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CAPÍTULO
1
Mecanismo celular y molecular
de la fibrosis hepática
INTRODUCCIÓN
La fibrosis se puede definir como un proceso de cica-
trización no fisiológico que se asocia con el depósito de
un exceso de proteínas de matriz extracelular (MEC) que
distorsiona la arquitectura normal del órgano y lleva a un
mal funcionamiento. La acumulación progresiva de pro-
teínas fibrilares en la ECM es consecuencia de un daño
repetido al hígado, producido predominantemente por el
consumo excesivo de alcohol, la infección crónica por el
virus de la hepatitis B o C, la colestasis y las enfermedades
autoinmunes. Además, en la actualidad el incremento en
la epidemia de obesidad y diabetes tipo 2 ha aumentado
de forma alarmante la incidencia de hígado graso no al-
cohólico, enfermedad que puede progresar a fibrosis.
La fibrogénesis hepática es producida por una pobla-
ción heterogénea de miofibroblastos profibrogénicos. La
progresión de la fibrosis está estrechamente relacionada
con la etiología de la enfermedad hepática crónica. Se
han descrito cuatro patrones de progresión de la fibrosis
en relación con el sitio topográfico del daño, la participa-
ción de diferentes poblaciones de miofibroblastos y el
mecanismo profibrogénico predominante1:
– Fibrosis en puente: se encuentra típicamente en las
infecciones de hepatitis viral crónica y se inicia con
la necrosis de hepatocitos en espacios porta con venas
centrolobulillares (portocentral), resultado de la for-
mación de septos portocentrales fibróticos.
– Fibrosis perisinusoidal/pericelular: es típica de la es-
teatohepatitis no alcohólica (NASH) o bien se asocia
con la ingesta crónica de alcohol. El depósito en
exceso de la MEC se encuentra distribuido principal-
mente en los espacios de Disse alrededor de los si-
nusoides o grupos de hepatocitos, simulando una
estructura de malla tipo gallinero (chicken wire) que
lleva a la capilarización de los sinusoides.
– Fibrosis biliar: patrón sostenido con proliferación con-
comitante de ductos biliares reactivos y miofibro-
blastos periductulares en la interfase entre el área
porta y el parénquima que da como resultado el de-
sarrollo característico de septos fibróticos porta-porta.
– Fibrosis centrolobular: es secundaria, debido a la al-
teración del flujo venoso, como en el caso de la falla
cardíaca crónica, característica de los septos fibróti-
cos de vena central a vena central.
ORIGEN DE LOS MIOFIBROBLASTOS
ACTIVADOS
Células estelares hepáticas
Las células estelares hepáticas (HSC) activadas se consi-
deran la principal fuente de MEC durante la fibrosis y son la
primera población celular fibrogénica identificada2. Las HSC
quiescentes son residentes en el hígado y están localizadas
en el espacio perisinusoidal, entre las células endoteliales y
los hepatocitos. En el hígado sano son el sitio donde se al-
macenan principalmente los retinoides (vitamina A) en for-
ma de gotas lipídicas y se caracterizan por la expresión de
una gran cantidad de genes adipogénicos y de marcadores
neurales. En respuesta a un daño agudo o una agresión
crónica, una red compleja de señales autocrinas/paracrinas
fibrogénicas promueve la transdiferenciación de HSC quies-
centes a un fenotipo miofibroblástico caracterizado por la
expresión de α-actina de músculo y la pérdida de retinoides
y gotas lipídicas, una reducción en la expresión de factores
adipogénicos/lipogénicos y la expresión de novo de recep-
tores para factores fibrogénicos, quimiotácticos y mitogéni-
cos. El factor de crecimiento transformante β (TGF-β) y el
factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) son dos
de los factores de crecimiento más importantes que contri-
buyen a la activación y proliferación de las HSC. Muchas
otras citocinas, vías de señalización intracelular y factores de
transcripción están involucrados en el proceso. Este cambio
en el fenotipo ha sido estudiado detalladamente ya que al
aislar las HSC quiescentes y sembrarse en cajas de cultivo
adquieren de forma espontánea el fenotipo activado3.
