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coloproctology
DOI 10.1007/s00053-016-0090-7
© The Author(s) 2016 . This article is
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F. Aigner, Berlin
F. Hetze r, U z n a ch
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Universitätsklinik für Visceral-, Transplantations-und Thoraxchirurgie, Medizinische Universität
Innsbruck, Innsbruck, Österreich
Management und Therapie des
kolorektalen Frühkarzinoms
Zusammenfassung
Etwa 10 % aller entfernten Polypen erweisen sich als kolorektale Frühkarzinome. Deren
Management ist v. a. vor dem Hintergrund der Vorsorgekoloskopie von besonderer Be-
deutung. Die erapie richtet sich zuvorderst nach histopathologischen Kriterien. So kor-
reliert die Eindringtiefe des Karzinoms in die Submukosa direkt mit der Wahrscheinlich-
keit von Lymphknotenmetastasen. Die erapie reicht von der alleinigen endoskopischen
Abtragung im Falle einer Niedrigrisikosituation bis hin zum radikalen chirurgischen Ein-
griff nach onkologischen Kriterien in Hochrisikosituationen. Die Abtragung erfolgt mittels
Schlingenabtragung, endoskopischer Mukosaresektion oder endoskopischer Submukosa-
dissektion. Alle Methoden zielen auf eine vollständige Resektion ab – die lokale Exzision
eines kolorektalen Frühkarzinoms sollte stets kritisch gegen einen radikalen chirurgischen
Eingriff abgewogen werden. Das Einhalten klarer Algorithmen erleichtert dabei die Wei-
chenstellung für eine stadiengerechte erapie.
Schlüsselwörter
Mukosaresektion · Submukosale Dissektion · Histopathologie · Endoskopie · Risikoab-
schätzung
coloproctology
CME
Lernziele
Bis zu 10 % aller im Rahmen einer Koloskopie diagnostizierten und entfernten Läsionen
enthalten ein kolorektales Frühkarzinom. Daher ist die Kenntnis der Risikokonstellatio-
nen für das weitere Management essenziell. Nach der Lektüre dieses Beitrags . ..
4können Sieeine suspekte Läsion endoskopisch und histopathologisch einordnen.
4können Sie Niedrig- und Hochrisikosituationen unterscheiden.
4sind Sie mit den Techniken der lokalen Therapie vertraut.
4kennen Sie die verschiedenen Strategien zur Behandlung des kolorektalen Frühkarzi-
noms.
Hintergrund
Als kolorektale Frühkarzinome (KRFK) werden Karzinome bezeichnet, deren intramurale Infil-
trationstiefe die Submukosa nicht überschreitet. Nach der gängigen TNM-Klassifikation werden
sie als pTis- und pT1-Tumoren zusammengefasst [1].
Laut Literatur manifestieren sich bis zu 95 % aller kolorektalen Karzinome in polypösen Ade-
nomen [2,3]. Vor dem Hintergrund neuerer Erkenntnisse zur molekularen Pathogenese des
kolorektalen Karzinoms ist jedoch davon auszugehen, dass diese Rate niedriger liegt [4]. Polypöse
Adenome sind neoplastische Vorläuferläsionen mit dysplastisch verändertem glandulärem Epithel
und unterschiedlichem Malignitätspotenzial [2]. Das Entartungspotenzial hängt von der histo-
logischen Struktur ab: Bei villösen Adenomen liegt in bis zu 30 % der Fälle bereits ein invasives
Karzinom vor, bei tu bulären Adenomen hingegen nur in etwa 4 % [5]. Morphologisch lassen sich
gestielte und sessile Polypen unterscheiden [6].
Zusätzlich werden nichtpolypöse flache oder eingesunkene Läsionen beschrieben. Bei diesen
Läsionen scheint jedoch,insbesondere mit zunehmender Größe, ein höheres Malignitätspotenzial
vorzuliegen [6].Nichtseltenliegenihnensog.serratierte Adenome zugrunde. Diese unterscheiden
sich histopathologisch von traditionellen Adenomen durch ihr sägezahnförmig eingefaltetes
Kryptenepithel und zeigen neben einem anderen molekulargenetischen Profil möglicherweise
ein höheres Progressionsrisiko [4].
Definition des kolorektalen Frühkarzinoms
Das pTis-Stadium umfasst komplexe zytologische Veränderungen und Störungen der Drüsen-
architektur, die deskriptiv als hochgradige Dysplasie oder intraepitheliale Neoplasie bezeichnet
werden. Sie bleiben entweder auf das Epithel beschränkt oder überschreiten die Basalmembran
und dringen bis in die Lamina propria vor. Die Tumorformationen können dabei bis an die
Lamina muscularis mucosae heranreichen, durchstoßen diese jedoch nicht. Somit beinhaltet das
Management and treatment of early colorectal cancer
Abstract
Approximately 10 % of excised polyps prove be early colorectal cancer and against the background
of screening coloscopy, management of this entity is crucial. erapyis primarily guided by histo-
pathological criteria as the depth of tumor penetration in the submucosa directly correlates with
the probability of lymph node metastases. erapy includes local removal of the lesions in low-risk
situations and radical oncological surgery is warranted in high-risk situations. All methods aim at
complete resection of lesions, which can be achieved by snare polypectomy, endoscopic mucosal
resection and submucosal dissection. All local treatment of early colorectal cancer must be cri-
tically weighed against radical surgery taking individual patient risk factors into consideration.
Adherence to clear algorithms facilitates the indications for a stage-related therapy.
Keywords
Resection, mucosal · Dissection, submucosal · Histopathology · Endoscopy · Risk assessment
Nach der gängigen TNM-Klassifi-
kation werden KRFK als pTis- und
pT1-Tumoren zusammengefasst
Nichtpolypöse Läsionen scheinen
ein höheres Malignitätspotenzial
zu haben
pTis-Tumoren können bis an
die Lamina muscularis mucosae
heranreichen
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Abb. 1 9Gestielter Kolonpolyp
pTis-Stadium die mittlerweile als nicht mehr zeitgemäß erachteten Begriffe Carcinoma in situ
und intramukosales Karzinom. Da praktisch kein Risiko einer Lymphknoten- oder Fernmetasta-
sierung besteht, ist ein Patient nach lokaler In-sano-Entfernung einer solchen Läsion als geheilt
zu betrachten [2].
