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FIBROMIALGIA Y MITOCONDRIA
Dr. Fernando Galan Galan. Profesor Titular de Medicina. Universidad de Sevilla
En la práctica clínica, no es raro encontrar pacientes con la superposición de síntomas
de algunas condiciones comunes, incluyendo, entre otras, síndrome de fatiga crónica, la
fibromialgia, la depresión y la enfermedad psicosomática. Y, más recientemente,
también se puede incluir la enfermedad mitocondrial, aunque menos común, pero no
muy rara (Fernando Galán et al,)
Comenzaré por la definición de fibromialgia según el Centros para el Control y
Prevención de Enfermedades (CDC) “La fibromialgia es un trastorno de etiología
desconocida que se caracteriza por dolor musculo-esquelético generalizado, trastornos
del sueño, cansancio y a menudo acompañado de problemas del estado de ánimo”
A la pregunta ¿DÓNDE SITUAR LA FIBROMIALGIA?
Contestaré con la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10) en Capítulo
XIII: “Enfermedades del sistema osteomuscular y del tejido conectivo” códigos M00-
M99”.
•Código M79: “Otros trastornos de los tejidos blandos, no clasificados en otra
parte”
La siguiente pregunta que me hago es: ¿ENFERMEDAD O SÍNDROME?
•Código M79-7: el Síndrome de la fibromialgia debe ser clasificado como un
SÍNDROME SOMÁTICO FUNCIONAL, en lugar de un trastorno mental.
SÍNDROME SOMÁTICO FUNCIONAL (SSF)
•El diagnóstico requiere
1. la presencia de síntomas somáticos,
2. y la ausencia de condiciones médicas que expliquen estos síntomas.
•La investigación epidemiológica del SSF ha descuidado evaluar el segundo
criterio debido a la limitación de poder llevar a cabo los exámenes médicos.
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Prevalencia de la Fibromialgia
•0,5–4% de la población
¿Por qué tan amplio rango?
•Por los CRITERIOS usados
Los criterios de diagnóstico para la fibromialgia han evolucionado a lo largo de los
años.
•En 1990 requirieron la palpación de "puntos sensibles" por un médico y la
presencia de dolor generalizado durante al menos 3 meses. Y ausencia de otras
patologias
•En 2010 , eliminó el examen de los puntos sensibles, pero se basó en el médico
valora la gravedad en dos escalas, Y ausencia de otras patologias
•En 2011 (2010 m), eliminó las estimaciones del médico y los reemplazó con
resumen generado por el paciente derivado de la percepción subjetiva de los
síntomas
“Los criterios diagnósticos modificados de 2010 abarcan un espectro más amplio de
pacientes con fibromialgia-like síntomas que los de 1990" por lo que son más sensible
pero claramente menos específicos.
¿DÓNDE SITUAR LA FIBROMIALGIA?
Otra posible respuesta es como un SINDROME DE SENSIBILIDAD CENTRAL.
Aunque su iniciación proviene de mecanismos periféricos que producen dolor, la
entrada nociceptiva persistente conduce a cambios en el sistema nociceptivo central.
Después de la inducción de la sensibilización central, sensaciones dolorosas pueden
surgir independientes de la entrada nociceptiva periférica.
Algunas de sus características son:
•trastornos del dolor unidos por un proceso patológico unificador de la
nocicepción disregulada, referido como "sensibilización central.
•estos trastornos a menudo co-ocurren (overlapping = solapamiento)
•los tratamientos de acción central: pregabalina o duloxetina
•Para probar si efectivamente existe este síndrome, necesitaremos un conjunto
claro de criterios de diagnóstico y de biomarcadores para ello.
Si nos atenemos al aspecto de Overlapping = solapamiento) observamos en la literatura
estos resultados:
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•el 75% de los pacientes con criterios de Fibromialgia (FM) cumplen los criterios
del S. temporomandibular (TMD)
•el 18% de los pacientes con TMD cumplen con los criterios de FM,
•el 32- 80% de los pacientes con FM cumplen con IBS (S. intestino irritable)
•y el 32- 65% de los pacientes con IBS cumplen los criterios para FM.
Como resumen a esta primera parte sobre la Fibromialgia podemos concluir con:
El médico debe informar al paciente de que no existe una cura para la fibromialgia, pero
los tratamientos no farmacológicos y farmacológicos solos o combinados pueden
mitigar los síntomas y mejorar la función en las personas afectadas.
Si continuamos con la pregunta ¿DÓNDE SITUAR LA FIBROMIALGIA?, la tercera
posibilidad es como ESTRÉS OXIDATIVO Y DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL
La mitocondria es un importante orgánulo del interior de la célula, y una función crucial
de las mitocondrias es generar energía en forma de ATP (trifosfato de adenosina) a
través de la fosforilación oxidativa utilizando predominantemente hidratos de carbono y
ácidos grasos como combustible. El sistema de la fosforilación oxidativa (OXPHOS) se
encuentra en la membrana interna y consta de cinco complejos de proteínas
multiméricas: complejos I-IV de la cadena respiratoria y V complejo (ATP sintasa).
Además, hay dos transportadores de electrones móviles (co-enzima Q10 y citocromo c).
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La síntesis ATP se lleva a cabo mediante dos procesos metabólicos coordinados:
1. ciclo de Kreb’s
2. cadena respiratoria mitocondrial, fosforilación oxidativa (Oxphos)
Las mitocondrias están bajo control genético genético dual de los genomas
mitocondriales y nucleares. Sólo treinta y siete genes (22 ARN de transferencia, 2 ARN
ribosomal, 13 polipéptidos que forman subunidades estructurales del sistema de
fosforilación oxidativa) están codificadas por el ADNmt.
