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Abstract

Este artigo apresenta uma breve visão do advento da indústria de biossimilares no Brasil e no mundo. Os biossimilares são medicamentos originários de proteínas terapêuticas ou biológicas, cujas patentes estão expiradas ou em expiração. Analogamente à indústria farmacêutica de genéricos, a expiração das patentes dos medicamentos biológicos condiciona o surgimento de um novo segmento na indústria farmacêutica. Seu advento enseja a transposição de inúmeras barreiras, não somente regulatórias, de propriedade intelectual, bem como de processos e domínio da expertise tecnológica. Esse nível de complexidade impõe às novas empresas que assumam a produção de biossimilares, o mesmo patamar estratégico das empresas originadoras ou detentoras das patentes. A importância dos biossimilares se deve no contexto de saúde pública, aos altos custos dos biológicos originadores. Como a incidência de doenças crônico-degenerativas dominará o cenário dos sistemas de saúde, devido ao envelhecimento da população, a emergência dos biossimilares acarretará reduções substanciais de custos.
Fronteiras: Journal of Social, Technological and Environmental Science • http://revistas.unievangelica.edu.br/index.php/fronteiras/
v.5, n.1, jan.-jun. 2016 • p. 31-42. • DOI http://dx.doi.org/10.21664/2238-8869.2016v5i1.p31-42 • ISSN 2238-8869
31
Desenvolvimento de Biossimilares no
Brasil
Eduardo Braz Pereira Gomes
1
Renato Rosseto
2
Lucimar Pinheiro
3
Lia Hasenclever
4
Julia Paranhos
5
RESUMO:
Este artigo apresenta uma breve visão do advento da indústria de biossimilares no Brasil e no mundo.
Os biossimilares são medicamentos originários de proteínas terapêuticas ou biológicas, cujas patentes
estão expiradas ou em processo de expiração. Analogamente à indústria farmacêutica de genéricos
baseada na síntese química, a expiração das patentes dos medicamentos biológicos condiciona o
surgimento de um novo segmento na indústria farmacêutica. Seu advento enseja a transposição de
inúmeras barreiras, não somente regulatórias, de propriedade intelectual, bem como de processos e
domínio da expertise tecnológica. Esse nível de complexidade impõe às novas empresas que assumam a
produção de biossimilares, o mesmo patamar estratégico das empresas originadoras ou detentoras das
patentes. A importância dos biossimilares se deve no contexto de saúde pública, aos altos custos dos
biológicos originadores ou inovadores. Como a incidência de doenças crônico-degenerativas dominará
o cenário dos sistemas de saúde, devido ao envelhecimento da população, a emergência dos
biossimilares acarretará reduções substanciais de custos.
Palavras chave: Proteínas Recombinantes; Anticorpo Monoclonal; Parcerias para o Desenvolvimento
Produtivo.
1
Doutor em Políticas Públicas, Estratégias e Desenvolvimento pela Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ.
Docente na Universidade Estadual de Goiás UEG. Brasil. eb.gomes@uol.com.br
2
Doutor em Ciências pela Universidade Estadual de Campinas Unicamp. Docente na Universidade Estadual de Goiás
UEG. Brasil. renato.rosseto@ueg.br
3
Doutora em Ciências pela Universidade Estadual de Campinas Unicamp. Docente no Centro Universitário de Anápolis
UniEVANGÉLICA. Brasil. lucimar.pinheiro@yahoo.com.br
4
Doutora em Programa de Pós Graduação Em Engenharia de Produção pela Universidade Federal do Rio de Janeiro
UFRJ. Docente na Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ. Brasil. lia@ie.ufrj.br
5
Doutora em Economia da Indústria e da Tecnologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ. Docente na
Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ. Brasil. juliaparanhos@ie.ufrj.br
Desenvolvimento de Biossimilares no Brasil
Eduardo Braz Pereira Gomes; Renato Rosseto; Lucimar Pinheiro; Lia Hasenclever; Julia Paranhos
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MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS: BREVE OLHAR E MERCADO
sobrevivência do ser humano ao longo do processo evolutivo se deve não à existência de
medicamentos, mas à “farmácia” dentro do nosso corpo. Uma profusão de moléculas,
principalmente proteínas e anticorpos, continuamente sintetizadas dentro do nosso corpo
garante proteção contra desordens autoimunes, cancerígenas e infecciosas, dentre outras, permitindo a
manutenção da nossa saúde. Essas moléculas endógenas quando produzidas fora do corpo são
denominadas medicamentos biológicos (Niazi 2015).
A biossíntese dessas moléculas proteínas recombinantes e anticorpos monoclonais foi
possível com o advento da biotecnologia moderna, a partir de 1953, com a descoberta da estrutura da
molécula de DNA por James Watson e Francis Crick e posteriormente com o desenvolvimento das
tecnologias do DNA recombinante (engenharia genética) por Herbert Boyer e Stanley Cohen em 1973
e do hibridoma para a produção de anticorpos monoclonais por Georges Kohler e Cesar Milstein em
1975 (Walsh 2003).
O advento das proteínas de reposição de primeira geração, tais como insulina, eritropoietina,
hormônio de crescimento obtidos pela tecnologia do DNA recombinante e os anticorpos monoclonais
de segunda geração causaram uma verdadeira revolução terapêutica nas áreas de oncologia,
reumatologia e endocrinologia. A Tabela 1 mostra que dentre os quinze medicamentos mais vendidos
no mundo em 2014, sete são biológicos, com o Humira e o Lantus ocupando as duas primeiras
posições em vendas. Os nomes em negrito indicam os medicamentos biológicos.
Tabela 01. Medicamentos mais Vendidos no Mundo em 2014.
Cont...
