Stress-induced hyperalgesia (SIH) as a consequence of emotional deprivation and psychosocial traumatization in childhood : Implications for the treatment of chronic pain

Abstract

It is now widely recognized that in many chronic pain syndromes the intensity and severity of individually perceived pain does not correlate consistently with the degree of peripheral nervous system tissue damage or with the intensity of primary afferent or spinal nociceptive neurone activity. In particular, stress and anxiety exert modulatory influences on pain depending on the nature, duration and intensity of the stressor and developmental influences on the maturation of the stress as well as the pain system. In some chronic pain syndromes, e. g. fibromyalgia, TMD or somatoform disorders, no nociceptive or neuropathic input is detectable. We summarise the studies investigating the neural substrates and neurobiological mechanisms of stress-induced hyperalgesia (SIH) in animals and humans. The review provides new perspectives and challenges for the current and future treatment of chronic pain.

Full text

Review
Schmerz
DOI 10.1007/s00482-016-0107-8
© Deutsche Schmerzgesellschaft e.V. Published
by Springer-Verlag Berlin Heidelberg - all rights
reserved 2016
U. T. Egle1·N.Egloff
2· R. von Känel3
1Dep. Psychosomatische Medizin, Klinik Barmelweid, Barmelweid/Aarau, Schweiz
2Kompetenzbereich für Psychosomatische Medizin, Univ.-Klinik für Allgemeine Innere Medizin, Inselsp ital
Bern, Bern, Schweiz
3Univ.-Klinik für Neurologie, Inselspital Bern, Bern, Schweiz
Stressinduzierte Hyperalgesie
(SIH) als Folge von emotionaler
Deprivation und psychischer
Traumatisierung in der Kindheit
Konsequenzen für die Schmerztherapie
Einleitung
Schmerz wurde sehr lange ausschließ-
lich als Warnsignal für eine Gewebs-
bzw. Nervenschädigung verstanden.
Die vorherrschende Vorstellung der
Schmerzverarbeitung im zentralen Ner-
vensystem hatte viel Ähnlichkeit mit
einer Art „Telefonkabel“, das Aktions-
potenziale von einem Ort zu einem
anderen leitet, in denen Informationen
über Beginn, Dauer, Stärke, Lokali-
sation und Qualität eines peripheren
nozizeptiven Reizes codiert sind [126].
Erstmals widersprachen Melzack und
Wall [78] diesem reduktionistischen
Reiz-Reaktions-Konzept und stellten die
ese auf, dass dieses sensorische Sys-
tem auf Rückenmarksebene durch ein
vom Gehirn absteigendes hemmendes
Kontrollsystem moduliert werden kann.
Dieses hemmende System konnte Mitte
der 1980er Jahre schließlich auch nach-
gewiesen werden [7]. In Verbindung
mit der Entdeckung der Enkephaline
und Endorphine [47,53]führtedieszu
einer verstärkten Erforschung hemmen-
der Schmerzmechanismen, während
Faktoren, welche schmerzverstärkend
wirksam werden können, in der For-
schung lange unberücksichtigt blieben.
Erst später konnten zentrale Sensitivie-
rungsprozesse nachgewiesen werden,
durch die deutlich wurde, dass Schmerz
nicht ausschließlich peripher bedingt
sein muss, sondern durch neuronale
Reizverstärkungsmechanismen wesent-
lich verstärkt oder auch gänzlich erklärt
werden kann [123]. Dies führte schließ-
lich zu der Erkenntnis, dass auch ohne
jedweden schadhaen peripheren Input
zentralnervös Schmerzempfindung ent-
stehenkannunddass sich dieser Schmerz
von einem Schmerz, der durch einen
nozizeptiven Stimulus peripher ausgelöst
wird, in der subjektiven Wahrnehmung
von Schmerzpatienten nicht unterschei-
den lässt (vgl. [26,126]). Neu ist die
Erkenntnis, dass diese Schmerzsensibi-
lisierung auch direkt den neuroendo-
krinen Einwirkungen des Stresserlebens
unterliegt. Für die durch Disstress aus-
gelösten zentralen Mechanismen, die
zu einem erhöhten Schmerzempfinden
führen können, wurde in den letzten
Jahren von Grundlagenforschern der
Begriff „Stressinduzierte Hyperalgesie“
(SIH) eingeführt [54,58,98]. Die vor-
liegende Übersichtsarbeit fasst die dazu
tierexperimentell und am Menschen
bzw. an Patientengruppen durchgeführ-
ten Studien zusammen und skizziert
grundlegende Konsequenzen für die
Schmerztherapie.
Bis heute werden diese neuen wis-
senschalichen Erkenntnisse von einem
großen Teil der Ärzte und Gutach-
ter nicht zur Kenntnis genommen. Bei
vielen Schmerzpatienten, bei denen zen-
trale Mechanismen der Hyperalgesie
zugrunde liegen, werden die Schmer-
zenalsAusdruckvonAggravationoder
gar Simulation fehlinterpretiert. Dass
es sich dabei um ein neurobiologisch
induziertes Phänomen handeln könn-
te, wird nicht in Betracht gezogen. Bis
heute herrscht bei vielen chronischen
Schmerzpatienten, ebenso wie bei vie-
len ihrer Ärzte, noch die Vorstellung
vor, dass Schmerz nur infolge einer Ge-
webeschädigung entstehen kann, und
die Stärke des Schmerzes dem Aus-
maß der Gewebeschädigung entspricht.
Dieses Mitte des 17. Jahrhunderts von
Descartes postulierte reduktionistische
Schmerzverständnis hat bis heute weit-
reichende Folgen für Diagnostik und
erapie chronischer Schmerzpatienten
und führt nicht zuletzt zu enormen Kos-
ten im Gesundheitswesen [10,14,37,
51].
Neurobiologische Zusammen-
hänge zwischen Schmerz- und
Stressverarbeitung
Emotionale und kognitive Einflussfak-
toren wirken auf das Schmerzempfinden
modulierend [17,18,38,124]. Ist das
Einwirken negativer Emotionen kurz
und intensiv (z. B. körperliches Trau-
ma), so führt dies zur Einschränkung
der Schmerzwahrnehmung („Stressin-
duzierte Hypalgesie“), während über
längere Zeit einwirkende und indivi-
Der Schmerz

Review
deszendierend-
hemmendes System
zentrale Stressverarbeitung
=> „mediales Schmerzsystem“
ACC = anteriorer Gyrus cinguli
AMY = Amygdala
BG = Basalganglien
PAG = Periaquäduktales Grau
PB = Nucleus parabrachialis
PFC = Präfrontalkortex
S1/S2 = somatosensorischer Cortex
Abb. 1 8Schmerzverarbeitungim Gehirn
duell nicht bewältigbare psychosoziale
Belastungen zu negativen Emotionen
(Angst, Depression) und schließlich zu
anhaltendem Disstress führen, und eine
Senkung der Schmerzschwelleunddamit
eine verstärkte Schmerzwahrnehmung
(„Hyperalgesie“) zur Folge haben [87,86,
96,97,128]. Dass die Schmerzempfind-
lichkeit bei Patienten mit somatoformen
Schmerzen im Vergleich zu Patienten mit
nozizeptiven Schmerzen messbar erhöht
ist, konntemit algometrischen Methoden
gezeigt werden [36]. Unterschiede zwi-
schen verschiedenen Schmerzqualitäten
– wie sie bei Patienten mit depressiven
Störungen gezeigt wurden [6]–sindbei
somatoformenSchmerzstörungenbisher
allerdings noch nicht hinreichend unter-
sucht. Bei Fibromyalgiesyndrom- und
auch bei orofacialen Gesichtsschmerz-
Patienten zeigten sich in der Quantitativ
Sensorischen Testung (QST) bei allen
Schmerzqualitäten eine erhöhte Sensi-
bilisierung im Vergleich zu gesunden
Kontrollen [11,93].
In zwei prospektiven Studien [62]lie-
ßen sich eine zeitlich enge Verknüpfung
zwischen dem Aureten einer chroni-
schen Schmerzsymptomatik ohne nach-
weisbare Gewebeschädigung und einer
anhaltend belasteten äußeren Stresssi-
tuation belegen und die pathogenetische
Bedeutung belastender Lebensereignisse
bestätigen. Trafen diese bei den Pro-
banden auf erhöhte Werte für Angst
und ängstliche Selbstbeobachtung sowie
auf eine bereits zuvor vorhandene kör-
perliche Beschwerdesymptomatik und
Beeinträchtigung der Lebensqualität,
stieg das Risiko für das Aureten eines
Fibromyalgiesyndroms (FMS) in einem
Beobachtungszeitraum von 15 Monaten
um das 20fache.
