Optogenética: la luz como una herramienta para el estudio del funcionamiento cerebral en los mecanismos del sueño-vigilia y la conducta alimentaria.

Full text

Revista Mexicana de Neurociencia 2015; 16(3): 39-51
www.revmexneuroci.com / ISSN 1665-5044
Revista Mexicana de
Neurociencia
Publicación ocial de la Academia Mexicana de Neurología A.C.
Mayo-Junio
Volumen 16, Año 2015 Número 3
Órgano Oficial de Difusión de la AMN
Academia
Mexicana de
Neurología, A.C.

Revista Mexicana de Neurociencia Mayo-Junio, 2015; 16(3): 39-51
Revisión.
Optogenética: la luz como una herramienta para el estudio del funcionamiento
cerebral en los mecanismos del sueño-vigilia y la conducta alimentaria
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Optogenética: la luz como una herramienta
para el estudio del funcionamiento cerebral en
los mecanismos del sueño-vigilia y la conducta
alimentaria
Optogenetics: the light as a tool for the study of brain function in the
mechanisms of the sleep-wake and eating behavior
Revisión
Dr. Rafael J. Salin-Pascual
Departamento de Psiquiatría
y Salud Mental. Facultad de
Medicina. Universidad Nacional
Autónoma de México. Sistema
Nacional de Investigadores.
Resumen
La optogenética es una tecnología que utiliza el efecto que la luz
hace sobre canales iónicos fotosensibles. Estos pueden abrirse,
como en el caso del canal de rodopsina (ChR2), con un efecto neto de
despolarización, o con el canal de la halorodopsina, NpHR, producen
una inhibición de las corrientes iónicas en las células. En la actualidad
hay mas herramientas moleculares de este tipo, que son utilizadas
para estudios in vitro, ex vivo y con animales los cuales expresan
este tipo de proteínas de membranas celulares por manipulación
genética (Knock-in). Se revisaron los artículos que utilizan este
tipo de tecnología optogenética, en el papel de dos neuropéptidos,
que regulan desde el hipotálamo lateral los estadios del dormir y la
conducta alimentaria. Las orexinas, también llamadas hipocretinas,
son dos neuropépetidos, que suprimen el sueño y selectivamente
el sueño de movimientos oculares rápidos. La mutación en uno de
los receptores, el subtipo dos de orexina, se ha detectad como el
agente causal de la narcolepsia en perros Doverman, mientras que
en seres humanos con narcolepsia también hay un defecto en este
sistema de orexinas, pero se supone que es de tipo autoinmune. El
otro neuropéptido es la hormona concentradora de melanina (MCH),
que se localiza también en el hipotálamo lateral. Sus funciones sobre
el sueño son aumentar del sueño MOR, y promover la conducta de
alimentación por deciencias calóricas. Mientras que las orexinas
tienen una función sobre el consumo de alimentos apetecibles, aun
cuando las necesidades calóricas estén satisfechas. El conocimiento
conrmado por la optogenética de la interacción de estos dos
neuropéptidos, en la regulación del sueño y la conducta alimentaria,
pueden ayudar a comprender problemas de salud como la obesidad
mórbida infantil, en donde la deciencia de sueño se correlaciona de
manera inversa con el aumento el los índice de masa corporal.
Palabras clave.
Optogenética, sueño, sueño
MOR, orexina, hormona
concentradora de la melanina,
apetito

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Optogenética: la luz como una herramienta para el estudio del funcionamiento
cerebral en los mecanismos del sueño-vigilia y la conducta alimentaria
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Correspondencia:
Dr. Rafael J. Salín-Pascual
Departamento de Psiquiatría y Salud Mental, Facultad de Medicina – UNAM
Hidalgo 187 Casa 7, Barrio del Niño Jesús – Tlalpan
México 14080, México
Correo electrónico: rafasalin@yahoo.com
Keywords
Optogenetics, orexin, REM sleep, sleep, melanin
concentrating hormone, appetite.
Optogenetics is a technology that uses the effect
of light on photosensitive ion channels. These can
be opened, as in the case of rhodopsin channel-2
(ChR2), with a net effect of depolarization, or as
the channel of halo rhodopsin, NpHR, in which light
produces an inhibition of ionic currents. Currently
there are more molecular tools of this type, which
are used for in vitro, ex vivo and animal studies,
which express this type of cell membrane proteins,
by genetic manipulation (knock-in). Articles that
used this type of optogenetic technology was
reviewed, especially those of the role of two
neuropeptides that regulate from the lateral
hypothalamus different sleep stages and eating
behavior. Orexins, also called hypocretins, are two
neuropeptides, which selectively suppress sleep
and sleep with rapid eye movement (REM sleep).