Posição
Medicamento
Princípio
Ativo
Expiração da
Patente
Área
Terapêutica
Vendas
(US$
bilhões)
1
Humira
Adalimumab
EUA 2016;
UE 2018
Inflamação
11,84
2
Lantus
Insulina glargine
2015
Diabetes
10,33
3
Sovaldi
Sofosbuvir
2030
Antiviral
9,37
4
Abilify
Aripiprazole
2015
Esquizofrenia
9,28
5
Enbrel
Etanercept
EUA2018;*
UE 2014
Inflamação
8,71
6
Seretide
Fluticasone/
salmeterol
EUA 2010;
UE 2013
Asma
8,65
7
Crestor
Rosuvastatin
2016
Anti-colesterol
8,47
8
Remicade
Infliximab
EUA 2028;
UE 2014
Inflamação
8,10
9
Nexium
Esomeprazole
2014
Refluxo
7,68
10
Mabthera/
Rituxan
Rituximab
EUA, 2016;
UE, 2013
Oncologia
6,55
11
Avastin
Bevacizumab
EUA, 2019;
UE 2022
Oncologia
6,07
A
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Posição
Medicamento
Princípio
Ativo
Empresa
Expiração da
Patente
Área
Terapêutica
Vendas
(US$
bilhões)
12
Lyrica
Pregabalin
Pfizer
Epilepsia
6,00
13
Herceptin
Trastuzumab
Roche/Genentech
EUA, 2019;
UE, 2014
Oncologia
5,56
14
Spiriva
Tiotropium/
bromide
Boehringer
Ingelheim/Pfizer
2014
Agente
respiratório
5,48
15
Januvia
Sitagliptin
Merck Sharp
andDohme
2026
Diabetes
4,99
Total
15 maiores
117,07
Total
Biológicos
57,16
Total
Mercado
Mundial
936,5
* A patente original expirou em 2012 nos EUA; uma nova patente estendeu a proteção por mais 16 anos.
Fonte: Adaptado de Pimentel et al (2013) atualizado pelo IMS Health (2014).
Até 2015, mais de 200 medicamentos biológicos, incluindo mais de 34 anticorpos
monoclonais foram aprovados para uso humano nos EUA. Globalmente, estão em estudos clínicos
aproximadamente 350 anticorpos monoclonais com indicações para doenças imunológicas, infecciosas
e câncer. Tomando como referência 2006, em média 15 novas proteínas terapêuticas foram aprovadas
anualmente pelo Food and Drug Administration (FDA). Espera-se que nos EUA, para os próximos 10
anos, 75% de todas as submissões para aprovação de medicamentos no FDA serão biológicos e, já para
2016 entre os 10 medicamentos mais vendidos, 8 serão biológicos (Niazi 2015, Singh & Bagnato 2015).
A identificação de novos candidatos a proteínas terapêuticas ou biológicos é o campo de
pesquisa mais profícuo, antecipando centenas de novas modalidades de tratamento (Ley et al. 2016).
Estima-se que cerca de dois terços de todos os novos medicamentos no futuro serão de origem
biológica e devido à sua complexidade, os custos de tratamento são altos variando de centenas a
milhares de dólares (Niazi 2015).
Tais custos impactam sobremaneira os sistemas de saúde, em virtude da mudança do perfil
epidemiológico, principalmente doenças crônico-degenerativas, devido ao envelhecimento da
população. Nos países em desenvolvimento, os impactos serão ainda muito mais acentuados(Gomes et
al. 2016). Para se ter uma ideia desse impacto, no Brasil em 2012, os biológicos responderam por 5%
das prescrições do Sistema Único de Saúde (SUS), mas por 43% dos custos de medicamentos (Guia
2013). Os medicamentos biológicos são a esperança de vida para muitos. No entanto, o seu custo
permanece muito alto, mesmo nos EUA. Por exemplo, proteínas de fusão e anticorpos utilizados para
o tratamento de artrite reumatoide podem custar entre, ou mesmo superior a, US$ 10.000 e US$ 30.000
por ano, inviabilizando a sua acessibilidade em massa (Curtis et al. 2014).
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BIOSSIMILARES: UMA ALTERNATIVA VIÁVEL
Um curso de ação óbvio é a redução dos custos dos biológicos, que expiraram ou estão em
fase final de proteção de suas patentes, por meio do desenvolvimento de biossimilares, que são
medicamentos biológicos produzidos em larga escala pela tecnologia de DNA recombinante e
aprovados por marcos regulatórios específicos, reduzindo o período e os custos de desenvolvimento
(Niazi 2015).Segundo dados da Express Scripts (2013),estima-se que os EUA economizariam US$ 250
bilhões entre 2014 e 2024, se os 11 biossimilares atualmente em desenvolvimento fossem aprovados.
Niazi (2015), citando ainda a Express Scripts
6
, salienta que os custos dos biossimilares na Europa são
cerca de um terço mais baratos do que os biológicos de marca.
Pela sua similaridade desenvolvimento e manufatura de medicamentos com patente
expiradas, no caso biológicos com a indústria de medicamentos genéricos de síntese química espera-
se que a redução de custos no segmento de biossimilares ocorra de forma análoga. No entanto, os
biológicos diferem do conceito de cópia aplicável aos genéricos, uma vez que são moléculas complexas
produzidas em células vivas, requerendo centenas de passos de purificação e isolamento (Crommelin et
al. 2015). A Tabela 2 mostra as diferenças fundamentais entre medicamentos de síntese química e
biológicos.
Tabela 02. Principais Diferenças entre Medicamentos Biológicos e ntese Química.
Características
Medicamentos de síntese química
Biológicos/Biossimilares
Tamanho da molécula
10 a 1.000 Daltons
5.000 a 200.000 Daltons
Estrutura da molécula
Mais simples e pode ser facilmente
determinada por meios analíticos
Estrutura espacial complexa e difícil
de determinar
Grau de pureza
Componentes relativamente puros
Ingredientes complexos (impurezas,
excipientes, subprodutos, vírus etc)
Comportamento clínico
Modo de ação bem compreendido
Muito complicado envolvendo rotas
bioquímicas complexas.
Estabilidade
Estável
Instável, requer administração com
aplicador (seringa etc).
Processo de fabricação
Síntese química
Processos específicos e complexos
Variação lote a lote
Variações pequenas e desprezíveis
Dois lotes não são inteiramente iguais
Custo de produção
Relativamente baixo
Alto
Fonte: Adaptado de Varma 2010,Crommelin et 2015.