Bei der Untersuchung von gesunden
Freiwilligenim Laborkonnte gezeigt wer-
den, dass Personen mit hohen Werten
für eine ängstliche Grundpersönlichkeit
bei der Applikation eines nozizepti-
ven Reizes signifikant mehr Schmerzen
angaben als jene, bei denen eine sol-
che Grundpersönlichkeit nicht bestand
[110]. Vergleichbare Zusammenhänge
wurden auch in einer ganzen Reihe von
Studien zu postoperativer Schmerzstärke
und präoperativer Angst gefunden [57,
92,117]. Bei der Untersuchung verschie-
dener Gruppen chronischer Schmerz-
patienten wurde deutlich, dass viele
bereits lange vor Beginn der Schmerz-
symptomatik unter einer Angsterkran-
kung litten [63]. Negative Affekte, v. a.
Angst, ebenso wie antizipatorische Un-
sicherheit hinsichtlich der Einschätzung
eines Schmerzreizes bzw. der Bewer-
tung des Schmerzgeschehens, nehmen
über das Periaquäduktale Grau (PAG)
Einfluss auf das deszendierend-hem-
mende System und verstärkt dadurch
das individuelle Schmerzerleben, d. h.
tragen zur Hyperalgesie bei [16,128].
Als Botenstoffe eine wesentliche Rolle
spielen dabei Neuropeptid Y (NPY) und
das Neuropeptid Cholezstokinin (CCK):
Anhaltender Disstress führt zum Rück-
gang der Aktivierung von NPY, das
Der Schmerz

in den Bereichen von Amygdala, PAG
sowie auf spinaler Ebene schmerzredu-
zierend wirksam ist. NPY wird auch
eine wesentliche Rolle beim Aureten
chronischer Schmerzen im Rahmen
einer posttraumatischen Belastungsstö-
rung zugeschrieben [105]. Parallel dazu
kommt es zu einer verstärkten CCK-
Ausschüttung; s eine Interaktion mit dem
CCK-2-Rezeptor verstärkt das Schmerz-
empfinden [13,66]. Cholezystokinin
ist auch hinsichtlich seiner Bedeutung
bei der Vermittlung Nocebo-induzierter
Schmerzen gut untersucht [8], d. h. es
geht dabei um die Wechselwirkungen
zwischen negativer Erwartungshaltung
bzw. individuellem Angsterleben und
Schmerzempfinden (.Abb. 1und 2).
Ebenfalls im Hirnstamm führt die mit
Angst verbundene Ausschüttung von
Corticotropin-Releasing-Hormon über
eine Aktivierung von Locus coeruleus
und Sympathikus zu einem vegetativen
Hyperarousal und damit zu einer erhöh-
ten Neigung zur Somatisierung. Dieser
Mechanismus düre auch den körper-
lichen Auswirkungen (z. B. muskulären
Verspannungen) von „hausgemachtem“
Stress im Rahmen eines zwangha-
perfektionistischen Persönlichkeitsstils
zugrunde liegen [70,84].
Periphere Schmerzreize werden nach
Umschaltung im Hinterhorndes Rücken-
marks vom ersten auf das zweite Neu-
ron zum alamus geleitet. Von den late-
ralen alamuskernen erfolgt eine Um-
schaltung in Richtung des somatosenso-
rischen Cortex, wo eine „topografische
Verortung“ der Schmerzreize stattfindet
(„Homunculus“). Darüber hinaus wird
die Reizstärke festgestellt, ohne dass dies
jedoch bereits die Schmerzstärke wäre.
Letz tere wird vielm ehr durch die Aktiv ie-
rung anderer Hirnareale bedingt, die von
den medialen Kernen des alamus aus-
geht.Dabei handelt es sich umden rostra-
len und dorsalen anterioren Gyrus cingu-
li, die vordere Insula, Amygdala, Hippo-
campus und verschiedene Bereiche des
Präfrontalcortex. Alle diese Bereichesind
auch Teil des zentralen Stressverarbei-
tungssystems, d. h. Stress und Schmerz
werden letztlich in denselben Hirnberei-
chen verarbeitet.
In Netzwerken, in denen der vordere
Gyrus cinguli eine wesentliche Funktion
Zusammenfassung · Abstract
Schmerz DOI 10.1007/s00482-016-0107-8
© Deutsche Schmerzgesellschaft e.V. Published by Springer-Verlag Berlin Heidelberg - all rights
reserved 2016
U.T.Egle·N.Egloff·R.vonKänel
Stressinduzierte Hyperalgesie (SIH) als Folge von emotionaler
Deprivation und psychischer Traumatisierung in der Kindheit.
Konsequenzen für die Schmerztherapie
Zusammenfassung
Die Schmerzforschung der letzten Jahre
hat gezeigt, dass bei vielen chronischen
Schmerzstörungen Ausmaß und Stärke des
individuell erlebten Schmerzes nicht mit dem
Ausmaß der peripheren Gewebeschädigung
oder der Aktivität der primär-afferenten und
der spinal -nozizeptiven neuronalen Bahnen
korrelieren. Insbesondere Stress und Angst
üben einen modulierenden Einfluss auf das
Schmerzerleben aus, wobei Art, Dauer und
Schwere des Stressors sowie biographisch
frühe Prägungen bei der Ausreifung des
Stress- wie des Schmerzverarbeitungssystems
bedeutsam sind. Bei einigen chronischen
Schmerzstörungen, z.B. Fibromyalgiesyn-
drom, cranioma ndibuläre Dysfunktion (CMD)
oder somatoforme Schmerzstörung, ist kein
relevanter peripherer Input nachweisbar. Die
Arbeit gibt einen Überblick über Studien,
welche tierexperimentell ebenso wie
beim Menschen die neurobiologischen
Mechanismen und neuronalen Botenstoffe
bei der stressinduzierten Hyperalgesie
untersuchen. Daraus werden Konsequenzen
für die aktuelle wi e künftige Schmerztherapie
abgeleitet.
Schlüsselwörter
Stressinduzierte Hyperalgesie · Kind-
heitstraumatisierung · Bindung ·
Fibromyalgiesyndrom · Somatoforme
Schmerzstörung
Stress-induced hyperalgesia (SIH) as a consequence of emotional
deprivation and psychosocial traumatization in childhood.
Implications for the treatment of chronic pain
Abstract
It is now widely recognized that in many
chronic pain syndromes the intensit y and
severity of individually perceived pain
does not correlate consistently with the
degree of peripheral nervous system tissue
damage or with the intensity of primary
afferent or spinal nociceptive neurone
activity. In particular, stress and anxiety exert
modulatory influences on pain depending
on the nature, durati on and intensity of the
stressor and developmental influences on
the maturation of the stress as well as the
pain system. In some chronic pain syndromes,
e. g. fibromyalgia, TMD or somatoform
disorders, no nociceptive or neuropathic
input is detectable. We summarise the
studies investigating the neural substrates
and neurobiological mechanisms of stress-
induced hyperalgesia (SIH) in animals
and humans. The review provides new
perspectives and challenges for the current
and future treatment of chronic pain.
Keywords
Stress induced hyperalgesia · Childhood
traumatization · Attachment· Fibromyalgia ·
Somatoform pain disorder
hat, erfolgt eine emotionale Bewertung
des Schmerzreizes. Gleichzeitig kann
die affektive Verfassung (z. B. Depres-
sion, Angst, Katastrophisieren) Einfluss
auf das Schmerzerleben nehmen [17,
118]. Das Erleben von Zurückweisung
und sozialer Ausgrenzung bewirkt über
eine Aktivierung im Bereich des dorsalen
anterioren Gyrus cinguli(dACC) ein ver-
stärktes Schmerzerleben [39]. Bereiche
des Präfrontalcortex sind für die kogni-
tive Bewertung der Situation zuständig.
Istdiesenichtmöglich,z.B.infolgekata-
strophisierendem Coping, so führt dies
zu einer verstärkten Schmerzwahrneh-
mung [17,59]. Soziale Unterstützung
kann diese Bewertung positiv beein-
flussen. Ist eine emotional Sicherheit
gebende Hauptbezugsperson präsent, so
führt die damit verbundene Aktivierung
des ventromedialen Präfrontalcortex ex-
perimentell zu Schmerzdämpfung [40].
Durch diese Verknüpfungen ist es
möglich, dass Schmerz nicht nur als
Der Schmerz

Review
chron.
Disstress
Vers tärku ng des
Schmerzsignals
verstärkte
Akvierung
Insula
Rücken
mark
Affekt Kognion
Schmerz
Anhaltendes Stresserleben
•Veränderte Opiat-Rezeptor-Bindung
•CRH- und CRH-1-Rezeptor-Akvierung
•Hemmung von Neuropepd Y (NPY)
Akvierung durch Angst und negave
Erwartungshaltung
Akvierung von
•Cholezystokinin (CCK)-System
•μ-Opiat-Rezeptoren
•Endocannabinoid-System
(CB1-Rezeptor)
•Anseg proinflammatorischer
Botenstoffe
•Verstärkte Glutamat-Ausschüung
•Reduzierte GABA-Ausschüung
•Geringere NPY-Plasmaspiegel
Verstärkung des Angst- und
Schmerzerlebens
Abb. 2 9Neurobiologi-
sche Mechanismen bei SIH.
