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Parte I: Desregulación Dopaminérgica en Enfermedad de Parkinson utilizando terapia de reemplazo Dopaminérgica

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Abstract

Resumen La Enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno dege-nerativo más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer. Se caracteriza por manifestaciones motoras y no motoras. Para su tratamiento, se utiliza la terapia de reemplazo dopaminérgica (TRD), dentro de lo que se encuentra la Levodopa y los agonistas dopaminérgicos (análogos sintéticos de dopamina). La TRD es el pilar fundamental para el tratamiento de los síntomas motores, sin embargo puede producir una gran variedad de alteraciones conductuales, que muchas veces pueden llegar a ser más inva-lidantes que los síntomas motores característicos. Dentro de los trastornos conductuales están: 1) Los trastornos del control de impulsos (TCI) que incluyen: 1.a) Juego patológico, 1.b) Hiper-sexualidad, 1.c) Compra compulsiva, 1.d) Trastornos alimenta-rios con ingesta compulsiva. 2) Punding (conductas repetitivas), 3) El síndrome de desregulación dopaminérgica (SDD) y 4) otros trastornos neuropsiquiátricos que no serán abordados en esta revisión. Estos trastornos conductuales son poco conocidos por los psiquiatras y se cree que son de gran relevancia para la prác-tica clínica. Palabras claves: Terapia de reemplazo dopaminérgica, Trastor-no del control de impulsos, Punding, Síndrome de desregula-ción dopaminérgica. Dopaminergic Dysregulation in Parkinson´s disease using Dopamine replacement therapy Abstract Parkinson's disease (PD) is the second most common neurode-generative disorder after Alzheimer's disease. It is characterized by motor and non-motor manifestations. For treatment, dopa-mine replacement therapy (DRT) is used, in which levodopa and dopamine agonists (dopamine synthetic analogues) are essential for the treatment of symptoms. However, it may produce a variety of behavioral alterations, which can often become more disabling than the characteristic motor symptoms. Those be-havioral disorders are: 1) Impulse control disorder (ICD) which includes: 1.a) Pathological gambling 1.b) Hypersexuality 1.c) Compulsive shopping 1.d) Eating disorders with binge eating. 2) Punding (repetitive behaviors) 3) Dopamine dysregulation syndrome (DDS), and 4) other neuropsychiatric disorders that will not be addressed in this review. These behavioral disorders are poorly understood by psychiatrists and are believed to be highly relevant to clinical practice.
PSIQUIATRÍA Y SALUD MENTAL 2016, XXXIII, Nº 1/2, 82 - 88
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Parte I:
Desregulación Dopaminérgica en Enfermedad de
Parkinson utilizando terapia de reemplazo
Dopaminérgica
Suárez I.1, Arcila M.2, Cruz C.3
Resumen
La Enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno dege-
nerativo más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer.
Se caracteriza por manifestaciones motoras y no motoras. Para
su tratamiento, se utiliza la terapia de reemplazo dopaminérgica
(TRD), dentro de lo que se encuentra la Levodopa y los agonistas
dopaminérgicos (análogos sintéticos de dopamina). La TRD es el
pilar fundamental para el tratamiento de los síntomas motores,
sin embargo puede producir una gran variedad de alteraciones
conductuales, que muchas veces pueden llegar a ser más inva-
lidantes que los síntomas motores característicos. Dentro de los
trastornos conductuales están: 1) Los trastornos del control de
impulsos (TCI) que incluyen: 1.a) Juego patológico, 1.b) Hiper-
sexualidad, 1.c) Compra compulsiva, 1.d) Trastornos alimenta-
rios con ingesta compulsiva. 2) Punding (conductas repetitivas),
3) El síndrome de desregulación dopaminérgica (SDD) y 4) otros
trastornos neuropsiquiátricos que no serán abordados en esta
revisión. Estos trastornos conductuales son poco conocidos por
los psiquiatras y se cree que son de gran relevancia para la prác-
tica clínica.
Palabras claves: Terapia de reemplazo dopaminérgica, Trastor-
no del control de impulsos, Punding, Síndrome de desregula-
ción dopaminérgica.
Dopaminergic Dysregulation
in Parkinson´s disease using
Dopamine replacement therapy
Abstract
Parkinson's disease (PD) is the second most common neurode-
generative disorder after Alzheimer's disease. It is characterized
by motor and non-motor manifestations. For treatment, dopa-
mine replacement therapy (DRT) is used, in which levodopa and
dopamine agonists (dopamine synthetic analogues) are essen-
tial for the treatment of symptoms. However, it may produce a
variety of behavioral alterations, which can often become more
disabling than the characteristic motor symptoms. Those be-
havioral disorders are: 1) Impulse control disorder (ICD) which
includes: 1.a) Pathological gambling 1.b) Hypersexuality 1.c)
Compulsive shopping 1.d) Eating disorders with binge eating. 2)
Punding (repetitive behaviors) 3) Dopamine dysregulation syn-
drome (DDS), and 4) other neuropsychiatric disorders that will
not be addressed in this review. These behavioral disorders are
poorly understood by psychiatrists and are believed to be highly
relevant to clinical practice.