Na prática, é impossível produzir uma cópia idêntica de um produto biológico, porque
pequenas variações no processo podem acarretar mudanças estruturais e conformacionais na molécula,
levando a diferenças na eficácia e segurança, que podem ter impactos negativos na resposta imune ou
imunogenicidade dos pacientes (Chow 2014, Chow et al. 2016). A questão da imunogenicidade levanta
6
Express Scripts Holding Company: união de empresas que administram planos de benefícios e prescrição de medicamentos
nos EUA, estando entre os maiores orçamentos no território norte americano. Fonte: http://www.express-scripts.com
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a questão da intercambialidade entre biossimilares de produtores diferentes, que é uma questão central
do marco regulatório desses produtos (Karalis 2016).
Segundo Ellery & Hansen (2012) um produto biossimilar é aquele que, quando comparado ao
originador biológico aprovado é: a) utilizado da mesma maneira e tratamento; b) produzido numa
planta, por meio de um processo com padrões de segurança, pureza e eficácia, e; c) os dados clínicos
comprovem sua alta similaridade. De acordo com a Associação da Indústria Farmacêutica de Pesquisa
(Interfarma 2012, p. 15) a biossimilaridade:
É uma propriedade de um produto em relação a outro produto, considerado como referência e
atestada pelo chamado exercício de comparabilidade. Uma convincente demonstração de
biossimilaridade transfere ao novo produto, parte da experiência e do conhecimento adquirido
com o produto de referência, permitindo algum grau de redução dos requerimentos para
aprovação.
Para a Organização Mundial de Saúde (OMS) o exercício de comparabilidade é “a comparação
direta de um produto biológico (candidato a biossimilar) com o produto biológico inovador
(referência), já aprovado, com o propósito de estabelecer similaridade em qualidade, segurança e
eficiência” (Interfarma 2012, p. 15).
Cabe esclarecer que o conceito de medicamento genérico não se aplica aos biossimilares. O
genérico possui o mesmo princípio ativo do produto de referência. Assim, o requerimento regulatório
para a aprovação de um genérico deve se ater à sua bioequivalência, que os estudos de eficácia e
segurança já foram demonstrados no produto de referência. É necessário, portanto, “a comprovação de
absorção e disposição da substância ativa (biodisponibilidade)”. Já no biossimilar, a substância ativa não
é idêntica à do produto de referência, fazendo-se necessário comprovar que os efeitos clínicos não são
muito diferentes entre ambos. Conclui-se, portanto que “genéricos e biossimilares estão sujeitos a
regimes regulatórios totalmente diferentes” (Interfarma 2012, p. 16).
Desse modo, a intercambiabilidade entre medicamentos genéricos é direta e irrestrita, ao passo
que nos biossimilares é uma discussão ainda pendente, dada a extensa e complexa estrutura molecular,
que terão variabilidade estrutural não somente entre fabricantes e mesmo entre lotes de um mesmo
fabricante inclusive no originador. Outro aspecto fundamental que diz respeito aos biológicos
originais e biossimilares é a possibilidade de provocar reação imune, acarretando a formação de
anticorpos contra o medicamento, fenômeno denominado imunogenicidade. A variabilidade
mencionada pode induzir a formação da imunogenicidade. O principal preconceito contra os
biossimilares diz respeito a esse aspecto (Mora 2015).
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Para Niazi (2015), a experiência com medicamentos biológicos demonstra que são uma das
categorias mais seguras de medicamentos, sendo que a maioria deles não apresenta imunogenicidade
significativa e onde ela existe, está adstrita ao seu mecanismo de ação do medicamento e não como
efeito adverso. A abordagem da intercambialidade varia de país para país, por exemplo, nos EUA ela é
permitida; na Europa não, exceto na França.
REGULAMENTAÇÃO DOS BIOSSIMILARES NO BRASIL
No Brasil, o termo biossimilar não é utilizado. A nomenclatura é diferente. A Resolução da
Diretoria Colegiada RDC 55/2010 (Anvisa 2011), o principal marco regulatório brasileiro sobre registro
de biológicos, estipula que um produto original/inovador/referência é chamado de produto biológico
novo; um produto não novo/similar é denominado produto biológico, i.e, o conceito se aplica às
cópias. O mesmo marco estipula duas vias de desenvolvimento: a de comparabilidade, que é o
biossimilar e a via individual, que não é biossimilar (Gomes 2014, p. 31). A Figura 1 ajuda a entender a
nomenclatura da Anvisa.
Figura 01. Vias Regulatórias para Produtos Biológicos, Segundo a RDC 55/2010.
Fonte: Interfarma 2012, p. 19.
Pode-se dizer então, que os “produtos biológicos registrados pela via da comparabilidade
correspondem aos biossimilares; enquanto aqueles aprovados pela via individual são alternativas não
biossimilares, pois não passam pelo exercício da comparabilidade” (Interfarma 2012, p. 18). A via
individual, bem como a não adoção do termo biossimilar, tem sido interpretada por alguns críticos
como um afrouxamento do marco regulatório.
Em diversos países da Europa, no tocante à intercambialidade dos biossimilares os
farmacêuticos devem se ater à prescrição dos médicos, não sendo permitido a sua substituição
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automática. No entanto, tanto na Europa, como no Brasil os pacientes, farmacêuticos e médicos têm
muito poucos incentivos para mudar de um biológico de referência para um biossimilar e, na verdade, o
único ator interessado é o sistema de saúde pagador. Assim, num mercado competitivo, os fabricantes
de biossimilares podem reduzir seus custos de desenvolvimento e aprovação, mas terão custos de
marketing maiores do que as empresas do produto referência, para provar que seus produtos são
comparáveis ou mesmo melhores (Friedman 2014).