Mutation in one of their receptors, orexin subtype
two, has detected as the agent in Doberman dogs
narcolepsy. While narcolepsy in humans, it has
been proposed as autoimmune disease. The other
Abstract
neuropeptide studied was melanin-concentrating
hormone (MCH), which is also located in the
lateral hypothalamus. Their function in sleep is
to increased REM sleep, and promoting feeding
behavior by calorie deciencies. While orexin have
a role on the consumption of palatable foods, even
when calorie needs are already met. The knowledge
of optogenetics conrmed by the interaction of
these two neuropeptides in the regulation of sleep
and eating behavior, can help to understand health
problems such as childhood morbid obesity, where
sleep deciency correlates inversely with the
increase the body mass index.

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Las imágenes han sido muy importantes para poder
entender el mundo que nos rodea. La descripción
detallada de un evento queda reducida a una
simple delineación de reglas metodológicas, que se
aclaran cuando presenciamos el mismo evento en
imágenes y movimiento. Esto es lo que ocurre con la
optogenética.
En 1972, Francis Watson, codescubridor de la
estructura del ADN, propuso que se debería de
desarrollar un método neuronal que permitiera
“prender” y “apagar”, las células nerviosas y que
esto ocurriera en el preciso momento en que
estaban desarrollando sus conexiones siológicas.
Lo anterior asumía que no se deberían lesionar las
células nerviosas. Veinte años después, el mismo
Crick sugirió que esto podría implementarse con la
utilización de la luz. Poco después, esa tecnología
surgió a partir de las algas fotosensibles.1
El método nació en el años 2002, cuando un grupo
de investigadores que estudiaban un tipo de algas
fotosensibles, identicaron un canal iónico a sodio, el
cual permite, que estos seres se muevan en función
de la luz. Este receptor es el canal de rodopsina
subtipo 2 (ChR2), que es alterable con la luz azul, y
que permite que el ionóforo se abra e ingrese sodio,
con lo cual se generan corrientes eléctricas y la
despolarización.2
La alta delidad en las respuestas con aminoácidos
foto evocada, es ideal para el mapeo de circuito
asistidos con ChR2 y este enfoque, ha sido utilizado
con éxito, en diferentes campos de la neurociencia.
Por el contrario, los neuropéptidos emplean un modo
lento de comunicación y podrían requerir mayor
frecuencia y/o tiempo de estimulación para ser
liberados y se ha propuesto como una limitante de
este tipo de tecnología, que hasta hoy ha sido ecaz
en neurotransmisores de bajo peso molecular.3
Las sondas optogenéticas, desarrolladas
recientemente, expresan genéticamente canales
iónicos fotosensibles y bombas que en principio
Introducción superan estas limitaciones. Las sondas optogenéticas
permiten una resolución de milisegundos sobre el
control funcional en las poblaciones neuronales
seleccionadas, que han sido transfectadas con
vectores virales para que expresen los canales de
rodopsina-2. Este tipo de tecnología nos permitirá
conocer el funcionamiento de los circuitos en
enfermedades de tipo neurológicas y psiquiátricas.4
Por otro lado, la introducción de otro tipo de ARN
que exprese canales sensibles a luz naranja, como es
el caso de la halorrodopsina, NpHR, producen una
inhibición de las corrientes iónicas en las células, con
lo cual se ha propuesto, que esta tecnología pueda
ser utilizada para producir dispositivos que activan
o inhiban circuitos neuronales, en determinadas
enfermedades neuropsiquiátricas como la epilepsia,
Parkinson, dolor crónico, autismo, y otras.4
Otras proteínas transmembranales de la célula, del
tipo de bombas y canales iónicos se han agregado a
las herramientas que se emplean en la optogenética.
Entre otros, estos incluyen los receptores cis-
trans foto-sensible isomerizables, pro-proteínas y
ligandos, así como proteínas calcio uorescentes y
sensibles a colorantes y sensibles al voltaje. Aunque
las más utilizadas en la mayoría de los estudios son
las que utilizan rodopsinas como los canales de
rodopsina, halorodopsina y bacteriorrodopsina 5.
Al igual que la terapia génica experimental, el control
celular optogenético puede ser aplicado “in vivo”
mediante inyección directa de un gen funcional que
porta un vector en el tejido blanco, o “ex vivo”, por
la transducción de las células cultivadas in vitro y
en quienes se introduce el vector viral con dicho
gen funcional. Esta última estrategia puede ser una
de las que se emplee en seres humanos cuando se
utilizan células multipotenciales (stem cells).5
Hasta la fecha, hay muchos artículos de
investigación publicados y revisiones sobre el tema,
los cuales describen esta nueva tecnología. Sin
embargo, algunos de los informes se reeren a su
aplicación a las enfermedades neuropsiquiátricas.