(Modifizier t nach [90]). ACC
= anteriorer Gyrus cingu-
li, PAG = periaqueduktales
Grau,RVM =rostro-ventrale
Medulla
Folge einer Gewebe- oder Nervenschä-
digung, sondern auch infolge einer psy-
chosozialen Belastungssituation bzw. der
Reaktivierung einer solchen aus der Ver-
gangenheitauretenkann.DieAusschüt-
tung des zentralen Stresshormons Cor-
ticotropin-Releasing-Hormon (CRH)
führt darüber hinaus zu einer Einfluss-
nahme auf Bereiche des Hirnstamms.
Das periaquäduktale Grau (PAG) sowie
die rostro-ventrale Medulla (RVM) sind
Ausgangspunkt des deszendierend-hem-
menden Schmerzsystems. Diese deszen-
dierend-hemmenden Schmerzbahnen
modulieren die Umschaltung peripherer
Schmerzreize vom ersten auf das zweite
Neuron im Bereich des Hinterhorns auf
spinaler Ebene. Während akute Stresssi-
tuationen darüber zu einer kurzzeitigen
Schmerzunterdrückung führen, bewir-
ken anhaltende Stresssituationen ebenso
wieeinenegativeemotionaleVerfassung,
v.a. anhaltende Angst, eine Senkung der
Schmerzschwelle und damit eine erhöh-
te Schmerzempfindlichkeit [16,52,90,
128].
Bei Patienten mit somatoformer
Schmerzstörung, also ohne relevanten
nozizeptiv oder neuropathisch determi-
nierten Input, kommt es sowohl bei der
Applikation peripherer Schmerzreize
als auch bei der Applikation von Leis-
tungsstress, im Vergleich zu Gesunden,
zu einer signifikant stärkeren Aktivie-
rung von Amygdala, Hippocampus und
vorderemGyrus cinguli, d. h. jener Berei-
che der zentralen Schmerzverarbeitung,
welche gleichzeitig auch fürdie Stressver-
arbeitung zuständig sind. Während bei
der Wiederholung des gleichen Schmerz-
reizes eine Adaptation stattfindet – die
negative Erwartungshaltung aufgrund
früherer Schmerzerfahrungen konnte an
der jetzigen Realität überprü werden –
ist dies bei der Wiederholung des Leis-
tungsstresses nicht der Fall [107]. Dies
könnte mit einer eingeschränkten „Top-
Down-Kontrolle“ infolge einer geringe-
ren Aktivierung präfrontaler Bereiche
zusammenhängen [48]. Eine unzurei-
chende „Top-Down-Kontrolle“ infolge
einer weitgehend fehlenden Aktivierung
aller an der Stressverarbeitung betei-
ligten Hirnareale, des PAG sowie des
deszendierend-hemmenden Schmerz-
systems, wurde auch bei Patienten mit
FMS im Vergleich zu Gesunden beob-
achtet [59]. Experimentell induzierter
Schmerz nach vorausgegangener Stress-
exposition führt bei Patientinnen mit
FMS zu einem im Vergleich zu Gesun-
den verstärkten Schmerzempfinden [22].
Dies kann durch zentrale Mechanismen
– Dauerstress kann aufgrund erhöhter
Cortisolspiegel zu einer toxischen Schä-
digung der genannten Hirnbereiche [25,
99,100] führen – und/oder mit einer
erhöhten Muskelanspannung erklärbar
sein, wie sie zuvor bereits bei Patienten
mit chronischem Rückenschmerz [44]
oder craniomandibulärer Dysfunktion
[43]beobachtetwurde.
Besonders bedeutsam sind diese Zu-
sammenhänge bei Patienten mit psy-
chotraumatisch induzierter Schmerz-
störung [38,83,112], FMS [30,31,
35,114], unspezifischen Lendenwir-
belsäulen(LWS)- und Schulter-Nacken-
Schmerzen [27,89], Colon irritabile
[119], CMD [19,42]sowieFrauenmit
Pelvipathie [64].
Der Schmerz

CHRONISCHER SCHMERZ
nozizeptiv/
neuropathisch
Somatisierung
frühe Gewalt
frühe Ausgrenzung
Parentifizierung
Angsterkrankung

Agora-/Claustrophobie
soziale Phobie
Gesundheitsbezogene
Ängste
generalisierte Angststörung
anankastische
Persönlichkeit
perfektionistisch
leistungsorientiert
„übervernünftig“
sich und andere
kontrollierend
Stressinduzierte Hyperalgesie (SIH)
Schmerz-
mechanismus
Posttraumatische
Belastungsstörung
Depression
Persönlichkeitsstörung
Opiatmissbrauch
typische
psychische
Komorbiditäten
Abb. 3 8Bio-psycho-soziale Differenzialdiagnose bei chronischem Schmerz
Stressinduzierte Hyperalgesie
(SIH) und Somatisierung
als Folge von belastenden
Umweltbedingungen in der
Kindheit
Bereits 1959 wies der amerikanische
Internist und Psychoanalytiker Geor-
ge L. Engel anh and sorgfält iger klinisch er
Beobachtungendarauf hin, dass bei einer
Gruppe chronischer Schmerzpatienten
ohne nachweisbare Gewebsschädigung
auffallend häufig psychische Deprivation
und Traumatisierungen in der Kindheit
exploriert werden können [41]. En-
gel sprach von einer „pain-proneness“
bzw. einer Neigung aufgrund solcher
psychischer Erfahrungen „unbewusst“
Schmerzen erleiden zu „müssen“. Eine
systematische wissenschaliche Über-
prüfung der von Engel herausgearbei-
teten Kindheitsbelastungen erfolgte von
Adler et al. [1], Egle et al. [33], Egle und
Nickel [34] sowie Imbierowicz und Egle
[55]. Zusammenfassende Übersichtsar-
beiten stammen von Davis et al. [24]
und van Houdenhove et al. [115]. Lange
wurde bei diesen Studien das meist retro-
spektive Erhebungsdesign als Schwäche
kritisiert und die Ergebnisse wurden
häufig als spekulativ abgetan [94]. Eine
kritische Sichtung der entsprechenden
Studien erbrachte diesbezüglich jedoch
eher eine Unterschätzung, keinesfalls
aber eine Überschätzung der gefunde-
nen Zusammenhänge [49,50,85,127].
Bereits bei Kindern und Jugendlichen
mit Somatisierung wurden familiäreAuf-
fälligkeiten beobachtet: körperliche Er-
krankungen oder Somatisierung bei den
Eltern, unsichere Bindung, psychopatho-
logische Auffälligkeiten bei nahen Fami-
lienangehörigen sowie ein dysfunktio-
nales Familienklima [15,103,106]. In
verschiedenen Studien wurden Störun-
gen der Affektregulation und Alexithy-
mie beschrieben [69,101,120]. Bondo
Lind et al. [12] sprechen aufgrund ihrer
Ergebnisse einer sehr sorgf ältig durchge-
führten qualitativen Untersuchung von
einer „emotionalen Vermeidungskultur “,
in der diese Patienten aufgewachsen sind
und die ihr späteres Leben im Umgang
mit sich und Anderen prägt. Im Umgang
mit Stress haben diese emotional depri-
viert oder traumatisiert aufgewachsenen
Menschen im Erwachsenenalter stress-
verstärkende Konfliktbewätigungsstrate-
gien [88], was einen adäquaten Umgang
mit äußeren Belastungen einschränkt.
Tierexperimentell konnte die Arbeits-
gruppe um Meaney [77,121]nachwei-
sen, wie frühe Bindungserfahrungen auf
die spätere Stressvulnerabilität Einfluss
nehmen: Bei Ratten führte intensive
Fellpflege und viel Lecken als Ausdruck
einer intensiven Bindung zwischen Mut-
tertier und Rattenbaby zu epigenetischen
Veränderungen. Durch die Entfernung
von Methylgruppen wird der für die
Exprimierung von Glucocorticoidrezep-
toren zuständige Genabschnitt ables-
bar. Die erhöhte Exprimierung dieser
Rezeptoren im Bereich des Hippocam-
pus bedingt aufgrund eines Feedback-
Mechanismus niedrigere Glucocortico-
idspiegel im Blut bei Stress und damit
eine erhöhte Stressresistenz im Erwach-
senenalter. Im Umkehrschluss bedeutet
dies, dass ein unzureichendes Bindungs-
verhalten seitens des Muttertieres zu
Der Schmerz

Review
einer Einschränkung der Ablesbarkeit
dieses Genabschnittes und damit zu ei-
ner eingeschränkten Exprimierung von
Glukokortikoidrezeptoren im Bereich
des Hippocampus führt, was aufgrund
des Feedbackmechanismus bei Stresssi-
tuationen erhöhte Glukokortikoid spiegel
im Blut zur Folge hat. Später konnte ge-
zeigt werden, dass beim Menschen ganz
ähnliche Mechanismen ablaufen [74].