Das pT1-Stadium ist nach der gängigen TNM-Klassifikation als Karzinom mit Invasion in die
Submukosa definiert [7]. Rein morphologisch kann sich das Karzinom als sessiler bzw. gestielter
Polyp oder als flache, manchmal auch eingesunkene Läsion präsentieren [5,8,9]. Bis zu 10 %
aller entfernten Polypen entsprechen einem pT1-Karzinom [1,8]. Prognose und erapie sind
abhängig vom Risiko einer Lymphknoten- bzw. selten vorhandenen Fernmetastasierung [8,10,
11]. Dies erfordert neben einer fundierten endoskopischen Beurteilung zuverlässige bildgebende
Verfahren und vor allem eine präzise histopathologische Aufarbeitung.
Endoskopische Risikoabschätzung vor der Abtragung
Die Größe und das endoskopische Erscheinungsbild einer Läsion lassen Rückschlüsse auf das
Risiko eines möglicherweise bereits vorliegenden invasiven Karzinoms zu [12]. Zusätzlich zei-
gen verschiedene morphologische Formen ein unterschiedliches Risiko, insbesondere auch in
Abhängigkeit von der Größe [6]. Nichtpolypöse, flache Läsionen, vor allem jene mit zentraler
Einziehung, scheinen mit einem höheren Risiko assoziiert zu sein [13].
Zusätzlich können nach Applikation von Farbstoffen und unter Vergrößerung die Größe,
Form und Verteilung der Krypten an der Oberfläche nach Kudo weiter klassifiziert werden
[14]. Hierbei zeigt sich mit zunehmend irregulärer Verteilung und Form des Kryptenmusters
ein erhöhtes Risiko für das Vorliegen eines invasiven Karzinoms [14]. Die Chromoendoskopie
mittels Farbstoffapplikation ist zur Beurteilung hilfreich. Eine konsequente, reproduzierbare
Prognoseabschätzung setzt aber ausreichende Expertise voraus [8].
Verfahren der lokalen Abtragung
Eine akkurate histopathologische Befundung stellt die Grundlage einer korrekten Risikoabschät-
zung dar. Daher sollten alle lokalen Exzisionsverfahren auf ein qualitativ hochwertiges Präparat
abzielen. Nach Möglichkeit sollte es en bloc entfernt werden.
Endoskopische Methoden
Endoskopische Mukosaresektion
Die Schlingenpolypektomie bietet sich zur Abtragung von gestielten Polypen (.Abb. 1)bzw.KRFK
an. Im Falle einer Niedrigrisikosituation ist diese Methode als kurativ zu erachten [8]. Sessile oder
flache Läsionen (.Abb. 2)hingegenkönnenmittelsEinspritzenvonFlüssigkeitindieSubmukosa
angehoben (sog. „lifting sign“) und somit einer Abtragung mit der Diathermieschlinge zugänglich
Das pT1-Stadium ist nach der
gängigen TNM-Klassifikation als
Karzinom mit Invasion in die
Submukosa definiert
Größe und endoskopisches Er-
scheinungsbild einer Läsion lassen
Rückschlüsse auf das Risiko eines
invasiven Karzinoms zu
Die Schlingenpolypektomie ist im
Falle einer Niedrigrisikosituation
als kurativ zu erachten
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Abb. 2 9Sessiler Polyp im Colon
transversum
gemacht werden. Ziele der Submukosaanhebung sinddie verbesserte Fassbarkeit der Läsion mitder
Schlinge und die Vergrößerung des vertikalen und horizontalen Resektionsausmaßes. Außerdem
dientdas submuköseFlüssigkeitsdepotalsthermische Isolationbei derKoagulation.Diese Methode
wird als endoskopische Mukosaresektion (EMR) bezeichnet. Bei Läsionen mit Durchmessern von
>20 mm erweist sich die EMR omals als schwierig, sodass in Ausnahmefällen eine Abtragung in
mehreren Teilen erfolgen muss, eine sog. Piecemeal-EMR. Dabei ist jedoch zu bedenken, dass die
Piecemeal-Technik die präzise histopathologische Aufarbeitung des Resektats mitunter erheblich
erschwert und damit eine solide Risikoabschätzung beeinträchtigt [15].
Endoskopische Submukosadissektion
Mit der endoskopischen Submukosadissektion (ESD) bietet sich hingegen auch bei großen kolo-
rektalen Läsionen häufig die Möglichkeit einer En-bloc-Resektion. Nach mukosaler Anhebung
in analoger Weise zur EMR erfolgt nach Diathermiemarkierung der Mukosa die schrittweise
Dissektion der Submukosa unter Zuhilfenahme verschiedenster endoskopischer Instrumente.
Anders als in Asien stellt die technisch und apparativ deutlich aufwendigere ESD in Europa und
Nordamerika vielerorts kein Standardverfahren dar und bleibt omals spezialisierten Zentren
vorbehalten.
„Non-lifting sign“
Die submuköse Unterspritzung im Rahmeneiner EMR oder ESD liefert zusätzliche Informationen
zur Abschätzung des Malignitätsrisikos der Läsion. Lässt sich die Läsion nicht von der Unterlage
(Tunica muscularis propria) abheben (sog. „non-lifting sign“), besteht der dringende Verdacht
auf eine tiefere Invasion. In einer solchen Situation sollte die Sinnhaigkeit eines endoskopischen
Abtragungsversuchs nochmals kritisch hinterfragt werden, insbesondere bei einer schwierigen
Lokalisation [8].
