Ketoprofen - Practical use and efficacy for post-surgical analgesia in piglet castration

Abstract

In the presented placebo controlled single blinded study the efficacy ofketoprofen in the alleviation of postoperative pain in piglets, caused by castration, has been investigated. The intensity of pain has been determined by behaviour parameters during and after castration as well as by Cortisol and ACTHplasma levels after castration. It could be shown that Cortisol and ACTH plasma levels in piglets treated with 3 mg/kg ketoprofen 10-30 minutes before castration were significantly lower when compared to untreated animals. Furthermore treated piglets showed significantly less behaviour alterations than the control animals.

Full text

SONDERDRUCK AUS
Zeitschrift für alle Gebiete der Veterinärmedizin
TUTIERÄRZTLICHE UMSCHAU
67. Jahrgang / Nr. 6 vom 1. Juni 2012 · Seite 207 – 213
Terra-Verlag GmbH · Postfach 10 21 44 · D-78421 Konstanz · Tel. 0 75 31/81 22-0 · Fax 0 75 31/81 22 99
Aus der 1Richter Pharma AG, Wels, Österreich und dem
2CTPA – Centre Technique des Productions Animales, Ploufragan, Frankreich
Ketoprofen – Einsatz und Wirksamkeit zur post-
operativen Analgesie bei der Ferkelkastration
von Sonja Schwab1, Bernd Follrich1, Vladislav Kurtev1und Alassane Keita2
(2 Abbildungen, 1 Tabelle, 7 Literaturangaben)
Kurztitel: Ketoprofen als Analgetikum bei Ferkelkastration
Stichworte: Ketoprofen – Kastration – Ferkel – Schmerzen post-operativ
Zusammenfassung
In der vorliegenden, Placebo kontrol-
lierten, einfach verblindeten Studie
wurde die Wirksamkeit von Ketoprofen
bezüglich Linderung von postoperati-
ven Schmerzen nach Kastration bei
Ferkeln untersucht. Die Schmerzhaftig-
keit wurde anhand von Verhaltenspara-
metern während und nach der Kastra -
tion, sowie mittels Cortisol und ACTH
Abstract
Ketoprofen – Practical use and effi-
cacy for post-surgical analgesia in
piglet castration
Key words: Ketoprofen – castration –
piglet – postoperative pain
In the presented placebo controlled
single blinded study the efficacy of ke-
plasma levels in piglets treated with
3mg/kg ketoprofen 10–30 minutes be-
fore castration were significantly lower
when compared to untreated animals.
Furthermore treated piglets showed
significantly less behaviour alterations
than the control animals.
1 Einleitung
Die Ferkelkastration ist ein EU-weit
viel diskutiertes Thema. Während lange
Zeit davon ausgegangen wurde, dass
das Schmerzempfinden bei jungen Tie-
ren noch nicht voll ausgeprägt ist,
konnte mittlerweile gezeigt werden,
dass nicht nur die Kastration selbst
schmerzhaft ist, sondern auch der post -
operative Schmerz das Wohlbefinden
der Tiere beeinträchtigt, was sowohl
Plasmaspiegel nach der Kastration be-
stimmt. Es konnte gezeigt werden, dass
Ferkel, die 10–30 Minuten vor der
Kastration mit 3mg/kg Ketoprofen be-
handelt wurden, signifikant niedrigere
Cortisol und ACTH Plasmaspiegel auf-
wiesen als unbehandelte Tiere. Weiter-
hin zeigten die behandelten Ferkel sig-
nifikant weniger Verhaltensabweichun-
gen als die Kontrolltiere.
toprofen in the alleviation of postopera-
tive pain in piglets, caused by castrati-
on, has been investigated. The intensity
of pain has been determined by beha-
viour parameters during and after ca-
stration as well as by cortisol and
ACTH plasma levels after castration. It
could be shown that cortisol and ACTH
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ORIGINALIEN
anhand von Verhaltensänderungen
(Taylor etal., 2000) als auch an Blutpa-
rametern (Prunier etal., 2005; Carroll
et al., 2006) gemessen werden kann.