Darüber hinaus konnte nachgewie-
sen werden, dass durch die skizzierten
epigenetischen Mechanismen die Stress-
vulnerabilität transgenerationell weiter-
gegeben wird, d.h. bei unzureichendem
Bindungsverhalten der Mutter die Rat-
tenbabys nicht nur später stressempfind-
licher sind, sondern ihre eigenen Kinder
als Mütter ebenfalls ein eingeschränk-
tes Bindungsverhalten zeigen. Letzteres
hat mit der A ktivierung des Ox ytocinsys -
tems zu tun, dessen Einfluss auf Bindung
und Stressresistenz schon länger bekannt
ist [52,113]. Zwischenzeitlich belegen
eine ganze Reihe von tierexperimentel-
len Studien – und einige wenige auch am
Menschen – die Bedeutung von Oxytocin
auch für eine erhöhte Schmerztoleranz
bzw. reduzierte Schmerzempfindlichkeit
(vgl. [95]).
Tierexperimentell konnte auch nach-
gewiesen werden, dass es im Schmerz-
verarbeitungssystem durch postnatal
einwirkende Schmerzreize zu Sensiti-
vierungsprozessen mit der Folge einer
späteren Hyp eralgesie am ganzen Körper
kommenkann[104]. Dabei wurde in
vier B ereichen eine anhaltende Dysfunk-
tion beobachtet: nozizeptive Sensitivie-
rung, zentrale Sensitivierung, deszen-
dierende Hemmung sowie Hypothala-
mus-Hypophysen-Nebennierenrinden-
(HPA-)Achse, d. h. auf verschiedenen
Ebenen des Schmerz- ebenso wie in ei-
nem wesentlichen Bereich des Stressver-
arbeitungssystems.Auch beim Menschen
gibtesStudien, die einenZusammenhang
zwischen frühen Schmerzerfahrungen
und später erhöhter Schmerzvulnerabi-
lität belegen [65,108].
Tierexperimentell führt eine anhal-
tende Belastungssituation im Erwachse-
nenalter als Folge von postnatalem Diss-
tress – induziert wurde durch längere
Trennung vom Muttertier mit einer Stö-
rungdesprimärenBindungsbedürfnisses
– zur Auslösung von Muskelschmerzen
[3]. Vor diesem Hintergrund wurde
ein tierexperimentelles Modell für das
FMS entwickelt [45,46]. Dabei konnte
nachgewiesen werden, dass frühe Stress-
einwirkungen durch eine nozizeptive
Sensitivierung zu einer Hyperalgesie bei
ausgewachsenen Ratten führen können.
Durch regelmäßige Streicheleinheiten
mit einem Fellhandschuh konnte dies
teilweise wieder kompensiert werden
[45].
Die Auswirkungen eines unsicheren
Bindungsstils auf zahlreiche Parameter
wurden bei chronischen Schmerzpatien-
ten immer wieder belegt:
4Die Schmerzintensität wird, ebenso
wie die Beeinträchtigung, signifikant
stärker erlebt [76].
4Schmerzbezogen sind das Ausmaß an
Angst, Depression und die Neigung
zum Katastrophisieren signifikant
ausgeprägter [20,79].
4Schmerz wird deutlich bedrohlicher
erlebt und es kommt damit schneller
zur Überforderung [80].
4Es besteht signifikant häufiger ein
emotionsbezogenes (z. B. Katastro-
phisieren) und seltener ein problem-
bezogenes Coping [82].
4Insgesamt werden neben Schmerzen
signifikant mehr weitere körperliche
Beschwerden berichtet [102].
Alle genannten Parameter waren nicht
nur bei chronischen Schmerzpatienten,
sondern auch bei Probanden mit unsi-
cheremBindungsverhalten,denen im La-
bor experimenteller Schmerz appliziert
wurde, signifikant stärkerausgeprägt [68,
75,81].
Als Zwischenfazit kann also festge-
halten werden, dass das Stress- und
das Schmerzverarbeitungssystem neu-
robiologisch eng miteinander verknüp
sind. Das Stressverarbeitungssystem des
Menschen hat die Aufgabe, ein durch
körperliche, psychische oder soziale
Belastungssituationen bedrohtes inne-
res Gleichgewicht wiederherzustellen
(„Allostase“ [71–73]). Akuter Stress un-
terdrückt kurzfristig das Schmerzemp-
finden, chronischer Disstress verstärkt
es. Beide Systeme sind zwar genetisch
präformiert, jedoch kann es zu Ein-
schränkungen ihrer Ausreifung durch
ungünstige Umweltbedingungen in der
Kindheit in Abhängigkeit von der Hirn-
entwicklung („vulnerable Zeitfenster“)
kommen [67]. Vor diesem Hintergrund
kann es über den Mechanismus der
stressinduzierten Hyperalgesie ([90];
.Abb. 2) zur Entwicklung Stressindu-
zierter Schmerzsyndrome kommen.
Differentialdiagnose
nach ICD-10
Die Differenzierung nach zugrundelie-
genden Pathomechanismen spielt bei der
diagnostischen Klassifikation weder im
ICD-10 noch im DSM-IV und auch nicht
im neuen DSM-5 eine wesentliche Rolle.
Ganz im Vordergrund stehen weiterhin
klinisch-deskriptive Kriterien, während
neurobiologische Mechanismen unbe-
rücksichtigt bleiben. Nach Einschät-
zung des US-amerikanischen Institute
of Mental Health (NIMH) führt dies zu
erheblichen Einschränkungen beim Ver-
ständnis von psychischen Erkrankungen
und deren personalisierter Behandlung
und damit in eine Sackgasse [23,56]. Das
NIMH hat deshalb Eckpunkte für die
Entwicklung eines neuen dimensionalen
Klassifikationssystems vorgeschlagen,
um künig ein auf Mechanismen bezo-
genes Krankheitsverständnis zu fördern.
Vor diesem Hintergrund sind die obigen
Ausführungen zu verstehen. Trotzdem
ist es im klinischen Alltag weiterhin er-
forderlich,nachICD-10zuklassifizieren,
weshalb im Folgenden diesbezüglich der
Versuch einer Zuordnung gemacht wird.
Nach ICD-10 sind verschiedene psy-
chische Störungen mit dem Leitsymptom
Schmerz zu differenzieren (.Abb. 3), de-
nen eine SIH zugrunde liegt.
Die somatoforme Schmerzstörung
bzw. die Somatisierungsstörung mit
Leitsymptom Schmerz ist typischerweise
durch eine ausgeprägte Schmerzsympto-
matikohnenachweisbarenozizeptive
oder neuropathische Ursache sowie bis
in die Kindheit zurückreichende psy-
chosoziale Belastungen gekennzeichnet
(vgl. [33,34]). Bei der Posttraumatischen
Belastungsstörung finden sich typischer-
weise Intrusionen (Flashbacks) in Form
von nächtlichen Alb- oder Tagträu-
men (dissoziative Zustände), in denen
bildhae und bedrohlich erlebte Erin-
Der Schmerz

nerungen der traumatischen Situation
wieder aufleben. Körpererinnerungen in
Form früher erlebter Schmerzen sind
besonders hervorzuheben. Typisch sind
auch eine deutlich eingeschränkte affek-
tive Schwingungsfähigkeit („numbness“)
sowie weitere dazugehörige Symptome
(z. B. Vermeidungsverhalten oder Pa-
nikattacken bei Konfrontation mit der
traumatischen Situation). Die Diagnose
kann dabei über ein speziell strukturier-
tes Interview (Clinician-Administered
PTSD Scale, CAPS) gesichert werden,
was v. a. im Rahmen von Begutachtun-
gen zur Diagnosesicherung unbedingt
erforderlich erscheint.
Unterschiede zwischen der Definition
nach ICD-10 und DSM-IV ergeben sich
hinsichtlich des Kriteriums A, der trau-
matisch erlebten Auslieferungssituation.
Während nach ICD-10 diesbezüglich
einungewöhnlichesAusmaßanTrau-
matisierung nach Einschätzung des Un-
tersuchers bedeutsam ist, berücksichtigt
DSM-IV-TR vor allem das subjektive
Erleben des Ausgeliefertseins, welches
der Betroffene in der Auslösesituation
erlebt hat. Dies führte in der Vergangen-
heit immer wieder zu gutachterlichen
Kontroversen. Durch die neuen Defini-
tionskriterien des DSM-5 wurde diese
Problematik eher noch verschär (vgl.
[32]).