Key words: Dopamine replacement therapy, Impulse control
disorder, Punding, Dopamine dysregulation syndrome.
Introducción
La enfermedad de Parkinson (EP) es el trastorno neurodegene-
rativo más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer;
la edad es el factor de riesgo más importante, su prevalencia
es cercana a un 20% en pacientes de 90 años (1). Por lo gene-
ral, afecta a personas mayores de 60 años, no obstante puede
manifestarse en individuos jóvenes (2). Su frecuencia aumenta
proporcionalmente a la esperanza de vida.
Se estima que mundialmente 1% de la población mayor de 60
años tiene EP (21,22). Existen pocos estudios de prevalencia de
la EP en población latinoamericana. En un estudio en la pobla-
ción de Antioquia, Colombia, se reporta una prevalencia EP de
30,7 por 100,000 habitantes y en personas mayores de 50 años
la prevalencia es de 176,4 por 100,000. En otro estudio, puerta
a puerta, realizado en la población chilena, se reporta una pre-
valencia de 190 por 100,000 habitantes (1).
Es causada por una denervación dopaminérgica estriatal dada
por una degeneración nigrica (10). Por lo tanto hay una progre-
siva disfunción de dopamina en los ganglios basales. En una
muestra patológica, las neuronas dopaminérgicas en la pars
1. Psiquiatría adultos, Universidad Andrés Bello
2. Médico Psiquiatra, Epidemiólogo, Magíster en Bioestadística. Jefe de la Unidad de Drogas del Docente del Postgrado de Psiquiatría Adultos
Universidad Andrés Bello
3. Médico Psiquiatría, Magister en Salud Pública. Médico Psiquiatra. Doctor en Ciencias Sociales. Profesor Asistente Universidad Andrés Bello. Profesor Asociado
Universidad Adolfo Ibáñez.
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Desregulación Dopaminérgica en enfermeDaD De parkinson utilizanDo terapia De reemplazo Dopaminérgica
compacta de la sustancia nigra están drásticamente reducidas;
en las neuronas residuales se acumulan cuerpos de Lewy, que
son agregados citoplasmáticos proteináceos (23).
Características clínicas de la
Enfermedad de Parkinson (EP)
Las características clínicas de la EP se pueden dividir en mani-
festaciones motoras y no motoras. En las motoras destacan 4
síntomas cardinales, ellos son: a) Temblor de reposo, b) Rigidez
(aumento de la resistencia acompañada frecuentemente del
“fenómeno de rueda dentada”), c) Akinesia o bradikinesia (lenti-
tud en la iniciación del movimiento voluntario) y d) Progresiva
reducción en velocidad y amplitud de acción repetitiva. Otros
síntomas son: inestabilidad postural (debido a pérdida de refle-
jos posturales), postura flexionada y “freezing” (bloque motor,
es una forma de akinesia) (3).
En cuanto a las manifestaciones no motoras se manifiestan en
3 áreas:
a. Disfunción autonómica
b. Trastornos del sueño y, por sobre todo
c. Síntomas neuropsiquiatricos (conductuales y psicológi-
cos) (ver tabla 1).
Más del 60% de pacientes con EP reportan 1 o más de los sín-
tomas neuropsiquiatricos.
La presencia de manifestaciones no motoras de la EP ha sido
estudiada siguiendo variadas metodologías, lo que ha produ-
cido cifras discrepantes entre diversos análisis. Algunas series
muestran tasas de prevalencia de hasta 100% de síntomas no
motores, seguidos durante cinco años, otros estudios simila-
res muestran una prevalencia cercana al 60%. En una serie de
124 pacientes con EP realizada en un centro de trastornos del
movimiento en Santiago de Chile, se encontró una prevalencia
global de 81,5% de manifestaciones no motoras, destacando
que un 30,7% del total de pacientes manifestaba tres o más
de estos síntomas en forma simultánea (1). Los síntomas no
motores pueden preceder incluso en años a la aparición de las
manifestaciones motoras clásicas de la enfermedad y se han
postulado como marcadores tempranos de la EP (1, 6, 7). Mu-
chos pacientes consideran mucho más invalidantes los sínto-
mas no motores que los motores.
Estos síntomas no responden satisfactoriamente al tratamiento
dopaminergico (8). Algunas de las complicaciones neuropsi-
quiátricas frecuentemente ocurren relacionadas al tratamiento
de reemplazo dopaminérgico (8).
