Available via license: CC BY 4.0
Content may be subject to copyright.
Prièa o azitromicinu
Z. Baniæ Tomišiæ*
Trnsko 12, 10 020 Zagreb
Izum azitromicina, djelatne tvari makrolidnog antibiotika Sumameda (trÞišna marka u Hrvatskoj),
pripada meðu najveæa dostignuæa u hrvatskoj znanstvenoj povijesti. S aspekta komercijalizacije
znanstvenih istraÞivanja vjerojatno je najveæe. Ovaj izum ujedno je i velik doprinos znanosti, me-
dicini i poboljšanju kvalitete Þivota na globalnoj razini. Iznimno terapijsko djelovanje uèinilo je
azitromicin jednim od najuspješnijih antibiotika na svjetskoj razini. Za nastanak azitromicina
zasluÞni su znanstvenici PLIVINA IstraÞivaèkog instituta – dr. sc. S. Ðokiæ, mr. sc. G. Kobrehel, dr.
sc. G. Lazarevski i dr. sc. Z. Tamburašev. Azitromicin je prvi predstavnik nove klase 15-eroèlanih
makrolida, nazvane azalidi po dušiku uvedenom u eritromicinski prsten. Dobiven je u nekoliko
sintetskih koraka: oksimacijom eritromicina A, Beckmannovom pregradnjom dobivena oksima
eritromicina A s aromatskim sulfokloridima, zatim redukcijom iminoetera eritromicina A te
konaèno metiliranjem u eritromicinski prsten uvedenoga dušika. Današnje je uobièajeno ke-
mijsko ime za azitromicin 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A. U ovom je radu, u
povodu tridesete godišnjice jugoslavenske patentne prijave za azitromicin, dan pregled istraÞi-
vanja koja su dovela do izuma azitromicina te radova i patenata koji su ta istraÞivanja opisali i uèi-
nili dostupnima svjetskoj javnosti. Opisani su i pregovori te sklapanje ugovora izmeðu PLIVE,
farmaceutske tvrtke vlasnika patenta i Pfizera, jedne od vodeæih svjetskih farmaceutskih tvrtki,
kojoj je PLIVA licencirala izum. Taj prvi i do sada najuspješniji primjer transfera znanja i tehno-
logije u Hrvatskoj, koji se dogodio još u drugoj polovici prošlog stoljeæa, Svjetska organizacija za
intelektualno vlasništvo (WIPO) na svojim internetskim stranicama navodi kao dobar primjer
komercijalizacije rezultata istraÞivanja i proaktivne strategije licenciranja.
Kljuène rijeèi: Azitromicin, azalidi, makrolidni antibiotici, intelektualno vlasništvo, patent, transfer
znanja i tehnologije, Sumamed, PLIVA
Uvod
Tko nije èuo za azitromicin (1, slika 1) ili barem za Suma-
med? Mnogi su imali prilike iskušati njegovo djelovanje na
sebi. Ako se upotrijebi neznanstvena, no brza metoda mje-
renja globalne prepoznatljivosti i u internetski pretraÞivaè1
upiše rijeè azithromycin, dobit æe se 32 milijuna pogodaka.
Za usporedbu, Google1za azitromicinova prethodnika
erythromycin nudi 35,5 milijuna, za Barack Obama 250 mi-
lijuna, a za Croatia 402 milijuna pogodaka. MoÞe se za-
kljuèiti da je prepoznatljivost azitromicina, trideset godina
nakon njegovog izuma, respektabilna.
Azitromicin je danas meðu najprodavanijim antibioticima.2
Izumljen je u IstraÞivaèkom institutu hrvatske farmaceutske
tvrtke PLIVE,3a na trÞište je stavljen u suradnji s danas
najveæom svjetskom farmaceutskom tvrtkom u podruèju
novih lijekova, Pfizerom.4Za vrijeme trajanja patentne za-
štite azitromicin se na trÞištu prodavao iskljuèivo pod trÞiš-
nim markama (engl. brand name) originatora i vlasnika li-
cencije – Sumamed (PLIVA) i Zithromax (Pfizer), u obliku
azitromicina dihidrata. Patentna zaštita za azitromicin kao
djelatnu tvar, temeljena na PLIVINIM patentnim prijavama
iz 1979. i 1981. te Pfizerovoj patentnoj prijavi iz 1982.,
istekla je u veæini zemalja svijeta polovicom prošlog dese-
tljeæa, što je omoguæilo drugim farmaceutskim tvrtkama da
na trÞište izaðu sa svojim generièkim formulacijama.5,6 Da-
nas je azitromicin (kao djelatna tvar) generièki lijek, no azi-
tromicin dihidrat (kao oblik) još je uvijek patentno zaštiæen
u SAD-u do 2018. od strane Pfizera. Tijekom više od dva
desetljeæa distribucije na domaæem trÞištu, zbog svoje
iznimne kvalitete, ugleda i prepoznatljivosti, Sumamed je
dobio atribut “Izvorno hrvatsko”.7
Azitromicin se danas upotrebljava kao vrlo uèinkovit lijek za
lijeèenje raznih bakterijskih infekcija8gornjih i donjih dišnih
puteva, infekcija koÞe i potkoÞnog tkiva, spolno-prenosivih
bolesti, infekcija Þeluca i dvanaestnika, upale zdjelice te sve
više i za prevenciju bakterijskih infekcija u djece i onih sa
slabim imunitetom. Spektar antibakterijskog djelovanja azi-
tromicina slièan je eritromicinu, no uèinkovitiji je u borbi
protiv anaerobnih i Gram-negativnih bakterija posebice
protiv bakterije Haemophilus influenzae.
Azitromicin djeluje ciljano prenoseæi se do mjesta infekcije
putem bijelih krvnih stanica. VeÞe se na podjedinicu 50S
bakterijskog ribosoma sprjeèavajuæi sintezu bakterijskih pro-
teina, èime onemoguæava rast i razmnoÞavanje bakterije. U
upaljenim tkivima postiÞe visoku koncentraciju te se u nji-
ma zadrÞava i nakon prestanka uzimanja lijeka. Azitromicin
je stabilniji od eritromicina u kiselim uvjetima, pa mu ne
treba zaštita od Þeluèanih kiselina.
Interesantno je napomenuti da je vezanje azitromicina na
ribosom kristalografski prouèavao i jedan Hrvat, dr. sc. Ante
Tocilj, i to u sklopu rada na istraÞivanju strukture i funkcije
ribosoma, za koji su Nobelovu nagradu za kemiju 2009.
podijelili prof. dr. sc. Ada E. Yonath, prof. dr. sc. Thomas A.
Z. BANIÆ TOMIŠIÆ: Prièa o azitromicinu, Kem. Ind. 60 (12) 603–617 (2011) 603
*Dr. sc. Zrinka Baniæ Tomišiæ, e-pošta: zbanictomisic@gmail.com
KUI – 26/2011
Prispjelo 5. listopada 2011.
Prihvaæeno 4. studenog 2011.
Steitz (u èijoj je grupi tada radio još jedan Hrvat prof. dr. sc.
Nenad Ban) te prof. dr. sc. Venkatraman Ramakrishnan.
Predavanje upravo na ovu temu prof. dr. sc. A. Yonath
odrÞala je u Zagrebu na ovogodišnjem XXII. hrvatskom
skupu kemièara i kemijskih inÞenjera.9
Kemijski gledano, azitromicin je nastao transformacijom
makrolidnog antibiotika eritromicina A (2, slika 1) uvoðe-
njem dušika u 14-eroèlani eritromicinski prsten, proširujuæi
ga tako na 15-eroèlani, te naknadnim metiliranjem uvede-
noga dušika. Tako je nastala nova potklasa makrolida, po
dušiku uvedenom u prsten nazvana azalidi, èiji je prvi i
najpoznatiji predstavnik azitromicin. Naziv azalidi prvi je
put upotrijebljen 1988. godine, sedam godina nakon izuma
azitromicina, u radu10 objavljenom u èasopisu The Journal
of Antibiotics. Azitromicin je postao zlatni standard za ma-
krolidne antibiotike.
No kako je sve poèelo? Kako je azitromicin, tj. Sumamed
postao prepoznatljiva trÞišna marka u doba kada se o
vaÞnosti trÞišnih marki još nije niti razmišljalo? Kako je došlo
do ove velike inovacije u doba kada je rijetko tko u tadaš-
njoj drÞavi sustavno pristupao zaštiti i komercijalizaciji inte-
lektualnog vlasništva, transferu znanja i tehnologije te ino-
vacijama?
O azitromicinu postoje razlièite prièe, ne uvijek istinite, pa
je tako netoèan dio teksta iz hrvatske Wikipedije11 koji glasi:
“... spoj je patentiran i praktièki baèen u ladicu da bi (ga op.
a.) Pfizerovi znanstvenici ponovno pronašli prelistavajuæi
dokumentaciju patentiranih kemijskih spojeva”. Pokušaj-
mo zato, u povodu tridesete godišnjice prijave izuma azi-
tromicina, isprièati prièu o njemu iz prve ruke, uz pomoæ
dviju od njegovih èetvero izumitelja – mr. sc. Gabrijele Ko-
brehel i dr. sc. Gorjane Lazarevski, sluÞeæi se pri tome do-
stupnim PLIVINIM pregledima istraÞivaèkog rada iz toga
doba.12–14 Prièu æemo potkrijepiti kljuènim radovima i pa-
tentima, i osvrnuti se posebno na sintetsku kemiju u razdo-
blju od 1970. do 1990.