Als weitere psychische Störungen mit
potenziellem Leitsymptom Schmerz sind
differenzialdiagnostisch die Hypochon-
drie bzw. der hypochondrische Wahn so-
wie die coenästhetische Psychose (i. S. ei-
ner monosymptomatischen Körperhal-
luzination) abzugrenzen. Auch bei de-
pressiven Störungen kann Schmerz Leit-
symptom sein, doch müssen dann auch
die Kriterien der Depression (nach ICD-
10zweivondreiHauptsymptomensowie
mindestens eines von sieben Nebensym-
ptomen) erfüllt und die Schmerzsympto-
matik zeitgleich parallel zur depressiven
Symptomatik eingesetzt haben.
Auch funktionelle Schmerzsyndrome
mit tastbaren muskulären Verspannun-
gen, meist in Verbindung mit einer zu-
sätzlichen Angsterkrankung oder anan-
kastischen Persönlichkeitsstörung (z. B.
Lumbalgie,craniomandibuläreDysfunk-
tion, Spannungskopfschmerz), können
Folge einer SIHsein. Unter der Diagnose
eines FMS können sich differenzialdia-
gnostisch alle genannten Störungsbilder
„verstecken“, weshalbeinesorgfältigeDif-
ferenzierung nach zugrunde liegenden
Mechanismen und eine d araus abgeleite-
te differenzielle Indikationsstellung hier
besonders wichtig sind.
Hinzu kommen Patienten, deren
Schmerzen auf eine körperliche und
psychische Komorbidität zurückzufüh-
ren sind, d.h. bei denen es zu Wechsel-
wirkungen zwischen peripherem (nozi-
zeptivem bzw. neuropathischem) Input
und zentral modulierenden Einflussfak-
toren kommt. Bei dieser Gruppe ist eine
differenzielle Diagnostik und erapie
der zugrundeliegenden Schmerzme-
chanismen besonders angezeigt und
unumgänglich.
Konsequenzen für eine
differenzierte Schmerztherapie
Diegegenwärtigeschmerztherapeutische
Versorgung leistet bei vielen Schmerz-
patienten mit stressinduzierter Hyperal-
gesie einen Beitrag zur Chronifizierung.
Die Autoren hoffen, dass die vorgeleg-
te wissenschaliche Bestandsaufnahme
zur stärkeren Sensibilisierung für die
diagnostische Erkennung dieser Unter-
gruppe chronisch Schmerzkranker führt.
Ein wichtiger erster Schritt zur Vermei-
dung iatrogener Chronifizierung könnte
auch bei chronischen Schmerzpatienten
eine von einer Harvard-Arbeitsgrup-
pe [109] für psychische Erkrankungen
vorgeschlagene Etikettierung jedes Pati-
enten mit ELS+ bzw. ELS– („Early Life
Stress“) sein. Dies legen die in Metaana-
lysen gefundenen hohen Odds-Ratios
(OR) nahe, wonach psychosoziale Trau-
matisierungeninderKindheitdasRisiko
für das spätere Aureten unterschiedli-
cher chronischer Schmerzsyndrome um
das 2,5- bis 4fache erhöhen [2,122].
Allerdings fehlen bisher valide Studien,
welchenprozentualenAnteilinderKind-
heit Traumatisierte in unselektierten In-
anspruchnahmepopulationen Schmerz-
kranker in unserem Gesundheitswesen
haben; dies wäre zunächst wichtig zu
untersuchen. Betrachtet man die hohe
und immer weiter steigende Zahl an
Arbeitsfehltagen und Frühberentungen
wegen psychischer Störungen ebenso
wie wegen chronischer Schmerzzustän-
de, so düre neben einer fokusierteren
multimodalen Schmerztherapie jedoch
in absehbarer Zeit eine in der Brei-
te funktionierende Frühprävention der
gesundheitlichen Langzeitfolgen früher
Schädigungen des Stressverarbeitungs-
systems (vgl. [21,111]) erforderlich sein
–undseiesnurausökonomischen
Gründen.
Fazit für die Praxis
Differenzierung der skizzierten Mecha-
nismen in der Entstehung chronischer
Schmerzen hat weitreichende Konse-
quenzen für eine gezielte Schmerzthe-
rapie in Praxis und Klinik.
4In der Diagnostik sollte die Erhebung
einer sorgfältigen biographischen
Anamnese zur Eruierung von frühen
Stresserfahrungen in Kindheit und
Jugend im Sinne einer erhöhten
Schmerz- wie Stressvulnerabilität
bei nichttumorbedingten chroni-
schen Schmerzen routinemäßig
durchgeführt werden. Dazu ist ein
differenziertes Wissen erforderlich,
welche frühen Belastungsfaktoren
in welchen Zeitfenstern der Ent-
wicklung welche neurobiologischen
Auswirkungen haben (vgl. [29,61,
91]).
4Eine Hyperalgesie lässt sich in der
klinischen Untersuchung anhand
standardisierter Algometriemetho-
den gut nachweisen (vgl. [36]).
4Ebenfalls zur Routinediagnostik
gehört bei chronischen Schmerzpa-
tienten die Abklärung von sozialer
Ausgrenzung sowie einer Angster-
krankung. Da Vermeidungsstrategien
– und damit ein fehlendes Problem-
bewusstsein – meist zur Erkrankung
gehören, erfordert dies eine sorgfäl-
tige Exploration; Angstfragebögen
alleine sind nicht hinreichend valide.
4Die Verordnung von Schmerzme-
dikamenten und insbesondere von
Opiaten, ist bei einer stressindu-
zierten Hyperalgesie grundsätzlich
genau so wenig indiziert wie invasive
Maßnahmen [5].
4Bei der Durchführung psychothe-
rapeutischer Maßnahmen ist eine
differentielle Indikationsstellung er-
Der Schmerz

Review
forderlich. Ein kognitiv-behaviorales
Schmerzbewältigungstraining für
alle chronischen Schmerzpatienten,
wie es weiterhin propagiert wird [60],
ist für eine differenzierte Therapie
chronischer Schmerzstörungen vor
dem Hintergrund der skizzierten
neurobiologischen Zusammenhänge
nicht geeignet. Die Ergebnisse von
Metaanalysen belegen [9,10,28,
125], dass es darunter weder zu einer
relevanten Schmerzreduktion noch
zu wesentlichen Veränderungen
hinsichtlich der Beeinträchtigung im
Alltag kommt.
4Als erster therapeutischer Schritt ist
eine sorgfältige Eduktion unter Ein-
beziehung zentraler Mechanismen
der Schmerzverarbeitung erforder-
lich. Wenn der Patient versteht, dass
bei ihm keine läsionale Schmerzur-
sache, sondern eine Hyperalgesie
aufgrund einer dysfunktionalen
Schmerz- und Stressverarbeitung
vorliegt, kann dies sein Krank-
heitsverhalten hilfreich verändern
und bereits zu einer signifikanten
Schmerzreduktion führen [116].
4Eine gute Orientierung für das darauf
aufbauende therapeutische Vorge-
hen bietet das Konsensuspapier der
Ad-hoc-Kommission für multimodale
interdisziplinäre Schmerztherapie
der Deutschen Schmerzgesellschaft
(DSG) [4], in dem durch eine un-
terschiedliche Kombination von
Behandlungsbausteinen differen-
tielle Therapiestrategien skizziert
werden. Die Umsetzung an teilsta-
tionären Schmerzeinrichtungen ist
in der Breite bisher allerdings nicht
absehbar. Letztlich stehen fehlende
personelle Ressourcen bei den meist
eher kleinen Behandlungseinheiten,
d. h. ökonomische Zwänge, im Wege.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. med. U. T. Egle
Dep. Psychosomatische Medizin, Klinik
Barmelweid
CH-5017 Barmelweid/Aarau, Schweiz
ulrich.egle@barmelweid.ch
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. Die Autoren geben an, dass ke in
Interessenkonfliktbesteht.
Dieser Beitrag beinhaltetkeine von den Autoren
durchgeführten Studien an Menschenoder Tieren.
Literatur
1. Adler RH, Zlot S, Hürny C, Minder C (1989)
Engel’s„psychogenerSchmerz und derzuSchmerz
neigendePatient“:Eineretrospektive,kontrollierte
klinische Studie. Psychother Psychosom Med
Psychol39:209–218
2.AfariN,AhumadaSM,WrightLJ,MostoufiS,
GolnariG,ReisV,CuneoJG(2014)Psychological
trauma and functional somatic syndromes: A
systematic review and meta-analysis. Psychosom
Med76:2–11
3. Alvarez P, Green PG, Levine JD (2013) Stress in the
adult rat exacerbates muscle pain induced byearly
lifestress. Biol Psychiatry74:688–695
4. Arnold B, Brinkschmidt T, Casser HR, Diezemann
A, Gralow I, Irnich D, Kaiser U, Klasen B, Klimczyk
K, Lutz J, Nagel B, Pfingsten M, Sabatowski R,
Schesser R, Schiltenwolf M, Seeger D, Söllner
W (2014) Multimodale Schmerztherapie für
die Behandlung chronischer Schmerzsyndrome.