La investigación optogenética más reciente en
estas enfermedades, incluyen la enfermedad de
Parkinson (EP), la epilepsia, la esquizofrenia, la

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ansiedad, el miedo, las conductas de recompensa, y
trastornos del sueño. 4
Algunos ejemplos sobre las aplicaciones de la
optogenética en el campo de la psiquiatría es
el modelo de roedor, en el que se desarrolla un
paradigma de ansiedad, después de insertar canales
sensibles a la luz en la amígdala, una vez que se
aplica la luz, se observa que ratones ansioso se
transformaban en sujetos temerarios. Lo interesante
de este estudio fue, que se pudieron ubicar los
canales en regiones especícas de la amígdala, de tal
forma que si a los animales se les estimula la amígdala
toda con luz, siguen estando ansiosos, pero esto no
ocurre si la luz se dirige especícamente a un grupo
nuclear, en donde se inhibe esta respuesta.6
En la EP se ha observado que, en un modelo de ratón
de esta enfermedad la Inhibición optogenética en el
núcleo subtalámico puede ser ecaz en la mejoría
de las extremidades anteriores que presentan
acinesia contralateral, pero no, en el cambio de
preferencia extremidad anterior o para reducir la
supersensibilidad de los receptor dopaminérgicos.
Estos hallazgos son útiles como base para futuros
estudios sobre la optogenética en la EP.7
EL CICLO SUEÑO-VIGILIA
El dormir y el estar despierto son actividades
cíclicas, que al contrario de lo que se opinaba en la
primera mitad del siglo XX, no son simplemente
procesos pasivos.8 En la última década han cobrado
especial interés las zonas del diencéfalo, y en
especial de hipotálamo lateral, en donde dos tipos
de neuropéptidos: las orexinas (ORX) (también
llamadas hipocretinas) y la hormona concentradora
de melanina (MCH), han conrmado la visión
ancestral y de conocimiento popular, de que el
dormir tiene funciones “nutricionales”, a la vez que
de restauración de energía, no solo del cerebro, sino
del resto de los órganos del cuerpo.9-12
La hormona concentradora de melanina (MCH) es
un péptido orexigénico (que promueve el hambre),
hipotalámico de 19 aminoácido cíclicos aislada
originalmente de la glándula pituitaria del pez
teleósteo donde controla la pigmentación de la piel.
En los mamíferos, la MCH está involucrada en la
regulación de la conducta alimenticia, el estado
de ánimo y el equilibrio energético. Las neuronas
que expresan la MCH están situadas en el
hipotálamo lateral y en la zona incerta. A pesar de
esta distribución, las neuronas MCH se proyectan
ampliamente por todo el cerebro. Los ratones
sin MHC son hipofágicos (comen menos) y son
delgados. Cuando se le administra centralmente, el
ratón incrementa su ingesta de comida y sube de
peso.13
El estar despierto, el sueño sin movimientos
oculares rápidos o sueño No-MOR y el sueño MOR,
son regulados por una interacción coordinada
entre neuronas especícas de determinadas zonas
de hipotálamo y el tallo cerebral. Los grupos de
excitación son colectivamente representado por
las neuronas que contienen acetilcolina, histamina,
norepinefrina y serotonina, o péptidos especícos,
tales como la orexina. Las neuronas activas durante
el dormir, están presentes en el hipotálamo lateral y
el área ventral lateral preóptica (VLPO) del cerebro
anterior basal.14, 15
La estimulación optogenética de las neuronas
de excitación de los núcleos antes mencionados
despiertan al animal, lo que refuerza su posición en
los modelos de las redes de la regulación del sueño-
vigilia. Sin embargo, no se sabe si las estimulaciones
son selectivas de las neuronas llamadas de sueño-
activo, es decir, aquellas que inducen el dormir,
dado que la metodología de estimulación eléctrica
es poco especíca y activa o inhiben un gran número
de células además de las protagonista.16-18
Un grupo de neuronas activas durante el sueño
activo contiene la MCH. Estas neuronas MCH
se encuentran en el hipotálamo y proyectan
ampliamente a todo el cerebro, incluyendo a las
neuronas de activación de la vigilia. En un estudio
reciente, el gen para el canal rodopsina-2 (ChR2)
se insertó utilizando un promotor MCH cuya
especicidad ya se ha establecido. Los investigadores
demostraron que la estimulación optogenética de
las neuronas MCH aumentan el sueño, contra un
fuerte impulso de vigilia, pues se estimularon en la
fase de oscuridad de los animales. Por lo tanto las

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neuronas MCH, son candidatas a la inducción del