Sinteza i patenti
Prièa zapoèinje u PLIVI, u njezinu IstraÞivaèkom institutu,
krajem sedamdesetih godina dvadesetoga stoljeæa. No pra-
vi poèetak dogodio se još mnogo ranije, u prvoj polovici
dvadesetoga stoljeæa kada je definirana strategije PLIVINE
prethodnice, tvornice Kaštel, dionièkog društva, u èemu je
sudjelovao i Nobelovac prof. dr. sc. Vladimir Prelog, a koja
je, uz proizvodnju veæ poznatih lijekova (danas bismo rekli
generika), ukljuèivala i istraÞivaèki rad na novim kemijskim
entitetima (tzv. proprietary poslovanje). Tako je PLIVA (tj.
tadašnji Kaštel, jer PLIVA nastaje tek 1942. spajanjem Kaš-
tela i DrÞavnog zavoda za proizvodnju lijekova i vakcina,
po kojem dobiva i ime PLIVA), veæ na samom poèetku ima-
la dvojnu strategiju razvoja, koja æe se ponovno aktualizirati
u korporativnoj strategiji na samom kraju dvadesetoga sto-
ljeæa. Dugogodišnje poticanje znanstveno-istraÞivaèkog rada
rezultiralo je 1952. godine osnivanjem PLIVINA IstraÞi-
vaèkog instituta (PLIVA je u to doba nosila naziv: PLIVA
farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmetièka indu-
strija).
U sklopu rada na novim kemijskim entitetima, u Laboratori-
ju za kemijske transformacije antibiotika Biokemijskoga
odjela, a kasnije u Odjelu za kemiju prirodnih spojeva
IstraÞivaèkoga instituta, šezdesetih i sedamdesetih godina
prošlog stoljeæa radilo se, izmeðu ostalog, na derivatima eri-
tromicina A. Eritromicin je u to doba bio veæ dobro poznat
makrolidni antibiotik antibakterijskog spektra nešto šireg od
spektra penicilina. Prvi PLIVINI izumi na tom podruèju, au-
tora S. Ðokiæ i Z. Tamburašev, prijavljeni su još sredinom
1960-ih i štitili su pripravu oksima eritromicina A15 i eritro-
micilamina,16 vaÞnih intermedijera u sintezi druge genera-
cije makrolidnih antibiotika (azitromicina, klaritromicina,
roksitromicina i diritromicina). Dr. sc. Zrinka Tamburašev
je na temu eritromicina obranila i doktorsku disertaciju17
1965. godine na Tehnološkom fakultetu Sveuèilišta u Za-
grebu. Godine 1967. rezultati poèetnih istraÞivanja na eri-
tromicinu publicirani su u èasopisu Tetrahedron Letters.18 U
Institutu se radilo i na sulfonamidnim derivatima eritromicil-
amina. Taj je istraÞivaèki rad bio logièan nastavak PLIVINIH
uspjeha iz tridesetih godina kada je Kaštel na trÞište stavio
(1936.) patentno zaštiæen bakteriostatik sulfanilamid, pod
imenom Streptazol. Ideja dr. sc. Slobodana Ðokiæa (roðen
1926., umro 1994., u PLIVI se zaposlio nakon diplomiranja
1952.),19 tadašnjeg voditelja prije spomenutoga Odjela za
kemiju prirodnih spojeva (1963. – 1971.), a kasnije direkto-
ra IstraÞivaèkoga instituta (1972. – 1989.), bila je spojiti sul-
604 Z. BANIÆ TOMIŠIÆ: Prièa o azitromicinu, Kem. Ind. 60 (12) 603–617 (2011)
O
O O
OO
O
OCH3
OH
N(CH3)2
HO
HO
HO OH
N
123
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
9a
O
O
O O
OO
O
OCH3
OH
N(CH3)2
HO
HO
HO OH
123
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
Slika 1– Azitromicin i eritromicin
Fig. 1 – Azithromycin and erithromycin
fonamide s makrolidima i tako riješiti problem unakrsne
rezistencije.
U to su doba pod vodstvom dr. sc. S. Ðokiæa na kemijskim
transformacijama makrolidnih antibiotika radile dr. sc. Zrin-
ka Tamburašev (roðena 1921., umrla 2003., u PLIVU došla
1957. iz Galenike)19 te tada mlade istraÞivaèice mr. sc. Ga-
brijela Kobrehel (roð. Vazdar)19 i dr. sc. Gorjana Lazarevski
(roð. Radobolja)19 koje se u PLIVI zapošljavaju 1964., od-
nosno 1969. godine, odmah nakon što su diplomirale na
Tehnološkom fakultetu Sveuèilišta u Zagrebu. IstraÞivanja
su u razdoblju od jedanaest godina (1967. – 1978.) rezulti-
rala s èetiri patenta,20–23 sedam znanstvenih radova24–30,ma-
gistarskim radom mr. sc. Tomislava Lazarevskog31 1974. go-
dine te magistarskim radovima mr. sc. Gabrijele Kobrehel32
i dr. sc. Gorjane Lazarevski33 1977. godine.
Patent za Beckmannovu pregradnju
Sredinom sedamdesetih godina dr. sc. S. Ðokiæ predlaÞe da
se analogno N-(supstituiranim-benzensulfonil)-derivatima
eritromicilamina sintetiziraju odgovarajuæi sulfoesteri oksi-
ma eritromicina A. Meðutim, tijekom reakcije aciliranja
oksima dolazi do spontanog Beckmannova pregraðivanja
oksima (3, slika 2) te, uz sudjelovanje 6-OH-skupine agli-
konskog prstena, do nastajanja biciklièkog iminoetera eri-
tromicina A (4, slika 2). Katalitièkom redukcijom iminoetera
4dobiven je 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromi-
cinA(5, slika 2). On je, u usporedbi s eritromicinom A, po-
kazao dobru antibakterijsku aktivnost na više bakterijskih
sojeva, a posebice na Gram-negativne bakterije. Postupci
priprava 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A i njegovih derivata, supstancije i njihove antibakterijske
aktivnosti patentno su zaštiæeni (izumitelji: mr. sc. G. Ko-
brehel, dr. sc. G. Lazarevski, dr. sc. Z. Tamburašev i dr. sc.
S. Ðokiæ, slika 3) 1979. godine u Jugoslaviji (jugoslavenska
patentna prijava 2. 4. 1979.),34 1980. godine u SAD-u
(amerièka patentna prijava 28. 3. 1980., slika 4),34 te u
Sovjetskom Savezu, Japanu i nekim europskim zemljama..
To je ujedno prvi patent koji je opisao uvoðenje dušika u
aglikonski dio molekule eritromicina i pripravu jednog od
najvaÞnijih intermedijera u sintezi azitromicina. Rezultati
ovih istraÞivanja objavljeni su 1986. i 1987. godine u èaso-
pisima Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions
135 iThe Journal of Antibiotics.36
Reakcijska shema na slici 2 danas izgleda jednostavno, no u
laboratorijskoj praksi, prije trideset godina, uz tada vrlo
ogranièene analitièke metode, bilo je posve drugaèije. Na-
ime, oèekivalo se da æe Beckmannovo pregraðivanje oksi-
ma 3jednoznaèno dati 9a-laktam 6(slika 5), koji bi bio
uobièajen produkt ove reakcije. Meðutim, TLC-analiza po-
kazala je prisutnost dviju supstancija, glavne – nazvane LG, i
nusprodukta – nazvanog LD (slika 5). U spektru masa LD je
pokazivao molekulski ion za koji je m/z= 748, što je odgo-
varalo molekulskoj masi laktama, dok je LG imao molekul-
sku masu niÞu za jednu molekulu vode. Na osnovi fizikal-
no-kemijskih konstanti i sklonosti intramolekularnoj cikli-
zaciji 6-OH-skupine poznatoj iz literature, pretpostavljena
je 6,9-biciklièka iminoeterska struktura spoja 4(slike 2 i 5).
Katalitièkom redukcijom spoja 4dobiven je produkt 5(slika
2), èija je struktura ciklièkog amina potvrðena fizikalno-ke-
mijskim konstantama i sintezom odgovarajuæih O-iN-sup-
stituiranih derivata. Spoj 4patentno je zaštiæen (prijava
izuma 1979.)34 postupkom priprave i fizikalno-kemijskim
konstantama, a bez definirane strukture, kao kljuèni meðu-
produkt u sintezi do tada neopisanog 15-eroèlanog aza-
makrolida. Struktura 6,9-iminoetera 4potvrðena je poslije
(1980-ih) rendgenskom strukturnom analizom njegova agli-
kona dobivenog kiselokataliziranom hidrolizom obaju še-
æera.35
Za razliku od LG-a 4(slika 5), LD je bio otporan èak i na Þe-
stoke uvjete katalitièke redukcije. Njegova je struktura rije-
šena tek 1990-ih godina zahvaljujuæi modernim NMR-teh-
nikama, koje su pokazale da je došlo do otvaranja prstena i
nastanka lanèaste strukture seco-makrolida 7(slika 5). Ovi
su rezultati takoðer patentno zaštiæeni 1997. godine37 i
1998. publicirani u èasopisu The Journal of Antibiotics.38
Patent za azitromicin
Dvije godine nakon proširenja prstena, reduktivnim N-me-
tiliranjem amina 5dobiven je azitromicin 1(slika 2). Patent-
no su zaštiæeni supstancija, postupak priprave i uporaba
(antibakterijska aktivnost). Izumitelji su bili dr. sc. S. Ðokiæ i
mr. sc. G. Kobrehel. Jugoslavenska patentna prijava preda-
na je u oÞujku 1981.39 Tijekom 1981. i 1982. ovaj je izum
PLIVA prijavila u ukupno 17 zemalja svijeta (Jugoslavija –
poslije Hrvatska, Slovenija i Makedonija, SAD, Kanada, Ja-
pan, Sovjetski Savez, Belgija, DDR i GDR – kasnije ujedinje-
ne u Saveznu Republiku Njemaèku, Austrija, Poljska, Velika
Britanija, Švicarska, Italija, Švedska, Maðarska, Francuska,
Meksiko). Prvi meðunarodni patent priznat je u Belgiji u
srpnju 1982.39 Amerièka prijava izuma predana je u rujnu
1981., a amerièki patent dobiven je tek èetiri godine posli-
je, u svibnju 1985.39 (slika 6), nakon mnogih izmjena u pa-
tentnoj prijavi. Sinteza azitromicina publicirana je 1988.
godine u èasopisu Journal of Chemical Research.40
Uobièajeno vrijeme trajanja patentne zaštite jest dvadeset
godina od datuma prijave patenta. U sluèajevima kada je
priznavanje patenta trajalo dugo, patent je mogao vaÞiti se-
damnaest godina od datuma priznanja. Tijekom vaÞenja
patenta moÞe se zatraÞiti i tzv. ekstenzija patenta, koja, ako
se odobri, moÞe njegovo vaÞenje produljiti najviše pet godi-
na. PLIVIN je amerièki patent za azitromicin,39 s ekstenzi-
jom, vaÞio do studenoga 2005. U veæini zemalja svijeta gdje
je bio priznat PLIVIN patent za azitromicin prestao je vaÞiti
izmeðu 2001. i 2006. Kako se patent za azitromicin39
temeljio na patentu iz 1979.34 koji je zaštitio sve intermedi-
jere za proizvodnju azitromicina kao konaènog produkta,
za komercijalnu su eksploataciju od vaÞnosti bila oba pa-
tenta.34,39 VaÞno je uoèiti da je patent za azitromicin štitio
azitromicin kao supstanciju, no ne i njegove moguæe poli-
morfe.