Komplikationen
Häufigste Komplikationen der endoskopischen Verfahren sind Blutungen bzw. Nachblutungen
sowie Perforationen. Blutungsepisoden treten bei EMR und ESD häufiger auf und variieren je
nach Publikation zwischen 2 und 11 % [15,16]. Das Risiko einer Perforation ist bei konventioneller
Polypektomie mit 0,05 % nahezu vernachlässigbar [15]. Eine korrekte Durchführung und ent-
sprechende Expertise vorausgesetzt, erscheint es auch bei der EMR mit laut Literatur 0,58–3,9 %
insgesamt beherrschbar [15,17]. Die ESD hingegen ist verfahrensinhärent mit einem erheblichen
Perforationsrisiko von 14–18 % assoziiert [15,16]. Perforationen im Rahmen endoskopischer
Abtragungen bedürfen nach eigener Erfahrung nur selten einer operativen Versorgung, in aller
Regel lassen sie sich mit Clips endoskopisch suffizient verschließen.
Das Perforationsrisiko ist jedoch nicht nur methoden-, sondern auch lokalisationsabhängig.
Während das muskulär stärkere Rektum und linke Hemikolon deutlich geringere Perforations-
raten aufweisen, liegt das Risiko im dünnwandigen rechten Hemikolon deutlich höher [18,19].
Bei Läsionen mit Durchmessern
von >20 mm erweist sich die EMR
oft als schwierig
Mit der ESD bietet sich auch bei
großen kolorektalen Läsionen
häufig die Möglichkeit einer
En-bloc-Resektion
Anders als die Polypektomie und
EMR ist die ESD verfahrensin-
härent mit einem erheblichen
Perforationsrisiko assoziiert
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CME
Zusätzlich besteht in den Flexuren und in den Bereichen des deszendosigmoidalen bzw. rek-
tosigmoidalen Übergangs infolge der technisch o erschwerten Einstell- und Einsehbarkeit ein
erhöhtes Risiko. Diese Faktoren sind bei derEntscheidung zur Anwendung eines endoskopischen
Abtragungsverfahrens rational abzuwägen.
Markierung der Abtragungsstelle und Koloskopie
Nach endoskopischer Abtragung sollte immer eine Markierung der Abtragungsstelle erfolgen,
idealerweise mit submuköser Tuscheinjektion („tattooing“) oder Metall-Clip. Dies erleichtert die
Lokalisierung der ehemaligen Abtragungsstelle im Falle einer lokalen oder radikalen chirurgi-
schen Nachtherapie sowie die weitere koloskopische Nachsorge. Darüber hinaus sollte immer
eine komplette Koloskopie zum Ausschluss eines synchronen Zweitkarzinoms durchgeführt wer-
den. Ist die Koloskopie nicht möglich, stehen die kontrastmittelgestützte Irrigoskopie und die
Computertomographie(CT)-Kolonographie als Alternativen zur Verfügung.
Vorgehen im Rektum
Transanale endoskopische Mikrochirurgie
Als Alternative zur EMR oder ESD bietet sich im Rektum die transanale endoskopische Mikro-
chirurgie (TEM) an. Bei diesem Verfahren wird mithilfe eines speziellen Operationsrektoskops
eine Vollwandexzision durchgeführt und der entstandene Defekt verschlossen [20,21]. Zur Vi-
sualisierung wird das Rektoskop entweder mit einer stereoskopischen Winkeloptik oder mit
Kamera und Monitor verbunden. Neben den Arbeitskanälen gibt es einen Insufflations-Port,
um mit CO2eine ausreichende Distension des Rektums zu erreichen. Zur Verbesserung der
Triangulation können über die Arbeitskanäle des Rektoskops speziell gekrümmte Instrumente
eingebracht werden. Alternativ werden konventionelle 5-mm-Instrumente aus der Laparoskopie
verwendet. Ist eine gute Einstellbarkeit gegeben, wird die Läsion mittels Haltezange fixiert, wobei
im Sinne einer No-touch-Technik ein direktes Fassen möglichst vermieden werden sollte. Unter
Anwendung der Diathermie oder anderer Versiegelungsverfahren wird anschließend eine Voll-
wandresektion mit einem Sicherheitsabstand von zumindest 1 cm durchgeführt [22]. Lediglich
im unmittelbaren Sphinkterbereich wird bei der Resektion die Muskelebene verlassen. Infolge des
Sicherheitsabstands und der kontinuierlichen Insufflation ist der Wanddefekt häufig erheblich. In
aller Regel wird er mit einer Naht quer zum Lumen verschlossen. Dabei hat sich in jüngster Zeit
mit Widerhaken versehenes resorbierbares Nahtmaterial bewährt, da dann das o aufwendige
Knüpfen mit den Instrumenten entfällt [22].
Postoperativer Harnverhalt und Blutungen sind die häufigsten Komplikationen [23]. Infektiöse
Komplikationen wie Abszesse können in aller Regel durch transanale Entlastung und begleitende
Antibiose gut beherrscht werden. Eine Eröffnung des Peritoneums bei Resektion von Läsionen
im oberen Rektumdrittel stellt per se keine Indikation zur Konversion auf ein transabdominales
Vorgehen dar, sofern der Defekt transanal mittels Naht verschlossen werden kann. Entscheidend
ist, dass die Eröffnung vom Operateur wahrgenommen wird [23].
Transanale Vollwandexzision
Für die TEM eignen sich idealerweise hinterwandseitige Läsionen, die maximal 15 cm vom
Analrand entfernt sind. Alternativ kann bei Läsionen im unteren bis mittleren Rektumdrittel
die Resektion auch mittels Analspreizer offen chirurgisch als transanale Vollwandexzision nach
Parks durchgeführt werden. Zu bedenken ist hierbei jedoch, dass das Risiko einer Lymphkno-
tenmetastasierung bei Läsionen im unteren Rektumdrittel möglicherweise etwas höher ist als im
mittleren oder oberen Rektum bzw. im Kolon [9].
Für alle lokalen Abtragungsverfahren gilt, dass das Präparat nach Abschluss gründlich auf
Vollständigkeit überprü werden muss. Als Orientierungshilfe für den Pathologen ist zudem eine
entsprechende Markierung notwendig.
Histologische Risikoabschätzung nach Abtragung
Aktuellen Metaanalysen zufolge sind die lymphovaskuläre Invasion, Eindringtiefe und Tumor-
zellsprossung die prognostisch wichtigsten histopathologischen Parameter beim KRFK [24].