Tabla Nº1
Síntomas no motores de la enfermedad de Parkinson (EP) (8, 9,10).
1) Disfunción autonómica:
a) Constipación
b) Incontinencia urinaria
c) Mareo ortostático o postprandial
d) Intolerancia al calor o el frio
e) Hipotensión ortostática
f) Disfunción sexual
g) Sudoración anormal: hipo o hiperhidrosis
2) Trastornos del sueño
a) Fragmentación del sueño
b) Insomnio
c) Somnolencia diurna excesiva
d) Trastorno conductual del sueño REM
e) Síndrome de piernas inquietas
3) Trastornos neuropsiquiatricos:
a) Depresión y ansiedad
b) Apatía y anhedonia
c) Disfunción cognitiva
d) Demencia
e) Psicosis y alucinaciones
f) Trastornos conductuales
I. Trastorno del control de impulsos (TCI)
II. Punding
III. Síndrome de desregulación dopaminérgica (SDD)
4) Otros:
a) Dolor
b) Fatiga
c) Hiposmia
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Tratamiento de la Enfermedad de
Parkinson (EP)
Dentro del tratamiento de la EP se encuentra la terapia de re-
emplazo dopaminérgica (TRD), con el uso de Levodopa y los
agonistas dopaminérgicos, que evaluaremos a continuación.
La Levodopa es un aminoácido metabolizado a dopamina en el
estómago (2). Es el criterio de referencia del tratamiento de la
EP (5). Un porcentaje de los pacientes tratados con levodopa
desarrollan fluctuaciones motoras y discinesias, por lo que mu-
chas veces se retrasa el tratamiento con levodopa.
Los agonistas dopaminérgicas son análogos sintéticos de do-
pamina. Se pueden dividir entre los derivados de ergot (Bromo-
criptina, cabergolina, dihidroergocriptina, lisurida y pergolida)
y los no derivados de ergot (apomorfina, piribedil, pramipexol,
ropinirol y rotigotine) (1). Se encontraron otros agonistas do-
paminérgicos ergotamínicos efectivos (lisurida, pergolida y ca-
bergolina) (12).
El tratamiento con agonistas dopaminérgicos se asocia a menor
riesgo de desarrollar discinesia, pero menor beneficio motor en
el tratamiento de la EP, peor calidad de vida, peor control de
síntomas no motores de la enfermedad y mayor riesgo de desa-
rrollar efectos secundarios, como los trastornos del control de
impulso (TCI) (5,12), o alucinaciones (5).
Receptores dopaminérgicos y su
afinidad con levodopa y agonistas
dopaminérgicos
Los receptores dopaminérgicos se han dividido en 5 subtipos
(D1-D5). Estructuralmente, los receptores D1 y D5 son muy si-
milares, se alojan en membrana de neuronas postsinápticas. Los
receptores D2, D3 y D4 se encuentran en neuronas presinápti-
cas y postsinápticas.
Particularmente, los receptores D3 tienen una fuerte represen-
tación en el sistema límbico y sus conexiones en el estriatum
ventral, y están asociados con funciones cognitivas, emociona-
les y endocrinas (12).
La Levodopa aumenta la disponibilidad de dopamina en el ce-
rebro, sin una conocida especificidad por un subtipo de recep-
tor de dopamina. En contraste, los agonistas dopaminérgicos
ropinirol, pramipexol y pergolida tienen gran afinidad por el
receptor D3 (16). Bromocriptina tiene mayor afinidad por los
receptores D2 (12).
La mayor especificidad por los receptores D3 se asocia a mayo-
res tasas de desregulación dopaminérgica debido a que este re-
ceptor es abundante en aéreas límbicas. El receptor D3 controla
la actividad de las neuronas dopaminérgicas fásicas no tónicas,
que puede ser inducida por novedades o por señales condicio-
nadas a drogas en roedores.
Este dato parece converger en un importante rol de receptores
D3 en la modulación psicológica y emocional de experiencias
novedosas, recompensa y evaluación de riesgo, y explicar las
tasas aumentadas de conductas patológicas en los pacientes
que consumen agonistas dopaminérgicos.
No se ha observado conductas patológicas con bromocripti-
na (carece de estimulación de receptores D3), pero si se han
observado en los agonistas dopaminérgicos que estimulan los
receptores D3 (12).
A pesar de esto, en los últimos estudios, se ha encontrado que
la afinidad a receptores D3 de los agonistas dopaminérgicos no
necesariamente está más relacionada con los trastornos con-
ductuales como se creía (6,9).