Današnje je uobièajeno ime za azitromicin (1, slika 1):
9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A u kojem
je zadrÞano tradicionalno eritromicinsko brojenje. U ame-
rièkom patentu azitromicin se naziva kemijskim imenom
(po IUPAC-u): 11-metil-11-aza-4-O-kladinozil-6-O-deso-
zaminil-15-etil-7,3,14-trihidroksi-3,5,7,9,12,14-heksametil-
-oksaciklopentadekan-2-on.39 U hrvatskom (jugoslaven-
skom) patentu azitromicin dolazi pod imenom N-metil-11-
-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicin A,39 koje je kom-
binacija imena za eritromicin i ne-eritromicinskog bro-
jenja atoma u prstenu (uvedeni dušik ima broj 11, umjesto
Z. BANIÆ TOMIŠIÆ: Prièa o azitromicinu, Kem. Ind. 60 (12) 603–617 (2011) 605
606 Z. BANIÆ TOMIŠIÆ: Prièa o azitromicinu, Kem. Ind. 60 (12) 603–617 (2011)
O
O
O O
OO
O
OCH
3
OH
N(CH
32
)
HO
HO
HO OH
O
O O
OO
O
OCH
3
OH
N(CH
32
)
HO
HO
HO OH
N
O
N
O O
OO
O
OCH
3
OH
N(CH
32
)
HO
HO
HO OH
OH
O
N
O
O O
OO
O
OCH
3
OH
N(CH
32
)
HO
HO
HO
O
O O
OO
O
OCH
3
OH
N(CH
32
)
HO
HO
HO OH
HN
1
23
4
5
I
II
III
IV
I: H2NOH (oksimacija)
I: H2NOH (oximation)
II: RSO2Cl, luŢnato (Beckmannova pregradnja)
II: RSO2Cl, alcaline (Beckmann rearrangement)
III: H2/Pt (katalitičko hidrogeniranje)
III: H2/Pt (catalytic hydrogenation)
IV: HCO2H/HCHO (Eschweiler-Clarkeovo metiliranje)
IV: HCO2H/HCHO (Eschweiler-Clarke methylation)
2eritromicin A
2erythromycin A
3oksim eritromicina A
3erythromycin A oxime
4iminoeter eritromicina A
4erythromycin A iminoether
59-dihidro-9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicin A
59-dihydro-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A
1azitromicin
1azithromycin
8
7
8
7
6
6
9
9
10
10
9a
7
8
9a
10
6
9
Slika 2– Sinteza azitromicina
Fig. 2 – Synthesis of azithromycin
9a) što nije dosljedno. Bruto-formula azitromicina je
C38H72N2O12, a molarna masa 748,98 g mol–1.
Daljnja istraÞivanja u podruèju azitromicinske kemije u PLI-
VINU IstraÞivaèkom institutu rezultirala su, u desetak godi-
na nakon sineze azitromicina, veæim brojem patenta41–47 i
radova.48–52 Detaljan pregled sintetske kemije i antibakterij-
ske aktivnosti azalida sintetiziranih u PLIVINU IstraÞivaèkom
institutu do 2005. godine, kada je PLIVIN IstraÞivaèki insti-
tut prodan GlaxoSmithKlineu – jednoj od vodeæih svjetskih
farmaceutskih tvrtki, dan je u preglednim radovima autora
Schöenfelda i Mutaka53 i Mutaka54 te radovima koji ovi au-
tori citiraju.
Partneri i ugovor o licenciji
Preliminarna antibakterijska testiranja novosintetiziranih
spojeva provedena su u PLIVI. Na jednoj meðunarodnoj
konferenciji dr. sc. S. Ðokiæ stupio je u kontakt s japanskom
tvrtkom Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. (današnji Dai-
nippon Sumitomo Pharma),55 koja je napravila daljnja anti-
bakterijska testiranja azitromicina in vitro iin vivo, no mada
se nakon vrlo dobrih rezultata antibakterijske aktivnosti ta
tvrtka nametala kao logièan partner, do daljnje suradnje
nije došlo. No rezultate testiranja azitromicina Dainippon
je prepustio PLIVI. Bilo je to doba kada mnogi današnji ko-
munikacijski kanali još nisu niti postojali, a PLIVA je tada
funkcionirala u okviru Jugoslavije tako da partnere za nasta-
vak skupih istraÞivanja nije bilo nimalo lako naæi. Stoga je
vodstvo Instituta veæ praktièki ugasilo Projekt i istraÞivaèe
rasporedilo na nove zadatke. No situacija se ubrzo posve
mijenja. Godine 1982. dr. sc. Lidija Kolaèny-Babiæ pri-
javljuje sudjelovanje na Mediteranskom kongresu kemote-
rapije u Dubrovniku s rezultatima antibakterijske aktivnosti
azitromicina. NaÞalost, zbog nedostatka sredstava dr. sc. L.
Kolaèny-Babiæ nije prisustvovala Kongresu, no njezin je
saÞetak iz Knjige saÞetaka prenio Scrip.56 Nakon objave tih
rezultata u Scripu PLIVI se javilo nekoliko velikih farma-
ceutskih tvrtki – Glaxo, Bristol-Myers, Abbot i Pfizer, poka-
zujuæi interes za azitromicin i traÞeæi uzorke. IstraÞivaèka se
grupa ponovno konstituira, a pridruÞuje joj se i mr. sc. Ne-
venka Lopotar (roðena 1940., umrla 2010.) koja je upravo
magistrirala na eritromicinu,57 te zajedno s mr. sc. G. Kobre-
hel radi na optimizaciji laboratorijskih postupaka.
Ne treba zaboraviti da je to doba kada nije bilo interneta,
e-pošte, telefonskih konferencija, èak niti raèunala. Prego-
vori su se stoga odvijali putem telefona, telefaksa i na zajed-
nièkim sastancima. Na kraju je PLIVA kao strateškog part-
nera odabrala amerièku tvrtku Pfizer,4veæ tada jednu od
najveæih svjetskih farmaceutskih tvrtki. Pregovori s Pfizerom
trajali su nekoliko godina – od prvih kontakata krajem
1982. do sklapanja ugovora 1986. i 1987.
Tijekom pregovora pokazalo se da je Pfizer takoðer radio
na azitromicinu te da je i sam predao dvije patentne prijave
u SAD-u, ali i u drugim zemljama koje su relevantne za po-
druèje pregovora (tablica 1): u srpnju 1982. amerièku pa-
tentnu prijavu za azitromicin i njegove soli, proces njihove
priprave i antibakterijsku aktivnost58 te u lipnju 1983. ame-
rièku patentnu prijavu za N-etil- i N-propil-derivate (vs.
N-metil-derivat, tj. azitromicin) i njihove soli, proces njiho-
ve priprave i antibakterijsku aktivnost.59 Pfizerova amerièka
patentna prijava za azitromicin (19. 7. 1982.) uslijedila je
šesnaest mjeseci nakon jugoslavenske prijave PLIVINA pa-
tenta za azitromicin (6. 3. 1981.), koja je bila na hrvatskom
jeziku, te nije bila relevantna za SAD, deset mjeseci nakon
PLIVINE amerièke prijave (22. 9. 1981.) i osamnaest dana
nakon što je priznat PLIVIN belgijski patent (1. 7. 1982.).
Pfizer, u trenutku kada je 1982. prijavljivao svoj patent za
azitromicin, vjerojatno još nije znao za PLIVINU amerièku
patentnu prijavu za azitromicin iz 1981., no mogao je znati
za PLIVIN amerièki patent koji zaštiæuje Beckmannovu pre-
gradnju, ali i za patent za azitromicin koji je priznat u Belgiji
(tablica 1). Interesantno je da patentni ispitivaèi, kada su
razmatrali stanje tehnike ispitujuæi Pfizerov patent, nisu
uzeli u obzir PLIVIN belgijski patent priznat za azitromicin.
Tako je azitromicin jedinstven sluèaj u kojem su za zaštitu
iste supstancije u SAD-u priznata dva patenta – i PLIVI i
Pfizeru. No bez obzira na patent za azitromicin kao
supstanciju,39 PLIVIN glavni adut bio je patent iz 1979.,34
koji je štitio prekursore u sintezi azitromicina.
Z. BANIÆ TOMIŠIÆ: Prièa o azitromicinu, Kem. Ind. 60 (12) 603–617 (2011) 607
Slika 3– Izumiteljska èetvorka: mr. sc. G. Kobre-
hel, dr. sc. S. Ðokiæ, dr. sc. G. Lazarevski i dr. sc. Z.
Tamburašev (s lijeva na desno)
Fig. 3 – The four inventors: M. Sc. G. Kobrehel,
D. Sc. Ðokiæ, D. Sc. G. Lazarevski and D. Sc. Z. Tam-
burašev (left to right)
Slika 4– Amerièki patent za Beckmannovo pregraðivanje (izumitelji: G.