No Brasil, como a produção de biossimilares é um programa do governo, com toda produção
sendo adquirida por ele e a presença de inúmeros produtores, com diferentes transferidores de
tecnologia, evidentemente a intercambialidade será automática. Caso contrário não se resolverão os
problemas de acesso e da pressão sobre a balança de pagamentos farmacêutica (Gomes 2014, p. 33).
Nos EUA, o The Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCIA) em 2009 criou padrões
para produtos biológicos serem aprovados como biossimilares ou intercambiáveis (Paradise 2015). Um
produto biossimilar é aquele que, quando comparado ao originador aprovado é: a) utilizado da mesma
maneira e tratamento; b) produzido numa planta, por meio de um processo com padrões de segurança,
pureza e eficácia, e; c) os dados clínicos comprovem sua alta similaridade. Um produto intercambiável é
um produto biossimilar que atende padrões adicionais, de sorte que possa substituir o produto de
referência, sem a intervenção do prescritor original de referência (Ellery & Hansen 2012).
Assim, segundo Friedman (2014) o modelo americano será o do “biossimilar”, com testes
clínicos limitados para demonstrar similaridade com os biológicos de referência. O impacto dessa
abordagem é que os biossimilares diferirão muito pouco dos originadores e entre si, potencialmente
oferecendo melhorias terapêuticas, oportunidades para medicina personalizada e complicadas decisões
de prescrição.
Não bastassem os problemas relativos à regulação, as esperadas reduções de custos também
estão em disputa (Falit et al. 2015). Em relação aos genéricos, os custos de desenvolvimento e
aprovação dos biossimilares serão muito maiores. Se eles tiverem diferentes padrões de eficácia e
segurança dos originadores, sua participação de mercado será muito menor do que os genéricos. O
impacto de custos crescentes e lucros decrescentes afetará o consumidor no sentido de que ele não terá
a mesma percepção de redução de preços dos genéricos. Estima-se que os biossimilares proporcionarão
descontos de 20 a 30 por cento, ao passo que os genéricos podem atingir até 90% (Niazi 2015).
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POLÍTICA INDUSTRIAL DA SAÚDE NO BRASIL: PARCERIAS PARA O DESENVOLVIMENTO
PRODUTIVO
É reconhecido o atraso do Brasil no setor farmoquímico. Mais de 90% dos princípios ativos
são importados em grande parte da China e Índia (Agência Câmara de Notícias 2011). Isso impõe sério
entrave estratégico para o país, que é “extremamente vulnerável a pressões cambiais e na eventualidade
de uma crise internacional, a possibilidade de escassez interna de medicamentos é uma possibilidade
que não deve ser descartada” (Gomes 2014, p. 39).
Diante dessa realidade, a partir de 2008, com o intuito de resgatar a indústria farmacêutica o
governo formulou uma política industrial denominada Política para o Desenvolvimento Produtivo
(PDP), cujo principal instrumento Parcerias para o Desenvolvimento Produtivo que são Parcerias
Público Privadas (PPP) (Sundfeld & Souza 2013).
O objetivo da PDP não somente visa criar a indústria de biotecnologia médica no Brasil por
meio dos biossimilares, mas também resgatar a indústria de rota química, de dispositivos médicos e
testes de diagnóstico, tais como marca-passos, stents, aparelhos auditivos etc (MS 2015). A demanda
desses produtos foi calculada em função das necessidades do SUS.
Tabela 03. Principais Medicamentos Biossimilares contemplados a partir de Parcerias para o
Desenvolvimento Produtivo.
Medicamento
Classe terapêutica
Laboratório Público
Laboratório Privado
Adalimumabe
Artrite Reumatóide
Bahiafarma
Biomanguinhos
Libbs/Mabxience
Orygen/Alteogen
Bevacizumabe
Oncológico / DMRI
Biomanguinhos
Butantan
IVB
Tecpar
Orygen/Alteogen
Libbs/Mabxience
Bionovis/Merck Serono
Biocad
Certolizumabe
Artrite Reumatóide
Biomanguinhos
UCB Pharma/Meizler
Cetuximabe
Oncológico
Butantan
IVB, Biomanguinhos
Libbs/Mabxience
Bionovis/Merck Serono
Etanercepte
Artrite Reumatóide
Bahiafarma
Butantan
Orygen/Alteogen
Libbs/Mabxience
Infliximabe
Artrite Reumatóide
IVB
Biomanguinhos
Bionovis
Insulina Humana
Recombinante
Diabetes
Farmanguinhos
Indar
Biomm
Rituximabe
Oncológico/Artrite Reumatóide
Butantan
Libbs/Mabxience
Trastuzumabe
Oncológico
Bahiafarma
Biomanguinhos
IVB
Libbs/Mabxience
Fonte: Adaptado de Varma 2010,Crommelin et 2015.
As Parcerias para o Desenvolvimento Produtivo envolvem basicamente três atores: a)
laboratório público; b) laboratório farmacêutico privado (nacional ou estrangeiro instalado no país) e c)
produtor de insumos biotecnológico ou de rota química nacional. De modo geral, o ator c) não possui
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capacitação tecnológica e deverá obtê-la por transferência de tecnologia de uma empresa estrangeira
(Rezende 2013).
Essas parcerias já resultaram entre 2009 e 2013 em 104 termos de compromisso, dos quais 28
em biossimilares. Duas grandes empresas a Bionovis e a Orygen foram constituídas sob os
auspícios do Ministério da Saúde como objetivo precípuo de desenvolver e produzir, mediante
transferência de tecnologia externa desses produtos. Ambas são joint-ventures de empresas de genéricos
nacionais. A Bionovis tem como sócios: Aché, EMS, Hypermarcas e União Química. A Orygen:
Eurofarma, Cristália, Libbs e Biolab. Posteriormente saíram da Orygen a Cristália e a Libbs, que
continuaram a desenvolver projetos próprios de biossimilares, porém ainda vinculadas às PDPs
(Gomes 2014). A Tabela 3 compila os principais biossimilares contemplados nas PDPs, que
correspondem à maior parcela de custos do SUS.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
É indiscutível a importância do advento dos biológicos na terapêutica moderna, pelo fato de
possibilitar a perspectiva de cura de inúmeras doenças crônico-degenerativas como câncer, diabetes e
doenças autoimunes. Tais medicamentos, ora em processo de expiração de patente, estão no mercado
há muitos anos e comprovaram efetivamente sua eficácia e segurança. No entanto, a complexidade da
sua biossíntese aliada ao monopólio de patente fez com que o custo de sua utilização atingisse
patamares que são proibitivos para a maioria dos sistemas de saúde no mundo.