Ein Konsensuspapier der Ad-hoc-Kommission
Multimodale interdisziplinäre Schmerztherapie
der Deutschen Schmerzgesellschaft zu den
Behandlungsinhalten.Schmerz28(5):459–472
5. AWMF Langzeitanwendung von Opioiden bei
nicht tumorbedingten Schmerzen (LONTS).
http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/
145-003l_S3_LONTS_2015-01.pdf
6. Bär KJ, Brehm S, Boettger MK, Boettger S,
Wagner G, Sauer H (2005) Pain perception in
majordepressiondependsonpainmodality.Pain
17(1–2):97–103
7. Basbaum AI, Fields HL (1984) Endogenous pain
control systems: brainstem spinal pathways and
endorphincircuitry. AnnuRevNeurosci7:309–338
8. Benedetti F, Amanzio M, Vighetti S, Asteggiano
G (2006) The biochemical and neuroendocrine
basesofthehyperalgesicnocebo effect. J Neurosci
26(46):12014–12022
9. Bernardy K, Füber N, Köllner V, Häuser W (2010)
Efficacy of cognitive-behavioral therapies in
fibromyalgia syndrome. A systematic review and
metaanalysis of randomized controlled trials.
JRheumatol37:1991–2005
10. Bernardy K, Klose P, Busch AJ, Choy EH, Häu-
ser W (2013) Cognitive behavioural therapies
for fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev
9:CD009796
11. Blumenstiel K, Gerhardt A, Rolke R, Bieber C,
Tesarz J, Friederich HC, Eich W, Treede RD (2011)
Quantitative sensory testing profiles in chronic
back pain are distinct from those in fibromyalgia.
ClinJ Pain 27(8):682–690
12. Bondo Lind A, Delmar C, Nielsen KK (2014)
Strugglinginanemotionalavoidanceculture:
A qualitative study of stress as a predisposing
factor for somatoform disorders. J Psychosom Res
76:94–98
13. Bowers ME, Choi DC,Ressler KJ (2012) Neuropep-
tide regulation of fear and anxiety: implications
of cholecystokinin, endogenous opioids and
neuropeptide.PhysiolBehav107:699–710
14. Breivik H, Collett B, Ventafridda V, Cohen R,
Gallacher D (2006) Survey of chronic pain in
Europe: prevalence, impact on daily life, and
treatment. EurJPain10:287–333
15. Brown J,Berenson K, Cohen P (2005) Documented
and self-reported child abuse and adult pain in a
communitysample. Clin JPain21:374–377
16. Buhle JT, Kober H, Ochsner KN, Mende-Siedlecki
P, Weber J, Hughes BL, Kross E, Atlas LY, McRae
K, Wager TD (2013) Common representation
of pain and negative emotion in the midbrain
periaqueductal gray. Soc Cogn Affect Neurosci
8:609–616
17. Bushnell MC, Ceko M, Low LA (2013) Cognitive
and emotional control of pain and its disruption in
chronicpain. Nat Rev Neurosci14:5012–5011
18. ButlerRK, FinnPD(2009)Stress-induced analgesia.
ProgNeurobiol88:184–202
19. Cairns BE (2010) Pathophysiology of TMD pain
– basic mechanisms and their implications for
pharmacotherapy.JOralRehabil37(6):391–410
20. Ciechanowski P, Sullivan M, Jensen M, Romano J,
Summers H (2003) The relationship of attachment
style to depression, catastrophizing and health
care utilization in patientswith chronic pain. Pain
104:627–637
21. Cierpka M (2015) Psychosoziale Prävention – ein
Mehrebenenansatz.In: EgleUT,JoraschkyP, Lampe
A, Seiffge-Krenke I, Cierpka M (Hrsg) Sexueller
Missbrauch, Misshandlung, Vernachlässigung.
Erkennung, Therapie und Prävention der Folgen
früher Stresserfahrungen. Schattauer, Stuttgart,
S677–696
22. Crettaz B, Marziniak M, Willeke P, Young P,
Hellhammer D, Stumpf A, Burgmer M (2013)
Stress-induced allodynia – evidence of increased
pain sensitivity in healthy humans andpatients
with chronic pain after experimentally induced
psychosocialstress.PLOSONE 8(8):e69460
23. Cuthbert BN, Insel TR (2013) Toward the future of
psychiatric diagnosis: the seven pillars of RDoC.
BMCMed 14(11):126
24. Davis DA,Luecken LJ, Zautra AJ (2005) Are reports
of childhood abuse related to the experience of
chronicpain in adulthood? A meta-analytic review
ofthe literature. ClinJPain 21:398–405
25. Dedovic K, Duchesne A, Andrews J, Engert V,
Pruessner JC (2009) The brain and the stress axis:
the neural correlates of cortisol regulation in
responseto stress.Neuroimage47:864–871
26. Derbyshire SW, Whalley MG, Stenger VA, Oakley
DA (2004) Cerebral activation during hypnoti-
cally induced and imagined pain. Neuroimage
23:392–401
27. Eatough EM, Waya JD, Chang C-H (2012) Un-
derstanding the link between psychosocial
work stressors and work-related musculoskeletal
complaints.Appl Ergon43:554–563
28. Eccleston C, Williams AC, Morley S (2009)
Psychological therapies for the management
of chronic pain (excluding headache) in adults
(Review).Cochrane Database SystRev 2:CD007407
doi:10.1002/14651858
29. Egle UT (2015) Gesundheitliche Langzeitfolgen
psychischtraumatisierenderundemotionaldepri-
vierender Entwicklungsbedingungen in Kindheit
und Jugend. In: Egle UT, Joraschky P, Lampe
A, Seiffge-Krenke I, Cierpka M (Hrsg) Sexueller
Missbrauch, Misshandlung, Vernachlässigung.
Erkennung, Therapie und Prävention der Folgen
früher Stresserfahrungen. Schattauer, Stuttgart,
S24–39
30. Egle UT, Ecker-Egle ML, Nickel R, van Houdenhove
B (2004) Störung der zentralen Schmerz- und
Der Schmerz

Stressverarbeitungbei Fibromyalgie.Ein neues bi-
opsychosoziales Pathogenese-Modell. Psychother
PsychosomMed Psychol54:137–147
31. Egle UT, Ecker-Egle M-L, Nickel R (2011) Fibromy-
algie-Syndrom– eine Stressverarbeitungsstörung.
SchweizArch NeurolPsychiatr162:326–337
32. Egle UT, Frommberger U, Kappis B (2014) Begut-
achtungbeiPosttraumatischerBelastungsstörung
mitLeitsymptom Schmerz.Schmerz28:354–364
33. Egle UT,Kissinger D, Schwab R (1991) Eltern-Kind-
Beziehung als Prädisposition für ein psychogenes
Schmerzsyndrom im Erwachsenenalter. Eine
kontrollierte, retrospektive Studie zu G. L. Engels
„pain-proneness“. Psychother Psychosom Med
Psychol41:247–256
34. Egle UT,Nickel R (1998) Kindheitsbelastungsfakto-
ren bei Patienten mit somatoformen Störungen.
ZPsychosomMed44:21–36
35. Egle UT, Nickel R (2016) Fibromyalgie-Syndrom.
In:HerzogW,JoraschkyP,KöhleK,Langewitz
W, Söllner W (Hrsg) Uexküll Psychosomatische
Medizin. Elsevier, Urban u. Vogel, München (im
Druck)
36. Egloff N, Cámara R, von Känel R, Klingler N,
Marti E, Gander FML (2014) Hypersensitivity and
hyperalgesia in somatoform pain disorders. Gen
HospPsychiatry 36:284–290
37. Egloff N, Egle UT, von Känel R (2008) Weder
Descartes noch Freud? Aktuelle Schmerzmodelle
inderPsychosomatik. Praxis97:549–557
38. EgloffN, Hirschi A, vonKänelR(2013) Traumatizati-
onandchronicpain: a furthermodelofinteraction.
