent. In addition, functional performance and clinical pain were obtained by using standardized motor tests (Berg's balance scale, 6-min walking test, timed up and go task, Romberg's balance test) and self-report questionnaires (Fibromyalgia Impact Questionnaire). Results: Walking speed was significantly diminished (p < 0.001) in FM patients as compared to pain-free controls, probably due to significant reductions in stride length (p < 0.001) and cycle frequency (p < 0.001). Analyses of balance also revealed significant differences between fibromyalgia and pain-free controls on body sway in the medial-lateral and anterior-posterior axes (all ps < 0.01). Several parameters of gait and balance were significantly associated with high levels of pain, depression, stiffness, anxiety, and fatigue in fibromyalgia. Conclusion: Our data revealed that both gait and balance were severely impaired in FM, and that subjective complaints associated with FM could contribute to functional disability in these patients. These findings suggest that optimal rehabilitation and fall prevention in fibromyalgia require a comprehensive assessment of both psychological responses to pain and physical impairments during postural control and gait.
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While a majority of research has focused on adult fibromyalgia (FM), recent evidence has provided insights into the presence and impact of FM in children and adolescents. Commonly referred as juvenile fibromyalgia (JFM), youths, particularly adolescent girls, present with persistent widespread pain and cardinal symptoms observed in adult FM. A majority of youth with JFM continue to experience symptoms into adulthood, which highlights the importance of early recognition and intervention. Some differences are observed between adult and juvenile-onset FM syndrome with regard to comorbidities (e.g., joint hypermobility is common in JFM). Psychological comorbidities are common but less severe in JFM. Compared to adult FM, approved pharmacological treatments for JFM are lacking, but non-pharmacologic approaches (e.g., cognitive-behavioral therapy and exercise) show promise. A number of conceptual issues still remain including (1) directly comparing similarities and differences in symptoms and (2) identifying shared and unique mechanisms underlying FM in adults and youths.
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Background Music therapy during palliative and end-of-life care is well established and positive benefits for patients have been reported. Aim Assess the effectiveness of music therapy versus standard care alone or standard care in combination with other therapies for improving psychological, physiological and social outcomes among adult patients in any palliative care setting. Data sources In order to update an existing Cochrane systematic review, we searched MEDLINE, CINAHL, EMBASE, PsycINFO, CENTRAL, ClinicalTrials.gov register and Current Controlled Trials register to identify randomised or quasi-randomised controlled trials published between 2009 and April 2015. Nine electronic music therapy journals were searched from 2009 until April 2015, along with reference lists and contact was made with key experts in music therapy. Only studies published in English were eligible for inclusion. Two reviewers independently screened titles, abstracts, assessed relevant studies for eligibility, extracted data and judged risk of bias for included studies. Disagreements were resolved through discussion with a third reviewer. Data were synthesised in Revman using the random effects model. Heterogeneity was assessed using I². Results Three studies were included in the review. Findings suggest that music therapy may be effective for helping to reduce pain in palliative care patients (standard mean deviation = −0.42, 95% confidence interval = −0.68 to −0.17, p = 0.001). Conclusion Available evidence did not support the use of music therapy to improve overall quality of life in palliative care. While this review suggests that music therapy may be effective for reducing pain, this is based on studies with a high risk of bias. Further high-quality research is required.
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While acute pain serves as a protective mechanism designed to warn an individual of potential or actual damaging stimuli, chronic pain provides no benefit and is now considered a disease in its own right. Since the advent of human brain imaging techniques, many investigations that have explored the central representation of acute and chronic pain have focused on changes in higher order brain regions. In contrast, far fewer have explored brainstem and spinal cord function, mainly due to significant technical difficulties. In this review, we present some of the recent human brain imaging studies that have specifically explored brainstem and spinal cord function during acute noxious stimuli and in individuals with chronic pain. We focus particularly on investigations that explore changes in areas that receive nociceptor afferents and compare humans and experimental animal data in an attempt to describe both microscopic and macroscopic changes associated with acute and chronic pain.
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Descending controls, comprising pathways that originate in midbrain and brainstem regions and project onto the spinal cord, have long been recognized as key links in the multiple neural networks that interact to produce the overall pain experience. There is clear evidence from preclinical and clinical studies that both peripheral and central sensitisation play important roles in determining the level of pain perceived. Much emphasis has been put on spinal cord mechanisms in central excitability, but it now becoming clear that spinal hyperexcitability can be regulated by descending pathways from the brain that originate from predominantly noradrenergic and serotonergic systems. One pain can inhibit another. In this respect diffuse noxious inhibitory controls (DNIC) are a unique form of endogenous descending inhibitory pathway since they can be easily evoked and quantified in animals and man. The spinal pharmacology of pathways that subserve DNIC are complicated; in the normal situation these descending controls produce a final inhibitory effect through the actions of noradrenaline at spinal α2 adrenoceptors, although serotonin, acting on facilitatory spinal 5-HT3 receptors, influences the final expression of DNIC also. These descending pathways are altered in neuropathy and the effects of excess serotonin may now become inhibitory through activation of spinal 5-HT7 receptors. Conditioned pain modulation (CPM) is the human counterpart of DNIC and requires a descending control also. Back and forward tranlastional studies between DNIC and CPM, gauged between bench and bedside, are key for the development of analgesic therapies that exploit descending noradrenergic and serotonergic control pathways. This article is protected by copyright. All rights reserved.