sueño en los modelos de las redes de la regulación
del sueño-vigilia.19
Las neuronas que contienen MCH se colocalizan
con las neuronas productoras de orexina /
hipocretina en el hipotálamo lateral, estando en
diferentes neuronas, las primeras, con el fenotipo
MCH, son más numerosas y se extienden en el
hipotálamo rostro-caudalmente. Las neuronas
MCH proyectan ampliamente a todo el cerebro y
presentan una inervación densa a las estructuras
colinérgicas y otros centros de excitación
monoaminérgicos. También a las neuronas MCH
se les ha encontrado como poseedoras de una
gran actividad GABAérgica. Mientras que los
receptores de MCH del tipo uno (MCHR1), son
los únicos receptores que se encuentra en los
roedores. Estos presentan una activación de sub-
unidades Gq, Gi, y Go a nivel sub celular, por lo
tanto el principal efecto de la activación de este
receptor MCHR1, al disminuir los niveles de
cAMP, es el de general una inhibición presináptica
y efectos inhibitorios postsinápticos. Por lo
tanto, las neuronas de MCH, ejercen efectos
inhibitorios.20, 21
Las neuronas MCH ha sido implicado en varias
funciones, incluyendo alimentación, balance
de energía, y la actividad locomotora,22-24 su
participación en el sueño y la vigilia también ha
sido estudiado ampliamente. Inyecciones intra
cerebro-ventricular de MCH, en el período
temprano, en la fase de oscuridad, en donde
se observa un aumento del sueño MOR en un
esquema dosis dependiente,25 aunque algunas
dosis de MCH también aumentan el sueño No-
MOR.19
Estos resultados son consistentes con la
observación de que las inyecciones de MCH intra
cerebro ventricular, aumentan ambos estados del
sueño, pero está en desacuerdo con los resultados
de la neuroanatomía funcional, la farmacológica
y la optogenética, cuyos resultados indican,
especícamente, el papel de las neuronas de MCH
como más delimitadas en la regulación del sueño
MOR.26
En este punto, hay una discrepancia entre el
papel de las neuronas MCH en la regulación de
las dos fases del dormir: sueño No-MOR y sueño
MOR. Una fuente importante de discordancia
en los estudios de optogenética, pueden ser el
número de neuronas MCH transfectadas por el
vector viral y que podrían no ser activadas por
la foto estimulación. Para tratar de remediar
esto, se desarrollaron ratones transgénicos
mutantes (knock-in), que desplegaron el canal
de rodopsina-2 para responder a la estimulación
luminosa, o el canal ARCH rodopsina, con funciones
de inhibición ante un espectro determinado de
luz. Finalmente ambos canales debieron estar
localizado sólo en las neuronas MCH. Este tipo
de ingeniería genética, permite el desarrollo de
ratones knock-in dobles, es decir que expresen
proteínas, en este caso de canales sensibles a la
luz, en un fenotipo neuronal especíco.
Los autores de este estudio encontraron que
la estimulación optogenética de las neuronas
MCH induce el sueño MOR, y que la estimulación
continua con luz de longitud de onda azul, produjo
un aumento prolongado del sueño MOR neto,
con una reducción del sueño No-MOR. Aunque
la inhibición optogenética no mostró ningún
efecto sobre el ciclo sueño-vigilia. La ablación
con toxina diftérica de las neuronas MCH, mostró
un estado de disminución de necesidad de sueño
(hiposomnia).21 Sin embargo, si bien la destrucción
de las células MCH suprime el sueño No-MOR,
no tiene ningún efecto sobre el sueño MOR. Lo
anterior cuestiona una explicación causal lineal
entre MCH y sueño MOR. Una explicación al
respecto puede estar en relación al otro sistema
neuronal con el que se conectan las neuronas
MCH, las neuronas ORX, en el mismo hipotálamo
lateral, y que parecen tener las mismas funciones
pero de manera recíproca.
La orexina y la MCH residen en el área
hipotalámica lateral (LHA) y regulan el sueño y el
comportamiento de alimentación en mamíferos.
En los roedores, las neuronas de orexina están
implicados en la regulación de la vigilia y el
consumo de comida apetecible (aquella que se
ingiere por placer no para compensar las baja de

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energía), mientras que las neuronas con MCH
están implicados en la regulación del sueño y el
consumo de calorías.19
La regulación de la alimentación también implica
un circuito neuronal, descrito como el circuito de
alimentación, que incluye las regiones de entrada y
de salida del núcleo arcuato (ARC) en hipotálamo.