M.C. Gutiérrez Ruiz, L. Bucio Ortiz, V. Souza Arroyo, R.U. Miranda Labra, B. Pérez Aguilar
y L.E. Gómez Quiroz
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Mecanismo celular y molecular de la fibrosis hepática
Fibroblastos portales
Los fibroblastos portales se diferencian de los miofi-
broblastos y juegan un papel importante en el proceso
fibrogénico en enfermedades hepáticas biliares y colestá-
sicas. Contribuyen también a la formación de los septos
fibróticos originados desde los tractos portales en otras
enfermedades hepáticas crónicas4. Las HSC activadas y
los miofibroblastos portales activados expresan algu-
nos marcadores comunes, pero se ha visto que el perfil
genético puede diferenciar a las dos poblaciones por
marcadores específicos, como interleucina (IL) 6, fibuli-
na 2, elastina, Thy-1 y cofilina para los miofibroblastos
portales y desmina, reelina, proteasa P100, citoglobina,
α2-macroglobina y sinaptofisina en el caso de las HSC
activadas. En términos de funciones biológicas, ambos
tipos celulares presentan características fibrogénicas se-
mejantes, con excepción de una mayor resistencia a la
apoptosis y una mayor capacidad proliferativa de los
fibroblastos portales5.
Miofibroblastos derivados
de la médula ósea
Se ha considerado que una fracción de los miofibro-
blastos puede derivarse de células progenitoras mesen-
quimales derivadas de la médula ósea, pero los resultados
son controversiales. Los fibrocitos, células hematopoyéti-
cas que expresan CD45 y colágena tipo I, corresponden a
una pequeña fracción de células de la médula ósea. Se ha
reportado su reclutamiento en algunos modelos de fibro-
sis hepática experimental, como la ligadura del conducto
biliar (BDL) y el daño por tetracloruro de carbono (CCl4), y
se considera que contribuyen con un 5% de las células
que expresan colágena en estos modelos6. Sin embargo,
se tiene evidencia de que los fibrocitos reclutados en el
bazo como respuesta a un daño agudo hepático o una
infección están involucrados en la regulación y mediación
de la respuesta inmune innata, más que en la promoción
del depósito de proteínas de MEC.
Transición epitelio-mesénquima
Algunos estudios en cultivos celulares han mostrado
que los colangiocitos y los hepatocitos tratados con TGF-β
pueden llevar a cabo una transición epitelio-mesénquima,
que puede dar origen a células profibrogénicas. Sin embar-
go, también se ha sugerido que lo observado no ha mos-
trado relevancia in vivo durante el daño hepático crónico7.
ESTABLECIMIENTO DEL MECANISMO
DE FIBROGÉNESIS HEPÁTICA
Durante los últimos 25 años se ha descrito un gran
número de mecanismos celulares y moleculares respon-
sables de la fibrogénesis hepática. En general, se considera
que la fibrogénesis es un proceso dinámico caracterizado
por la acumulación continua de proteínas fibrilares de MEC
asociado a una degradación y remodelación en el contexto
de un daño crónico del tejido hepático. El principal meca-
nismo que lleva a la fibrosis hepática es la activación cróni-
ca del proceso herida-reparación. Este proceso se caracte-
riza por una cascada ordenada de eventos biológicos que
involucran células y factores solubles encaminados a resol-
ver una agresión al tejido de una forma muy eficiente. Sin
embargo, en presencia de un daño crónico se lleva a cabo
una cicatrización progresiva, que modifica la composición
de la MEC (predominantemente colágena tipos I y III), que
no sólo tiene implicaciones mecánicas y físicas, sino tam-
bién bioquímicas, ya que contribuye a la modulación de
varias funciones celulares debido a la interacción con los
componentes de la ECM y las moléculas de adhesión celu-
lar, ya que la MEC funciona como un reservorio de media-
dores proinflamatorios y profibrogénicos8. Para compren-
der la patofisiología de la fibrosis hepática resulta muy
útil tener como marco la activación de las HSC. Reciente-
mente se ha descrito el microambiente profibrótico que se
va desarrollando en el hígado: cómo contribuyen los dife-
rentes tipos celulares a la activación a miofibroblastos, el
papel de la microbiota intestinal, el establecimiento de
un medio ambiente inflamatorio anaerobio, la autofagia,
la angiogénesis, las modificaciones epigenéticas en el con-
dicionamiento de la progresión de la fibrosis, entre otros;
algunos de ellos se tratan brevemente a continuación.