Aufgrund des wachsenden Bewusst-
seins, vor allem auch der Konsumen-
ten, ist man nun bemüht das Wohlbefin-
den der Tiere zu verbessern. Einerseits
wurden in der EU entsprechende Richt-
linien erlassen, welche die Kastration
ohne Anästhesie und anschließender
Schmerztherapie von Schweinen die äl-
ter als sieben Tage sind verbietet (EU-
Richtlinie 2001/93/EG). Andererseits
ist auch bei Ferkeln bis zum siebten Le-
benstag sicherzustellen, dass den Tie-
ren keine unnötigen Schmerzen, Lei-
den oder Schäden zugefügt werden
(EU-Richtline 98/58/EG über den
Schutz landwirtschaftlicher Nutztiere).
In Folge wurden Projekte wie PIGCAS
und ProSchwein ins Leben gerufen, um
Alternativmethoden zur Ferkelkastra-
tion zu untersuchen.
Norwegen hatte sich das ehrgeizige
Ziel gesteckt, die Ferkelkastration ab
dem Jahr 2009 gänzlich zu verbieten.
Allerdings sind die Alternativen nicht
so leicht umzusetzen wie ursprünglich
gehofft, weswegen das Verbot nicht
in Kraft trat. Die Ebermast bedeutet
erheblichen Mehraufwand für die
Schlachthöfe, da mit Ebergeruch
belaste tes Fleisch zuverlässig erkannt
und aussortiert werden muss. Gleich-
zeitig sinkt der Ertrag, da die Anzahl
der pro Tag geschlachteten Tiere gleich
bleibt, Tiere aus Ebermast jedoch vor
dem Eintritt der Pubertät, also mit ge-
ringerem Gewicht geschlachtet wer-
den. Die Immunkastration hingegen
birgt für den Anwender bei versehentli-
cher Selbstinjektion ein erhöhtes Risi-
ko. Außerdem wird eine ablehnende
Haltung der Konsumenten befürchtet.
Eine dritte Alternative, das Aussortie-
ren männlicher Spermien und dadurch
Aufzucht von rein weiblichen Ferkeln,
befindet sich noch in der Entwicklungs-
phase, da derzeit die für die künstliche
Befruchtung bei Schweinen hohe An-
zahl an Spermien nicht produziert wer-
den kann (PIGCAS, 2008).
Daher ist die Ferkelkastration nach wie
vor gängige Praxis, und die Entwick-
lung geeigneter Methoden zur Vermei-
dung von Schmerzen eine wichtige
Aufgabe. Einige Länder schreiben die
Anwendung von Lokalanästhesie (z.B.
Norwegen) oder Inhalationsnarkose
(z.B. Schweiz) vor.
Doch auch in diesen Fällen ist die Aus-
schaltung des postoperativen Schmer-
zes notwendig. So wurde in den vergan-
genen Jahren die Wirksamkeit von
nicht-steroidalen Antiphlogistika
(NSAID) zur Reduktion von kastrati-
onsbedingten Schmerzen intensiv un-
tersucht. Im Rahmen mehrerer Studien
haben sich Flunixin und Meloxicam als
effektive Wirkstoffe in diesem Zusam-
menhang erwiesen (Langhoff, 2008;
Keita etal., 2010). In der vorliegenden
Studie wurde nun die Effektivität von
Ketoprofen, einem nicht-steroidalen
Antiphlogistikum aus der Gruppe der
Propionsäurederivate, zur Reduktion
von postoperativen Schmerzen bei Fer-
keln in der ersten Lebenswoche unter-
sucht.
2 Material und Methoden
Die Studie wurde im »Centre Techni-
que des Productions Animales«
(Ploufragan, Frankreich) unter der Lei-
tung von Dr. Alassane Keita durchge-
führt. Das Protokoll wurde zuvor bei
der französischen Behörde (Agence
Nationale du Médicament Vétérinaire)
eingereicht, welche nach ethischer Prü-
fung die Genehmigung zur Durch-
führung erteilte.