Die Markierung der Abtragungs-
stelle erleichtert deren Lokalisie-
rung im Falle einer chirurgischen
Nachtherapie
Bei der TEM wird mithilfe eines
speziellen Operationsrektoskops
eine Vollwandexzision durchge-
führt und der entstandene Defekt
verschlossen
Lediglich im unmittelbaren Sphink-
terbereich wird bei der Resektion
die Muskelebene verlassen
Bei Läsionen im unteren bis
mittleren Rektumdrittel kann auch
offen chirurgisch eine transanale
Vollwandexzision nach Parks
durchgeführt werden
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Abb. 3 8Klassifikation der Eindringtiefe nach
Haggitt
Eindringtiefe
Karzinome im pT1-Stadium sind durch das Einwach-
sen der Tumorformationen bis in die Submukosa defi-
niert. Die Eindringtiefe wird als einer der wesentlichen
histologischen Prognosefaktoren erachtet. Zur Verein-
heitlichung wird sie im Falle von gestielten Polypen
nach Haggitt klassifiziert (.Abb. 3;[25]): Bei Haggitt-
Level 0 bleibt die Invasion auf die Mukosa beschränkt,
eine Invasion der Lamina muscularis mucosae liegt
nicht vor („Carcinoma in situ“). Somit handelt es sich
streng genommen noch nicht um ein pT1-Karzinom.
Bei Level 1 besteht eine Submukosainvasion im Bereich
des Polypenkopfs. Bei Level 2 reicht die Infiltration bis
an den Hals – den Übergang zwischen Kopf und Stiel
– heran, bei Level 3 bis in den Stiel. Erreicht die Infil-
tration die Submukosa der unterhalb des Polypenstiels
liegenden Kolonwand sind die Kriterien für Haggitt-
Level 4 erfüllt.
Bei KRFK in gestielten Polypen mit Haggitt-Le-
vel 0–3 besteht generell ein sehr geringes Risiko einer
synchron vorhandenen Lymphknotenmetastasierung;
die Raten liegen teils unter 1 %. Haggitt-4-Läsionen weisen jedoch in bis zu 27 % der Fälle
assoziierte Lymphknotenmetastasen auf [12,25].
Für sessile Polypen oder flache Läsionen eignet sich die Einteilung nach Haggitt nur bedingt,
da aufgrund der Morphologie eine Infiltration in die Submukosa jedweder Tiefe automatisch
einem Haggitt-Level 4 entspricht [25]. Um die Infiltrationstiefe in die Submukosa der unter dem
Polypen liegenden Kolonwand weiter zu differenzieren, wird nach Kikuchi klassifiziert (.Abb. 4;
[26]). Dabei wird die Submukosa von der Lamina muscularis mucosae bis zur Lamina muscularis
propria gedrittelt [26,27]: Der Invasionslevel sm1 betri das obere, sm2 das mittlere und sm3 das
untere Drittel der Submukosa. Allgemein wird zudem eine maximale Eindringtiefe von 1000 μm
als Definition für sm2 akzeptiert [6]. Der Kikuchi-Invasionslevel korreliert direkt proportional
mit dem Risiko für das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen: sm1: 0–3 %, sm2: 8–10 %,
sm3: 23–25 % [8,9,26].
Ein häufiges Problem der Kikuchi-Klassifikation ist, dass Submukosagewebe in Abhängig-
keit von der Resektionstechnik nicht immer in ausreichendem Maße im Präparat vorliegt, für
die Einteilung ist es jedoch obligat. Zudem fehlt häufig die als Bezugspunkt benötigte Lamina
muscularis mucosae [1,28]. Nicht zuletzt deshalb zeigen die Ergebnisse häufig eine hohe In-
terobserver-Variabilität [8]. Daher gewinnt die quantitative Messung der absoluten vertikalen
Tumorinfiltrationstiefe an Bedeutung.
Zusammenfassend darf vermutet werden, dass sowohl die Haggitt- als auch die Kikuchi-
Klassifikation nur eine näherungsweise, vielleicht auch eine unzureichende, Aussage über die
tatsächliche Risikosituation ermöglicht.
Die derzeit gültige S3-Leitlinie zum Management des kolorektalen Karzinoms empfiehlt zu-
mindest die Messung der absoluten vertikalen Tumorausdehnung [29]. Aktuelle Metaanalysen
weisen darauf hin, dass eine Eindringtiefe von > 1000 μm in die Submukosa einer der wichtigsten
prognostischen Faktoren für das Vorliegen synchroner Lymphknotenmetastasen bei KRFK ist
[24].
Lymphgefäß- und Blutgefäßinfiltration
Als lymphovaskuläre Infiltration wird histologisch die Präsenz von Tumorzellen in submukösen
Lymphgefäßen (L1) bzw. Blutgefäßen (V1) verstanden. Die Infiltration von Tumorzellen in sub-
muköse Lymphgefäße (pL1) wird seit Langem als einer der wichtigsten unabhängigen prädiktiven
Parameter fürdas Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen bei KRFK und somit auch für die
Prognoseabschätzung erachtet [24]. Allerdings ist die Befundung des L-Status einer hohen Interob-
Die Eindringtiefe gilt als einer
der wesentlichen histologischen
Prognosefaktoren
In der Kikuchi-Klassifikation wird
die Submukosa von der Lamina
muscularis mucosae bis zur Lamina
muscularis propria gedrittelt
Die Infiltration von Tumorzellen in
submuköse Lymphgefäße ist einer
der wichtigsten prädiktiven Para-
meter für Lymphknotenmetastasen
coloproctology
CME
Abb. 4 8Klassifikation der Eindringtiefe nach Kikuchi
server-Variabilität unterworfen. Die Rolle von Tumorzellverbänden in submukösen Blutgefäßen
gilt ebenfalls als prognostisch ungünstig. Ihre Bedeutung düre jedoch der Lymphgefäßinvasion
untergeordnet sein [8].