A expiração das patentes dos principais biológicos fez com que, à semelhança da indústria de
genéricos de síntese química, possibilitasse a emergência de produtores de similares desses produtos
conhecidos como biossimilares entendidos como produtos, cujas moléculas não são cópias idênticas
dos originadores, mas devem manter características aproximadas, senão muito próximas com aqueles,
na segurança e eficácia.
Destarte, a grande maioria dos países estabeleceu programas para o desenvolvimento de
biossimilares, dentre eles o Brasil. Baseado na demanda dos principais medicamentos biológicos pelo
SUS, o governo estabeleceu a prioridade sobre sete medicamentos biológicos, a serem produzidos
como biossimilares, mediante parcerias público privadas conhecidas como Parcerias para o
Desenvolvimento Produtivo (PDPs), envolvendo a participação de laboratórios públicos e privados e
transferidores de tecnologia. Apesar de todas as dificuldades inerentes à sua implementação, o
programa é uma oportunidade única de estabelecer, num primeiro momento, o desenvolvimento da
indústria farmacêutica de biotecnologia da saúde no país, e posteriormente com o domínio da expertise,
inovar criando biológicos inovadores.
Desenvolvimento de Biossimilares no Brasil
Eduardo Braz Pereira Gomes; Renato Rosseto; Lucimar Pinheiro; Lia Hasenclever; Julia Paranhos
Fronteiras: Journal of Social, Technological and Environmental Science • http://revistas.unievangelica.edu.br/index.php/fronteiras/
v.5, n.1, jan.-jun. 2016 • p. 31-42. • DOI http://dx.doi.org/10.21664/2238-8869.2016v5i1.p31-42 • ISSN 2238-8869
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AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem ao Programa de Bolsa de Incentivo à Pesquisa e Produção Científica
(PROBIP/UEG) e à Fundação Nacional de Desenvolvimento do Ensino Superior Particular
(FUNADESP/UniEVANGÉLICA) pela concessão de bolsas de pesquisa.
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Development of Biosimilars in Brazil
ABSTRACT
This article presents a brief overview of the biosimilar industry in Brazil and in the world. Biosimilars
are drugs originating from therapeutic or biological proteins, whose patents are expired or are going to
expire. Similarly to the generic pharmaceutical industry, the expiration of patents for biologics allows
the emergence of a new segment in the pharmaceutical companies. The advent of biosimilars enables to
overcome of several barriers, not limited to regulatory aspects of intellectual property, but also issues
Desenvolvimento de Biossimilares no Brasil
Eduardo Braz Pereira Gomes; Renato Rosseto; Lucimar Pinheiro; Lia Hasenclever; Julia Paranhos
Fronteiras: Journal of Social, Technological and Environmental Science • http://revistas.unievangelica.edu.br/index.php/fronteiras/
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related to process and technological expertise. At this level of complexity, the biosimilar manufacturers
need to have the same expertise or capabilities compared to originator drug companies or holders of
the patents. The importance of biosimilars is due to public health context and high costs of originator
biologics. Due to an aging population, the incidence of chronic degenerative disease will increase and
will have a major impact in healthcare system, in this way the emergence of biosimilars will result in
substantial cost reductions.
Keywords: Recombinant Protein; Monoclonal Antibody; Productive Development Partnerships.
Data Submissão: 13/05/2016
Data Aceite: 25/05/2016
... • o lento processo de análise dos pedidos de patentes, o que retarda as solicitações para produção Entretanto, a despeito dessas fragilidades, tem-se destacado a sua relevância para o desenvolvimento da indústria farmacêutica de biotecnologia em saúde no país, uma vez que várias dessas parcerias envolvem a transferência de tecnologia para a produção de biossimilares (Gomes et al., 2016). (2017) argumentaram, em estudo sobre as PDPs, que a introdução de algo novo em contexto específico envolve processos de aprendizado (learning by doing and using) para a aquisição de competências e que o receptor da tecnologia deve investir em P&D durante e após a sua transferência. ...
... regulamentação insuficiente das PDPs de pesquisa, desenvolvimento e inovação; e 23. São medicamentos biológicos cujas moléculas não são cópias idênticas dos medicamentos originais, inovadores, mas são semelhantes a estes em termos de eficácia e segurança(Gomes et al., 2016). ...