Mecanismo de activación de las células
estelares hepáticas
La activación de las HSC consiste principalmente de
dos fases denominadas iniciación (o estado proinflamato-
rio) y perpetuación, a las que sigue una fase de resolución
cuando el daño hepático se remedia. La iniciación se re-
fiere a los cambios tempranos en la expresión de genes y
el fenotipo, que hacen que las células respondan a otras
citocinas y estímulos. La iniciación se realiza primordial-
mente por estímulos paracrinos, principalmente debidos a
los cambios en la ECM, así como a la exposición a molé-
culas intermediarias de la oxidación lipídica y productos de
los hepatocitos dañados. La activación de los macrófagos
residentes del hígado o células de Kupffer contribuye a la
Mecanismo celular y molecular de la fibrosis hepática
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activación de las HSC, principalmente por la generación de
especies reactivas de oxígeno (ROS). La perpetuación resul-
ta de los efectos de estos estímulos para el mantenimiento
del fenotipo activado y generar la fibrosis. La perpetuación
involucra tanto estímulos autocrinos como paracrinos. Esta
fase consta de varias respuestas diferenciadas que inclu-
yen la proliferación, la contractilidad, la fibrogénesis, la
pérdida de retinoides, la quimiotaxis y el infiltrado infla-
matorio. El efecto neto de estos cambios es un incremen-
to en la acumulación de ECM al mismo tiempo que un
reemplazo apresurado de los componentes normales por
unos de «cicatrización» de una herida. En esta etapa jue-
ga un papel esencial el PDGF, un potente agente mitogé-
nico, y su vía de señalización, que incluye la cinasa del
fosfatidil inositol trifosfato (PI3K).
Las HSC generan fibrosis no sólo por el incremento en
el número de células activadas, sino también porque au-
mentan la producción de matriz por célula. El TGF-β1 es el
estímulo más potente para la producción de colágena
tipo I. La señalización río debajo de este factor de creci-
miento incluye la familia de moléculas bifuncionales, las
Smad, a través de las cuales convergen una gran cantidad
de estímulos extracelulares e intracelulares que incremen-
tan los efectos del TGF durante la fibrogénesis, ya que son
directamente factores de transcripción con sitios de reco-
nocimiento en los promotores de los genes que codifican
para los elementos de la MEC. La contractilidad de las HSC,
regulada principalmente por la endotelina 1 y el óxido ní-
trico, puede ser el determinante más importante en el
incremento de la resistencia portal en las etapas tempra-
nas y tardías de la fibrosis, favoreciendo manifestaciones
clínicas como la hipertensión portal.
La resolución de la fibrosis se refiere a la respuesta
que lleva a las HSC activadas a la apoptosis, o contribuye
a su reversión hacia un fenotipo más quiescente, aunque
este último ha sido documentado únicamente en experi-
mentos in vitro, a diferencia del primero, en el que hay
gran cantidad de estudios en donde se muestra que las
células natural killer (NKC) juegan un papel relevante en
la inducción de la apoptosis de las HSC activadas9.
Influencia de los diferentes tipos
celulares hepáticos sobre la activación
a miofibroblastos
Hepatocitos
Se ha demostrado que la fagocitosis de los cuerpos
apoptóticos de las HSC por los hepatocitos conlleva una
respuesta profibrogénica y la activación de las células de
Kupffer10. Esta respuesta está mediada por la interacción
del ADN del hepatocito con el toll-like receptor (TLR) 9
expresado en las HSC. Una respuesta similar se da cuando
se altera el mediador antiapoptótico Bcl-xl, que lleva al
hepatocito a la apoptosis. Los hepatocitos también pro-
ducen lipoperóxidos fibrogénicos.