Tumorzellsprossung
Eine prognostisch ungünstige Bedeutung wird der sog. Tumorzellsprossung („tumor budding“)
zugeschrieben [24]. Diese ist definiert als das Aureten von isolierten Tumorzellen oder Tumor-
zellnestern (meist <5 Tumorzellen) an der Invasionsfront. Sie ist Ausdruck der Invasivität des
Tumors. Aufgrund uneinheitlicher diagnostischer Kriterien wird die Tumorzellsprossung in den
meisten Leitlinien noch nicht in die Risikoabschätzung einbezogen.
Histologisches Grading
Der Differenzierungsgrad hat wesentlichen Einfluss auf die Prognose eines KRFK. Die meisten
KRFK zeigen eine moderate Differenzierung (G2; [8]). Schlecht differenzierte KRFK (G3), per
definitionem auch alle Siegelringzellkarzinome und muzinösen Karzinome, sind hingegen selten.
Sie finden sich in etwa 4–9 % aller Polypen [8,30].InsolchenFällenbestehtjedocheinprognostisch
äußerst ungünstiges, hohes Risiko für Lymphknoten- (bis 23 %) und Fernmetastasen (bis 10%;
[31]). Zudem ist ein schlechterer Differenzierungsgrad nach endoskopischer Entfernung mit
Rezidivraten von bis zu 38 % assoziiert [8,32]. Eine schlechte Differenzierung wird des Weiteren
häufig von anderen prognostisch ungünstigen histologischen Eigenschaen begleitet, z. B. von
Tumorzellsprossung oder lymphovaskulärer Invasion [8]. Allerdings ist das Grading, wie alle
histopathologischen Parameter, einer hohen Interobserver-Variabilität unterworfen [8].
Resektionsrand
Bei tumorfreiem longitudinalem bzw. zirkumferenziellem Resektionsrand >1 mm besteht in
der Regel ein Risiko von <2% für eine Lymphknoten- oder Fernmetastasierung, ein residuales
Tumorleiden oder Lokalrezidive, sofern keinerlei sonstige ungünstige histologische Faktoren
vorliegen [32]. Von vielen Autoren wird allerdings ein tumorfreier Absetzungsrand von ≥2mm
gefordert [1,32]. Ist lediglich der longitudinale Absetzungsrand grenzwertig oder besiedelt, der
zirkumferenzielle Resektionsrand jedoch frei, so kann eine lokale Nachresektion in Betracht
gezogen werden [8].
Bildgebung
Um vor einer eventuellen lokalen Abtragung das Risiko einer möglichen Infiltration in die
Submukosa oder darüber hinaus besser abschätzen zu können, kann im Rektum der endoskopische
Ultraschall (EUS) angewendet werden. Vor allem bezüglich der genaueren Differenzierung des
Die Tumorzellsprossung ist Aus-
druck der Tumorinvasivität
Eine schlechte Differenzierung wird
häufig von anderen prognostisch
ungünstigen histologischen
Eigenschaften begleitet
Viele Autoren fordern einen
tumorfreien Absetzungsrand von
≥2 mm
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CME
Abb. 5 9Hoch- und Niedrigrisikosi-
tuation beim k olorektalen Frühkarzi-
nom
T-Stadiums ist diese Methode seit Langem bewähr t [33]. Die Magnetresonanztomographie (MRT)
ist dem EUS hierbei unterlegen, erreicht jedoch eine höhere Genauigkeit in der Evaluierung des
Mesorektums im Hinblick auf susp ekte Lymphknoten [34,35]. Daher sollte vor lokaler Abtragung
einer Läsion im Rektum bei histologischem Nachweis eines pT1-Karzinoms – unabhängig von
der histologischen Risikokonstellation – eine begleitende Becken-MRT erfolgen. Diese sollte –
sofern möglich – vor der Abtragung durchgeführt werden, um einen falsch-positiven Befund
durch die postinterventionelle Entzündungsreaktion zu vermeiden. Zusätzlich kann das Staging
bei KRFK um eine CT ergänzt werden. Die Datenlage bezüglich des bildgebenden Stagings bei
bereits lokal entferntem KRFK ist jedoch insgesamt äußerst spärlich.
SuffizienteTherapiedurchlokaleAbtragung
Erfüllt eine lokal abgetragene Läsion sämtliche histopathologischen Niedrigrisikokriterien, so
gelten die lokalen Methoden als ausreichend und der Patient sollte in ein standardisiertes onko-
logisches Nachsorgeprogramm eingeschleust werden.
Chirurgie
Liegt nach histopathologischer Aufarbeitung eines KRFK, das mit lokalen Verfahren abgetragen
wurde, eine Hochrisikosituation vor (.Abb. 5) oder besteht auch nur der geringste Zweifel am
Vorliegen einer solchen, so hat nach derzeitigem Wissensstand ausnahmslos eine radikale chirur-
gische Resektion des betroffenen Darmabschnitts nach den gängigen onkologischen Prinzipien
zu erfolgen. Dabei spielt der operative Zugangsweg, d. h. die Laparoskopie oder offene Chir-
urgie, primär nur eine untergeordnete Rolle, sofern die onkologisch-chirurgischen Prinzipien
eingehalten werden.
Die einzigen akzeptierten Ausnahmefälle sind multimorbide Patienten, bei denen ein radikaler
chirurgisch-onkologischer Eingriff als zu belastend und daher als nicht tolerabel eingestu wird.
Diese Patienten sollten engmaschig nachkontrolliert werden. Bei Hochrisiko-pT1-Karzinomen
des mittleren bis unteren Rektums kann eine additive Strahlentherapie diskutiert werden. Al-
lerdings bleiben die Ergebnisse bislang deutlich hinter den Erwartungen zurück [36]. Über das
Vorgehen sollte im interdisziplinären Tumorboard individuell entschieden werden, wobei der
Patient möglichst eng in den Entscheidungsprozess einzubeziehen ist. Wie bei jeder onkologi-
schen Erkrankung sollte auch beim KRFK jeder Fall in einem Tumorboard vorgestellt werden.
Nach eigener Erfahrung spielen limitierte chirurgische Verfahren, z. B. Segmentresektionen, im
Management der KRFK keine Rolle [37].
