A systematic review and data analysis of the Spontaneously Hypertensive Rat (SHR) in the delay discounting paradigm

Abstract

b. The Spontaneously Hypertensive Rat (SHR) is a validated model of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD). Here, the model is evaluated through a systematic review of delay discounting, which is a measure of impulsivity. Preliminary results show that the SHR is not an accurate reflection of ADHD behavioural deficits, as overall the SHRs do not differ in performance compared to controls. This may suggest that the rats are unsuitable as a model of ADHD in this specific paradigm. However, when holding trial length constant, SHRs express impulsive behaviour, similar to ADHD children. Different explanations are discussed, one of which is that SHRs’ performance in delay discounting depend on the details of the methodology employed.

Full text

Systematisk analyse av
SHR modellen av ADHD
ESPEN SJØBERG, HØGSKOLEN I OSLO OG AKERSHUS
ESPEN SJØBERG, HIOA - ESPEN.SJOBERG@HIOA.NO - 23.APRIL 2016 - NAFO, STOREFJELL

Spontaneously Hypertensive Rat (SHR)
SHR rottene er foreløpig den beste dyremodellen for ADHD
(Sagvolden & Johansen, 2012; Sagvolden, 2000).
◦Eller i hvert fall den mest brukte (Sontag et al., 2010)
Med WKY rotter som kontroll viser SHR rotter lignende avvik fra
normal atferd som ADHD barn gjør sammenlignet med kontroll.
SHR rotter er avlet til å ha høyt blodtrykk - med andre ord ikke
avlet spesifikt for ADHD studier (Okamoto & Aoki, 1963).
◦Men deres atferdsavvik sammenlignet med kontroll etterligner
atferdsavikene vi ser i ADHD pasienter.
◦Dette er dermed en god modell for atferdsavvik sett i ADHD.
ESPEN SJØBERG, HIOA - ESPEN.SJOBERG@HIOA.NO - 23.APRIL 2016 - NAFO, STOREFJELL

Systematisk data analyse:
delay discounting
Dette reviewet fokuserer på fenomenet delay discounting.
Paradigmet handler om å velge én av to alternativer.
◦Umiddelbar, liten forsterker (SS –Small Soon)
◦Forsinket, større forsterker (LL –Large Later)
Dette er et mål for impulsivitet.
◦Ofte er den store forsterkeren det optimale valget,
men dette innebærer venting.
◦Impulsivitet er et kjennetegn for ADHD –men det er ikke et
kriterium i seg selv (men heller f.eks. vansker for å vente på tur).
Moschak & Mitchell (2014)
ESPEN SJØBERG, HIOA - ESPEN.SJOBERG@HIOA.NO - 23.APRIL 2016 - NAFO, STOREFJELL

Systematisk data analyse:
delay discounting
ADHD barn, når utsatt for dette paradigmet, har en tendens til å bytte preferanse til liten
forsterker raskere enn kontrollbarn (Sonuga-Barke et al., 1992; 1996).
Det er foreslått at dette er fordi barna er sensitive til lengden på trials.
◦Når delay mellom respons og forsterker økes, så økes også trial lengden, pga. inter-trial-interval.
◦Dette gjør da at delay gradienten er brattere (Sagvolden et al., 2005).
◦Denne tendensen til å velge mindre forsterkere for å redusere tid brukt kalles for delay aversion.
Sagvolden et al. (2005)
ESPEN SJØBERG, HIOA - ESPEN.SJOBERG@HIOA.NO - 23.APRIL 2016 - NAFO, STOREFJELL

Systematisk data analyse:
delay discounting
SHR, som er en modell av ADHD, bør
uttrykke impulsivitet under delay
discounting, på samme måte som
ADHD barn.
Hypotesen er dermed:
◦Jo mer respons-forsterker delay øker, jo
lavere bli preferansen for stor forsterker
(LL).
◦SHR rotter vil vise en sterkere effekt enn
kontrollrotter (WKY).
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Preferanse for stor forsterker
Respons-Forsterker Delay (RRD) ->
Preferanse for stor forsterker
som funksjon av respons-forsterker delay
Kontroll
SHR
ESPEN SJØBERG, HIOA - ESPEN.SJOBERG@HIOA.NO - 23.APRIL 2016 - NAFO, STOREFJELL

Analyse
Totalt 11 studier har brukt SHR rotter i delay discounting:
1. Adriani et al. (2003)
2. Adriani et al. (2004)
3. Bizot et al. (2007)
4. Fox et al. (2008)
5. Garcia & Kirkpatrick (2013)
6. Hand et al. (2009)
7. Íbias & Pellón (2011)
8. Íbias & Pellón (2014)
9. Pardey et al. (2009)
10. Sutherland et al. (2009)
11. Wooters & Bardo (2011)
Signifikant forskjell
Ingen forskjell
Mangler WKY kontroll
Blandet resultat
NC
NC
MIX
NC
MIX
ESPEN SJØBERG, HIOA - ESPEN.SJOBERG@HIOA.NO - 23.APRIL 2016 - NAFO, STOREFJELL
x 81 SHR
x 82 WKY