El resto de las proteínas mitocondriales, incluyendo la mayoría de las subunidades de la
cadena respiratoria (79 de 92), los factores de ensamblaje de la cadena respiratoria,
aquellos involucrados en el mantenimiento y la expresión de ADNmt y en su
transcripción y traducción, así como en el control de la dinámica mitocondrial están
codificadas por el núcleo, sintetizados en el citosol e importados a la mitocondria.
Datos que demuestran una alteración mitocondrial en la FM.
•acúmulos subsarcolemales de mitocondrias en biopsias musculares (1984; 1986)
•Menor nº de mitocondrias y aumento de su tamaño (1984)
•alto nº de biopsias con presencia de fibras rojo rasgada (2004)
•fibras citocromo c oxidasa negativas, indicando déficit de citocromo c oxidasa o
complejo IV (1993)
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•El artículo “Miopatía mitocondrial imitando el síndrome de la fibromialgia” de
Villanova M et al. Muscle Nerve 1999;22:289–91. en el que describen a una
mujer de 45 años de edad con FM y deleción ADNmt de ≈ 4 kb y propusieron la
presencia de pacientes con enfermedades mitocondriales entre los pacientes
diagnosticados de FM.
Pero esta producción de energía por la mitocondrias tiene una contrapartida que es la
producción de especies reactivas de oxígeno.
Las mitocondrias son una fuente importante de ROS (especies reactivas de oxígeno) en
la mayoría de las células de mamíferos.
El Estrés oxidativo es una pérdida de equilibrio entre altos niveles de producción ROS y
los mecanismos de defensa antioxidante.
La producción de ROS por las mitocondrias puede conducir a daño oxidativo en las
proteínas mitocondriales, membranas y en el ADN que afecte a la capacidad de las
mitocondrias para sintetizar ATP y llevar a cabo su amplia gama de funciones
metabólicas, que son esenciales para el funcionamiento normal de la mayoría de las
células. El daño oxidativo mitocondrial también puede aumentar la tendencia de las
mitocondrias para liberar proteínas al espacio intermembrana, tales como citocromo c
(cyt c) al citosol por mitocondrial permeabilización de la membrana exterior (MOMP) y
de ese modo activar la maquinaria apoptótica de la célula. Además, la producción
mitocondrial ROS conduce a la inducción del poro de transición de permeabilidad
mitocondrial (PTP), que hace que la membrana interna permeable a moléculas pequeñas
en situaciones tales como la lesión por isquemia / reperfusión. Por consiguiente, no es
sorprendente que el daño oxidativo mitocondrial contribuye a una amplia gama de
patologías. Además, el ROS mitocondrial puede actuar como una señal redox
modulable, que afecta de forma reversible la actividad de una serie de funciones en la
mitocondria, citosol y el núcleo.
¿Cuál es la relación entre los síntomas del estrés oxidativo y FM?
Recientes estudios han demostrado que el estrés oxidativo puede causar:
•sensibilización periférica y central y alterar la nocicepción,
•lo que resulta en la hiperalgesia mediada por mecanismos oxidantes locales y
espinales.
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Mario D Cordero et al. han evidenciado en pacientes con Fibromialgia, niveles
reducidos de coenzima Q10, disminución de potencial de membrana mitocondrial así
como aumento de producción de las especies reactivas de oxígeno (ROS), como un
marcador de la disfunción mitocondrial.
Este mismo autor en 2013, tratando a estos paciente con CoQ10 observó reducción del
cuestionario de impacto de fibromialgia (FIQ) (p <0,001), reducción del dolor (p
<0,001), fatiga y cansancio matutino (p <0,01). Así como disminución significativa de
los niveles de ROS.
Por último quisiera referir el reciente artículo de M Cordero et al. en el que se muestra
por primera vez una mutación homoplásmica en el ADNmt (3251A> G) en una familia
con diagnóstico de FM. Como era de esperar, la mutación fue maternamente transmitida
y estaba presente en todos los miembros de la familia con manifestación clínica típica
de FM. Los estudios fisiopatológicos mostraron evidencias de una disfunción
mitocondrial en las células del paciente que fue restaurada con tratamiento de CoQ10.
En conclusión, “proponen la indicación de análisis de secuencias de ADN mitocondrial
en pacientes con FM con evidencias de herencia materna. La presencia de síntomas
similares a las miopatías mitocondriales podría desenmascarar las enfermedades
mitocondriales entre los pacientes con FM que podrían beneficiarse de las pruebas de
diagnóstico genético mediante análisis de secuencias de ADN mitocondrial y ser
elegibles para el tratamiento con CoQ10 y / u otro compuesto con efectos en la
mitocondria”
REFERENCIAS
Mario D Cordero et al. Mitochodrial dysfunction and mitophagy activation in blood
mononuclear cells of fibromyalgia patients: implications in the pathogenesis of the
disease. Arthritis Res Ther. 2010; 12: R17
M. Cordero et al. Can Coenzyme Q10 Improve Clinical and MolecularParameters in
Fibromyalgia? Antioxid Redox Signal. 2013; 19:56-61
Mario D Cordero et al. Mutation in cytochrome b gene of mitochondrial DNA in a
family with fibromyalgia is associated with NLRP3-inflammasome activation. J Med
Genet. 2016 ; 53:113-22
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Fernando Galán et al.. Mitochondrial Myopathy in Follow-up of a Patient With Chronic
Fatigue Syndrome. Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports 2015;
24: 1–5