Células endoteliales del sinusoide hepático
Se considera que la capilarización, es decir, la pérdida
de las fenestraciones de las células endoteliales, es preli-
minar a la fibrosis, pero es permisible para la activación
de las HSC y la fibrosis11.
En respuesta al daño, las células endoteliales del si-
nusoide producen fibronectina, TGF-β1 y PDGF. Se ha re-
portado que la restauración de la función endotelial con-
tribuye a la regresión de la fibrosis y a la promoción del
tipo quiescente de las HSC12.
Células de Kupffer, linfocitos
y células asesinas naturales
Las células de Kupffer y los monocitos expresan un
número de receptores a quimiocinas que influyen en la
progresión y resolución de la fibrosis. Se han descrito sub-
poblaciones de macrófagos en diferentes modelos expe-
rimentales. A la fecha se considera que los macrófagos
profibrogénicos tienen una expresión elevada de Gr1
(Ly6c) y que activan las HSC; adicionalmente, otro tipo de
monocitos (Gr1lo) son esenciales para la regresión de la
fibrosis13. Los linfocitos, especialmente los CD4 T-ayuda-
dores, pueden activar las HSC mediante la producción de
citocinas. Los linfocitos Th2, un subconjunto de linfocitos
T, son más profibrogénicos que los Th1. Con respecto a
las NKC, hay resultados que muestran que inhiben la fi-
brosis induciendo la apoptosis de las HSC activadas, por
medio del interferón γ. En la etapa temprana de activa-
ción las HSC son más susceptibles de ser eliminadas por
las NKC, ya que todavía producen ácido retinoico, que es
importante para la inducción de ligandos que activan este
tipo celular. Así, la activación de NKC podría ser un blanco
terapéutico para el tratamiento de la fibrosis14.
INMUNORREGULACIÓN
Las HSC y los miofibroblastos portales se consideran
reguladores clave de la respuesta hepática inmune debido
a su capacidad para amplificar la respuesta inflamatoria del
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Mecanismo celular y molecular de la fibrosis hepática
hígado dañado mediante el reclutamiento de células infla-
matorias. Éstas producen quimiocinas, como la proteína
quimioatrayente de monocitos 1 y RANTES, que regulan el
reclutamiento de células mononucleares y neutrófilos;
además, expresan receptores de quimiocinas con propie-
dades profibrogénicas y se comportan como una célula
presentadora de antígenos clásica. La identificación de TLR
en las HSC ha permitido describir la contribución de los
productos de bacterias que provienen del intestino, prin-
cipalmente endotoxinas (LPS, un componente de la pared
de bacterias gramnegativas), en la reacción inflamatoria
que lleva a la progresión de la fibrosis. Las enfermedades
hepáticas crónicas se asocian con un incremento portal
de LPS y de ADN de bacterias debido al incremento de
permeabilidad del intestino. Varios estudios han reporta-
do el impacto benéfico del tratamiento con antibióticos a
nivel intestinal en el proceso fibrogénico. Además, experi-
mentos en ratones deficientes en TLR-4, CD14 y de la pro-
teína unidora de LPS son resistentes a la fibrosis. Cuando
se estimulan los TLR-4 en las HSC, éstas producen una
variedad de quimiocinas que promueven el infiltrado in-
flamatorio, así como un incremento en la señalización por
TGF-β. También los TLR-4 median la producción de fibro-
nectina, la cual dirige la angiogénesis, promoviendo la
hipertensión portal. La señalización por TLR-4 también ac-
tiva la fibrosis por la inhibición de la expresión de miR-29.