Data Analyse
Mål:
◦LL preferanse i forhold til Response-Reinforcer Delay (RRD)
◦Effekt av rotteavler
◦LL preferanse i forhold til størrelse på forsterker (Magnitude/Potency)
◦LL preferanse i forhold til forsterkermaksimering.
◦Forsterkermaksimering (eller Utility) er et sammensatt begrep som beregner langtidsverdien av
valgene, hvis vi antar at paradigmet fortsetter uendelig.
◦Det tar i betraktning delay, magnitude og inter-trial interval (ITI), og skal dermed ikke ses på som et uavhengig mål, men heller et
mål som gir innsikt innenfor optimalitet.
ESPEN SJØBERG, HIOA - ESPEN.SJOBERG@HIOA.NO - 23.APRIL 2016 - NAFO, STOREFJELL

Kalkulering av forsterkermaksimering
Den alternative hypotesen om forsterkermaksimering tar for seg den relative langtidsverdien av hvert
tilgjengelige valg, noe som kalkuleres i form av odds.
Illustrasjon
Inter-trial-interval (ITI): 60 sekunder
Valg 1 (SS): 1 food pellet, 0 sekunders delay Valg 2 (LL): 3 food pellets, 30 sekunders delay
Med henhold til verdi, eller optimalitet, kan disse valgene omformuleres:
◦Valg 1 (SS): 1 food pellet per 60 sekunder (0 delay + 60 ITI) = 1/60 = 60
◦Valg 2 (LL): 3 food pellets per 90 sekunder (30 delay + 60 ITI) = 3/90 = 30
I dette tilfelle er Valg 2 dobbelt så verdifullt som Valg 1:60 / 30 = 2
0 sec 30 sec
ESPEN SJØBERG, HIOA - ESPEN.SJOBERG@HIOA.NO - 23.APRIL 2016 - NAFO, STOREFJELL

Data analyse
Data ble samlet inn fra de publiserte studiene, og forfattere ble kontakter for å få tilgang til rådata.
Studier inkludert i analysen (k= ):
◦Adriani et al. (2003)
◦Adriani et al. (2004)
◦Fox et al. (2008)
◦Garcia & Kirkpatrick (2013)
◦Hand et al. (2009)
◦Íbias & Pellón (2011)
◦Íbias & Pellón (2014)
◦Pardey et al. (2009)
Ekskludert:
◦Bizot et al. (2007)
◦Sutherland et al. (2009)
◦Wooters & Bardo (2011)
ITI ikke spesifisert, og de brukte T-maze
Variabelt forsterkningsskjema
Forskjellig målesystem, med MAD scores (mean adjusted delay)
Tilfeller hvor kun én betingelse hadde data (f.eks. delay på 2 sekunder –Pardey et al., 2009) ble ikke inkludert.
ESPEN SJØBERG, HIOA - ESPEN.SJOBERG@HIOA.NO - 23.APRIL 2016 - NAFO, STOREFJELL
x 64 SHR
x 65 WKY

Resultater: Respons-forsterker delay
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
013610 12 20 24 30 60
% of LL choices
Response-Reinforcer Delay
Percentage of LL choices as a function of strain and RRD
SHR WKY
•Ingen signifikante forskjeller
•Bortsett fra ved 12
sekunder
•Stor variasjon
•Spesielt hos SHR
•%LL korrelerer med delay for
SHR (r= -.49) og WKY (r= -.69)
N = 114 Rotter: 61 SHR, 53 WKY
ESPEN SJØBERG, HIOA - ESPEN.SJOBERG@HIOA.NO - 23.APRIL 2016 - NAFO, STOREFJELL

Resultater: Delay og vendor strain
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
010 20 30 40 50 60
% of LL choices
Response-Reinforcer Delay
Percentage of LL choices as a function of vendor strain and RRD
SHR/Crl-Italia
SHR/Crl-Portage, MI
SHR/Crl-Wilmington
SHR/Crl-Lyon
SHR/ARC-Aus
WKY/Crl-Italia
WKY/Crl-Portage, MI
WKY/Crl-Wilmington
WKY/Crl-Lyon
WKY/ARC-Aus
•Rottene kjøpt fra forskjellige
avlere.
•I hovedsak er det ingen
vesentlige forskjeller, bortsett
fra:
•SHR og WKY fra Charles
River, Lyon (Ibias &
Pellon, 2011;2014)
•SHR fra Portage, Michigan
(Fox et al., 2008; 2009)
ESPEN SJØBERG, HIOA - ESPEN.SJOBERG@HIOA.NO - 23.APRIL 2016 - NAFO, STOREFJELL

