Парадоксы и заблуждения в «спортивной геномике»

Abstract

Научно слабо обоснованные попытки практического использования плохо воспроизводимых результатов плохо спланированных исследований генетических «ассоциаций» для выявления и отбора (евгенической селекции) потенциальных элитных атлетов, как минимум, преждевременны. Пока что нельзя исключить, что такие действия принесут больше вреда, чем пользы. • Дай бог, если их последствия будут нейтральными

Full text

КОНГРЕСС
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ –
ВОЗМОЖНОЕ И РЕАЛЬНОЕ
26 — 28 марта 2015, Санкт-Петербург, Россия
Парадоксы и заблуждения в «спортивной
геномике»
Обсуждение доклада О.С. Глотова
Никита Николаевич Хромов-Борисов
8-952-204-89-49 (Теле2);
8-921-449-29-05 (МегаФон)
Nikita.KhromovBorisov@gmail.com
http://independent.academia.edu/NikitaKhromovBorisov
https://www.researchgate.net/profile/Nikita_Khromov-Borisov
http://www.slideshare.net/ssuserb22936

Парадокс размытости фенотипов
•Фенотипы с низко пенетрантным
плейотропным полигенным наследованием
плохо различимы.
•Если у человека в данный момент болезнь
отсутствует, это не означает, что она никогда у
него не проявится.
•Если человек ведет сидячий образ жизни, это
не означает, что он не смог бы стать элитным
атлетом, если бы занялся спортом.
2

Парадокс контрольной группы
•Из-за размытости фенотипов в геномной медицине
«контрольная группа» по существу является смесью
(в неизвестных пропорциях) субъектов без
склонности к талантам и субъектов с
потенциальными, но непроявленными талантами.
•Это означает, что выборки формируются не по схеме
«случаи-контроли», а по схеме «случаи-когорта», и к
ним нужно применять принципиально иные
процедуры статистического моделирования и
анализа.
3

Эволюционная нейтральность
•С точки зрения эволюционной теории одним из
первейших вопросов, на который должна дать
ответ спортивная геномика, должен звучать так:
•является ли генетический полиморфизм,
выявляемый современной геномикой,
эволюционно нейтральным, сбалансированным,
или же он является отягочающим генетическим
(мутационным) грузом, который почему-то
естественный отбор вовремя не отбраковал?
4

Отношение шансов как мера
нейтральности аллелей
•Статистическая значимость наблюдаемых «ассоциаций» вовсе не
означает их практическую (клиническую) ценность, полезность,
важность.
•В частности мы показали, что когда нижняя граница 95%-го
доверительного интервала для отношения шансов ORL< 2, тогда
предсказательная ценность маркера клинически ничтожна.
•Маркер может худо-бедно претендовать на роль классификатора-
предиктора, если ORL> 5.
•Этому условию удовлетворяют лишь очень немногие генетические
маркеры (например, онко-маркуеры BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN).
•Для подавляющего большинства других ассоциаций значения OR
лишь слегка превышают индифферентное значение ORindiff = 1,
хотя и статистически значимы.
•Это означает, что практически они почти нейтральны.
5

Парадокс суммирования баллов
генетического риска
•При суммировании баллов генетического риска (GRS –genetic risk
scores) очень часто аллели объявляются «предрасполагающими»
только на основании того, что они чаще встречаются в группе
элитных спортсменов, чем в группе неспортсменов.
•Мы показали, что в таком случае если число локусов больше 5, то
различия между группами будут фиктивными с P-значением
меньше 0,04.
•Распределение статистики критерия Zбудет не нормальным с
математическим ожиданием E(Z) = 0, а полунормальным с
•𝑬 𝒁 = Τ
𝟐𝒎 𝝅
•где m– число анализируемых локусов.
6

Парадокс множественных сравнений и
отклонения от равновесия
Харди-Вайнберга (РХВ)
•Если число категорий больше двух, то к ним нельзя
применять обычные двухвыборочные критерии, и для
попарных сравнений нужны поправки на их
множественность.
•Кроме того, в спортивной геномике в изучаемых
группах нередко наблюдаются статистически значимые
отклонения от РХВ, основной причиной которых
обычно считаются ошибки генотипирования.
•Печальные примеры: публикации и диссертации
Астратенковой, Ахметова, Баранова, Глотова, Моссе,
Федотовской и др.
7

Эпистаз и нейтрализующая
плейотропия
•Второй важнейший вопрос в спортивной
геномике (генетике предрасположенностей):
•Усиливаются ли, или хотя бы складываются ли,
«вредные» или «полезные» эффекты
предрасполагающих аллелей при их
объединении в одном генотипе или же они
взаимно нейтрализуются, как это имеет место
при сбалансированном генетическом
полиморфизме?
8