Los polimorfismos de un solo nucleótido de TLR-4 se aso-
cian con el grado de fibrosis en pacientes con el virus de
la hepatitis C, lo cual demuestra la importancia del papel
del TLR-4 en la fibrosis hepática humana. A diferencia del
TLR-4, que funciona dentro del hígado, el TLR-2, un recep-
tor para componentes de bacterias grampositivas, puede
mantener funcionando la barrera intestinal para prevenir
la translocación de bacterias en la fibrosis hepática7,15.
MICROBIOMA INTESTINAL
El medio ambiente microbiano puede resultar afecta-
do dependiendo de la etiología del daño hepático. En
modelos animales de fibrosis, la BDL induce un sobrecre-
cimiento en las etapas tempranas del daño, pero no alte-
ra la composición del tipo de bacterias, mientras que en
el tratamiento con CCl4 cambia la composición de la flora
intestinal sólo después de que se haya desarrollado la fi-
brosis. La disbiosis, en el caso del tratamiento con CCl4,
está dada por un incremento en Firmicutes y Actinobacte-
ria. La diferencia entre los cambios cuantitativos después
de la BDL y los cambios cualitativos (disbiosis) en los ra-
tones tratados con CCl4 puede ser un efecto directo de la
disminución de los ácidos biliares y un efecto secundario
debido a la toxicidad del tetracloruro. Aunque la BDL sola
no produce disbiosis, la dieta alta en grasa (HFD) altera
significativamente la composición intestinal de bacterias,
incrementando el cociente de bacterias grampositivas y
reduciendo el cociente entre Bacteroidetes y Firmicutes
después de la BDL. La fibrosis inducida por la colestasis se
incrementa en los animales con HFD. En este estudio se
purificaron las bacterias profibrogénicas y se confirmó que
incrementaban la fibrosis16. La HFD se asocia al incremen-
to de Clostridium grupo XI, bacteria que metaboliza los áci-
dos biliares primarios a ácido deoxicólico. Se ha probado
que el TLR-4 no juega ningún papel en la disbiosis duran-
te el daño hepático crónico. Sin embargo, datos recientes
muestran que los ratones libres de gérmenes son más
susceptibles a la fibrosis inducida por un hepatotóxico, lo
que sugiere un papel benéfico de las bacterias existentes
en el intestino en la prevención de la fibrosis17. Se consi-
dera que hay una asociación entre la disbiosis intestinal y
el daño hepático en los pacientes. Los cambios en el mi-
crobioma intestinal que provocan daño hepático se han
descrito principalmente en modelos animales, y hay unos
pocos estudios en los que se han asociado con caracterís-
ticas metabólicas e inmunológicas en pacientes con NA-
FLD y NASH18.
CITOCINAS INFLAMATORIAS
Estudios recientes han demostrado la importancia de la
IL-17, la IL-22 y la IL-33 en la fibrosis hepática. La IL-17 es
producida principalmente por las células Th17 y está incre-
mentada en las infecciones por el virus de la hepatitis B y C,
en la enfermedad hepática alcohólica y en la hepatitis
autoinmune. La IL-17 es una citocina proinflamatoria y
profibrogénica que activa el factor de transcripción nu-
clear κB y la vía de STAT en células Kupffer y en HSC. La
IL-17 estimula la sobrerregulación de la colágena α tipo I y
el TGF-β promoviendo la fibrosis hepática. Ratones defi-
cientes en IL-17 o su receptor son resistentes a la colestasis
y a la fibrosis inducida por tóxicos. El efecto antifibrótico de
la señalización del receptor CB2 del endocannabinoide es
mediado por la inhibición en la producción de IL-1719.
AUTOFAGIA
La autofagia es un proceso metabólico regulador im-
portante de la homeostasis hepática bajo condiciones fi-
siológicas y patológicas. Se requiere una tasa basal de
autofagia para mantener la homeostasis celular, en la cual
se degradan y reciclan agregados de proteínas o bien sus
Mecanismo celular y molecular de la fibrosis hepática
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propios organelos, principalmente mitocondrias dañadas,
y para contrarrestar el hinchamiento de los hepatocitos.