Alteraciones conductuales
con la terapia de reemplazo
dopaminérgica
La terapia de reemplazo dopaminérgica (TRD) es usada para
aliviar las manifestaciones motoras de la EP. Se utiliza para
controlar los síntomas motores atribuibles a la deficiencia de
dopamina nigroestriatal, pero también activa las neuronas do-
paminérgicas mesocorticolimbicas relativamente intactas. Por
lo tanto, se debe esperar que la TRD (como otras drogas que
estimulan las vías dopaminérgicas de la recompensa) también
producirá adicción y abstinencia (15); estas son las alteraciones
conductuales que veremos a continuación.
La TRD es el pilar fundamental para el tratamiento de los sínto-
mas motores de la EP. Sin embargo, pueden producir una gran
variedad de alteraciones conductuales, entre las cuales se en-
cuentran (5):
1. Los trastornos de control de impulsos (TCI): caracterizado
por la inhabilidad de resistir el impulso de realizar una ac-
ción que es dañina para el mismo u otros, dentro de este
espectrum se encuentra el (16):
a. Juego patológico
b. Hipersexualidad
c. Compras compulsivas
d. Trastornos alimentarios con ingesta compulsiva de co-
mida, comer en atracones
2. Síndrome de desregulación dopaminérgica (SDD) o también
llamado desregulación hedonística homeostática
3. Realización de conductas repetitivas sin una finalidad o
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Desregulación Dopaminérgica en enfermeDaD De parkinson utilizanDo terapia De reemplazo Dopaminérgica
“Punding”. Algunos autores lo incluyen dentro del SDD,
otros lo consideran una entidad aparte.
4. Otros trastornos neuropsiquiatricos: cambios de ánimo, psi-
cosis, insomnio.
Esta revisión está enfocada en los primeros tres trastornos con-
ductuales.
La evidencia indica que hay una superposición de los pacientes
que desarrollan SDD, TCI y Punding.
Han sido clasificados por algunos autores como entidades ais-
ladas; para otros autores corresponde a diferentes expresiones
de la misma disfunción. En esta revisión se consideran todas
bajo el mismo grupo de los SDD, y son separadas solo para fines
explicativos.
Los TCI son mucho más frecuentes con medicamentos ago-
nistas dopaminérgicos; afectan generalmente a pacientes más
jóvenes, en ellos los antecedentes de abuso de sustancias en
familiares y el género influyen en su aparición. Mientras que el
SDD y el “Punding” se han asociado frecuentemente al trata-
miento con dosis altas de levodopa o agonistas dopaminérgi-
cos de corta duración (particularmente apomorfina) (5). En este
grupo el género es menos influyente y aparece en pacientes que
llevan más años de evolución de la enfermedad.
El SDD es un trastorno conductual neuropsicológico asociado
al mal uso de la TRD: se ha asociado incluso al desarrollo de
adicción a esta terapia. Una de las primeras alarmas es cuando
el paciente comienza a tomar mayor cantidad de la medicación
dopaminérgica, a pesar del empeoramiento de la discinesia in-
ducida por la misma medicación. Estos pacientes además desa-
rrollan alteraciones del ánimo cíclicas con hipomanía o manía
psicótica (16).
Weintraub et al, que se estudiaron 3,090 pacientes con EP, se
ha encontrado que un 13,8% de los pacientes presenta algún
tipo de alteración de conducta compatible con un TCI. Esta al-
teración es mucho más frecuente en pacientes que tomaban
agonistas dopaminérgicos que en los que tomaban levodopa
(17,7% frente a 6,9%) (5,12).
La mayor dosis de levodopa claramente influía en la presencia
de este trastorno, no siendo así en el caso de los agonistas do-
paminérgicos (5). Los agonistas dopaminérgicos se asocian a los
diferentes trastornos conductuales en un 17,7%, como se dijo
anteriormente: juego patológico en un 9,9%, hipersexualidad en
un 4,4%, compra compulsiva en un 7,2%, comer en atracones en
un 5,6% (esto evaluado con cuestionarios estructurados).
En otro reporte, utilizando evaluación directa de los síntomas
por médicos, se encontró que un 24% de los pacientes, usando
agonistas dopaminérgicos a dosis terapéuticas, tenían conductas
patológicas y un 30% de los pacientes usando dosis óptimas (12).
En un estudio de Lee et al. se describe la existencia de un TCI
en el 13,7% de pacientes en tratamiento con agonistas dopa-
minérgicos y en el 7,6% de los que estaban en tratamiento con
levodopa, encontrándose, además, una relación directa de la
dosis de agonistas dopaminérgicos y la presencia de TCI, a ex-
cepción del trastorno alimentario (5).
En el estudio de Weintraub, de 3,090 pacientes con EP, el 1,7%
de pacientes que no toman ninguno de estos fármacos presenta
un TCI. Esta prevalencia de TCI en pacientes con EP no trata-
dos es inferior a la de la población general, lo que ha llevado
a postular que la menor incidencia de este trastorno en las
fases premotoras de la enfermedad explicaría la menor adicción
de pacientes con EP a hábitos como el consumo de tabaco o
alcohol (5).