In Fällen der inkompletten Abtragung eines KRFK, das ansonsten als Niedrigrisikokarzinom
klassifiziert wurde, kann bei guter Zugänglichkeit gegebenenfalls eine lokale Abtragungskom-
plettierung erwogen werden. Ist dies nicht möglich, sollte die radikale chirurgische Resektion
möglichst rasch erfolgen da die Ergebnisse bei verspätetem Eingriff deutlich schlechter ausfallen
[36].
Einen möglichen Behandlungsalgorithmus zeigt .Abb. 6.
Vor lokaler Abtragung einer
rektalen Läsion sollte bei his-
tologischem Nachweis eines
pT1-Karzinoms eine Becken-MRT
erfolgen
DielokaleExzisionistnurbei
Läsionen mit Niedrigrisikostatus
ausreichend
Bei Hochrisiko-pT1-Karzinomen des
mittleren bis unteren Rektums kann
eine additive Strahlentherapie
diskutiert werden
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Abb. 6 8Therapiealgorithmus beim kolorektalen Frühkarzinom.CT Computertomographie; EUS endoskopischer
Ultraschall; MRT Magnetresonanztomographie
Lokalrezidive
Die Lokalrezidivrate nach lokaler erapie eines KRFK ist in der Literatur einer großen Schwan-
kungsbreite unterworfen. Bezüglich der rein endoskopischenVerfahren ist eine genaue Erhebung
schwierig, da die größeren Fallserien stets auch prämaligne Läsionen einbeziehen – denn präin-
terventionell ist der Befund eines KRFK in der Regel nicht bekannt. Klarere Daten existieren für
die lokalen Exzisionsverfahren im Rektum: Eine Metaanalyse von 41 Studien ergab für transanale
Verfahren eine durchschnittliche Lokalrezidivrate von 9,7 % [38]. In der bislang größten publi-
zierten Kohorte, in der jedoch der Risikofaktor Eindringtiefe nicht erhoben wurde, betrug die
Lokalrezidivrate bei lokaler Abtragung von T1-Tumoren im Rektum 8,2 %. Bei radikaler Resektion
betrug die Rate 4,3 % [39]. Differenziert man beim rektalen Frühkarzinom eine Niedrig- und
Hochrisikosituation, treten Lokalrezidive mit einer Häufigkeit von 3–5 % bzw. 10–15 % auf [8,
36].
Salvage-Chirurgie
Das Rezidiv eines rektalen Frühkarzinoms nach primär lokaler Exzision erfordert häufig aus-
gedehnte chirurgische Eingriffe, z. B. größere En-bloc-Resektionen mitbetroffener Organe, da
solche Rezidive aufgrund des o intramuralen Auretens nicht selten T4-Situationen darstellen.
Beim rektalen Frühkarzinom treten
Lokalrezidive in der Niedrig- und
Hochrisikosituation mit einer
Häufigkeit von 3–5 % bzw. 10–15 %
auf
coloproctology
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Falls unter Berücksichtigung onkologischer Radikalitätsprinzipien ein Sphinktererhalt möglich
ist, sollte dieser angestrebt werden.
Nachsorge
Nach radikaler onkologischer Resektion eines Hochrisiko-KRFK erfolgt die regelmäßige onko-
logische Nachsorge gemäß gängigen Leitlinien. Diese schließt eine regelmäßige Bildgebung mit
Abdomensonographie oder -CT, bei rektalem Frühkarzinom gegebenenfalls auch eine Becken-
MRT sowie – gemäß der S3-Leitlinie – regelmäßige Koloskopien zur Detektion metachroner
Zweitkarzinome ein. Bei lokal entfernten KRFK fordert die S3-Leitlinie eine Nachsorgekolosko-
pie nach 6 und 24 Monaten [29]. Bei unserem eigenen Vorgehen wird die erste Koloskopie häufig
als Abtragungskontrolle nach 3 Monaten vorgezogen. Die Rolle der bildgebenden Nachsorge nach
lokaler Entfernung eines KRFK ist nicht standardisiert und bleibt unklar.
Fazit für die Praxis
4Die Rate an Frühkarzinomen, die im Rahmen von Polypektomien diagnostiziert werden,
beträgt bis zu 10 %. Daher spielt das Management dieses Befunds eine wichtige Rolle.
4Im Falle einer Niedrigrisikosituation gilt die vollständige lokale endoskopische Abtragung als
kurativ.
4Liegt eine Hochrisikosituation vor, muss in jedem Fall eine chirurgische Therapie erfolgen.
4Schlecht differenzierte Karzinome und Invasionstiefen von >1000 μm in die Submukosa bzw.
Kikuchi-Level sm3 und Haggitt-Level 4 stellen immer eine Hochrisikosituation dar.
4Als lokale Therapieverfahren stehen die EMR und ESD im Kolon und Rektum sowie die TEM im
Rektum zur Verfügung.
4Onkologische Resektionen beim Hochrisiko-KRFK folgen denselben Radikalitätsprinzipien wie
jene bei weiter fortgeschrittenen kolorektalen Karzinomen.
Korrespondenzadresse
PD Dr. C. Margreiter
Universitätsklinik für Visceral-, Transplantations-und Thoraxchirurgie, Medizinische Universität Innsbruck
Anichstr. 35,6020 Innsbruck, Österreich
christian.margreiter@tirol-kliniken.at
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. S. Scheidl, D.Öfner und C. Margreiter geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keinevon den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.
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changes were made.
Literatur
Nach radikaler onkologischer
Resektion eines Hochrisiko-KRFK
erfolgt die regelmäßige onko-
logische Nachsorge gemäß den
Leitlinien
1. Bujanda L, Cosme A, Gil I, Arenas-
MiraveJI (2010)Malignantcolorec-
tal polyps. World J Gastroenterol
16:3103–3111
2. Foss F, West K, McGregor A (2011)
Pathology of polyps detected
in the bowel cancer screening
programme. Diagn Histopathol
17:495–504
3. Aarons CB, Shanmugan S, Bleier JIS
(2014) Management of malignant
colon polyps: Current status and
controversies. WorldJ Gastroente-
rol20:16178–16183
4.SweetserS,SmyrkTC,Sinicrope
FA(2013) Serrated colon polyps as
precursors to colorectal cancer. Clin
GastroenterolHepatol11:760–767
5. NuskoG,MannsmannU,Altendorf-
Hofmann A et al (1997) Risk of
invasive carcinoma in colorectal
adenomasassessed by siteandsize.