Kobrehel, G. Radobolja, Z. Tamburašev i S. Ðokiæ, PLIVA)
Fig. 4 – USA patent for Beckmann rearrangement (inventors: G. Kobre-
hel, G. Radobolja, Z. Tamburašev and S. Ðokiæ, PLIVA)
608 Z. BANIÆ TOMIŠIÆ: Prièa o azitromicinu, Kem. Ind. 60 (12) 603–617 (2011)
A
7(LD dokazani) seco-makrolid
7(LD confirmed) seco-macrolide
Slika 5– Beckmannova pregradnja – pretpostavljeni i dokazani reakcijski produkti
Fig. 5 – Beckmann rearrangement – assumed and confirmed reaction products
Takoðer je interesantno uoèiti da je PLIVIN patent za
azitromicin u SAD-u, mada je prijava podnesena prije
Pfizerove (tablica 1), dobiven tek nakon što je odobren
Pfizerov patent. Zahtjevi patentnih ispitivaèa za mnogo-
brojnim izmjenama na kraju su rezultirali priznavanjem pa-
tenta samo za supstanciju.
Za usporedbu tadašnjih snaga ovih dviju kompanija, ali
i društvenih i ekonomskih uvjeta u kojima su poslo-
vale, moÞe posluÞiti èinjenica da je Pfizer u razdoblju
1970. – 1990. imao oko 1700 prijava izuma, dok ih je
PLIVA u istom razdoblju imala za red velièine manje.60
Pfizerovo je istraÞivanje tada ukljuèivalo oko èetiri tisuæe
istraÞivaèa, dok je PLIVINO opet deset puta manje.61
Imajuæi na umu razvijenost SAD-a i Jugoslavije, ova zadnja
èinjenica bitno pridonosi znaèaju izuma PLIVINIH istraÞi-
vaèa.
Izmeðu PLIVE i Pfizera sklopljene su tri razlièite vrste ugo-
vora, uobièajene u takvim sluèajevima – opcijski, licencni i
ugovor o opskrbi. Kasnije je sklopljeno još nekoliko aneksa.
Opcijski je ugovor odredio vrijeme tijekom kojeg se Pfizer,
uz naknadu, trebao odluèiti hoæe li potpisati licencni ugo-
vor. Licencni je ugovor dao Pfizeru ekskluzivno pravo (s
pravom podlicenciranja) da pod odreðenim pravnim i fi-
nancijskim uvjetima iskorištava PLIVINO intelektualno vlas-
ništvo, tj. u ovom sluèaju patent. Ugovor o opskrbi definirao
je politiku proizvodnje i nabave sirovine.
Prema sklopljenim ugovorima, Pfizer je dobio pravo da
proizvodi i prodaje azitromicin u obliku gotovog proizvoda
u gotovo svim zemljama svijeta osim u Jugoslaviji i zemlja-
ma bivšeg istoènog bloka (SSSR, Rumunjska, Bugarska,
Poljska, ÈSSR, DDR, Maðarska, Albanija, Kuba, Sjeverna
Koreja, Afganistan, Iran, Irak, Libija, Mongolija), u kojima je
pravo na prodaju zadrÞala PLIVA (tzv. PLIVIN teritorij). Uje-
dinjenjem Njemaèke cijelo njemaèko trÞište, prema anek-
su, pripalo je Pfizeru. Dogovoreno je da Pfizer za prodaju
gotovog oblika PLIVI plaæa tantijeme (engl. royalty). Pfizer je
takoðer imao obvezu otkupa PLIVINE sirovine, tj. PLIVA je
bila iskljuèivi proizvoðaè sirovine za Pfizerovu proizvodnju
gotovog proizvoda za SAD i veæinski za ostatak svijeta, a to
je, u fazi pregovora, bio jedan od faktora
zašto je kao partner odabran upravo Pfizer.
Nakon sklapanja ugovora PLIVA i Pfizer na-
stavili su zajednièki rad i razmjenu informacija
na optimizaciji sinteze, formulaciji, prateæoj
analitici, pretklinièkim i klinièkim istraÞiva-
njima, optimizaciji proizvodnje itd., za što je
PLIVA Pfizeru isporuèivala supstanciju. Prve
poluindustrijske kolièine azitromicina kao
sirovine proizvedene su u PLIVI 1986., a
tijekom 1988. završena je pokusna proiz-
vodnja te se poèetkom 1989. godine krenu-
lo u redovitu proizvodnju. Nakon registraci-
je, koristeæi se vlastitim tehnološkim postup-
kom, PLIVA je azitromicin, kao gotov pro-
izvod, pod trÞišnom markom Sumamed,
1988. godine stavila na trÞište Jugoslavije te
zatim i istoène Europe. Pfizer je na trÞište sa
svojom trÞišnom markom Zithromax izašao
1991. u SAD-u, a zatim i u ostatku svijeta.
Kako bi zadovoljila rastuæu potraÞnju za si-
rovinom, PLIVA zapoèinje graditi novi po-
gon za proizvodnju azitromicina u Savskom Marofu, koji je
završen 1998. godine. U tom se pogonu azitromicin pro-
izvodi i danas.
Ime Sumamed, kao izvedenicu od “suma medicine” dao je
dr. sc. S. Ðokiæ, unaprijed predviðajuæi njegovu blistavu bu-
duænost.
Kristalna struktura i polimorfija
Azitromicin je u sirovini za proizvodnju gotovog oblika (npr.
Sumameda) dolazio kao bijeli kristalièni prah u formi azitro-
micina dihidrata. To znaèi da u kristalnoj strukturi ovog
oblika na jednu molekulu azitromicina dolaze i dvije mo-
lekule vode. Naravno, otapanjem u tijelu, djelatna tvar je
opet samo azitromicin te kristalni oblik nije vaÞan za aktiv-
nost azitromicina.
Azitromicin dobiven prema patentnom postupku iz 1981.
godine izoliran je u amorfnom obliku. Tek æe se kasnije,
razradom patentnih postupaka i promjenom naèina izola-
cije, tj. zamjenom ekstraktivnih postupaka taloÞenjem i
prekristalizacijom, pojaviti i drugi oblici.
Treba imati na umu èinjenicu da su se gore opisana istraÞi-
vanja odvijala u drugoj polovici sedamdesetih i prvoj polo-
vici osamdesetih godina dvadesetoga stoljeæa kada su me-
tode strukturne analize bile slabo dostupne u Hrvatskoj te
da je to doba kada se o polimorfiji, koja se danas èesto
primjenjuje u farmaceutskoj industriji, nije uopæe razmišlja-
lo s aspekta patentne zaštite.
No veæ u studenome 1984. godine PLIVINI su istraÞivaèi
shvatili da se taloÞnom metodom izolacije dobiva azitromi-
cin s 5 %-tnim sadrÞajem vode, što bi odgovaralo prisutnosti
dviju molekula vode po molekuli azitromicina. Ta je pret-
postavka potvrðena termogravimetrijskom analizom, a
zatim jednoznaèno i rendgenskom strukturnom analizom
monokristalnog uzorka azitromicina dihidrata, dobivena ta-
loÞenjem sirovoga produkta iz smjese aceton/voda i rekri-
stalizacijom iz etera, napravljenom na Zavodu za opæu i
anorgansku kemiju Kemijskoga odsjeka Prirodoslovno-ma-
Z. BANIÆ TOMIŠIÆ: Prièa o azitromicinu, Kem. Ind. 60 (12) 603–617 (2011) 609
Slika 6– Amerièki patent za azitromicin (izumitelji: G. Kobrehel i S. Ðokiæ,
PLIVA)
Fig. 6 – USA patent for azithromycin (inventors: G. Kobrehel and S. Ðokiæ,
PLIVA)
610 Z. BANIÆ TOMIŠIÆ: Prièa o azitromicinu, Kem. Ind. 60 (12) 603–617 (2011)
Tablica 1 – Usporedni pregled relevantnih PLIVINIH i Pfizerovih patentnih prijava te PLIVINIH znanstvenih radova
Table 1 – Comparative overview of PLIVA's and Pfizer's relevant patent applications, and PLIVA's publications
PATENTI – PLIVA i PFIZER
PATENTS – PLIVA and PFIZER
Opis
Description
Vlasnik
Proprietor
Zemlja
(oznaka)
Country
(Designation)
Datum prijave
Application submitted
Datum priznanja
Patent granted
Izumitelji
Inventors
Beckmannova
pregradnja34
(prekursori azitromicina)
Beckmann
rearrangement34
(azithromycin precursors)
PLIVA
Jugoslavija –
Yugoslavia
(YU 43116)
2. 4. 1979.
(prioritet/priority) 30. 4. 1989. G. Kobrehel,
G. Radobolja,
Z. Tamburašev,
S. Ðokiæ
SAD – USA
(US 4,328,334) 28. 3. 1980. 4. 5. 1982.
azitromicin39
azithromycin39 PLIVA
Jugoslavija –
Yugoslavia
(YU 43006)
6. 3. 1981.
(prioritet/priority) 28. 2.1989.
G. Kobrehel,
S. Ðokiæ
Belgija – Belgium
(BE 892.357) 4. 3. 1982. 1. 7. 1982.
SAD – USA
(US 4,517,359) 22. 9. 1981. 14. 5. 1985.
azitromicin58
azithromycin58 Pfizer SAD – USA
(US 4,474,768)
19. 7. 1982.
(prioritet/priority);
15. 11. 1982.
2. 10. 1984. G. M. Bright
N-alkilirani derivati
azitromicina59
azithromycin N-alkyl
derivatives59
Pfizer SAD – USA
(US 4,464,527)
30. 6. 1983.
(prioritet/priority) 7. 8. 1984. G. M. Bright
azitromicin dihidrat69
azithromycin dihydrate69 Pfizer
meðunarodna –
international
PCT/US87/1612 /
WO 1989/000576
9. 7. 1987.
(prioritet/priority);
26. 1. 1989.
26. 1. 1989.
(objava/publication) D. J. M. Allen,
K. M. Nepveux
SAD – USA
(US 6,268,489)
9. 7. 1987.
(prioritet/ priority);
21. 12. 1992.
31. 7. 2001.
PLIVINE PUBLIKACIJE
PLIVA's PUBLICATIONS
Opis
Description
Èasopis / konferencija
Journal / Conference
Datum primitka
Submission date
Datum publiciranja
Publication date
Autori
Authors
Beckmannova pregradnja
Beckmann rearrangement
J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1
(1986) 1881–189035 16. 10. 1985. 1986.