Technical Report
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A recente crise sanitária instalada em todo o mundo em decorrência da pandemia de covid-19 trouxe mais uma vez para o centro da agenda dos governos o debate em torno de questões relacionadas ao desenvolvimento, à produção e ao acesso às tecnologias em saúde. No Brasil, esse fato explicitou a vulnerabilidade nacional pela dependência da importação de diversas tecnologias nessa área, particularmente de fármacos e medicamentos. Considerando essa conjuntura, o objetivo deste texto é apresentar um panorama sobre as políticas implementadas a partir de 1998 até 2020 para fomento ao desenvolvimento de fármacos e medicamentos no Brasil, direta ou indiretamente, a fim de identificar aspectos que podem ser aperfeiçoados na formulação de nova política para essa finalidade. Para tanto, utilizou-se do arcabouço metodológico da avaliação executiva de políticas públicas. A justificativa e/ou a finalidade para a implementação das políticas enunciadas em seus textos formais foram empregadas para a apreensão do problema público tratado e do objetivo relacionado ao setor farmacêutico, os quais tenham sido comuns a todas essas políticas. Resultados de estudos sobre o setor farmacêutico no Brasil foram utilizados para a elaboração da explicação do problema (árvore do problema) e análise da implementação dessas ações. Os documentos das políticas constituíram as referências básicas para a identificação dos seus objetivos específicos e para a elaboração de um modelo lógico para o conjunto de iniciativas. Estudos sobre as políticas constantes da literatura, assim como indicadores definidos considerando o modelo lógico elaborado, foram utilizados para análise dos resultados intermediário e final da ação governamental. Verificou-se que uma série de medidas foi implementada para fomentar o desenvolvimento de fármacos e medicamentos no país no período analisado, mas que os resultados dessas medidas para a redução da dependência brasileira da importação desses produtos foram limitados. Três fatores principais foram identificados como possíveis determinantes dessa situação: i) o perfil pouco inovador das empresas brasileiras; ii) o surgimento de novos produtos de origem biotecnológica, de elevado valor agregado, e o aumento de sua importância na terapêutica; e iii) a ação insuficiente do Estado para alavancar uma grande mudança estrutural no setor farmacêutico em razão da fragmentação das iniciativas e de descontinuidades no esforço governamental. Recomenda-se, por fim, a formulação de uma nova política, com foco no setor farmacêutico, resultante de um planejamento estatal de médio e longo prazos, visando à implementação de ações e ao aporte de recursos sustentados ao longo do tempo, e que considere as particularidades e requisitos desse setor nos campos da política industrial e de comércio exterior, da política de ciência, tecnologia e inovação, e da política de saúde. Palavras-chave: desenvolvimento de medicamentos; indústria farmacêutica; política pública; governo federal; Política Nacional de Ciência, Tecnologia e Inovação; Sistema Único de Saúde.
... Es el caso de Argentina, que logra insertarse como imitadora temprana de biofármacos de primera generación a partir de una política orientada hacia la promoción de empresas nacionales (KATZ; BERCOVICH, 1990;LAVARELLO, 2014). Por su parte, Brasil desarrolla una importante infraestructura estatal para el desarrollo de biofármacos con una orientación hacia el desarrollo de "nichos innovadores" en las denominadas "enfermedades negadas", por un lado, e imitativos de biofarmacéuticos, por otro (GOMES et al., 2016;BIANCHI;TORRES, 2018). Estas experiencias nacionales, sin embargo, no logran constituirse como procesos integrales de ascenso industrial y sus efectos fueron más bien focalizados y sin la fuerza suficiente como para lograr una inserción internacional significativamente diferente a la que existía en el marco de la trayectoria tecnológica previa (MOTA; CASSIOLATO; GADELHA, 2014; LAVARELLO; GUTMAN; SZTULWARK, 2018). ...
... Por su parte, en el caso de las firmas que adoptan una estrategia imitativa, el proceso de manufactura de un biofármaco requiere capacidades de desarrollo de producto a fin de testear continuamente que la droga imitativa sea "similar" a la original en los parámetros de eficacia, seguridad y calidad. Si bien el desarrollo imitativo permite saltear la etapa de investigación básica, aquella que se orienta a la identificación de la molécula y el blanco sobre el que la misma actuará para afectar la enfermedad, el mismo requiere importantes aprendizajes tácitos, como aquellos que están involucrados en el desarrollo y optimización de la célula (el clon) en la que la proteína será inserta para su producción mediante cultivos celulares (PISANI;BONDUELLE, 2006;BELSEY et al., 2006;LI et al., 2010;LAVARELLO, 2014;GOMES et al., 2016).FIGURA 1-Cadena de valor de los desarrollos innovativo e imitativo en farmabiotecnologíaFuente: Elaboración propia.En la Figura 1 se presenta, de modo comparativo, las diferencias entre las cadenas de valor características de un producto original, de un biosimilar de primera generación y de un biosimilar de segunda generación. Como se puede ver, los esfuerzos tecnológicos son mayores en el caso de un biofármaco más complejo (como, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal), porque el desarrollo imitativo requeriráPablo Lavarello, Sebastián Sztulwark, Matias Mancini. ...
Article
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En este artículo se analiza la experiencia de ascenso industrial de Corea del Sur y la India en la industria biofarmacéutica mundial. A partir de un abordaje histórico comparativo, se analiza cómo durante los últimos años y ante el escenario de expiración de las patentes de los productos farmacéuticos de mayor complejidad, estos dos países lograron avanzar en procesos de industrialización “muy tardíos” a partir del desarrollo de una estrategia de imitación creativa. Se indaga, en particular, cómo estos países siguieron trayectorias diferenciadas de entrada: por un lado, la de “salto de etapas”, que demandó un conjunto de acciones deliberadas orientadas a favorecer a ciertas actividades o sectores de una forma focalizada; por otro, la de tipo secuencial, en la que los cambios institucionales y de política fueron más graduales, asegurando un conjunto de condiciones generales de infraestructura tecnológica y propiedad intelectual.
... Por essa razão, desde a década de 1980, vêm sendo desenvolvidos meios de tornar essas moléculas cada vez mais parecidas com as moléculas humanas, o que também é verificado nos resultados deste estudo. Essa busca para minimizar a imunogenicidade dos mABs tem se expressado no desenvolvimento de ensaios clínicos e no registro desses medicamentos 37,38,39 . Assim é que Carvalho 5 também identificou a tendência no aumento de ensaios clínicos na fase III de anticorpos humanizados e humanos. ...
... Isso se dá pelo mesmo motivo que se discute a intercambialidade de biossimilares: na prática, é impossível que seja produzido um produto biológico idêntico a outro. Qualquer mudança mínima de processo pode ser responsável por diferenças estruturais e de conformação que podem significar uma diferença na imunogenicidade, por exemplo 39 . ...