La importancia de las neuronas del núcleo ARC
para la conducta alimentaria se demuestra por
la ablación de la principales neuronas del núcleo
ARC, que puede causar una inanición fatal en ratas
adultas.27 Tanto el sistema activador ascendente
(SAA) que interviene en parte, en el mantenimiento
de la vigilia y en el circuito de alimentación, son
moduladas por neuropéptidos que regulan la
actividad de las neuronas principales en el LHA,
a saber, las de orexina y las de MCH. Este par de
familias de péptidos, regulan desde el hipotálamo
la conducta del dormir y la alimentación. Estas
conductas no son homogéneas. Por ejemplo el ciclo
sueño-vigilia, presenta diferentes estados o fases,
con un correlato neural y mental diferentes.15 Lo
mismo ocurre con la función de alimentación, en
donde hay la dimensión de ingesta de alimentos
por necesidad calórica y otro tipo de conducta de
ingesta, que aún cuando puedan tener la misma
función calórica, producen una condición extra de
tipo placentera y pueden ser ingeridos aún cuando
el animal este saciado calóricamente.
Las orexinas son dos péptidos OREX-A y OREX-B,
que se producen por uno de los dos exones del gen
preproorexina. Ambos péptidos se pueden unir a
sus receptores OX1R y OX2R. Ambos receptores
están acoplados a proteínas G. La OREX-A tiene
mayor anidad por el OX1R, en un orden de
magnitud, en comparación al OX2B, al cual también
se une. El OX2B, tiene la misma anidad para los dos
tipos de orexinas. Las orexinas pueden facilitar los
potenciales excitatorios postsináptico mediados
por la liberación de glutamato desde las mismas
neuronas OREX (coliberación). Y se ha observado
un efecto de tipo despolarización de las neuronas
in vivo. Esto implica que las neuronas orexinérgicas
generan potenciales excitatorios.10, 28
La MCH humana es uno de los tres neuropéptidos
codicada por el gen PMCH. Hay dos GPCRs
relacionados a la MCH, y hay dos tipos de receptores:
receptor MCH 1 (MCHR1) y del receptor MCH
2 (MCHR2). Solamente los mamíferos de orden
superior, tales como hurones, perros y primates
expresan el MCHR2 funcional. Todas las neuronas
MCH contienen ARNm para la isoforma 67 de al
descarboxilasa de ácido glutámico (GAD67) 29. El
MCH puede tener un papel de potenciar el efecto
inhibitorio de la transmisión GABAérgica en las
terminales neuronales MCH.
Los vertebrados pueden hacer la transición de
un estado de excitación (Vigilia, sueño No-MOR
o sueño MOR) a otro, en respuesta a los cambios
en la actividad dentro de la SAA. Alguna regiones
de SAA promueven o fomentan el sueño, la última
clase se subdivide en las que promueven el sueño
MOR (REMS-on) y las que promueven el sueño No-
MOR (REMS-off). El SAA se divide en estructuras
del tálamo y otras estructuras extra talámicas. Los
núcleos pedunculopontino (PPT) y laterodorsal
tegmental (LDT) tienen proyecciones hasta el
tálamo, mesencéfalo o proyecciones a través
de la formación reticular para el cerebro basal
anterior (BF). El sistema extra talámico, consiste
en el núcleo dorsal del rafe (DRN), locus coeruleus
(LC), LHA, núcleo tuberomamilar (RGT), ventral
y ventrolateral (VPAG), así como las sustancia
gris periacueductal (vlPAG), y los núcleos
paraventricular pre óptico (VLPO) y núcleo medial
preóptico (MNPO).30
Los modelos funcionales de los circuitos SAA se han
utilizado para explicar las transiciones de estado
de excitación en los mamíferos. El interruptor de
vigilia-sueño describe las transiciones entre la
vigilia y el sueño No-MOR,31 y los interruptores
de sueño MOR y sueño No-MOR describe las
transiciones entre los sueño No-MOR y sueño
MOR durante el dormir.32 Estos modelos consisten
en conexiones inhibitorias mutuas, como se explica
en un circuito ip-op eléctricos, que permiten
transiciones dicotómicas entre los estados de
excitación.30, 33, 34

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El interruptor de vigilia-sueño se compone
principalmente de una inhibición reciproca de tipo
GABAérgica entre los núcleos promotores del
sueño, en la región preópticas (VLPO y MNPO)
y los dos núcleos colinérgicos, promotores del
despertar LDT y PPT, además de los núcleos
glutamatérgicos del peri locus cerúleos y para
braquiales (P-LC y PB) del tronco cerebral, todos
ello con funciones de promotores del despertar,
con un aporte adicional del tipo monoaminérgico,
como son los núcleos del rafe dorsal, locus
cerúleos, el núcleo tuberomamilar y de la región
de sustancia gris ventral peri acueductal (DRN,
LC, TMN y VPAG). Los interruptores de la vigilia al
sueño, pueden incorporar presión homeostática
del sueño, en forma de activación de la región
VLPO, con receptores a adenosina tipo 2 (A-2).