S. Ðokiæ, G. Kobrehel,
G. Lazarevski,
N. Lopotar,
Z. Tamburašev,
B. Kamenar,
A. Nagl, I. Vickoviæ
J. Antibiot. 40 (7) (1987)
1006–101536 6. 1. 1987. 7. / 1987. S. Ðokiæ, G. Kobrehel,
G. Lazarevski
azitromicin i azitromicin
dihidrat
azithromycin and
azithromycin dihydrate
X. sastanak kemièara Hrvatske62
X. Meeting of Croatian Chemists62 16. – 18. 2. 1987.
J. Chem. Res. (S) (1988) 152–153;
J. Chem. Res. (M) (1988)
1237–126140
4. 6. 1987. 1988.
S. Ðokiæ, G. Kobrehel,
N. Lopotar,
B. Kamenar, A. Nagl,
D. Mrvoš
tematièkoga fakulteta Sveuèilišta u Zagrebu pod vodstvom
akademika prof. dr. sc. B. Kamenara. Rezultati kristalograf-
skih istraÞivanja prezentirani su na X. sastanku kemièara
Hrvatske,62 koji se od 16. do 18. veljaèe 1987. odrÞao u Za-
grebu, na sastanku Sekcije za nastavu kemije u veljaèi
1988.63 te u radu predloÞenom za publiciranje 4. 6. 1987. i
objavljenom 1988. u èasopisu Journal of Chemical Re-
search.40
Tako je tijekom osamdesetih godina prošlog stoljeæa
rendgenskom strukturnom analizom jednoznaèno odreðeno
nekoliko struktura 15-eroèlanih azalida sintetiziranih u
PLIVI – iminoetera i amin-hidrojodida eritromicina A35 te
azitromicina dihidrata.40 Poèetkom 1990-ih odreðene su i
kristalne strukture metil-64 i etil-eritronolida65 te N-(N'-izo-
propilkarbamoil)-derivata azitromicina,52 a kasnije i drugih
azitromicinskih derivata. Ubrzo su uslijedile i prve konfor-
macijske analize derivata azitromicina u èvrstom stanju66 i
otopini.67,68
Patent za azitromicin dihidrat
Tijekom jednog od zajednièkih sastanaka i razmjene infor-
macija s Pfizerom u proljeæe 1987. Pfizer je PLIVU obavije-
stio da je dobio stabilniju nehigroskopnu formu azitromici-
na, koju je karakterizirao kao dihidrat. PLIVA je tada Pfizer
obavijestila da i ona ima dihidrat te ga je upoznala s rezulta-
tima rendgenske strukturne analize i èinjenicom da je kri-
stalna struktura azitromicina dihidrata prezentirana na X.
sastanku kemièara Hrvatske62 te Pfizeru uruèila radnu verzi-
ju publikacije40 u kojoj se, izmeðu ostalog, govori o kristal-
noj strukturi dihidrata. No usprkos ovoj razmjeni informaci-
ja, uslijedilo je neugodno iznenaðenje. Pfizer, ne obavje-
štavajuæi PLIVU, 9. 7. 1987. predaje meðunarodnu prijavu
PCT za azitromicin dihidrat,69 koja inicijalno obuhvaæa šest
zemalja: SAD, Sovjetski Savez, Finsku, Maðarsku, Norvešku
i Rumunjsku. U ovoj patentnoj prijavi Pfizer zaštiæuje azi-
tromicin dihidrat, postupak za njegovo dobivanje i izolaciju
kristalizacijom iz smjese tetrahidrofuran/heksan. PLIVA je
za Pfizerovu patentnu prijavu saznala sluèajno. Pfizer se po-
slije isprièao za svoj postupak, a PLIVINA je poslovna odlu-
ka bila da ne ulazi u sudski spor, što se pokazalo ispravnim.
PLIVA tada laboratorijske dnevnike nije vodila na naèin koji
bi mogao posluÞiti kao vjerodostojan first-to-invent dokaz u
parnici pobijanja patenta jer zapisi nisu verificirani pa je
upitno, u sluèaju da se odluèilo uæi u spor, bi li PLIVINI
dokazi bili prihvaæeni. Treba istaknuti da su PLIVINI dje-
latnici u okviru zajednièke suradnje s Pfizerom razvijali vla-
stitu metodu kristalizacije azitromicina dihidrata iz ekološki
znatno prihvatljivije smjese otapala aceton/voda što je pa-
tentirano 1991. godine.70 Ovaj je postupak primijenjen u
komercijalnoj proizvodnji azitromicina.
U razgovorima koji su uslijedili Pfizer je PLIVI dao besplatnu
licenciju patenta za azitromicin dihidrat69 na PLIVINU teri-
toriju. Pfizerov patent za azitromicin dihidrat,69 za vrijeme
trajanja PLIVINIH patenata (za Beckmannovu pregradnju34
i azitromicin39), nije imao utjecaja na prava definirana ugo-
vorima izmeðu PLIVE i Pfizera. No nakon isteka PLIVINIH
patenata, Pfizer je, na temelju patenta za dihidrat, koji na
trÞištu SAD-a s produljenjem vrijedi do 2018. godine (31. 7.
2018.), i dalje ekskluzivni proizvoðaè azitromicin dihidrata
(brand Zithromax) za trÞište SAD-a, a za to PLIVI više ne tre-
ba plaæati tantijeme. Na nekim drugim trÞištima i ovaj je
Pfizerov patent istekao. Druge tvrtke azitromicin, kao dje-
latnu tvar, na trÞište u SAD-u i drugim zemljama gdje je još
na snazi Pfizerov patent za azitromicin dihidrat, mogu
stavljati u drugim oblicima jer su patenti za azitromicin, kao
djelatnu tvar, u meðuvremenu prestali vaÞiti.
Polimorfija i solvati azitromicina detaljno su u PLIVI istraÞi-
vani kasnije, na prijelazu iz 20. u 21. stoljeæe.71,72. Danas su
poznate razlièiti oblici azitromicina. PLIVA danas na trÞištu
SAD-a prodaje azitromicin u obliku monohidrata, a u
Hrvatskoj ga i dalje prodaje kao dihidrat.
Priznanja i nagrade
Znaèaj azitromicina kroz priznanja i nagrade prepoznale
su, naravno, PLIVA i Hrvatska, ali i svijet. U Washingtonu
D.C., u SAD-u, 20. 8. 2000., Amerièko kemijsko društvo
(engl. American Chemical Society, ACS) dr. sc. Slobodanu
Ðokiæu i mr. sc. Gabrijeli Kobrehel, zajedno s kolegama koji
su sudjelovali u radu na azitromicinu iz Pfizera, dodijelilo je
priznanje za unapreðenje globalne dobrobiti èovjeèanstva
u podruèju zdravlja i imenovalo ih “Herojima kemije” na
ceremoniji pod imenom “Heroji kemije 2000.” (engl. “He-
roes of Chemistry 2000”).73 Vrijedi istaknuti da je ACS, ne-
profitna organizacija amerièkih kemièara i kemijskih inÞe-
njera, najveæa udruga znanstvenika na svijetu. Nagrada
“Heroji kemije” dodjeljuje se od 1996. godine s namjerom
isticanja vaÞnosti rada kemièara znanstvenika i inÞenjera
koji rade u industriji, èije su inovacije rezultirale komercijal-
no uspješnim proizvodima za njihove tvrtke, no istodobno
sluÞile na dobrobit društvu. Ovo meðunarodno priznanje
ujedno je priznanje svima koji su sudjelovali u radu na azi-
tromicinu i stavljanju gotovog lijeka na trÞište.
Nabrojimo samo još neka priznanja vezana izravno uz azi-
tromicin mada bi se mnoga priznanja dodijeljena PLIVI za
njezino poslovanje (npr. Kristalna kuna HGK 2001., Zlatna
dionica 1999. i 2003., Najbolja hrvatska dionica desetljeæa
2007.), za vrijeme trajanja patentne zaštite za azitromicin,
takoðer mogla smatrati priznanjima vezanim uz azitromi-
cin:
– IzloÞba izuma i tehnièkih unapreðenja INOVA, 1975.,
zlatna medalja, nagraðena: mr. sc. G. Kobrehel;
– Nagrada PLIVE za 1986. godinu, nagraðeni: mr. sc. G.
Kobrehel, dr. sc. G. Lazarevski i mr. sc. N. Lopotar;
– IzloÞba izuma i tehnièkih unapreðenja INOVA, 1988.,
zlatna medalja, nagraðena: mr. sc. G. Kobrehel;
– IzloÞba izuma i tehnièkih unapreðenja RAST, 1988., zlat-
na medalja, nagraðena: mr. sc. G. Kobrehel;
– Jubilarna nagrada PLIVE za 1996., povodom proslave 75.
obljetnice osnivanja PLIVE, zlatnik, nagraðeni: dr. sc. S. Ðo-
kiæ, mr. sc. G. Kobrehel, dr. sc. G. Lazarevski i dr. sc. Z.
Tamburašev;
– Zlatna kuna HGK, Nagrada za Þivotno djelo, 1998., poje-
dinaèno nagraðeni: dr. sc. S. Ðokiæ, mr. sc. G. Kobrehel, dr.
sc. G. Lazarevksi i dr. sc. Z. Tamburašev;
– Nagrada HAZU-a za otkriæe novog antibiotika azitromici-
na, 1998., nagraðeni: dr. sc. S. Ðokiæ, mr. sc. G. Kobrehel,
dr. sc. G. Lazarevski i dr. sc. Z. Tamburašev;
Z. BANIÆ TOMIŠIÆ: Prièa o azitromicinu, Kem. Ind. 60 (12) 603–617 (2011) 611
– Nagrada grada Zagreba, 2007., nagraðeni: mr. sc. G. Ko-
brehel i dr. sc. G. Lazarevski.
Hrvatski DrÞavni zavod za intelektualno vlasništvo uvrstio je
dr. sc. S. Ðokiæa, mr. sc. G. Kobrehel, dr. sc. G. Lazarevski i
dr. sc. Z. Tamburašev u svoje izdanje “Hrvatski izumitelji
kroz povijest”19 uz bok Ruðeru Boškoviæu, Nikoli Tesli i dru-
gim poznatim hrvatskim izumiteljima.