Resultater: Magnitude
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
234
%LL preference
LL reinforcer magnitude (no. of pellets)
Percentage of LL choices as a function of strain
and reinforcer magnitude
WKY SHR
•Kun 1 studie har sett på
forsterkerstyrke (Garcia &
Kirkpatrick, 2013).
•Ingen signifikante effekter.
•Merknad: ekstrem variasjon!
•WKY hadde mellom 1%
og 92% preferanse for LL
ved Magnitude 2.
•For SHR var dette mellom
4% og 71%.
N = 54 Rotter: 9 SHR, 9 WKY
ESPEN SJØBERG, HIOA - ESPEN.SJOBERG@HIOA.NO - 23.APRIL 2016 - NAFO, STOREFJELL

Resultater: Forsterkermaksimering
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00
% of LL choices
Utility
Percentage of LL choices as a function of strain and flexible utility
SHR WKY
•Ingen forskjell mellom WKY og
SHR.
•Svært liten effect size
(d= 0.034).
•Preferanse for LL korrelerer
med utility (r= 57, SHR –r=
.50, WKY)
N = 78 Rotter: 43 SHR, 35 WKY
ESPEN SJØBERG, HIOA - ESPEN.SJOBERG@HIOA.NO - 23.APRIL 2016 - NAFO, STOREFJELL

Forskjeller?
Data analysen viser at det ikke er noen vesentlig forskjell mellom SHR og WKY rotter ang.
impulsivitet.
Dette tyder på at SHR ikke er en ideel modell for ADHD innenfor eksperimenter med delay
discounting.
Men, det var ett unntak…
ESPEN SJØBERG, HIOA - ESPEN.SJOBERG@HIOA.NO - 23.APRIL 2016 - NAFO, STOREFJELL

Resultater: Delay med utility konstant
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
0 1 3 6 12 24
% of LL choices
Response-Reinforcer Delay
Percentage of LL choices as a function of strain and delay,
with constant utility
SHR WKY
•Utility ( = 3) holdes konstant ved
å redusere ITI i henhold til delay.
•Signifikant forskjell mellom SHR
og WKY helhetlig.
•Post-hoc signifikant
forskjell ved 12 og 24
sekunder.
•Men hvordan vet vi at vi måler
delay, og ikke inter-trial interval?
•Data her er kun fra 2 studier (Fox
et al., 2008; Hand et al., 2009).
N = 44 Rotter: 27 SHR, 28 WKY
ESPEN SJØBERG, HIOA - ESPEN.SJOBERG@HIOA.NO - 23.APRIL 2016 - NAFO, STOREFJELL
ITI 30s 29s 27s 24s 18s 6s

Konklusjon
•Ingen vesentlig forskjell mellom WKY og SHR i delay discounting.
•Begge stammer har stor variasjon i fremførelse.
•Begrenset datasett, med forskjellig avlere, laboratorium og oppsett.
•Fox et al. sine eksperimenter kan tyde på at SHR er mer sensitive for respons-forsterker delay.
•Men dette er data fra kun to studier, fra samme laboratorium.
•Det kan også være at vi måler ITI, ikke delay.
•Allikevel er dette i tråd med funn fra ADHD barn, hvor det er lengden på trials som dikterer
impulsiv atferd.
ESPEN SJØBERG, HIOA - ESPEN.SJOBERG@HIOA.NO - 23.APRIL 2016 - NAFO, STOREFJELL

Andre variabler i prosjektet
Data presentert her er del av et større review prosjekt.
Andre variabler som vil bli etterforsket (i delay discounting og andre paradigmer):
Avler
Hvilket lab/forskergruppe som gjorde forsøket
Årstall publisert
Hvorvidt rottene er naive
Revers vs. standard nattsyklus
Journal publisert i
Alder på rottene
Kjønn på rottene
Double-blind vs single blind
Vi kan også etterforske om det finnes publication bias i litteraturen, dvs. om kun resultater som viser
en forskjell mellom SHR og WKY blir publisert.
ESPEN SJØBERG, HIOA - ESPEN.SJOBERG@HIOA.NO - 23.APRIL 2016 - NAFO, STOREFJELL

Takk for oppmerksomheten.
ESPEN SJØBERG, HIOA - ESPEN.SJOBERG@HIOA.NO - 23.APRIL 2016 - NAFO, STOREFJELL