IntJ Colorectal Dis 12:267–271
6. Endoscopic Classification Review
Group (2005) Update on the
paris classification of superficial
neoplastic lesions in the digestive
tract.Endoscopy37:570–578
7. Sobin LH, Gospodarowicz MK,
Wittedkind C (Hrsg) (2009) TNM
classification of malignant tu-
coloproctology
CME
mours, 7. Aufl. Wiley Blackwell,
WestSussex
8. Williams JG, Pullan RD, Hill J
et al (2013) Management of the
malignantcolorectalpolyp: ACPGBI
position statement. Colorectal Dis
15(Suppl2):1–38
9. Nascimbeni R, Burgart LJ, Nivat-
vongs S, Larson DR (2002) Risk of
lymphnodemetastasisinT1carci-
noma of the colon and the rectum.
Dis ColonRectum 45:200–206
10. Tytherleigh MG, Warren BF, Mc
Mortensen NJ (2008) Management
of early rectal cancer. Br J Surg
95:409–423
11. Aarons CB, Shanmugan S, Bleier JIS
(2014) Management of malignant
colon polyps: Current status and
controversies. WorldJ Gastroente-
rol20:16178–16183
12. Nivatvongs S (2002) Surgical
management of malignant colo-
rectal polyps. Surg Clin North Am
82:959–966
13. Rembacken BJ, Fujii T, Cairns A et al
(2000) Flat and depressed colonic
neoplasms: A prospective studie
of 1000 colonoscopies in the UK.
Lancet355:1211–1215
14. Kudo S, Tamura S, Nakajima T
et al (1996) Diagnosis of tumorous
lesions by magnifying endoscopy.
GastrointestEndosc44:8–14
15. Tanaka S, Kashida H, Saito Y
et al (2015) JGES guidelines for
colorectal endoscopic dissection/
endoscopicmucosal resection. Dig
Endosc27:417–434
16. FarhatS, Chaussade S, PonchonTet
al (2011) Endoscopic submucosal
dissection in a European setting:
A multi-institutional report of
a technique in development.
Endoscopy43:664–670
17. Kashani A, Lo SK, Jamil LH (2016)
Cap-assisted endoscopic mucosal
resectionis highly effective fornon-
pedunculated colorectal lesions. J
ClinGastroenterol50:163–168
18. Heldwein W, Dollhopf M, Rosch T
et al (2005) The Munich Polypec-
tomy Study (MUPS): Prospective
analysis of complications and
risk factors in 4000 colonic sna-
re polypectomies. Endoscopy
37:1116–1122
19. Hori K, Uraoka T, Harada K et al
(2014) Predictive factors for tech-
nically difficult endoscopic submu-
cosal dissection in the colorectum.
Endoscopy46:862–870
20. Buess G (1993) Review : Transanal
endoscopicmicrusurgery (TEM). JR
CollSurg Edinb 38:239–245
21. Walensi M, Kaeser SA, Theodorou P
et al (2014) Transanal endoscopic
microsurgery (TEM) facilitated
by video-assistance and anal
insertion of a single-incision
laparoscopic surgery (SILS®)-port:
preliminary experience. World J
Surg38:505–511
22. Sailer M, Möllmann C (2012)
Indikation und Technik der trans-
anal endoskopischen Operation.
Chirurg83:1049–1059
23. Sailer M, Eisoldt S, Möllmann
C (2015) Komplikationsmanage-
mentbeianalerundtransanaler Tu-
morchirurgie.Chirurg86:741–746
24. Bosch SE, TeerenstraS, Wilt JHW de
et al (2013) Predicting lymph node
metastasis in pT1 colorectal cancer:
A systematic review. Endoscopy
45:827–834
25. Haggitt RC, Glotzbach RE, Soffer
EE, Wruble LD (1985) Prognostic
factors in colorectal carcinomas
arising in adenomas: Implications
for lesions removed by endoscopic
polypectomy. Gastroenterology
89:328–336
26. Kikuchi R, Takano M, Takagi K
et al (1995) Management of early
invasive colorectal cancer. Risk of
recurrence and clinical guideline s.
DisColon Rectum 38:1286–1295
27. Kudo S (1993) Endoscopic mucosal
resection of flat and depressed
types of early colorectal cancer.
Endoscopy25:455–461
28. Resch A, Langner C (2015) Risk
assessment in early colorectal
cancer: Histological and molecular
markers.Dig Dis 33:77–85
29. Deutsche Krebsgesellschaft, Deut-
sche Krebshilfe, AWMF Leitlini-
enprogramm Onkologie (Deut-
sche Krebsgesellschaft, Deutsche
Krebshilfe, AWMF): S3-Leitlinie
Kolorektales Karzinom, Kurzver-
sion 1.1, 2014, AWMF Registrie-
rungsnummer: 021-007OL. http://
leitlinienprogramm-onkologie.de/
Leitlinien.7.0.html.Zugegriffen:1.
Aug.2014
30. HassanC, ZulloA, Risio Met al (2005)
Histologic risk factors and clinical
outcome in colorectal malignant
polyp: A poole d-data analysis. Dis
ColonRectum 48:1588–1596
31. Moss A, Bourke MJ, Williams SJ
et al (2011) Endoscopic mucosal
resecti on outcomes a nd predicti on
of submucosal cancer from ad-
vanced colonic mucosal neoplasia.