Timski rad
U ovom pregledu teÞište je ponajprije stavljeno na izum
azitromicina kao supstancije, na sintetsku kemiju koja je
dovela do njegovog nastanka te na patente i radove koji su
rezultate tih istraÞivanja prezentirali domaæoj, ali u prvom
redu ipak svjetskoj javnosti. No put od laboratorija do lijeka
na trÞištu, od azitromicina do Sumameda, bio je dug. U da-
našnje vrijeme on obièno traje deset do dvadeset godina, a
troškovi dosiÞu stotine milijuna pa èak i milijardu i više do-
lara. Kako su zahtjevi klinièkih istraÞivanja i registracije lije-
kova prije trideset godina bili manji, azitromicin je od spoja
u laboratoriju do Sumameda na policama ljekarni uspio
doæi za desetak godina. Na tom dugom putu na azitromici-
nu su radili mnogi struènjaci, u PLIVI i izvan nje, koji su po-
mogli u identifikaciji spoja, strukturnoj karakterizaciji, ispi-
tivanju antibakterijske aktivnosti, u istraÞivanju toksiènosti,
farmakokinetike i farmakodinamike, pretklinièkim i kliniè-
kim ispitivanjima. Trebalo je razraditi formulaciju. Sintezu
je trebalo prvo optimizirati, prenijeti je iz laboratorijskih
uvjeta u pilot-postrojenje, a zatim i u pogon za uobièajenu
proizvodnju. Analitièke je metode trebalo prenijeti u kon-
trolu kvalitete. Svu dokumentaciju koja je pratila spomenu-
te korake trebalo je uoblièiti u DMF (engl. Drug Master File)
za sirovinu i registracijski dossier za gotov proizvod. Ne tre-
ba zaboraviti niti PLIVINE patentne i pravne struènjake koji
su radili na ugovorima. Tu su i mnoge tehnièarke, i pokoji
tehnièar, koje su ideje svojih inÞenjerki i inÞenjera svakod-
nevno provodili u praksu. Nemoguæe je spomenuti sve koji
su u ovom velikom poslu sudjelovali, a da se nekoga ne-
namjerno ne ispusti. Stoga æemo spomenuti samo još neke
institucije koje su pomogle u identifikaciji sintetiziranih
spojeva: maseni spektri snimali su se na Institutu JoÞef Ste-
fan, u Ljubljani, u Sloveniji, a NMR na Institutu Ruðer
Boškoviæ u Zagrebu. Zavod za opæu i anorgansku kemiju
Kemijskoga odsjeka Prirodoslovno-matematièkog fakulteta
u Zagrebu radio je na odreðivanju strukture azitromicina,
ali i njegovih prekursora i drugih derivata, dok je antibakte-
rijska aktivnost preliminarno ispitivana i u Klinièkoj bolnici
Sveti Duh u Zagrebu.
Osvrt umjesto zakljuèka
Ovaj je rad zamišljen, pa i napisan, kao pregledni rad u èast
tridesete godišnjice patentne prijave za izum azitromicina
(1981. – 2011.) i šezdesete godišnjice izlaÞenja èasopisa
Kemija u industriji (1951. – 2011.). Mogao je biti napisan i u
èast devedesete godišnjice osnutka PLIVE (1921. – 2011.).
No, radeæi na njemu, èitajuæi podatke iz toga vremena, u
prvom redu Povjesnicu PLIVE14 i PLIVINU Bibliografiju znan-
stvenih i struènih radova12 za razdoblje 1921. – 1991., po-
stalo mi je jasno da, osim kemijsko-patentno-povijesne
vizure opisane u ovom radu, prièa o azitromicinu ima i dru-
gu snaÞnu, vrlo aktualnu komponentu te da bi se o istoj
temi mogao napisati i rad pod sasvim drugaèijim naslovom
u kojem bi azitromicin, ali i PLIVIN IstraÞivaèki institut, bili
promatrani iz potpuno drugaèije perspektive, iz koje se ta-
koðer moÞe mnogo nauèiti. Stoga æu se, umjesto zakljuèka,
ukratko osvrnuti na ovu drugu dimenziju azitromicina. Pri
tome nemam niti najmanju namjeru nepotrebno ili neza-
sluÞeno velièati PLIVU ili njezin IstraÞivaèki institut.
MoÞe se èuti, a navod iz Wikipedije11 govori tome u prilog,
kako se o azitromicinu govori kao o sreæi, a ne kao rezultatu
kontinuiranog i predanog rada. No otkriæe azitromicina ni-
kako nije bilo sreæa. Bio je to rezultat strategije razvoja PLI-
VE dobro osmišljene još 50-ih godina prošlog stoljeæa koja
je veæ tada, u socijalizmu, shvatila da se razvoj ne moÞe te-
meljiti samo na uvozu veæ na proizvodnji temeljenoj na vla-
stitom istraÞivanju i razvoju14 i na kontinuiranoj suradnji
struènjaka raznih struka iz industrije i akademske zajednice
– na timskom radu i transferu znanja i tehnologije iz istraÞi-
vanja do proizvodnje, i na kraju, trÞišta. Zvuèi li poznato?
Vjerojatno to niste proèitali u Povjesnici PLIVE14 izdanoj pri-
je dvadeset godina, veæ su Vam ovi pojmovi poznati iz Lisa-
bonske strategije (2000. – 2010.), nove strategije Europa
2020., nekog drugog suvremenog dokumenta koji govori o
strategiji razvoja Europske unije ili pak iz nekih hrvatskih
strateških nacionalnih dokumenata koji se temelje na do-
kumentima Europske unije, a naÞalost su slabo znani u
hrvatskoj praksi. No vratimo se PLIVI – da bi se realizirala
osmišljena strategija, trebalo je okupiti vrhunske struènjake,
ali i mlade, ambiciozne ljude, stalno ulagati u daljnje obra-
zovanje, pratiti svjetske trendove, osigurati mjesto, vrijeme i
stimulativne uvjete da se predanim radom ideje pokušaju
pretoèiti u nove proizvode. Interesantno je da je PLIVA veæ
prije èetrdesetak godina prepoznala vaÞnost transfera zna-
nja i tehnologije za postizanje trÞišne kompetitivnosti. Dr. sc.
S. Ðokiæ još je sedamdesetih godina prošlog stoljeæa na
konferencijama u nekoliko navrata govorio o transferu teh-
nologije,74–77 danas opet vrlo aktualnoj društveno-gospo-
darskoj temi, koristeæi se upravo tom terminologijom. Veæ
je tada PLIVA shvatila vaÞnost razvoja, ne samo znanstve-
no-istraÞivaèke ekspertize, veæ i ekspertize u podruèju zaš-
tite (u ovom konkretnom sluèaju patentne zaštite) i komer-
cijalizacije intelektualnog vlasništva. Danas, trideset godina
poslije, još su uvijek rijetki fakulteti koji takav kolegij imaju
u svojim kurikulumima ili znanstvene institucije koje se tru-
de svoje zaposlenike sustavno obrazovati u tom podruèju.
Stoga bi se na temu azitromicina mogao napisati i rad ili
case study pod naslovom “Azitromicin – prvi i najveæi
hrvatski primjer uspješnog transfera znanja i tehnologije –
zaštite i komercijalizacije intelektualnog vlasništva”.
Danas u Hrvatskoj više ne postoji tvrtka PLIVINA kalibra iz
druge polovice 20. stoljeæa (u smislu vizije, strategije, reali-
zacije), no svi oni koji danas kreiraju znanstvenu ili razvojnu
politiku mogli bi mnogo nauèiti na primjeru PLIVE i njezina
IstraÞivaèkog instituta u drugoj polovici 20. stoljeæa. NaÞa-
lost, niti sama PLIVA nije uvijek znala uèiti iz svojih uspjeha,
ali niti iz svojih pogrešaka. Èudno je, ili zapravo nije, da u
nekoliko navrata, kada je PLIVA tijekom proteklih šest godi-
na nemilice otpuštala svoje struènjake, i one iz IstraÞivaèkog
instituta, nitko nije bio zainteresiran za njih. Mobilnost
izmeðu industrije i javnih obrazovnih, znanstvenih i drugih
ustanova u Hrvatskoj danas je vrlo slaba. Drugaèija znanja i
iskustva, drugaèiji naèini razmišljanja, drugaèije perspektive
612 Z. BANIÆ TOMIŠIÆ: Prièa o azitromicinu, Kem. Ind. 60 (12) 603–617 (2011)
i kulture nisu poÞeljni na hrvatskom trÞištu. Da postoji više
volje za uèenjem od drugih, moÞda bi se dogodili i drugi
“sumamedi” bez sreæe ili sa sreæom, koja nam je uvijek po-
trebna i poÞeljna, ali samo kao komponenta uspjeha. PLI-
VIN IstraÞivaèki institut, koji je poèeo nestajati u trenutku
kada je proslavio pedesetu godišnjicu svoga osnutka (1952.
– 2002.) i šezdeset i šestu godišnjicu istraÞivaèkog rada
(1936. – 2002.), te preselio u novu, velebnu zgradu, uvijek
je bio otvoren za razlièite naèine razmišljanja i bio je
uspješan bez obzira na drÞavu, društveno ureðenje i gospo-
darske prilike koje su ga okruÞivale. Nije IstraÞivaèki institut
bio neko idealno mjesto, imao je on, kao i svaka druga orga-
nizacija, svoje dobre i loše strane, no zahvaljujuæi svim
svojim zaposlenicima, njihovu znanju i entuzijazmu, tim-
skom radu i kulturi koja je omoguæavala otvorenu komuni-
kaciju, razmjenu znanja i ideja, uvijek je bio ispred regio-
nalnog vremena, sinhroniziran sa svjetskim. To mu je i
omoguæilo uspjeh, ali je, na neki naèin, bilo i kobno.