2.1 Tiere
Für die Studie wurden insgesamt 130
Ferkel im Alter von ≤ 7 Tagen und ei-
nem Gewicht von 1,5 – 5kg eingesetzt.
Die Kastrationsgruppen (zwei Grup-
pen, je 50 Tiere) bestanden aus männli-
chen Ferkeln, die Kontrollgruppe (30
Tiere) aus männlichen und weiblichen
Ferkeln.
Die Tiere stammten von zwei kommer-
ziellen Zuchtbetrieben mit mehr als
100 Ferkeln pro Abferkeltermin. In die-
sen Betrieben wird die Kastration der
Ferkel routinemäßig in der ersten Le-
benswoche ohne Anästhesie oder Anal-
gesie durchgeführt.
Die Tiere waren in Räumen mit einzel-
nen Buchten für jede Sau und ihren
Wurf untergebracht. Die Buchten wa-
ren mit Spaltenboden ausgestattet.
Standardbehandlungen wie Eiseninjek-
tion, Schwanzkupieren und Zahnresek-
tion durften nicht innerhalb von 48
Stunden vor Beginn der Studie durch-
geführt werden. Ferkel, die seit ihrer
Geburt entzündungshemmende Arznei-
mittel erhalten hatten, bzw. Ferkel von
Sauen die innerhalb der vorangegange-
nen sieben Tage mit entzündungshem-
menden Arzneimitteln behandelt wur-
den, sind nicht in die Studie einge-
schlossen worden. Weitere Ausschluss -
kriterien waren eine entzündungshem-
mende, schmerzlindernde oder fieber-
senkende Behandlung der Ferkel vor
Beendigung des Nachbeobachtungs-
zeitraums.
2.2 Studiendesign
Das Studiendesign enthielt zwei Be-
handlungsgruppen, bestehend aus je-
weils 50 männlichen Ferkeln die
gleichmäßig über beide Zuchtbetriebe
Abb. 1: Mittlerer Cortisol Plasmaspiegel ± SD in drei Ferkelgruppen (n = 30)
30 Minuten nach der Kastration bzw. dem Handling. Die Tiere in der Ketoprofen-
Gruppe erhielten 3 mg/kg KG Ketoprofen i.m. und die Tiere in der Placebo-
Gruppe erhielten ein entsprechendes Volumen physiologische Kochsalzlösung
10 – 30 Minuten vor der Kastration. Der Unterschied zwischen Gruppen mit dem
gleichen Buchstaben war statistisch signifikant (p < 0,001).

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SCHWEINE
verteilt waren. Die Ferkel erhielten am
Tag vor der Kastration (Betrieb A),
bzw. eine Stunde vor Verabreichung
des Therapeutikums (Betrieb B), Ohr-
marken. Die Ferkel innerhalb eines
Wurfes wurden nach dem Zufalls -
prinzip einer der beiden Behandlungs-
gruppen zugeordnet: eine einmalige
i. m. Applikation von 3 mg/kg Keto -
profen (0,03 ml/kg Rifen®/Ketodale®
100mg/ml – Injektionslösung für Pfer-
de, Rinder und Schweine; Richter Phar-
ma AG, A) oder Placebo (0,03ml/kg
physiologische Kochsalzlösung). Die
Injektion erfolgte 10 – 30 Minuten vor
der Kastration.
Die Kastration wurde vom Bauern
durchgeführt. Die Ferkel wurden ge-
fangen, in entsprechender Position fi-
xiert und die chirurgische Kastration
mit zwei Inzisionen am Skrotum durch-
geführt. Gleichzeitig wurde darauf ge-
achtet, dass kein übermäßiger Zug am
Samenstrang ausgeübt wurde. Der ge-
samte Vorgang dauerte im Durchschnitt
15 – 30 Sekunden. Anschlie ßend wur-
den die Ferkel in ihre Bucht zurückge-
setzt.