References: text
Okamoto, K. & Aoki, K. (1963). Development of a strain of spontaneously hypertensive rats. Japanese Circulation
Journal, 27, 282–93.
Moschak, T.M. & Mitchell, S. Z. (2014). Partial inactivation of nucleus accumbens core decreases delay discounting
inr ats without affecting sensitivity to delay or magnitude. Behavioral Brain Research, 268, 159-168.
Sagvolden, T. (2000). Behavioral validation of the spontaneously hypertensive rat (SHR) as an animal model of
attention-deficit/hyperactivity disorder (AD/HD). Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 24(1), 31-39.
Sagvolden, T., & Johansen, E. B. (2012). Rat Models of ADHD. In C. Stanford & R. Tannock (Eds.), Behavioral
Neuroscience of Attention-deficit/Hyperactivity Disorder and its treatments (pp. 301-315). Berlin: Springer-Verlag.
Sagvolden, T., Johansen, E. B., Aase, H., & Russell, V. A. (2005). A dynamic developmental theory of attention-
deficit/hyperactivity disorder (ADHD) predominantly hyperactive/impulsive and combined subtypes. Behavioral
and Brain Sciences, 28(3), 397-418
Sontag T.A., Tucha O., Walitza S., & Lange K.W. (2010) Animal models of attention deficit/hyperactivity disorder
(ADHD): a critical review. ADHD Attention Deficit and Hyperactivity Disorders,2, 1-20.
Sonuga-Barke, E.J.S., Taylor, E., Sembi, S., & Smith, J. (1992). Hyperactivity and delay aversion—I. The effect of
delay on choice. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 33(2), 387-398.
Sonuga-Barke, E.J.S., Williams, E., Hall, M., & Saxton, T. (1996). Hyperactivity and delay aversion III: The effect on
cognitive style of imposing delay after errors. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 37(2), 387-398.
ESPEN SJØBERG, HIOA - ESPEN.SJOBERG@HIOA.NO - 23.APRIL 2016 - NAFO, STOREFJELL

References: analysis
Adriani, W., Caprioli, A., Granstrem, O., Carli, M., & Laviola, G. (2003). The spontaneously hypertensive-rat as an animal model of ADHD: evidence for impulsive and non-impulsive
subpopulations. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 27, 639-651.
Adriani, W., Rea, M., Baviera, M., Invernizzi, W., Carli, M., Ghirardi, O., . . . Laviola, G. (2004). Acetyl-L-carnitine reduces impulsive behaviour in adolescent rats. Psychopharmacology, 176(3-4),
296-304.
Bizot, J.-C., Chenault, N., Houzé, B., Herpin, A., David, S., Pothion, S., & Trovero, F. (2007). Methylphenidate reduces impulsive behaviour in juvenile Wistar rats, but not in adult Wistar, SHR and
WKY rats. Psychopharmacology, 193(2), 215-223.
Fox, A. T., Hand, D. J., & Reilly, M. P. (2008). Impulsive choice in a rodent model of attention-deficit/hyperactivity disorder. Behavioural Brain Research, 187, 146-152.
Garcia, A., & Kirkpatrick, K. (2013). Impulsive choice behavior in four strains of rats: Evaluation of possible models of Attention Deficit/Hyperactivity Disorder. Behavioural Brain Research, 238,
10-22.
Hand, D. J., Fox, A. T., & Reilly, M. P. (2009). Differential effects of d-amphetamine on impulsive choice in spontaneously hypertensive rat and Wistar-Kyoto rats. BehaviouralPharmacology, 20,
549-553.
Íbias, J., & Pellón, R. (2011). Schedule-induced polydipsia in the Spontaneously Hypertensive Rat and its relation to impulsive behaviour. Behavioural Brain Research, 223, 58-69.
Íbias, J., & Pellón, R. (2014). Different relations between schedule-induced polydipsia and impulsive behaviourin the Spontaneously Hypertensive Rat and in high impulsive Wistar rats:
Questioning the role of impulsivity in adjunctive behaviour. BehaviouralBrain Research, 271, 184-194.
Pardey, M. C., Homewood, J., Taylor, A., & Cornish, J. L. (2009). Re-evaluation of an animal model for ADHD using a free-operant choice task. Journal of Neuroscience Methods, 176(2), 166-171.
Sutherland, K. R., Alsop, B., McNaughton, M., Hyland, B. I., Tripp, G., & Wickens, J. R. (2009). Sensitivity to delay of reinforcement in two animal models of attention deficit hyperactivity disorder
(ADHD). Behavioural Brain Research, 205, 372-376.
Wooters, T. E., & Bardo, M. T. (2011). Methylphenidate and fluphenazine, but not amphetamine, differentially affect impulsive choice in Spontaneously Hypertensive, Wistar–Kyoto and
Sprague–Dawley rats. Brain research, 1396, 45-53
ESPEN SJØBERG, HIOA - ESPEN.SJOBERG@HIOA.NO - 23.APRIL 2016 - NAFO, STOREFJELL