Svjetska organizacija za intelektualno vlasništvo (World In-
telectual Property Oganization, WIPO) na svojim inter-
netskim stranicama navodi PLIVU, uz neka sveuèilišta u
SAD-u, kao primjer78 proaktivne strategije licenciranja koja
je omoguæila maksimalnu prisutnost na trÞištu novostvore-
nog proizvoda i zaradu, ne samo od vlastite prodaje veæ i od
tantijema. WIPO donosi i cijelu prièu o azitromicinu pod
naslovom “Azitromicin: najprodavanijij svjetski antibiotik –
PLIVA” (engl. “Azithromycin: A world best-selling antibiotic
– PLIVA”)2prikazujuæi kako relativno mala farmaceutska tvr-
tka, s malim ulaganjima u istraÞivanje i razvoj u svjetskim
mjerilima, moÞe profitirati od sustavnog pristupa zaštiti in-
telektualnog vlasništva potpomognutog odgovarajuæom po-
slovnom politikom.
Azitromicin je, nesumnjivo, najveæi PLIVIN uspjeh, znan-
stveni i komercijalni, ali i veliko dostignuæe u hrvatskoj
znanstvenoj povijesti, s aspekta komercijalizacije znanstve-
nih istraÞivanja do sada sigurno jedno od najveæih. On je
ujedno i velik doprinos znanosti, medicini i poboljšanju
kvalitete Þivota na globalnoj razini. Azitromicin je PLIVU
svrstao u red malobrojnih farmaceutskih kuæa u svijetu koje
su otkrile novi blockbuster, a Hrvatsku meðu nekoliko ze-
malja na svijetu koje imaju svoj antibiotik.
Bilo bi dobro kada bismo poduzeli sve, ne samo na papiru
nego i u praksi, kako bi se azitromicinu što skorije pridruÞili
neki drugi slièni uspjesi, iz drugih organizacija ili partnerskih
timova, i kada bi WIPO na svojim web stranicama, uz prièu
o PLIVI, donio i neki drugi case study iz Hrvatske, pa da se i
praktièno, a ne samo teoretski, (opet) pribliÞimo ekonomiji i
društvu znanja.
ZAHVALA
Neprocjenjiv doprinos ovom radu, a posebice njegovu kemij-
skom dijelu, dale su izumiteljice azitromicina – mr. sc. Gabri-
jela Kobrehel i dr. sc. Gorjana Lazarevski – koautorice ve-
likog broja patenata i radova u podruèju azalidne kemije, što
ih svrstava u vrhunske svjetske struènjakinje u tom podruèju,
koje zbog svoje skromnosti nisu Þeljele biti deklarirane kao
koautorice. Pisanje rada, trideset godina nakon izuma azitro-
micina, ne bi bilo moguæe bez pedantnosti i organiziranosti
mr. sc. G. Kobrehel, koja je, od svih izumitelja, najizravnije
bila prisutna tijekom svih faza istraÞivanja vezanih uz azitro-
micin, te nenadmašna pamæenja (koje ukljuèuje i brojeve
patenata) dr. sc. Gorjane Lazarevski, koja je svoje ogromno
znanje, ne samo sintetske kemije veæ i NMR-a i patenata, sve
do nedavno nesebièno prenosila mladim istraÞivaèima Istra-
Þivaèkoga instituta. Autorica rada od srca zahvaljuje objema
izumiteljicama na lijepim danima provedenim u Laboratoriju
za kemijske transformacije makrolidnih antibiotika poèet-
kom 1990-ih koji su je, barem djelomièno, kvalificirali za pi-
sanje ovog rada te na sjeæanjima, savjetima i korekcijama
koji su postali njegovim sastavnim dijelom.
Tumaè osnovnih pojmova
makrolidi – spojevi koje karakterizira makrolaktonski prsten (npr.
12-, 14-, 15-, 16-, 17- ili 18-eroèlani) i glikozidno vezani šeæeri
eritromicin A – makrolidni antibiotik s 14-eroèlanim
prstenom (2, slika 1)
azalidi – potklasa makrolida koju karakterizira makrolidni prsten s
dušikom u prstenu
azitromicin – makrolidni antibiotik s 15-eroèlanim prstenom i
metiliranim dušikom te glikozidno vezanim šeæerima – kladino-
zom i desozaminom na poloÞajima 3 i 5 makrocikla; prvi pred-
stavnik klase azalida; otkriven u PLIVI (1, slika 1)
unakrsna rezistencija (engl. cross-resistance) – pojava otpornosti
na djelatnu supstanciju kao posljedica izloÞenosti bakterije sup-
stanciji sliènog djelovanja tj. posljedièna pojava rezistentnosti i na
druge ili na sve lijekove iz iste klase
azitromicin dihidrat – jedan od kristalnih oblika (vs. amorfni oblik)
azitromicina u èijoj kristalnoj strukturi na jednu molekulu azitromi-
cina dolaze dvije molekule vode
polimorfi i pseudopolimorfi – razlièiti oblici (kristalni ili amorfni)
jednog spoja i njegovih solvata (npr. azitromicin monohidrat,
azitromicin dihidrat); s patentnog je aspekta vaÞno da se razlièiti
polimorfi istoga spoja mogu zasebno patentno zaštititi
Sumamed – od PLIVE zaštiæeno trÞišno ime (engl. brand name)
pod kojim se azitromicin prodaje na hrvatskom i na nekim drugim
trÞištima
Zithromax – od Pfizera zaštiæeno trÞišno ime pod kojim se azitro-
micin prodaje na amerièkom i na veæini drugih svjetskih trÞišta
PLIVA3– prva farmaceutska tvrtka u ovom dijelu Europe osnovana
1921. godine u Karlovcu pod imenom Kaštel; nekadašnja najveæa
jugoslavenska farmaceutska tvrtka, a zatim hrvatska koja izlaskom
na zagrebaèku i londonsku burzu postaje meðunarodna; tijekom
1990-ih godina najveæa farmaceutska tvrtka u srednjoj i istoènoj
Europi; 2005. godine kupuje ju amerièka kompanija Barr; 2008.
godine Teva kupuje Barr, a time i PLIVU, pa danas PLIVA, kao
iskljuèivo generièka kompanija (bez vlastita istraÞivanja novih lije-
kova), posluje u sklopu Teve, globalne farmaceutske kompanije sa
središtem u Izraelu; Tevino generièko poslovanje najveæe je na
svijetu
Pfizer4– najveæa svjetska farmaceutska tvrtka, èije se poslovanje
temelji na istraÞivanju novih kemijskih entiteta (tzv. izvorni li-
jekovi)
izvorni lijek (engl. proprietary drug) – posve nov lijek nastao na te-
melju istraÞivanja novih kemijskih entiteta èiji rezultati se patentno
zaštiæuju; prolazi dugotrajna klinièka ispitivanja; za vrijeme traja-
nja patentne zaštite (obièno 20 godina) samo vlasnik patenta
moÞe proizvoditi lijek ili moÞe to pravo licencirati nekom drugom
uz odgovarajuæu naknadu
generièki lijek (engl. generic drug) – kopija lijeka koja je identièna
izvornom lijeku s obzirom na dozu, sigurnost i naèin uporabe, me-
hanizam i jaèinu djelovanja te kvalitetu i namjenu; moÞe doæi na
trÞište tek nakon što istekne patentna zaštita izvornog lijeka
Z. BANIÆ TOMIŠIÆ: Prièa o azitromicinu, Kem. Ind. 60 (12) 603–617 (2011) 613
patent – isprava kojom se na odreðeno vrijeme zaštiæuje iskljuèivo
pravo iskorištavanja nekog izuma u zamjenu za njegovu javnu ob-
javu; patent vrijedi samo na podruèju za koje je izdan (drÞava);
patent predstavlja vlasništvo èiju uporabu vlasnik moÞe dopustiti
drugim osobama na odreðeno vrijeme davanjem licencije ili ga u
potpunosti prenijeti na druge osobe
PCT (engl. Patent Cooperation Treaty) – sporazum koji omoguæuje
da se u roku od dvanaest mjeseci od datuma podnošenja prve pri-
jave izuma podnese meðunarodna patentna prijava (tzv. prijava
PCT) kojom se istodobno zapoèinje postupak zaštite izuma paten-
tom u veæem broju odabranih drÞava
first-to-invent – u doslovnom prijevodu: onaj koji je prvi izumio –
princip amerièkog patentnog prava kojim se patent dodjeljuje
onom tko moÞe dokazati da je prvi došao do izuma, neovisno o
tome tko je prvi predao prijavu izuma
first-to-file – u doslovnom prijevodu: onaj koji je prvi predao
prijavu – princip europskog patentnog prava kojim se patent
dodjeljuje onom tko prvi preda prijavu izuma, neovisno o tome
tko je prvi došao do izuma
state-of-the-art – trenutaèno stanje tehnike; u smislu patentnog
ispitivanja: sve što je postalo pristupaèno javnosti u svijetu, pisa-
nim ili usmenim putem, uporabom ili na bilo koji drugi naèin prije
datuma podnošenja prijave izuma
licencija – dopuštenje za upotrebu neèega koje daje vlasnik; u
ovom radu: ugovor kojim vlasnik patenta dopušta drugoj ugovornoj
strani primjenu patenta uz odreðene uvjete
tantijema (engl. royalty) – postotak od zarade na prodaji gotovog
proizvoda koji onaj koji je kupio licenciju isplaæuje onome tko mu
je licenciju prodao
Literatura*
References
1. Google, URL: http://www.google.hr/ (15.8.2011.).
2. A world best-selling antibiotic – PLIVA, World Intelectual Pro-
perty Organization, URL: http://www.wipo.int/sme/en/case_
studies/pliva.htm (15. 8. 2011.).
3. PLIVA, URL: http://www.pliva.hr/.
4. Pfizer, URL: http://www.pfizer.com/home/.
5. Agencija za lijekove i medicinske proizvode, Zagreb,
URL: http://www.almp.hr/?ln=hr&w=lijekovi popis_lijekova
(23. 8. 2011.).
6. Orange Book, URL: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/
cder/ob/docs/tempai.cfm (15. 8. 2011.).
7. Izvorno hrvatsko, URL: http://www2.hgk.hr/znakovi/izvorno/
izvorno.asp (15. 8. 2011.).