JPainRes 6:765–770
39. Eisenberger N (2012) Thepain of social disconnec-
tion: examining the shared neural underpinnings
of physical and social pain. Nat Rev Neurosci
13:421–434
40. Eisenberger NI, Master SL, Inagaki TK, Taylor SE,
Shirinyan D, Lieberman MD, Naliboff BD (2011)
Attachment figures activate a safety signal-relate d
neural region and reduce pain experience. Proc
NatlAcadSci USA108:11721–11726
41. Engel GL (1959) „Psychogenic“ pain and the pain-
pronepatient. Am JMed26:899–918
42. Fillingim RB, Ohrbach R, Greenspan JD, Knott C,
Diatchenko L, Dubner R, Bair E, Baraian C, Mack
N, Slade GD, Maixner W (2013) Psychological
factors associated with development of TMD: the
OPPERA prospective cohort study. J Pain 14(12
Suppl):T75–90
43. GlarosAG,WilliamsK,LaustenL(2005)Theroleof
parafunctions, emotions and stress in predictin g
facialpain. J Am Dent Assoc136(4):451–458
44. Glombiewski JA, Tersek J, Rief W (2008) Muscular
reactivity and specifity in chronic back pain
patients.PsychosomMed70:125–131
45. Green PG, Alvarez P, Gear RW, Mendoza D,
Levine JD (2011) Further validation of a model
of fibromyalgia syndrome in the rat. J Pain
12:811–818
46.GreenPG,ChenX,AlvarezP,LevineJD,Ferrari
LF (2011) Early-life stress produces muscle
hyperalgesia and nociceptor sensitization in the
adultrat. Pain 152:2549–2556
47. Guillemin R, Ling N, Burgus R, Bloom F, Segal D
(1977) Characterization of the endorphins, n ovel
hypothalamic and neurohypophysial peptides
with opiate-like activity: evidence that they induce
profound behavioralchanges. Psychoneuroendo-
crinology2:59–62
48. Gündel H, Valet M, Sorg C, Huber D, Zimmer
C, Sprenger T, Tölle TR (2008) Altered cerebral
response to noxious heat stimulation in patients
withsomatoformpaindisorder.Pain137:413–421
49. Hardt J, Rutter M (2004) Validity of adult
retrospective reports of adverse childhood
experiences: review of the evidence. J Child
PsycholPsychiatry 45:260–273
50. Hardt J, Sidor A, Bracko M, Egle UT (2006)
Reliability of retrospective assessments of child-
hood experiences in Germany. J Nerv Ment Dis
194:676–683
51. Häuser W, Marschall U, L’hoest H, Komossa K,
Henningsen P (2013) Administrative Prävalenz,
Behandlung und Krankheitskosten der somato-
formen Schmerzstörung Analyse von Daten der
BARMER GEK für die Jahre 2008–2010. Schmerz
27:380–386
52. Heinrichs M, von Dawans B, Domes G (2009)
Oxytocin, vasopressin, and human social behavior.
FrontNeuroendocrinol30:548–557
53. Hughes J, Smith TW, Kosterlitz HW, Fothergill LA,
Morgan BA, Morris HR (1975) Identification of t wo
related pentapeptides from the brain with potent
opiateagonist activity.Nature258(5536):577–580
54. Imbe H, Iwai-Liao Y, Senba E (2006) Stress-
inducedhyperalgesia:animal models and putative
mechanisms.Front Biosci11:2179–2192
55. Imbierowicz K, Egle UT (2003) Childhood adversi-
ties in patients with fibromyalgia and somatoform
paindisorder.EurJ Pain 7:113–119
56. Insel T, Cuthbert B, Garvey M, Heinssen R, Pine
DS, Quinn K, Sanislow C, Wang P (2010) Research
domaincriteria (RDoC):towarda new classification
framework for research on mental disorders. Am J
Psychiatry167:748–751
57. Ip HYV, Abrishami A, Peng PWH, Wong J, Chung
F (2009) Predictors of postoperative pain and
analgesic consumption: a qualitative systematic
review.Anesthesiology111:657–677
58. Jennings EM, Okine BN, Roche M, Finn DP (2014)
Stress-induced hyperalgesia. Prog Neurobiol
121:1–18
59. Jensen KB, Srinivasan P, Spaeth R, Tan Y, Kosek E,
Petzke F, Carville S, Fransson P, Hanke M, Williams
SCR, Choy E, Vitton O, Gracely R, Ingvar M, Kong
J, Steven CR (2013) Overlapping structural and
functional brain changes in patients with long-
term exposure to fibromyalgia pain. Arthritis
Rheum65:3293–3303
60. KaiserU,Nilges P(2015)Behavioralconcepts in the
treatmentof chronicpain.Schmerz 29:179–185
61. Khan et al (2015) Childhood maltreatment,
depression, and suicidal ideation: critical im-
portance of parental and peer emotional abuse
during developmental sensitive periods in males
and females. Front Psychiatry 6:42 doi:10.3389/
fpsyt.2015.00042
62. Kivimäki M, Leino-Arias P, Virtanen M, Elovainio
M, Keltikangas-Järvinen L, Puttonen S, Vartia
M, Brunner E, Vahtera J (2004) Work stress
and incidence of newly diagnosed fibromyalgia:
prospective cohort study. J Psychosom Res
57:417–422
63. Knaster P, Karlsson H, Estlander AM, Eija Kalso E
(2012) Psychiatricdisorders as assessed with SCID
in chronic pain patients: the anxiety disorders
precede the onset of pain. Gen Hosp Psychiatry
34:46–52
64. Lampe A, Söllner W (2015) Pelvipathie bei
Frauen. In: Egle UT, Joraschky P, Lampe A,
Seiffge-Krenke I, Cierpka M (Hrsg) Sexueller
Missbrauch, Misshandlung, Vernachlässigung.
Erkennung, Therapie und Prävention der Folgen
früher Stresserfahrungen. Schattauer, Stuttgart,
S424–440
65. Lidow MS (2002) Long-term effects of neonatal
painon nociceptive systems.Pain 99:377–383
66. Lovick TA (2008) Pro-nociceptive action of
cholecystokininintheperiaqueductalgrey:arole
in neuropathic and anxiety-induced hyperalgesic
states.Neurosci BiobehavRev32:852–862
67. Lupien SJ,McEwen BS, Gunnar MR, Heim C (2009)
Effects of stress throughout the lifespan on the
brain, behaviour and cognition. Nat NeurosciRev
10:434–445
68. MacDonald G, Kingsbury R (2006) Does physical
painaugment anxious attachment?J SocPersRelat
23:291–304
69. Mattila AK, Kronholm E, Jula A, Salminen JK,
KoivistoAM, MieloneneRL(2008) Alexithymia and
somatization in general population. Psychosom
Med70:716–722
70. McCall JG, Al-Hasani R, Siuda ER, Hong DY, Norris
AJ,FordCP,BruchasMR(2015) CRH engagement of
thelocusceruleusnoradrenergicsystem mediates
stress-Inducedanxiety.Neuron87:605–620
71. McEwen BS (1998) Protective and damaging
effects of stress mediators. N Engl J Med
338:171–179
72. McEwen BS (2000) Allostasis and allostatic
load: implications for neuropsychopharmacology.
Neuropsychopharmacology22:108–124
73. McEwen BS (2007) Physiology and neurobiology
of stress and adaptation: centralrole of the brain.
PhysiolRev 87:873–904
74. McGowan PO, Sasaki A, D’Alessio AC, Dymov
S, Labonte B, Szyf M, Turecki G, Meaney MJ
(2009) Epigenetic regulationof the glucocorticoid
receptorinhuman brain associates with childhood
abuse.Nat Neurosci 12:342–348
75. McWilliams LA, Asmundson GJ (2007) The relati-
onship of adult attachment dimensions to pain-
related fear, hypervigilance, and catastrophizing.
Pain127:27–34
76. McWilliams LA, Cox BJ, Enns MW (2000) Impact of
adultattachment styles on painanddisability asso-
ciated with arthritis in a nationally representative
sample.Clin J Pain16:360–364
77. Meaney MJ, Szyf M (2005) Environmental pro-
gramming of stress responses through DNA
methylation: life at the interface between a dyna-
mic environment and a fixed genome. Dialogues
ClinNeurosci 7:103–123
78. Melzack R,Wall PD (1965) Pain mechanisms: a new
theory.Science 150(699):971–979
79. MeredithP,O wnsworthT, Strong J (2008)A review
of the evidence linking adult attachment theory
and chronic pain: presenting a conceptual model.
ClinPsychol Rev 28:407–429
80. Meredith P, Strong J, FeeneyJA (2005) Evidence of
arelationshipbetween adult attachmentvariables
and appraisals of chronic pain. Pain Res Manag
10:191–200
81. Meredith P, Strong J, Feeney JA (2006) Adult
attachment, anxiety, and pain self-efficacy as
predictors of pain intensity and disability. Pain
12:146–154
82. Mikulincer M, Florian V (1998) The relationship
between adult attachment styles and emotional
and cognitive reactions to stressful events. In:
Simpson JA, Rholes WS (Hrsg) Attachment theor y
and close relationships. Guilford Press, New York,
S143–165
83. Moeller-Bertram T, Keltner J, Strigo IA (2012)
Pain and post traumatic stress disorder –
review of clinical and experimental evidence.