Las neuronas con ORX pueden promover el estar
despierto mediante la interacción de los núcleos de
vigilia con un efecto de tipo homeostáticos (VLPO)
y circadianos (núcleos supraquiasmáticos).35, 36
El LHA tiene tres poblaciones distintas de las
neuronas principales: las neuronas con orexina, las
neuronas con HCM y las neuronas que contienen
la isoforma 65 de la descarboxilasa del ácido
glutámico (GAD65), denominadas “neuronas
GAD65.37 Las neuronas con orexina disparan
sólo durante la vigilia, mientras que las neuronas
GAD65 y las MCH disparan sólo durante el sueño
y su actividad máxima es durante el sueño MOR.38
Estos perles de acción pueden ser impuestos por
la actividad tónica de los promotores del despertar
y las regiones SAA, para fomentar el sueño, como
son la histamina, la cual pueden ser inhibida, de
manera potente por las neuronas MCH in vitro.39
Estos perles de descarga de las neuronas LHA
permiten una simplicación de los interruptores
ip-op. Las transiciones de sueño No-MOR a
vigilia, es el resultado de una sobre activación
de las neuronas que dominan, en la reacción del
despertar, es decir promotoras de la vigilia, como
las neuronas con orexina (necesidad vigilia) y que
se oponen a las que estimulan el sueño, esto es las
neuronas MNPO / VLPO (la necesidad de sueño).40
Las neuronas con ORX se han estudiado in
vivo a través de la foto-estimulación del canal
rodopsina-2 (ChR2) en roedores transgénicos
para las neuronas de ORX, que co-expresan ChR2
(Ox / ChR2). La foto estimulación de neuronas
con ChR2 puede activar la transmisión mediada
por los receptores glutamatérgicos de AMPA.
Las neuronas de orexina pueden inducir los
despertares como la fotoestimulación de neuronas
ChR2 durante el período reposo circadiano (luz)
de manera signicativa. Y disminuyen la latencia
entre el inicio del sueño y el despertar, desde el
sueño MOR y el sueño NO-MOR, respecto a los
animales controles16 esto en las ratas que son
privadas durante más de dos horas de sueño.18 En el
experimento anterior, las ORX ejercieron su acción
en contra de la presión de sueño, como resultado
de la privación por dos horas. En resumen, en este
trabajo, se ha conrmado el papel de las ORX en los
mecanismos de promoción de la vigilia.
Por otro lado al menos dos estudios de foto
estimulación han apoyado la capacidad de las
neuronas MCH para promover el sueño MOR in
vivo. En primer lugar, la foto estimulación de las
neuronas MCH en el inicio de un episodio de sueño
MOR prolonga su duración (≈45%), mientras que la
foto estimulación de las neuronas MCH al inicio de
un episodio No-MOR aumenta la frecuencia de las
transiciones (≈80%) entre sueño No-MOR a Sueño
MOR 26. Investigaciones posteriores mostraron
que la duración de los episodios de sueño MOR
pueden ser aumentados por la foto estimulación
de las terminales de MCH, lo cual indica que las
neuronas con MCH inhiben la actividad promotora
del despertar de las monoaminas.
En segundo lugar, las neuronas MCH, con foto
estimulación durante el período activo circadiano
(oscuridad), disminuyen signicativamente la
duración de la vigilia y aumenta la frecuencia de
todas las transiciones entre las diferentes fases de
vigilia y sueño19 En resumen, los estudios mediante
optogenética han indicado que la señalización de
las neuronas MCH puede aumentar y potenciar la
duración y la frecuencia de los episodios de sueño
MOR.

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CENTROS DE REGULACIÓN DE APETITO
El orquestar óptimamente los estados de
comportamiento complejos, tales como la búsqueda
y consumo de alimentos, es fundamental para la
supervivencia de un organismo. El hipotálamo
antero lateral (LHA) es una región neuroanatómica
esencial para los comportamientos apetitivos
y consumatorios, pero las neuronas individuales
para estos procesos dentro de LHA, que puedan
contribuir a esto y como están interconectadas
se desconoce. Mediante la técnica optogenética
selectiva de estimulación, se ha podido identicar, un
subconjunto de neuronas, denidas en su fenotipo
molecular dentro de LHA que corresponden a
productoras de GABA o GABAérgica (neuronas que
expresan VGAT) y glutamato. Estas regulan tanto
el apetito y los comportamientos consumatorios.
Mientras que la ablación genética de estas neuronas
reducen estos fenotipos. Además, estas coordinan a
un subpoblación de células en el LHA que contienen
a la neuronas MCH y Orx.