Estos trastornos son generalmente severos, llevando a profun-
das alteraciones del funcionamiento social, laboral y de las ac-
tividades cotidianas (16,17) incluso a veces con repercusiones
legales (17). Acarreando graves consecuencias para el paciente
y su entorno familiar.
Muchas veces es difícil su diagnóstico, atribuyéndose su causa a
un trastorno psiquiátrico primario (psicosis o episodio maníaco)
e iniciando un tratamiento sintomático, que finalmente acaba
resultando ineficaz al persistir el consumo inadecuado de me-
dicación con actividad dopaminérgica (17).
Los trastornos de control de
impulsos (TCI)
Los TCI se caracterizan por el fracaso en resistirse a un impul-
so, deseo o tentación de realizar un acto ante la necesidad de
obtener placer o gratificación inmediatos; este acto es dañino
(física, psicológica, social y legalmente o financieramente) ya
sea para la persona o para terceros (6 7,11).
En el contexto de pacientes con EP los TCI están generalmen-
te asociados con tratamientos dopaminérgicos (especialmente
agonistas dopaminérgicos) (6,11).
Las personas pueden o no sentir remordimiento o culpa por es-
tas actividades (9).
Dentro de los Trastornos de control de impulsos se incluye un
espectro caracterizado por: juego patológico, hipersexualidad,
compra compulsiva y comer en atracones. En la mayoría de los
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pacientes está asociado con un sobreuso de agonistas dopami-
nérgicos (8).
Está abierto el debate de si los TCI y el síndrome por desregu-
lación dopaminérgica (SDD) deben ser considerados como con-
ductas adictivas (6).
Estudios han demostrado que los TCI en la EP son bastante fre-
cuentes. Aproximadamente 6% de pacientes con EP cumplen
los criterios para TCI; en pacientes usando agonistas dopami-
nérgicos llegan a 13,7% (6) incluso hasta 17,1% (9, 11).
Los factores de riesgo para un TCI en EP son: el inicio temprano
de la enfermedad, pacientes jóvenes, altas dosis de fármacos
agonistas dopaminérgicos, historia de trastornos psiquiátricos,
uso de drogas de forma recreacional o uso de alcohol (6,11).
Generalmente, los médicos observan fácilmente una asociación
entre el comienzo de los TCI y la introducción del aumento de
la dosis de los agonistas dopaminérgicos. Una disminución en
la dosis puede beneficiar al paciente (6). Se creía inicialmente
que algunos agonistas dopaminérgicos (los con mayor afinidad
a receptor D3), estaban más frecuentemente relacionados con
TCI, aparentemente esta diferencia no existe (6,9).
Patofisiología de los TCI en la
EP con TRD (particularmente
agonistas dopaminérgicas)
La EP involucra una pérdida de neuronas dopaminérgicas en la
sustancia nigra, resultando en una depleción de dopamina en
la vía nigroestriatal. Esta depleción influencia a los circuitos do-
paminérgicos cortico-subcorticales, llevando a una alteración
cognitiva y emocional que puede predisponer al desarrollo de
trastornos psiquiátricos y cognitivos, incluyendo los TCI (20).
Los agonistas dopaminérgicos, en comparación con la levodo-
pa, tienen significativamente mayores rangos de activación de
receptores estriatales D3:D2 y D3:D1. Receptores D1 y D2 están
localizados en estriatum dorsal y su activación por las diferen-
tes TRD está asociada a los efectos motores de la medicación.
En contraste, los receptores D3 están concentrados en aéreas
límbicas del cerebro, incluyendo el estriatum ventral, y pueden
mediar las manifestaciones psiquiátricas de la estimulación de
receptores dopaminérgicos (20).
Una hipótesis es que la excesiva estimulación dopaminérgica
dirigida a receptores intactos del estriado ventral en EP tempra-
na o leve, lleva a una “sobredosis” del circuito estriado ventral-
corteza, que puede manifestarse en una conducta impulsiva-
compulsiva, incluyendo TCI.
Estas conductas, similares a los trastornos adictivos, inicialmen-
te pueden ser mantenidas por la sensación placentera inducida
por la actividad, pero eventualmente son experimentadas como
displacenteras, e incontrolables. Estas conductas son manteni-
das por una continua estimulación dopaminérgica del sistema
estriatal ventral sensibilizado, que se manifiesta clínicamente
como un impulso a ciertas conductas y mantenidas por la inha-
bilidad de aprender de resultados de desenlaces negativos (20).
Otros autores consideran que los pacientes con TCI demuestran
para conductas particulares una obsesión-compulsión circuns-
crita. Más comúnmente los pacientes exhiben una obsesión en
particular; incluso en casos donde se manifiesta más de una
obsesión, la decisión imprudente más amplia y la excesiva es-
pontaneidad que caracteriza un TOC está ausente (12).