2.3 Blutparameter
Jeweils 15 Ferkel pro Betrieb aus jeder
Therapiegruppe sowie weitere 15 unbe-
handelte Ferkel pro Betrieb (unkastrier-
te männliche und weibliche Tiere) wur-
den zur Gewinnung von Blutproben
herangezogen. Die Kontrolltiere erhiel-
ten keine Injektion und wurden nicht
kastriert, sondern nur gefangen und fi-
xiert, um den Einfluss des Handlings
auf die Tiere berücksichtigen zu kön-
nen. Das Blut wurde an der Vena jugu-
laris externa mithilfe von EDTA Vaku-
umröhrchen entnommen. Die Entnah-
me fand 30 Minuten (+/- 5 Minuten)
nach der Kastration statt. Die Proben
wurden bis zum späteren Zentrifugie-
ren 4 – 6 Stunden bei Raumtemperatur
gelagert und unmittelbar danach einge-
froren. Nach dem Abschluss der Studie
wurden die Proben auf Cortisol und
ACTH Gehalt untersucht. Zur Bestim-
mung des Plasma-Cortisol-Gehaltes
wurde ein Radioimmunoassay (kit Im-
munotech SA, Radiova 1, 10227 Prag
10, CZ; 25μl Plasma) eingesetzt. Der
Plasma-ACTH-Gehalt wurde mithilfe
eines Immunoenzymeassays (kit Bo-
merica inc., Newport Beach, CA
92663, USA; 200μl Plasma) ermittelt.
2.4 Verhaltensparameter
Die Verhaltensbeobachtungen wurden
von einem Mitarbeiter durchgeführt,
der keinen Einblick über die Applikati-
on der Therapeutika hatte. Das Verhal-
ten der kastrierten Tiere (50 pro Grup-
pe) wurde während der Kastration so-
wie 1, 2, 4 und 24 Stunden nach der
Kas tration beurteilt. Während der Kas -
tration wurden die Art der Lautäuße-
rungen (schreien, quieken, kein Laut)
sowie Bewegungen der Vorder- bzw.
Hinterextremitäten und weitere Bewe-
gungen, Harn- oder Kotabsatz und Zit-
tern aufgezeichnet. Jedes »Ja« wurde
mit 1, jedes »Nein« mit 0 bewertet und
daraus der »Global Behaviour Score
(GBS) während der Kastration« (0 – 5)
ermittelt.
An den weiteren Zeitpunkten wurde
das Vorhandensein (1) bzw. die Ab -
wesenheit (0) der folgenden Verhaltens -
parameter beurteilt: Erschöpfung, Zit-
tern, Schwanzbewegungen, Isolation,
Milchsaugen.
Die Aufnahme von Milch ist ein phy-
siologisches Verhalten, daher wurden
das Vorhandensein mit 0 und die Abwe-
senheit mit 1 bewertet. Der »Global Be-
haviour Score nach der Kastration«
wurde als die Summe der einzelnen
Punkte (0 – 5) definiert.
2.5 Statistik
Das individuelle Ferkel war die statisti-
sche Einheit. Quantitative, normal ver-
teilte Daten wurden unter Anwendung
des Student T-Tests zwischen den
Gruppen verglichen. Quantitative,
nicht normal verteilte Daten wurden
zwischen den Gruppen mithilfe des
Kruskal-Wallis-Tests (parameterfrei)
verglichen. Qualitative Daten wurden
unter Anwendung des Pearson χ2-Tests
bzw. bei unzureichenden Daten mithil-
fe des exakten Tests nach Fisher zwi-
schen den Gruppen verglichen. Die se-
rologischen Daten (Cortisol und ACTH
Spiegel) wurden log-transformiert und
mittels multifaktorieller (Gruppe, Be-
trieb) Varianzanalyse zwischen den
Gruppen verglichen. Alle statistischen
Tests wurden mit SYSTAT (Version
Abb. 2: Mittlerer ACTH Plasmaspiegel ± SD in drei Ferkelgruppen (n = 30)
30 Minuten nach der Kastration bzw. dem Handling. Die Tiere in der Ketoprofen-
Gruppe erhielten 3 mg/kg KG Ketoprofen i.m. und die Tiere in der Placebo-
Gruppe erhielten ein entsprechendes Volumen physiologischer Kochsalzlösung
10 – 30 Minuten vor der Kastration. Der Unterschied zwischen der Placebo und
der Ketoprofen-Gruppe war statistisch signifikant (a: p = 0,01; b: p < 0,001).