La autofagia se ha considerado un patrón regulador no-
vedoso pero complejo en la fibrosis hepática, ya que tie-
ne efectos profibrogénicos, dada su contribución a la ac-
tivación de las HSC, con actividades antifibrogénicas por
sus propiedades hepatoprotectoras (evita la apoptosis de
los hepatocitos) y antiinflamatorias (sobre las células de
Kupffer) de forma indirecta, como se ha demostrado en la
enfermedad hepática alcohólica, en la NASH y en la defi-
ciencia de α1-antitripsina. Las HSC de ratones que tienen
inhibida la autofagia tienen reducida su activación y la
fibrogénesis. Se considera que la autofagia se asocia con
la degradación de lípidos. Las HSC que no pueden tener
autofagia no pierden sus gotas lipídicas y, por tanto, man-
tienen un fenotipo quiescente, lo que demuestra que se
requiere autofagia para su activación15,20.
PAPEL DE LAS NADPH OXIDASAS
El incremento en la muerte de los hepatocitos, ya sea
por necrosis o por apoptosis, aumenta la producción de
las ROS que facilita la activación y migración de las HSC,
que, como hemos señalado, es una de las características
del daño hepático crónico que dispara la fibrogénesis. La
NADPH oxidasa, un complejo multiproteico que produce
ROS, es diferente de otras enzimas redox que producen el
anión superóxido como subproducto. La subunidad cata-
lítica de la NADPH oxidasa es la NOX, que presenta siete
formas en los mamíferos: NOX-1, NOX-2, NOX-3, NOX-4,
NOX-5, DUOX-1 y DUOX-2, las cuales están expresadas de
forma específica en los distintos tipos celulares del híga-
do. Las HSC expresan NOX-1, NOX-2 y NOX-3. Las HSC de
ratones deficientes en p47phox (sin la subunidad regulado-
ra de NOX) no generan ROS en respuesta a la angiotensi-
na II, al PDGF, a la leptina o a cuerpos apoptóticos. Los
experimentos realizados con estos ratones deficientes en
p47pho muestran una fibrosis reducida en BLD o bien con
tratamiento con CCl4. NOX-1 y NOX-4 son expresados en
las HSC activadas; si se inhiben, disminuyen la producción
de ROS e inhiben la activación de las HSC. Experimentos
in vivo muestran que la inhibición de estas dos formas de
NOX suprime la producción de ROS y la inflamación, y
disminuye la fibrosis inducida químicamente o por BDL.
Dada la relevancia de las NOX en la activación de las HSC,
se ha considerado que podrían ser blancos terapéuticos
en el tratamiento de la fibrosis hepática21,22.
A manera de resumen, se puede decir que el proceso
fibrogénico se genera, en primera instancia, como una
respuesta de reparación del parénquima hepático; el daño
sostenido o crónico genera la falla en los sistemas de
terminación o resolución del proceso fisiológico, lo que
conduce a la producción desmesurada de MEC y al decre-
mento en los procesos de degradación de la MEC, y, como
consecuencia, a la fibrosis, que al sostenerse lleva a la pre-
sentación clínica de fibrosis y cirrosis.
En los últimos años se han realizado grandes avances
en la comprensión del mecanismo involucrado en la res-
puesta fibrogénica en el daño hepático crónico. Se han
identificado redes complejas que integran múltiples inte-
racciones entre las células fibrogénicas, las del parénqui-
ma, las endoteliales y las del sistema inmune, así como
señales que se originan en sitios extrahepáticos. La tra-
ducción de estos hallazgos en la terapéutica es un reto
crucial que deberá ser abordado en los próximos años,
buscando terapias multiblancos y la validación de nuevos
biomarcadores que permitan el monitoreo preciso de su
eficacia, ya que, a la fecha, no hay ningún compuesto
aprobado para terapia antifibrogénica en enfermedades
hepáticas crónicas.
AGRADECIMIENTOS
El presente trabajo se ha podido realizar gracias al
apoyo, en parte, del CONACYT (166042), de PRODEP-SEP
(913026-14612111) y de la Universidad Autónoma Me-
tropolitana.
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