La regulación de la alimentación implica respuestas
de las neuronas del núcleo ARC a la entrada de
señales como las leptinas. La resistencia a la leptina
congénita, se correlaciona con la obesidad humana,
y la leptina puede despolarizar las neuronas del
núcleo ARC ex vivo.41 Las conductas de forrajeo, la
aversión al sabor y la ingesta de calorías implican
un circuito neuronal descrito como el circuito de
alimentación, que incluye conexiones desde y hacia
las tres poblaciones neuronales GABAérgica del
núcleo ARC: y los péptidos relacionado a agutí y el
neuropéptido Y (AgRP), así como las neuronas con la
proopiomelanocortina (POMC) y las otras que son
sensibles a la insulina.
La fotoestimulación de las neuronas AgRP evocan
forrajeo y un comportamiento de alimentación
voraz en ratas, lo que indica que estas neuronas
pueden determinar el hambre.42 Hasta la fecha,
seis proyecciones de axones han sido conocidas
como con una actividad que induce la alimentación
cuando son fotoestimuladas, cuatro de las cuales
son proyecciones neuronales inhibitorias AgRP
y hacia otro tipo de regiones del circuito de
la alimentación.43 La mayor subpoblación que
proyecta son las neuronas oxitocinérgicas hacia
AgRP, y las neuronas del hipotálamo paraventricular
(PVH). Como la ingesta de alimentos evocados por
fotoestimulación de neurona AgRP son similares a
los evocados por el silenciamiento de las neuronas
PVH, la conectividad entre las neuronas AgRP y
PVH puede ser particularmente importante para
la alimentación.44 Esto es apoyado por la presencia
adicional de proyecciones desde el PVH a la AgRP,
que evocan la alimentación cuando son estimuladas
opto genéticamente.45 La fotoestimulación de
proyecciones neuronales desde la AgRP a la LHA
también puede evocar la alimentación; sin embargo,
el poblaciones neuronales LHA implicadas siguen
sin ser identicadas.43
Las neuronas de orexinérgicas motivan el
consumo de alimentos apetecibles
Las neuronas de orexinérgicas pueden no regular
signicativamente la alimentación normal, como
ocurre con los ratones knock-out para la prepro-
orexina, ya que estos animales, al igual que los
de tipo salvaje consumen cantidades similares
de comida.46 Sin embargo, la fotoestimulación de
los terminales neuronales del núcleo de la cama
de la estría terminalis (aBNST) a las neuronas
glutamatérgicas de la región LHA, puede evocar
el consumo de alimentos muy apetecibles, en
ratones bien alimentados.47 Esto indica que las
neuronas de orexina median el consumo excesivo
de alimento altamente apetecibles. El consumo
de estos alimentos se basa en la señalización del
péptido orexina, como se observó cuando se realizó
la administración de un antagonista selectivo del
receptor OX1R o un antagonista doble OX1R
/ OX2R, pero no con un antagonista selectivo
para OX2R, estos antagonistas pueden reducir la
ingesta de alimentos muy apetecibles de manera
signicativa, sin alterar la ingesta de comida.48
Esto se ve apoyado por numerosos estudios
en donde los antagonistas a OX1R reducen la
autoadministración de sacarosa.49,50 Estos hallazgos
indican que los antagonistas selectivos al receptor
OX1R son candidatos farmacológicos potenciales
para el tratamiento del trastorno compulsivo de la
alimentación.

Revista Mexicana de Neurociencia Mayo-Junio, 2015; 16(3): 39-51
Revisión.
Optogenética: la luz como una herramienta para el estudio del funcionamiento
cerebral en los mecanismos del sueño-vigilia y la conducta alimentaria
47
Las orexinas también puede modular la excitación
en respuesta al consumo de comida muy apetecible.
El reemplazo del tipo de comida regular por comida
apetecible, aumentó la frecuencia de eventos de
tipo cataplexicos en ratones narcolépticos knock-
out para la prepro-orexina - / -.51, 52 La ablación
genética de las neuronas de orexina causas en esto
ratones una disminución en el estado de vigilia,
durante el período inactivo circadiano (luminoso)
en relación al ayuno en los animales controles de
tipo salvaje.53 Esto sugiere una superposición de
funciones entre los circuitos LHA que regulan el
hambre y el sueño. La orexina puede mantener un
estado de actividad aumentada en los animales
hambrientos, durante los períodos inactivos
circadianos para dar prioridad a la señal de inanición
como una amenaza mayor a la supervivencia que la
privación sueño o un ataque de los predadores.54
La orexina puede evitar el hambre fatal también
durante estados de hipersomnia, en donde los niveles
bajos de glucosa después de periodos prolongados
de sueño podría desinhibir el despertar actividad,
esto es la actividad de la orexina es promotora del
restablecimiento de la alimentación, mediante el
despertar.
Las neuronas de orexina y MCH regulan
la excitación con respecto al hambre
Un animal sano evita la falta de sueño y el hambre.