Tabelle 1: Mittlerer Verhaltensscore (GBS) 1, 2, 4 und 24 Stunden nach der Kastration in zwei Ferkel -
gruppen (n = 50). Behandlung der Gruppen siehe Abb. 1. Beurteilt wurde das Vorhandensein (1) bzw.
die Abwesenheit (0) von Erschöpfung, Zittern, Isolation, Schwanzbewegungen und Milchaufnahme
(Vorhandensein = 0, Abwesenheit = 1) und daraus die Summe gebildet (0 – 5). Der GBS der Ketoprofen-
Gruppe war eine Stunde nach der Kastration signifikant niedriger als in der Placebo-Gruppe (p = 0,02).
Ketoprofen 0,7 0,8 0,9 0,5
Placebo 1,1 1,1 0,9 0,4
p = 0,02 n.s. (p = 0,07) n.s. n.s.
Zeit in h nach Kastration
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12.0 für Windows) durchgeführt. Das
Signifikanzniveau wurde auf 5% fest-
gelegt.
3 Ergebnisse
3.1 Stressindikatoren
Die Ketoprofen- und Placebo-Gruppen
waren bezüglich Alter (5,1 bzw. 5,0 Ta-
ge) und Gewicht (2,3 bzw. 2,2kg) ho-
mogen. Alle Ergebnisse werden als
Mittelwerte ± SD angegeben. Die Plas-
ma-Cortisol-Werte 30 Minuten nach
der Kastration lagen bei 213 ± 20ng/ml
in der Placebo-Gruppe, und bei 136 ±
18 ng/ml in der Ketoprofen-Gruppe
(Abb. 1). Der Unterschied zwischen
den Gruppen war statistisch signifikant
(p < 0,001). Die mittleren ACTH Plas-
maspiegel lagen bei 14,4 ± 2,6pg/ml in
der Ketoprofen-Gruppe, bei 22,8 ±
3,8 pg/ml in der Placebo-Gruppe und
bei 9,4 ± 1,1pg/ml in der Kontrollgrup-
pe (Abb. 2). Der Unterschied zwischen
der Placebo-Gruppe und der Keto -
profen- bzw. Kontrollgruppe war sta -
tistisch signifikant (p = 0,01 bzw.
p < 0,001). Der Unterschied zwischen
der Kontrollgruppe und der Keto -
profen-Gruppe war nicht statistisch sig-
nifikant (p = 0,182).
3.2 Verhalten
Während der Kastration konnte kein
Unterschied im Verhalten zwischen der
Ketoprofen- und der Placebo-Gruppe
festgestellt werden. 98 % der Ferkel
reagierten auf die Kastration mit Bewe-
gungen, bzw. Kot oder Urinabsatz. Bei
allen kastrierten Ferkeln wurden
Lautäußerungen beobachtet, die ein-
heitlich als »Schreien« beurteilt wur-
den.
Eine Stunde nach der Kastration war
der GBS in der Ketoprofen-Gruppe sig-
nifikant niedriger als in der Placebo
Gruppe (p = 0,02), mit einer Tendenz
zur Signifikanz zwei Stunden nach der
Kastration (Tab. 1).