Сборная селянка
•Представим, что нам удастся собрать в одном геноме все известные
аллели, предрасполагающие к занятиям определенным видом
спорта.
•Очевидно, что в силу неаддитивности и нейтрализации межгенных и
средовых влияний спортивные способности субъекта с таким
геномом не будут кратными числу предрасполагающих аллелей.
•200 предрасполагающих аллелей в одном геноме вряд ли приведут к
200-кратному увеличению спортивных характеристик у их носителей.
•Поэтому замена слов «число предрасполагающих аллелей» на слова
«сумма баллов генетического риска» может вводит в заблуждение,
ибо их суммарный вклад не будет равен сумме вкладов каждой из
аллелей по отдельности.
•А в силу разнонаправленной плейотропии этих аллелей не окажется
ли наш «супермен» суперидиотом?
9

Лучше один раз увидеть
•Результаты предсказательной способности
маркеров в спортивной геномике полезно
наглядно представлять в виде графиков
предсказательностей.
•Примеры приведены на рисунках.
10

Lotufo P.A., Chae C.U., Ajani U.A., Hennekens C.H., Manson J.A.E., Male pattern baldness and
coronary heart disease: The Physician's Health Study. Arch. Intern. Med. 2000; 160(2): 165-71.
Simon A., Worthen D. M., Mitas J. A. An evaluation of iridology. JAMA, 1979; 242(1):
1385-1389.
Алопеция и ИБС Иридодиагностика и почечная
недостаточность
11
127/1224/548/7611
LR[+] = 1,01,41,8; LR[-] = 1,01,061,1
29/59/19/36
LR[+] = 0,71,01,4; LR[-] = 0,71,01,5

Druzhevskaya A.M, Ahmetov I.I., Astratenkova I.V., Rogozkin V.A. 2008. Association of the ACTN3 R577X
polymorphism with power athlete status in Russians . Eur. J. Appl. Physiol., 2008; 103: 631–634.
Кундас Л.А., Жур К.В., Бышнев Н.И. и др. Анализ молекулярно-генетических маркеров, ответственных
за устойчивость к физическим нагрузкам, у представителей академической гребли. Молекулярная и
прикладная генетика: сб. науч. тр. Институт генетики и цитологии НАН Беларуси; (гл. ред. А.В.
Кильчевский). 2013. -Минск: ГНУ «Институт генетики и цитологии НАН Беларуси», Т. 14. –C. 101-105.
Ген ACTN3 и элитные атлеты Ген PPARG и элитные гребцы
12
455/1027/31/170
LR[+] = 1,01,11,1; LR[-] = 1,42,23,7
3/3/21/147
LR[+] = 0,95,840; LR[-] = 1,11,21,6

Banks E., Reeves G., Beral V. et. al. Influence of personal characteristics of individual women on sensitivity and
specificity of mammography in the Million Women Study: cohort study. BMJ, 2004; 329(7464): 477-479.
Kevin P. Delaney K.P., Branson B.M., Apurva Uniyal A. et al. Performance of an oral fluid rapid HIV-1/2 test:
experience from four CDC studies. AIDS, 2006; 20: 1655–1660.
Маммография и рак молочной железы Экспресс-тест OralQuick на ВИЧ
13
629/3885/97/117744
LR[+] = 262729; LR[-] = 5,77,29,3
327/12/1/12010
LR[+] = 4959192141; LR[-] = 451653171

Мания секретности
•Якобы сведения о генетических маркерах,
отвечающих за спортивные задатки, все реже
публикуются в открытой печати и якобы в ряде
стран их относят к категории «для служебного
пользования» (И.Б. Моссе)
•http://mk.by/2012/03/30/57901/
•http://mk.by/page/26/?s=акты+на
•Причина, однако, отнюдь не в «засекречивании»
данных, а скорее всего, более прозаичная:
исследователи все более убеждаются в
бесперспективности ДНК-тестирования и селекции
на его основе элитных спортсменов.
14

Вывод
•Научно слабо обоснованные попытки
практического использования плохо
воспроизводимых результатов плохо
спланированных исследований генетических
«ассоциаций» для выявления и отбора
(евгенической селекции) потенциальных элитных
атлетов, как минимум, преждевременны.
•Пока что нельзя исключить, что такие действия
принесут больше вреда, чем пользы.
•Дай бог, если их последствия будут нейтральными.
15