Article
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Resumo: Os anticorpos monoclonais (mABs) têm sido indicados como tecnologia inovadora para o tratamento de alguns tipos de câncer, por serem capazes de alvejar e matar seletivamente células tumorais. Contudo, os altos custos dessas terapias colocam em questão a sustentabilidade do acesso. Este trabalho teve como objetivo identificar as principais características dos anticorpos monoclonais, destinados ao tratamento de câncer, com registro sanitário ativo, no Brasil, em 2016. Tratou-se de uma análise descritiva retrospectiva a partir de consulta à página de Internet da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), em que esses mABs foram caracterizados de acordo com antígeno-alvo, tipo de anticorpo, ano de registro, indicações terapêuticas e empresa detentora do registro. Foram identificados 14 anticorpos com ação em sete antígenos-alvo diferentes. No que diz respeito às indicações clínicas, houve uma maior frequência de linfomas, leucemias, câncer de mama e câncer colorretal. Quanto ao tipo, foram identificados três anticorpos quiméricos, seis humanizados e cinco humanos. A Roche apareceu como a empresa detentora do registro de 6 dos 14 mABs, o que representa 43% dos registros sanitários. Foi possível, a partir desses dados, discutir a ideia de medicamentos me-too no mercado de biológicos, assim como pensar as tensões existentes nesse mercado e a ideia de oligopólio diferenciado. Apesar do desenvolvimento de novos produtos, ainda que para atuar em um mesmo alvo, representar a possibilidade de um incremento competitivo e, com isso, de uma diminuição dos preços praticados pelas empresas torna-se um problema quando é a mesma empresa que lança no mercado novos anticorpos direcionados ao mesmo alvo, sem mudanças relevantes.
... Nesse mercado, os biossimilares, que não são cópias idênticas de seus originais biológicos, apresentam pouca diferença quanto a eficácia e segurança (GOMES et al., 2016). Seus preços no mercado internacional podem ser até 30% menores (BELLONI; MORGAN;PARIS, 2016;INTERFARMA, 2013;RUIZ et al., 2017a), aliviando a pressão sobre o orçamento da saúde e favorecendo o acesso a tratamentos inovadores (BUSKE et al., 2017). ...
Article
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Background The objective of this paper is to analyze the prices of biological drugs in the treatment of Rheumatoid Arthritis (RA) in three Latin American countries (Brazil, Colombia and Mexico), as well as in Spain and the United States of America (US), from the point of market entry of biosimilars. Methods We analyzed products authorized for commercialization in the last 20 years, in Brazil, Colombia, and Mexico, comparing them to the United States of America (USA) and Spain. For this analysis, we sought the prices and registries of drugs marketed between 1999 and October 1, 2019, in the regulatory agencies’ databases. The pricing between countries was based on purchasing power parity (PPP). Results The US authorized the commercialization of 13 distinct biologicals and four biosimilars in the period. Spain and Brazil marketed 14 biopharmaceuticals for RA, ten original, four biosimilars. Colombia and Mexico have authorized three biosimilars in addition to the ten biological ones. For biological drug prices, the US is the most expensive country. Spain’s price behavior seems intermediate when compared to the three LA countries. Brazil has the highest LA prices, followed by Mexico and Colombia, which has the lowest prices. Spain has the lowest values in PPP, compared to LA countries, while the US has the highest prices. Conclusion The economic effort that LA countries make to access these medicines is much higher than the US and Spain. The use of the PPP ensured a better understanding of the actual access to these inputs in the countries analyzed.
Article
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Integrins are activatable molecules that are involved in adhesion and signalling. Of the 24 known human integrins, 3 are currently targeted therapeutically by monoclonal antibodies, peptides or small molecules: drugs targeting the platelet αIIbβ3 integrin are used to prevent thrombotic complications after percutaneous coronary interventions, and compounds targeting the lymphocyte α4β1 and α4β7 integrins have indications in multiple sclerosis and inflammatory bowel disease. New antibodies and small molecules targeting β7 integrins (α4β7 and αEβ7 integrins) and their ligands are in clinical development for the treatment of inflammatory bowel diseases. Integrin-based therapeutics have shown clinically significant benefits in many patients, leading to continued medical interest in the further development of novel integrin inhibitors. Of note, almost all integrin antagonists in use or in late-stage clinical trials target either the ligand-binding site or the ligand itself.
Article
Resumo A Lei de Licitações (no 8.666/1993) foi alterada para contemplar a possibilidade de contratação direta, sem licitação, de parcerias estratégicas entre os setores produtivos público e privado nacionais, baseadas na Lei de Inovação (no 10.973/2004), que visem ao desenvolvimento da indústria nacional e ao incremento da autonomia tecnológica do país. Tal possibilidade está contemplada nos incs. XXV, XXXI e XXXII, todos acrescidos ao art. 24 da Lei de Licitações. Um tipo de parceria estratégica contratável diretamente, nesses termos, é a parceria para o desenvolvimento produtivo (PDP), assim apelidada pela Portaria do Ministério da Saúde no 837/2012. As PDPs têm servido como instrumentos de fomento aos setores produtivos público e privado nacionais na área de saúde, notadamente na produção de medicamentos estratégicos para o Sistema Único de Saúde (SUS). Daí serem reconhecíveis, também, como PDPs em medicamentos. O presente estudo procura servir à compreensão desse movimento legislativo de afastamento das licitações para a constituição de PDPs, que considera ser mais um caso revelador de incompatibilidades entre a Lei de Licitações e a era das parcerias inaugurada no Brasil na década de 1990 e aprofundada desde então. Procura alertar, ainda, para os riscos de um discurso de defesa da licitação pública para a contratação de PDPs, que revela, na verdade, descontentamento de empresas não nacionais com as atuais políticas públicas de medicamentos e de incentivo à inovação, as quais, todavia, são fruto de longo processo de maturação e têm base na Constituição e nas leis do país. The Federal Statute on Bibbing and Government Contracts in Brazil (Federal Statute n. 8.666, of 1993) has been amended to contemplate the possibility for the federal government to constitute directly, without a bidding process, strategic partnerships between the national public and private productive sectors, based on Federal Statute n. 10.973, of 2004, aiming at the development of the national industry and the improvement of the country’s technological autonomy. Such possibility is now contemplated at sections XXV, XXXI and XXXII of article 24 of Federal Law n. 8.666/1993. A type of strategic partnership which can be constituted directly, in these terms, is the public-private partnership for the development of medicines (PDP), named as such by the Portaria n. 837, of 2012, of the Ministry of Health. PDPs have been used as instruments for stimulating the national public and private sectors of the healthcare industry, notably in the production of strategic medicines for the national healthcare system (SUS). This also explains why PDPs have been also known as “PDPs for medicines”. The present study aims at contributing for the understanding of this legislative movement towards the disregard of the bidding process as a mode of constituting PDPs. It explains the movement as another signal of the growing incompatibilities between the Federal Statute n. 8.666/1993 and the new era of partnerships inaugurated in Brazil in the 90’s. It also alerts to the risks involved in the emerging discourse in defense of biddings for PDPs, which reveals, in fact, a disenchantment by non national companies with the current policies on medicines and innovation. These policies, however, are the product of a long and mature historical process and are based on the Constitution and laws of the country.