Neuropharmacology62:586–597
84. Molnar DS, Flett GL, Sadava SW, Colautti J (2012)
Perfectionism and health functioning in women
withfibromyalgia.J PsychosomRes 73:295–300
Der Schmerz

Review
85. Nelson EC, Lynskey MT, Heath AC, Madden PAF,
Martin NG (2010) A family study of adult twins
with and without a history of childhood abuse:
stability of retrospective reports of maltreatment
and associated family measures. Twin Res Hum
Genet13:121–130
86. Neugebauer V (2007) The amygdala: different
pains,different mechanisms.Pain127:1–2
87. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS (2004) The
amygdala and persistent pain. Neuroscientist
10:221–234
88. Nickel R, Egle UT (2001) Coping with conflict
as a pathogenetic link between psychosocial
adversities in childhood and psychic disorders
in adulthood. Z Psychosom Med Psychother
47:332–347
89. Nilsen KB, SandT, WestgaardRH, Stovner LJ, White
LR, Bang LR, Helde G, Rø M (2007) Autonomic
activation and pain in response to low-grade
mental stress in fibromyalgia and shoulder/neck
painpatients. EurJPain11:743–755
90. OlangoWM, Finn DP(2014) Neurobiologyof stress-
induced hyperalgesia. Curr Top Behav Neurosci
20:251–280
91. Overfeld J, Heim C (2015) Psychobiologische
Folgen früher Stresserfahrungen. In: Egle UT,
Joraschky P, Lampe A, Seiffge-Krenke I, Cierpka
M (Hrsg) Sexueller Missbrauch, Misshandlung,
Vernachlässigung. Erkennung, Therapie und
Prävention der Folgen früher Stresserfahrungen.
Schattauer,Stuttgart, S 41–65
92. Papaioannou M,Sk apinakis P, Damigos D, Mavreas
V, Broumas G, Palgimesi A (2009) The role of
catastrophizing in the predicti on of postoperative
pain.Pain Med 10:1452–1459
93. Pfau DB, Nickel RRR, Treede RD, Daublaender
M (2009) Somatosensory profiles in subgroups
of patients with myogenic temporomandibular
disorders and fibromyalgia syndrome. Pain
147(1–3):72–83
94. Raphael KG (2005) Childhood abuse and pain in
adulthood: morethanamodestrelationship?ClinJ
Pain21:371–373
95. Rash J, Aguirre-Camacho A, Campbell TS (2014)
Oxytocin and pain. A systematic review and
synthesisof findings. Clin J Pain30:453–462
96. Rhudy JL, Meagher MW (2000) Fear and anxiet y:
divergen te ffects on human pain t hresholds. Pain
84:65–75
97.RhudyJL,WilliamsAE,McCabeKM,RamboPL,
Russell JL (2006) Emotional modulation of spinal
nociception and pain: the impact of predictable
noxiousstimulation. Pain126:221–233
98. Rivat C, Laboureyras E, Laulin JP, Le Roy C,
Richebé P, Simonnet G (2007) Non-nociceptive
environmental stress induces hyperalgesia, not
analgesia, in pain and opioid-experienced rats.
Neuropsychopharmacology32:2217–2228
99. RoozendaalB, McEwen BS, ChatarijS(2009)Stress,
memory and the amygdala. Nat Rev Neurosci
10:423–433
100. Sapolsky RM (1996) Stress, glucocorticoids, and
damagetothe nervoussystem:The current state of
confusion.Stress 1:1–19
101. Sayar K, Gulec H, Topbas M (2004) Alexithymia
and anger in patients with fibromyalgia. Clin
Rheumatol23:441–448
102. Schmidt S, Nachtigall C, Wuethrich-Martone O,
Strauss B (2002) Attachment and coping with
chronicdisease. J PsychosomRes 53:763–773
103. Schulte IE, PetermannF (2011) Familial risk factors
for the development of somatoform symptoms
and disorders in children and adolescents: a
systematic review. Child Psychiatry Hum Dev
42:569–583
104. SchwallerF,FitzgeraldM(2014) Theconsequences
of pain in early life: injury-induced plasticity
in developing pain pathways. Eur J Neurosci
39:344–352
105. Scioli-Salter ER, Forman DE, Otis JD, Gregor K,
Valovski I, Rasmusson AM (2015) The shared
neuroanatomy and neurobiology of comorbid
chronic pain and PTSD: therapeutic implications.
ClinJ Pain 31:363–374
106. Spertus IL, Yehuda R, Wong CM, Halligan S,
Seremetis SV (2003) Childhood emotional abuse
and neglect as predictors of psychological
and physical symptoms in women presenting
to a primary care practise. Child Abuse Negl
27:1247–1258
107. Stoeter P, Bauermann T, Nickel R, Corluka L,
Gawehn J, Vucurevic G, Vossel G, Egle UT (2007)
Cerebral activation in patients with somatoform
pain disorder exposedto pain and stress: an fMRI
study.Neuroimage36:418–430
108. Taddio A, Katz J, Ilersich AL, Koren G (1997)
Effect of neonatal circumcision on pain response
during subsequent routine vaccination. Lancet
349:599–603
109. Teicher MH, Samson JA (2013) Childhood malt-
reatment and psychopathology: A case for
ecophenotypic variants as clinically and neuro-
biologically distinct subtypes. Am J Psychiatry
170:1114–1133
110. Thompson T, Keogh E, French CC, Davis R (2008)
Anxietysensitivityand pain: generalisabilityacross
noxiousstimuli. Pain 134:187–196
111. Thyen U, Pott E (2015) Konzepte der Frühen
Hilfen in Deutschland und das Nationale Zentrum
Frühe Hilfen. In: Egle UT, Joraschky P, Lampe
A, Seiffge-Krenke I, Cierpka M (Hrsg) Sexueller
Missbrauch, Misshandlung, Vernachlässigung.
Erkennung, Therapie und Prävention der Folgen
früher Stresserfahrungen. Schattauer, Stuttgart,
S744–763
112. UlirschJC,BallinaLE,SowardAC, Rossi C,HaudaW,
HolbrookD, Wheeler R, FoleyK A, BattsJ, Collette R,
Goodman E, McLean SA (2014) Pain and somatic
symptoms are sequelae of sexual assault: results
of a prospective longitudinal study. Eur J Pain
18:559–566
113. Uvnäs-MobergK (1998) Antistresspattern induced
byoxytocin. News Physiol Sci 13:22–25
114. vanHoudenhoveB,EgleUT(2004) Fibromyalgia–A
stressdisorder. Piecingthebiopsychosocialpuzzle
together.Psychother Psychosom 73:267–275
115. van Houdenhove B, Luyten P, Egle UT (2009)
The role of childhood trauma in chronic pain
and fatigue. In: Banyard VL, Edwards VJ, Kendall-
Tackett KA (Hrsg) Trauma and physical health.
Understanding the effects of extremestress and
ofpsychologicalharm.Routledge/Taylor& Francis,
London, S 37 –64
116. VanOosterwijck J,Meeus M, PaulL,DeSchryverM,
PascalA, LambrechtL,NijsJ (2013) Pain physiology
educationimproveshealth statusand endogenous
pain inhibition in fibromyalgia: a double-blind
randomizedcontrolled trial.Clin J Pain 29:873–882
117. Vaughn F, Wichowski H, Bosworth G (2007) Does
preoperative anxiety level predict postoperative
pain?AORN J 85:589–604
118. Vogt BA (2005) Pain and emotion. Interaction in
subregionsofthe cingulate gyrus.NatRev Neurosci
6:533–544
119. Walker LS, Sherman AL, Bruehl S, Garber J,
Smith CA (2012) Functional abdominal pain
patient subtypes in childhood predict functional
gastrointestinal disorders with chronic pain and
psychiatric comorbidities in adolescence and
adulthood.Pain 153:1798–1806
120. Waller E, Scheidt CE (2006) Somatoform disorders
as disorders of affect regulation: a development
perspective.Int Rev Psychiatry18:13–24
121. Weaver IC, Cervoni N, Champagne F, Meaney
MJ (2004) Epigenetic programming by maternal
behavior.NatNeurosci7:847–854
122. Wegman HL, Stetler C (2009) A meta-analytic
review of the effects of childhood abuse on
medical outcomes in adulthood. Psychosom Med
71:805–812
123. WiechK , PlonerM, Tracey I (2008) Neurocognitive
aspects of pain perception. Trends Cogn Sci
12:306–313
124. Wiech K, Tracey I (2009) The influence of negative
emotions on pain: behavioral effects and neural
mechanisms.Neuroimage 47:987–994
125. Williams AC, Eccleston C, Morley S (2012)
Psychological therapies for the management
of chronic pain (excluding headache) in adults.
CochraneDatabase SystRev 11:CD007407
126. Woolf J (2011) Central sensi tization: Implications
for thediagnosis and treatment of pain. Pain152(3
Suppl):S2–S15
127. YancuraLA, AldwinCM(2009) Stabilityandchange
in retrospective reports of childhood e xperiences
over a 5-year period: Findings from the Davis
LongitudinalStudy.PsycholAging24:715–721
128. Yoshida W, Seymour B, Koltzenburg M, Dolan RJ
(2013) Uncertainty increases pain: evidence for a
novelmechanism ofpain modulationinvolvingthe
periaqueductalgray.JNeurosci33(13):5638–5646
Der Schmerz