Características clínicas de los
diferentes trastornos del control
de impulsos
1. Juego patológico
En el juego patológico hay una falla en resistirse al impulso
de jugar a pesar de las severas consecuencias psicosociales.
El juego ocurre casi exclusivamente en los periodos con la
medicación (6).
Es el TCI mas estudiado en EP y se conoció por primera vez
el 2003 por Driver-Dunckley et al. La característica esencial
del juego patológico es que se trata de un comportamiento
de juego desadaptativo persistente y recurrente que alte-
ra la vida personal, familiar, o de actividades profesionales
(9). Prevalencia de vida de 3,4% en EP y 7,2% en pacientes
usando agonistas dopaminérgicas.
El juego patológico está asociado con EP de inicio tempra-
no, personalidades dispuestas a la búsqueda de la novedad,
historia personal o familiar de alcoholismo y en tratamiento
con agonistas dopaminérgicos. La reducción de agonistas
dopaminérgicos puede mejorar la conducta de juego pato-
lógico (6,8.9).
Las modalidades preferidas por los pacientes con EP son el
juego de máquinas 33%, el casino 21%, juegos de internet
20%, lotería 16%, carreras de caballo 13% bingo 5% (7).
Se sugiere que prefieren juegos con gratificación inmediata,
que no requieran una elevada capacidad cognitiva y con
actos motores repetitivos (11).
2. Hipersexualidad
Es fundamental la comparación entre el comportamiento
premórbido y el comportamiento actual con la TRD (13). Es
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Desregulación Dopaminérgica en enfermeDaD De parkinson utilizanDo terapia De reemplazo Dopaminérgica
una conducta sexual exagerada, con deseo sexual incontro-
lable; también se ha descrito cuando está en tratamiento
con Levodopa y en tratamiento con estimulación subtalá-
mica cerebral profunda de alta frecuencia (6,8).
Los cambios que ocurren en la sexualidad incluyen impor-
tante interés por pornografía (11), aumento en la libido y
hábitos sexuales nuevos que se contrastan fuertemente con
la historia personal (6), parafilias, exhibicionismo, masturba-
ción excesiva, sexo telefónico o por internet, uso de servicio
de prostitución y sex shops (18).
Incluso se han reportado conductas criminales serias como
violación, pedofilia e incesto. Debido a estas conductas, los
pacientes comienzan a tener importantes problemas mari-
tales y legales (6,9). La hipersexualidad puede verse en 4%
de los pacientes con EP (8).
Es importante considerar que generalmente no se reporta; el
paciente negará la existencia de este problema y los familiares
son los que generalmente entregan esta información (13).
Esta condición necesita tratamiento cuando altera la con-
ducta normal aceptada. Es refractaria y difícil de tratar. En
algunos casos se resolverá al interrumpir el tratamiento de
agonistas dopaminérgicos, o al combinarlo con Olanzapina
o Quetiapina (8).
3. Compra compulsiva
Un trastorno por compra compulsiva se caracteriza por una
preocupación excesiva, urgencia o conducta impulsiva rela-
cionada a las compras y gasto (6); es la compra compulsiva
de artículos que no son necesarios y que no se utilizarán
(7,9), lleva a un malestar subjetivo o alteración en el funcio-
namiento además de consecuencias psicosociales y dificul-
tades financieras.
Se estima una prevalencia de vida en 5,8%, generalmente
más frecuente en mujeres (aproximadamente 80%) y tiende
a producirse en familias con trastornos del ánimo y abuso
de sustancias. En la EP se suele observar en pacientes en
tratamiento con agonistas dopaminérgicos o con estimu-
lación profunda de núcleos subtalámicos cerebral de alta
frecuencia.
Se debe suspender esta terapia. Cuando esto no es posible
se puede utilizar modelos cognitivo-conductuales o pueden
ser útiles asesoramiento financiero (8). Estos pacientes tien-
den a tener rasgos de TCI y trastorno obsesivo compulsivo
(TOC) (9).
4. Ingestión compulsiva, comer en atracones
Es la ingestión de una gran cantidad de comida en un
corto período de tiempo; es comer cantidad superiores a
las que la mayoría de la gente comería en un período si-
milar de tiempo, bajo circunstancias similares; sin abuso
de laxantes o vómitos. Además, tienen una sensación de
pérdida de control de lo que se come (6.9). Se produce
una sensación de no poder parar de comer o controlar
qué o cuanta cantidad se come (8). Algunos incluso re-
portan despertar durante la noche con un craving ex-
tremo por cosas dulces, comiendo cantidades excesivas
(9). Se puede inducir por el tratamiento con agonistas
dopaminérgicos (6)
Se ha reportado en 4,3% de pacientes con EP (9). Se asocia
además de un aumento de peso importante (13).