Busca el dormir poco después de comer y comer
poco después de despertar. Esta estrategia de
comportamiento puede ser regulada por la orexina
y por las neuronas con MCH, ya que estas neuronas
tienen un papel destacado en los circuitos neuronales
que regulan el sueño y la alimentación. Dentro del
SAA, las neuronas de orexina prolongan la duración
de la vigilia, mientras que las neuronas de MCH
prolongan la duración del sueño MOR. Dentro del
circuito de alimentación, las orexina y las neuronas
con MCH promueven la alimentación a través de
la interacción con las neuronas del núcleo ARC de
tal manera que las neuronas de orexina motivan la
ingesta de alimento sabroso al consumo, mientras
que las neuronas MCH motivan el consumo de
comida calórica. Aquí, la interconectividad entre
la LHA y el núcleo ARC, pueden coordinar juntos,
la duración del sueño y la alimentación en relación
a las prioridades (inanición vs. privación del sueño)
de continuas amenazas a la supervivencia de un
animal. La dependencia de los circuitos neuronales
que gobiernan los distintos programas de
comportamiento de sueño y alimentación tienen
una regulación común y conjunta de los sistemas
de orexina y de las neuronas con MCH para facilitar
la sintonía entre estos circuitos. En conclusión, la
orexina y las neuronas de MCH podrán coordinar
la alternancia entre dormir y la alimentación para
reducir al mínimo las amenazas para la supervivencia,
al caer o permanecer dormidos durante hambrunas
severas. Otros sistemas son también relevantes
en esta dirección, como es el caso de la adenosina,
que activa al núcleo VLPO, el cual interactúa con
los sistemas de vigilia, incluyendo las neuronas
orexinérgicas y del SAA.55, 56

Revista Mexicana de Neurociencia Mayo-Junio, 2015; 16(3): 39-51
Revisión.
Optogenética: la luz como una herramienta para el estudio del funcionamiento
cerebral en los mecanismos del sueño-vigilia y la conducta alimentaria
48
La tecnología de la optogenética, parece cumplir
su función de disecar de manera puntual el
como las neuronas con determinados fenotipos
de transmisión se interrelacionan y explican
conductas complejas en su regulación como es el
caso del dormir y la alimentación. Por supuesto,
que además de los dos sistemas de neuropéptidos
ejemplicados en esta revisión, existen otros
sistemas de neurotransmisión implicados en las
conductas aquí ejemplicadas. En particular el
caso de la interacción entre el dormir y la conducta
alimentaria se ha elevado a una nueva dimensión
de estudio, por la epidemia de obesidad que se
observa en la mayoría de los países de occidente, y
en especial es el caso de los niños.57
Según la Organización Mundial de la Salud, este
problema ha adquirido una dimensión de epidemia
mundial, en la encuesta The National Health and
Nutrition Examination Survey, conducida entre
2007 a 2008, se encontró que el 17 % de los
niños entre 2 a 19 años eran obesos, siguiendo
los criterios del índice de masa corporal (BMI >
a 95 percentiles por edad y crecimiento). Esto es
el triple de lo reportado con la misma encuesta
en 1976-1980. De estos niños obesos, el 12%
corresponden a obesidad mórbida. Estos datos
por si mismos, están por arriba de la morbilidad
combinada de enfermedades como la brosis
cística, diabetes juvenil, VIH, y cáncer. Los niños
Conclusiones
y adolescentes obesos son muy probable que
sean adultos obesos, expuestos a enfermedades
como diabetes, enfermedades cardiovasculares,
síndrome de ovarios poliquísticos, síndrome
de apnea obstructiva del sueño, alteraciones
ortopédicas diversas, y una disfunción psicológica
severa (ansiedad social) 57.
Uno de los factores relevantes en este tipo de
obesidad ha sido la restricción de sueño. En un
meta-análisis de 20 estudios publicados entre
2004 y 2010, en los siete estudios que incluían
niños, se demostró de manera consistente la
relación inversa entre el tiempo de sueño y
aumento de peso.58
Los resultados de esta revisión sobre la
optogenética y la regulación de dos tipo
de conducta interrelacionadas, dormir y
alimentación, enmarcadas en el problema de la
obesidad infantil, proponen que las contribuciones
de las neurociencias permitan diseñar nuevas
estrategias de detección genética y farmacológicas,
que puedan ser de utilidad para limitar la epidemia
de obesidad infantil. Este es un ejemplo, de cómo
el conocimiento que resulta de la investigación
básica, como es la optogenética, puede trasladarse
hasta el terreno clínico y generar nuevas
estrategias de entendimiento y tratamiento.

Revista Mexicana de Neurociencia Mayo-Junio, 2015; 16(3): 39-51
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