Gastroenterology140:1909–1918
32. Cooper HS, Deppisch LM, Gour-
ley WK et al (1995) Endoscopi-
cally removed malignant colo-
rectal polyps: Clinicopathologic
correlations. Gastroenterology
108:1657–1665
33.PuliSR,BechtoldML,ReddyJBK
etal(2009)Howgood is endoscopic
ultrasound in differentiating va-
riousTstagesof rectal cancer? Meta
analysisand systematic review.Ann
SurgOncol 16:254–265
34. Bianchi PP, Ceriani C, Rottoli M
et al (2005) Endoscopic ultrasono-
graphy and magnetic resonance
in preoperative staging of rectal
cancer: Comparison with histolo-
gic findings. J Gastrointest Surg
9:1222–1227
35. Pul i SR, Reddy JBK, Bechtold ML et
al (2009) Accuracy of endoscopic
ultrasound to diagnose nodal
invasion by rectal cancers: A meta-
analysisand systematic review.Ann
SurgOncol 16:1255–1265
36. B ach SP, Hill J, Monson JRT, Simson
JNL et al (2009) A predictive model
for local recurrence after transanal
endoscopic microsurgery for rectal
cancer.Br J Surg96:280–290
37. Kogler P, Kafka-Ritsch R, Sieb M et
al (2013) Is limited surgery ju stified
in the treatment of T1 colorectal
cancer? Surg Endosc 27:817–825
38. Sengupta S, Tjandra JJ (2001) Local
excision of rectal cancer: What is
the evidence? Dis Colon Rectum
44:1345–1361
39. You YN, Baxter NN, Stewart A et al
(2007) Is the increasing rate of local
excision for stage I rectal cancer
in the United States justified? A
nationwide cohort study from the
National Cancer Database. Ann
Surg245:726–733
coloproctology
springermedizin.de/eAkademie
CME-Fragebogen
Bitte beachten Sie:
• Teilnahme nur online unter: springermedizin.de/eAkademie
• Die Frage-Antwort-Kombinationen werden online individuell zusammengestellt.
• Es ist immer nur eine Antwort möglich.
DFür Zeitschriftenabonnentenist die Teilnahme am e.CME kostenfrei
?Welche Läsionen des Dickdarms wer-
den als kolorektale Frühkarzinome
bezeichnet?
oAlle Karzinome mit einer Eindringtie-
fe, welche die Lamina submucosa nicht
überschreitet
oAlle Läsionen, die die Lamina muscularis
nicht überschreiten
oAlle anderen Läsionen mit einem hohen
Differenzierungsgrad
oNur Karzinome die auf die Lamina mu-
cosa beschränkt sind
oSerratierte Adenome
?WiehochistetwadieRateanentar-
teten Polypen, welche im Rahmen ko-
loskopischer Polypektomien entfernt
werden?
oCa. 0,5 %
oCa. 10 %
oCa. 25 %
oCa. 50 %
oCa. 80 %
?Welche Kriterien beim kolorektalen
Frühkarzinom nach endoskopischer
Abtragung sprechen für eine Low-risk
Situation?
oKikuchi-Level sm1/2, G1–3, L0, V0
oKikuchi-Level sm1/2, G1/2, L0, V0
oHaggitt-Level 4, G1/2, L0, V0
oKikuchi-Level sm1–3, G1/2, L0, V0
oHaggitt-Level 3, G1/2, L0, V0, R1
?Welche endoskopische Methode eig-
netsichambestenzurAbtragungeines
sessilen Polypen bis zu einer Größevon
20 mm?
oSchlingenpolypektomie
oEndoskopische Mukosaresektion
oEndoskopische Submukosadissektion
oEndoskopische Mukosaresektion in Pie-
cemeal-Technik
oEndoskopische Verödung mittels Dia-
thermie
?Welche Bildgebung gilt als Methode
der Wahl zur Beurteilung der Tiefen-
ausdehnung bei karzinomverdächti-
gen Läsionen im unteren Rektum?
oKontrastmittel-CT
oMagnetresonanztomographie
oStarre Rektoskopie
oEndoskopischer Ultraschall
o(FDG-)PET/CT
?Ein 56-jähriger Patient kommt zur
Befundbesprechung nach Polypek-
tomie im Colon ascendens zu Ihnen.
Das histologische Ergebnis ergibt ein
Adenokarzinom T1 (sm3) G3 V0 L0
R0. Welche Therapie werden Sie ihm
empfehlen?
oDie endoskopische Nachresektion
oKoloskopiekontrolle in 6 Monaten
oOnkologische Hemikolektomie rechts
oIleozäkalresektion
oKolonsegmentresektion
?Welche endoskopische Abtragungs-
methode beim Verdacht auf Vorliegen
eines kolorektalen Frühkarzinoms soll-
te nach Möglichkeit nicht angewandt
werden, weil die Beurteilung zur Um-
gebung erschwert ist?
oSchlingenpolypektomie
oEndoskopische Mukosaresektion in Pie-
cemeal-Technik
oEndoskopische Mukosaresektion
oEndoskopische Submukosadissektion
oTransanale endoskopische Mikrochirur-
gie
?Welches bildgebende Verfahren soll-
ten zur Komplettierung des Stagings
beim Vorliegen eines rektalen Frühkar-
zinoms durchgeführt werden?
oBecken-MRT
oAbdomensonographie
oFDG-PET
o„Sentinel lymph node biopsy“
oIrrigoskopie
?Nach welchem Intervall empfiehlt die
S3-Leitlinie, nach erfolgreicher endo-
skopischer R0 Resektion eines Low risk
kolorektalen Frühkarzinoms, die erste
Kontrollkoloskopie?
o3Monate
o6Monate
o12 Monate
o18 Monate
oKeine Koloskopien notwendig
coloproctology
CME-Fragebogen
?In welcher Situation gilt die lokale
peranale Exzision nach Parks als ge-
rechtfertigt?
oBeim tief sitzenden Low risk Rektum-
Frühkarzinom
oBei jedem bildgebenden Verdacht auf
ein T1-Karzinom mit vergrößerten peri-
rektalen Lymphknoten
oBeim Vorhandensein eines Rezidivs nach
Entfernung eines T2-Karzinoms
oBei sämtlichen Läsionen, die unter direk-
ter Sicht entfernt werden können
oBeim Low risk T1 Karzinom im rektosig-
moidalen Übergang
Diese zertifizierte Fortbildung ist
12 Monate auf springermedizin.de/
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