La falta de insight de algunos pacientes y el hecho de
que muchos se sienten culpables y por lo tanto rara vez
dan a conocer sus síntomas, hace muy difícil diagnosti-
carlo (6).
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Parkinson’s disease is one of the most frequent neurodegenerative disorders. Mexico currently lacks reliable epidemiological studies regarding this disease. Objective: to describe the prevalence and associations of the demographic, clinical and theraputhic features of Parkinson’s disease patients attending to the National Institute of Neurology and Neurosurgey in Mexico City in order to assess external validity. Patients and methods: we conducted an analytic cross-sectional study of all cases seen at the Abnormal Movement Clinic between june 2007 and july 2009. Results: a total of 402 clinical files were reviewed from which 212 corresponded to Parkinson’s disease. Mean age was 63.1±11.4 years, 93% had mild to moderate disease, 70% were on levodopa preparations and 95% has at least one non-motor dysfunction symptom. Mean age of disease onset was around 3 years lower compared to other studies with men having an earlier onset (54.5 vs 59.9 years). Conclusions: with the only exception of age of disease onset, all other features of our hospital-based population are similar and therefore comparable with international population-based studies. Since actual epidemiologic data of Parkinson’s disease in Mexico is still missing this study may provide a broad picture of the current state of the disease in the country.
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In Parkinson’s disease (PD), there is increasing evidence for disorders in the impulsive-compulsive spectrum, related to the disease itself, to the pharmacological management of this disease or to both. These disorders comprise dopamine deficiency syndrome (with immediate reward seeking behaviour), dopamine dependency syndrome (with addictive behaviour), dopamine dysregulation syndrome (with both addictive behaviour and stereotyped behaviour) and impulse control disorders (such as pathological gambling, compulsive shopping, binge eating and hypersexuality). These disorders are especially seen in PD patients with young age of onset, higher doses of antiparkinsonian drugs, pre-existent or current depression, pre-existing recreational drug or alcohol use, and high novelty seeking personality traits. Dopamine is not only implicated in voluntary movement control but also plays a significant role in the brain’s reward system and the modulation of behaviours. Therefore, most if not all drugnaïve PD patients will suffer dysphoria, leading to mild immediate reward seeking behaviour as a consequence of the striatal dopaminergic denervation. In some of these patients, during treatment, this may even lead to the intake of increasing quantities of levodopa, above those required to adequately treat motor parkinsonism, with all characteristics of a dopamine dependence syndrome. These patients may develop plastic changes in the striatal matrix leading to hyperkinesia, caused by extracellular striatal dopaminergic fluctuations due to pulsatile dopamine replacement therapy. As soon as these changes are also seen in the striatal striosomes, in the framework of a dopamine dysregulation syndrome, stereotyped behaviours (punding) may occur (supposedly due to dorsal versus ventral striatal overactivity). Finally, impulse control disorders are suggested as being pure adverse side-effects of dopamine replacement therapy. Obsessive-compulsive behaviour (caused by ventral to dorsal overactivity) so far has not been described in PD patients. Treatment of impulse control disorders is related to the underlying pathology. In the case of an intrinsic dopamine deficiency syndrome, treatment with dopamine replacement therapy, especially levodopa, will help. In the multifactorial (intrinsic and extrinsic) dopamine dependency and dysregulation syndromes, addictive behaviour might best be helped by psychosocial strategies, and punding by continuous dopaminergic receptor stimulation (or amantadine), hypothesized to reduce the plastic changes-induced hypersensitization. The extrinsic impulse control disorders might be best treated by reducing or replacing dopamine receptor agonists.
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Nonmotor symptoms of Parkinson's disease (PD) may emerge secondary to the underlying pathogenesis of the disease, while others are recognized side effects of treatment. Inevitably, there is an overlap as the disease advances and patients require higher dosages and more complex medical regimens. The non-motor symptoms that emerge secondary to dopaminergic therapy encompass several domains, including neuropsychiatric, autonomic, and sleep. These are detailed in the paper. Neuropsychiatric complications include hallucinations and psychosis. In addition, compulsive behaviors, such as pathological gambling, hypersexuality, shopping, binge eating, and punding, have been shown to have a clear association with dopaminergic medications. Dopamine dysregulation syndrome (DDS) is a compulsive behavior that is typically viewed through the lens of addiction, with patients needing escalating dosages of dopamine replacement therapy. Treatment side effects on the autonomic system include nausea, orthostatic hypotension, and constipation. Sleep disturbances include fragmented sleep, nighttime sleep problems, daytime sleepiness, and sleep attacks. Recognizing the non-motor symptoms that can arise specifically from dopamine therapy is useful to help optimize treatment regimens for this complex disease.