3.3 Weitere Beobachtungen
Ein Ferkel in der Placebo-Gruppe und
ein Ferkel in der Ketoprofen-Gruppe
starben ein bzw. zwei Tage nach der
Kastration. Im Zuge der Sektion wurde
bei beiden Tieren eine Inguinalhernie
als Todesursache festgestellt. Ein ur-
sächlicher Zusammenhang mit der Be-
handlung bestand nicht.
Ein Ferkel der Placebo-Gruppe er -
schien nach der Applikation von NaCl
schwach und wurde daher von der Kas -
tration ausgeschlossen. Nach einem
Tag hatte sich das Ferkel vollständig er-
holt. Ein Zusammenhang mit dem Pla-
cebo konnte nicht eindeutig nachge-
wiesen werden.
4 Diskussion
Wie bereits eingangs aufgezeigt, verur-
sacht die Kastration bei den Ferkeln so-
wohl akute als auch postoperativ an-
dauernde Schmerzen. In der vorliegen-
den Studie konnte gezeigt werden, dass
eine einmalige Injektion von Ketopr-
ofen 10 – 30 Minuten vor dem Eingriff
den postoperativen Schmerz effektiv
reduziert, was sich sowohl in niedrige-
ren ACTH und Cortisol Plasmaspiegeln
30 Minuten nach der Kastration, als
auch in signifikant geringeren Verhal-
tensabweichungen bereits eine Stunde
nach der Kastration im Vergleich zur
Placebo behandelten Kontrollgruppe
darstellt.
Der Messzeitpunkt für ACTH und Cor-
tisol wurde aufgrund entsprechender
Ergebnisse von Prunier et al. (2005)
auf 30 Minuten nach der Kastration
festgesetzt. Wie Prunier et al. (2005)
zeigten, induziert der Eingriff einen
signifikanten Anstieg von ACTH bzw.
Cortisol in den darauffolgenden 5 – 60
Minuten bzw. 15 – 90 Minuten, daher
eignet sich die Messung nach 30 Minu-
ten zur Bewertung beider Parameter.
Hay et al. (2003) berichteten, dass
Schmerz-assoziiertes Verhalten wie Er-
schöpfung und Zittern sowie Isolation
und verringerte Häufigkeit/Dauer des
Milchsaugens vor allem unmittelbar
nach der Kastration bis ca. 2,5 Stunden
danach auftritt. Zu späteren Zeitpunk-
ten ist der Unterschied in diesen Para-
metern zwischen kastrierten und unka-
strierten Tieren nicht mehr signifikant.
Dies konnte auch in der aktuellen Stu-
die beobachtet werden. Daher ist ein ra-
scher Wirkungseintritt des Analgeti-
kums von großer Bedeutung. Bei mit
Ketoprofen behandelten Tieren traten
bereits beim ersten Beobachtungszeit-
punkt, eine Stunde nach der Kastration,
signifikant weniger Verhaltensabwei-
chungen auf, als bei den mit Placebo
behandelten Ferkeln.
Fosse etal. (2010) bestätigen die stark
analgetische Wirkung von Ketoprofen.
In einem durch Kaolin induzierten Ent-
zündungsmodell beim Ferkel wurde
der mechanische Schmerzschwellen-
wert sowie der Einfluss von Ketoprofen
ermittelt. An der palmaren Seite des
Metacarpus wurde Kaolin injiziert und
die Schmerzhaftigkeit mittels Algome-
ter gemessen. Nach Applikation von
Ketoprofen nahm die Druckempfind-
lichkeit signifikant gegenüber der Pla-
cebo (NaCl) Behandlung ab.
Anhand der Daten aus der aktuellen
Studie, sowie aus der Literatur kann
darauf geschlossen werden, dass Keto-
profen ein stark wirksames und rasch
einsetzendes Analgetikum ist, das sich
sehr gut eignet, den postoperativen
Schmerz bei der Ferkelkastration zu re-
duzieren.
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Korrespondenzadresse:
Mag. Sonja Schwab
Richter Pharma AG
Feldgasse 19
4600 Wels
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sonja.schwab@richter-pharma.at