Article
Between 2013 and 2014, spending on specialty drugs, including biologics, increased 32.4%, while spending on small-molecule drugs increased just 6.8%. By 2016, 8 of the 10 top-selling drugs are expected to be biologics. While many biologics will be going off patent, there will likely be multiple prospective manufacturers of biosimilars, and a growing emphasis on regulatory guidelines to ensure their efficacy and safety, in the very near future. A strong factor and assumption surrounding biosimilar development and use is the potential for healthcare cost savings; the introduction of biosimilars is expected to reduce drug costs, although to a lesser degree than seen with small-molecule generic drugs. Managed care clinicians and providers must carefully consider the economic implications and potential cost-effectiveness of uptake of biosimilars for therapy in clinical practice.
Chapter
U.S. Health-Care Reform 2010, health coverage for the denied;Health-Care Reform, PPACA and Health Care and Education Reconciliation Act;reinsurance program, health coverage of companies for retirees;Health-Care Reform on branded pharmaceuticals, and on LCM;US legislation on biologics, benefits for the branded drug industry
Article
Current regulation for generic approval is based on the assessment of average bioequivalence. As indicated by the United States Food and Drug Administration (FDA), an approved generic drug can be used as a substitute for the innovative drug. FDA does not indicate that two generic copies of the same innovative drug can be used interchangeably even though they are bioequivalent to the same brand-name drug. In practice, bioequivalence between generic copies of an innovative drug is not required. However, as more generic drug products become available, it is a concern whether the approved generic drug products have the same quality and therapeutic effect as the brand-name drug product and whether they can be used safely and interchangeably. In this article, several criteria including a newly proposed criterion for assessing drug interchangeability are studied. In addition, comments on possible study designs and power calculation for sample size under a specific design are also discussed.
Article
Alongside the constitutional controversy ultimately addressed by the Supreme Court, the colossal Patient Protection and Affordable Care Act (ACA) ushered in a new paradigm for regulation of biologics by the Food and Drug Administration (FDA). Nestled within the expansive ACA, the Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCIA) set forth an abbreviated pathway to market for "biosimilar" and "interchangeable" biological products. While the current BPCIA implementation debate focuses chiefly on the scope of scientific and technical assessments by the FDA and the effect on the emergent biosimilar industry, two issues will prove essential for determinations of access to and costs of the resulting products: how the biosimilar and interchangeable biosimilar biologics are to be named, and whether pharmacist substitution is appropriate for products the FDA deems interchangeable. This article examines the current debate surrounding the use of nonproprietary names for biosimilar biologics, as well as state efforts to reconcile automatic substitution laws for the eventual products. In particular, the article addresses the implications for patients and the United States health care system, highlighting the potential negative effect on anticipated cost-savings, hindrances for effective tracking and reporting of adverse events, and a general lack of consistency in state laws.
Article
One of the most crucial issues in pharmacotherapy is to address the query if a patient can be switched from one product to another of the same active substance. For the conventional small-molecule drugs, there is a consensus on the required bioequivalence criteria. However, proving equivalence in the field of biologicals is an issue with no clear harmony. The aim of this review is to highlight the differences between the biologicals and the conventional chemical drugs, as well as, to present the different regulatory requirements for the placement of biosimilars on the market.Biologicals are substantially larger than chemical compounds, their manufacturing process is very complex, and their protein structure may trigger immune reactions. For this reason, the conventional bioequivalence approach is not adequate, but further emphasis should be placed on the quality of the manufacturing process and the risks of immunogenicity. The assessment procedure of biosimilars should encompass their comparison with the innovator product using all available evidence derived from the development process. The latter includes analytical and animal studies, pharmacokinetic and pharmacodynamic data, as well as, clinical trials focusing on immunogenicity. The US FDA has established a step-wise approach to demonstrate biosimilarity, while the EMA has already issued many guidelines referring either to all biosimilars or to specific products/classes. Overall, a case-by-case assessment procedure is considered by the regulatory authorities. In any case the placement of a biosimilar on the market does not necessarily imply interchangeability with the innovator drug. © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York.
Article
Widespread adoption of generic medications, made possible by the Hatch-Waxman Act of 1984, has contained the cost of small-molecule drugs in the United States. Biologics, however, have yet to face competition from follow-on products and represent the fastest-growing sector of the US pharmaceutical market. We compare the legislative framework governing small-molecule generics to that which regulates follow-on biologics, and we examine management tools that are likely to be most successful in promoting biosimilars' adoption. The Biologics Price Competition and Innovation Act established an abbreviated pathway for follow-on biologics, but weak statutory incentives create barriers to entry. Many authors have raised concerns that competition under the biologics act may be weaker than that posed by small-molecule generics under Hatch-Waxman, in part because of legislative choices such as the absence of market exclusivity for the first biosimilar approved and a requirement that follow-on manufacturers disclose their manufacturing processes to the manufacturer of the reference product. Provider skepticism and limited competition from biosimilars will challenge payers and pharmacy benefit managers to reduce prices and maximize uptake of follow-on biologics. Successful payers and pharmacy benefit managers will employ various strategies, including tiered formularies and innovative fee schedules, that can control spending by promoting uptake of biosimilars across both the pharmacy and medical benefits. Project HOPE—The People-to-People Health Foundation, Inc.