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Dopamine dysregulation syndrome (DDS) has emerged as a recognized complication of dopamine replacement therapy (DRT) in the treatment of Parkinson's disease. This syndrome is characterized by increased addictive patterns of behaviour in relation to DRT use, and results in impulse control disorders (ICDs), including compulsive gambling, compulsive shopping, compulsive eating, hypersexuality and punding (repetitive and excessive, aimless behaviour). Such symptoms can have devastating social, occupational and financial effects on the patient and the carer. The clinical manifestation of DDS is often not straightforward: the patient may not have the insight to recognize symptoms, and the symptoms of the syndrome do not always occur in a recognized pattern of disease progression and may be expressed individually. Clinical staff may find the assessment of DDS in clinical practice very difficult. It is important to gain evidence from carers, but this may not always be easy due to a sense of loyalty or feelings of guilt and shame. This article aims to describe the syndrome and highlight the psychosocial issues related to DDS, and the medical and surgical management options available, as well as developments in psychological therapies.
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Cognitive impairment in patients with Parkinson's disease is gaining increased clinical significance owing to the relative success of therapeutic approaches to the motor symptoms of this disorder. Early investigations contributed to the concept of subcortical dementia associated with bradyphrenia and cognitive rigidity. For cognition in parkinsonian disorders, this notion developed into the concept of mild cognitive impairment and fronto-executive dysfunction in particular, driven mainly by dopaminergic dysmodulation and manifesting as deficits in flexibility, planning, working memory, and reinforcement learning. However, patients with Parkinson's disease could also develop a syndrome of dementia that might depend on non-dopaminergic, cholinergic cortical dysfunction. Recent findings, supplemented by advances in neuroimaging and genetic research, reveal substantial heterogeneity in the range of cognitive deficits in patients with Parkinson's disease. Remediation and management prospects for these cognitive deficits are based on neuropharmacological and cognitive rehabilitation approaches.
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To report and characterize a dopamine agonist (DA) withdrawal syndrome (DAWS) in Parkinson disease. Retrospective cohort study. Outpatient tertiary movement disorders clinic. Patients A cohort of 93 nondemented patients with Parkinson disease enrolled in a prospective study of nonmotor and motor disease manifestations. Main Outcome Measure The presence of DAWS, defined as a severe, stereotyped cluster of physical and psychological symptoms that correlate with DA withdrawal in a dose-dependent manner, cause clinically significant distress or social/occupational dysfunction, are refractory to levodopa and other Parkinson disease medications, and cannot be accounted for by other clinical factors. Of 40 subjects treated with a DA, 26 underwent subsequent DA taper. Of these 26 subjects, 5 (19%) developed DAWS and 21 (81%) did not. All subjects with DAWS had baseline DA-related impulse control disorders. Symptoms of DAWS resembled those of other drug withdrawal syndromes and included anxiety, panic attacks, agoraphobia, depression, dysphoria, diaphoresis, fatigue, pain, orthostatic hypotension, and drug cravings. Subjects with DAWS as compared with those without DAWS had higher baseline DA use (mean [SD], 420 [170] vs 230 [180] DA levodopa equivalent daily doses [DA-LEDD], respectively; P = .04) and higher cumulative DA exposure (mean [SD], 1800 [1200] vs 700 [900] DA-LEDD-years, respectively; P = .03). Subjects with DAWS also had considerably lower Unified Parkinson's Disease Rating Scale motor scores than those without DAWS (mean [SD], 21 [5] vs 31 [10], respectively; P = .007), despite comparable disease duration (mean [SD], 7.3 [7] vs 6.3 [4] years, respectively; P = .77) and similar total dopaminergic medication use (mean [SD], 830 [450] vs 640 [610] total LEDD, respectively; P = .52) in the 2 groups. Dopamine agonists have a stereotyped withdrawal syndrome that can lead to profound disability in a subset of patients. Physicians should monitor patients closely when tapering these medications.
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Dopamine is an essential neurotransmitter for many brain functions, and its dysfunction has been implicated in both neurological and psychiatric disorders. Parkinson's disease is an archetypal disorder of dopamine dysfunction characterised by motor, cognitive, behavioural, and autonomic symptoms. While effective for motor symptoms, dopamine replacement therapy is associated not only with motor side-effects, such as levodopa-induced dyskinesia, but also behavioural side-effects such as impulse control disorders (eg, pathological gambling and shopping, binge eating, and hypersexuality), punding (ie, abnormal repetitive non-goal oriented behaviours), and compulsive medication use. We review clinical features, overlapping molecular mechanisms, and a specific cognitive mechanism of habit learning that might underlie these behaviours. We integrate these mechanisms with the emerging view of the basal ganglia as a distributive system involved in the selection and facilitation of movements, acts, and emotions.