8. Sumamed, Uputa o lijeku, Agencija za lijekove i medicinske
proizvode, Zagreb: kapsule URL: http://www.almp.hr/upl/li-
jekovi/PIL/UP-I-530-09-05-02-258.pdf; tablete, URL: http://
www.almp.hr/upl/lijekovi/PIL/UP-I-530-09-09-02-560.pdf;
sirup, URL:http://www.almp.hr/upl/lijekovi/PIL/UP-I-530-09-
05-02-255.pdf (30. 9. 2011.).
9. A. E. Yonath, The amazing ribosome, its tiny enemies and
hints about its origin, XXII. hrvatski skup kemièara i kemijskih
inÞenjera, 13.–16. 2. 2011., Zagreb, Knjiga saÞetaka, saÞetak
PL, str. 3.
10 G. M. Bright, A. A. Nagel, J. Bordner, K. A. Desai, J. N. Dibrino,
J. Nowakowska, L. Vincent, R. M. Watrous, F. C. Sciavolino, A.
R. English, J. A. Retsema, M. R. Anderson, L. A. Brennan, R. J.
Borovoy, C. R. Cimochowski, J. A. Faiella, A. E. Girard, D. Gi-
rard, C. Herbert, M. Manousos, R. Mason, Synthesis in vitro
and in vivo activity of novel 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeryth-
romycin A derivatives; A new class of macrolide antibiotics,
the azalides, J. Antibiot. 41 (1988) 1029–1047.
11. Azitromicin u Wikipediji, URL: http://en.wikipedia.org/wiki/
Azithromycin (15. 8. 2011.).
12. Bibliografija znanstvenih i struènih radova – PLIVA 1921.–
1991., K. Kovaèeviæ (ur.), PLIVA, Zagreb, 1991.
13. PLIVA '70, 1921.–1991., A. Æapeta (ur.), PLIVA, Zagreb,
1991.
14. Povjesnica PLIVE, A. Æapeta (ur.), PLIVA, Zagreb, 1996.
15. S. Ðokiæ, Z. Tamburašev (PLIVA),Erythromycin oxime and
9-amino-3-O-cladinosyl-5-O-desosaminyl-6-11-12-trihydroxy-
-2,4,6,8,10,12-hexamethyl-pentadecane-olide, SAD pat. pri-
java (prioritet) US 1967/0660895 (16. 8. 1967.); patent US
3,478,014 (11. 11. 1969.).
16. S. Ðokiæ, Z. Tamburašev (PLIVA), Postupak za dobivanje
9-amino-3-O-kladinozil-5-O-desozaminil-6,11,12-trihidro-
ksi-2,4,6,8,10,12-heksametilpentadekan-13-olida (9-amino-
-eritromicina), jug. pat. prijava P-1046/64 (27. 7. 1964.);
njem. pat. prijava (prioritet) DE 1967/P042498 (29. 6. 1967.);
patent DE 1593961 B1 (12. 8. 1971.).
17. Z. Tamburašev, Studije u redu eritromicina, doktorska diserta-
cija, Tehnološki fakultet Sveuèilišta u Zagrebu, Zagreb, 1965.
18. S. Ðokiæ, Z. Tamburašev, Erythromycin study: 9-amino-
-3-O-cladinosyl-5-O-desosaminyl-6,11,12-trihydroxy-2,4,6,8,
10,12-hexamethylpentadecane-13-olide, Tetrahedron Lett.
17 (1967) 1645.
19. T. Miloviæ, S. BlaÞekoviæ, Lj. Golubiæ Bregant, Hrvatski izumi-
telji kroz povijest / Croatian Inventors through History, DrÞav-
ni zavod za intelektualno vlasništvo, Zagreb, 2006.
20. Z. Tamburašev, G. Vazdar, S. Ðokiæ (PLIVA), Postupak za pri-
premu acil derivata eritromicin oksima, jug. pat. prijava (prio-
ritet) P-1540/67 (3. 8. 1967.); patent YU 31319 B (30. 4.
1973.); patent US 3,574,185 (6. 4. 1971.).
21. Z. Tamburašev, G. Vazdar, S. Ðokiæ (PLIVA), Postupak za pri-
premu acil derivata 9-amino-3-O-kladinozil-5-O-desozami-
nil-6,11,12-trihidroksi-2,4,6,8,10,12-heksametilpentadekan-
-13-olida (eritromicilamina), jug. pat. prijava (prioritet)
P-1541/67 (3. 8. 1967.); patent YU 31320 B (30. 4. 1973.);
patent US 3,538,076 (3. 11. 1970.).
22. G. Kobrehel, Z. Tamburašev, S. Ðokiæ (PLIVA), Postupak za
pripravu derivata N-(benzensulfonil)-eritromicilamina, jug.
pat. prijava (prioritet) P-151/73 (19. 1. 1973.); patent YU
35369 B (31. 12. 1980.); patent DE 2402200 C2 (11. 3.
1982.).
23. G. Radobolja, Z. Tamburašev, S. Ðokiæ (PLIVA), Postupak za
dobivanje derivata N-(benzensulfonil)-5-O-desozaminil-eri-
tromicilamina, jug. pat. prijava (prioritet) P-97/74, (14. 1.
1974.); patent YU 35363 B (31. 12. 1980.); patent US
3,939,144 (17. 2. 1976.).
24. Z. Tamburašev, G. Vazdar, S. Ðokiæ, Erythromycin series II:
Acylation of erythromycin oxime and 9-amino-3-O-cla-
dinosyl-5-O-desosaminyl-6,11,12-trihydroxy-2,4,6,8,10,12-
-hexamethylpentadecane-13-olide with ester chlorides of di-
carboxylic acids, Croat. Chem. Acta 39 (1967) 245.
25. Z. Tamburašev, S. Ðokiæ, Erythromycin series III: Acylation of
erythromycin oxime and 9-amino-3-O-cladinosyl-5-O-desos-
aminyl-6,11,12-trihydroxy-2,3,5,8,10,12-hexamethylpenta-
decane-13-olide with chlorides of some alyphatic monocar-
boxylic acids, Croat. Chem. Acta 40 (1968) 93.
26. G. Kobrehel, Z. Tamburašev, S. Ðokiæ, Erythromycin series IV:
Thin-layer chromatography of erythromycin, erythromycin
oxime, erythromycylamine and their acyl derivatives, J. Chro-
matogr. 133 (1977) 415.
614 Z. BANIÆ TOMIŠIÆ: Prièa o azitromicinu, Kem. Ind. 60 (12) 603–617 (2011)
*Patenti su citirani na naèin da je navedena prijava izuma relevantna za
prioritet te priznati patenti za jednu ili više zemalja; nisu navedene prija-
ve u svim odabranim zemljama niti svi priznati patenti.
27. T. Lazarevski, Z. Tamburašev, S. Ðokiæ, Erythromycin series V:
Quantitative analysis of cladinose and methyl cladinoside by
densitometry of thin-layer chromatograms, J. Chromatogr.
132 (1977) 309.
28. T. Lazarevski, G. Radobolja, S. Ðokiæ, Erythromycin VI: Kine-
tics of acid-catalyzed hydrolysis of erythromycin oxime and
erythromycylamine, J. Pharm. Sci. 67 (1978) 1031.
29. G. Kobrehel, Z. Tamburašev, S. Ðokiæ, Erythromycin series
VIII: Synthesis and biological activity of N-(substituted-benze-
nesulfonyl)erythromycilamines, Eur. J. Med. Chem. Chim.
Ther. 13 (1978) 83.
30. D. Tomljanoviæ, V. Gomerèiæ, G. Kobrehel, Z. Tamburašev,
Toxicological examination of some new erythromycine deri-
vatives in SPF mice, Iugosl. Physiol. Pharmacol. Acta 14
(1978) 270.
31. T. Lazarevski, Kiselo katalizirana hidroliza eritromicinoksima i
eritromicil amina, magistarski rad, Tehnološki fakultet Sveuèi-
lišta u Zagrebu, Zagreb, 1974.
32. G. Kobrehel, Sinteza N-(supstituiranih-benzensulfonil)-eritr-
omicilamina i neka njihova biološka svojstava, magistarski
rad, Tehnološki fakultet Sveuèilišta u Zagrebu, Zagreb, 1977.
33. G. Radobolja, Hidroliza N-(supstituiranih-benzensulfonil)eri-
tromicilamina, magistarski rad, Tehnološki fakultet Sveuèilišta
u Zagrebu, Zagreb, 1977.
34. G. Kobrehel, G. Radobolja. Z. Tamburašev, S. Ðokiæ (PLIVA),
Postupak za pripravu 11-aza-4-O-kladinozil-6-O-desozaminil-
-15-etil-7,13,14-trihidroksi-3,5,7,9,12,14-heksametil-oksa-ciklo-
pentadekan-2-ona i njegovih derivata, jug. pat. prijava (prioritet)
P-768/79 (2. 4. 1979.); patent YU 43116 B (30.4.1989); 11-aza-
10-deoxo-10-dihydroerythromycin A and derivatives thereof as
well as a process for their preparation, patent US 4,328,334 (4. 5.
1982.).
35. S. Ðokiæ, G. Kobrehel, G. Lazarevski, N. Lopotar, Z. Tambu-
rašev, B. Kamenar, A. Nagl, I. Vickoviæ, Erythromycin series.
Part 11. Ring Expansion of Erythromycin A Oxime by the
Beckmann Rearrangement, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1
(1986) 1881–1890.
36. S. Ðokiæ, G. Kobrehel, G. Lazarevski, Erythromycin series XII.
Antibacterial in vitro evaluation of 10-dihydro-10-deoxo-11-
-azaerythromycin A: Synthesis and structure-activity relation-
ship of its acyl derivatives, J. Antibiot. 40 (7) (1987) 1006–1015.
37. G. Lazarevski, G. Kobrehel, A. Naranða, Z. Baniæ Tomišiæ
(PLIVA), Novi sekomakrolidi iz reda eritromicina A i postupak
za njihovo dobivanje, hrv. pat. prijava (prioritet) HR 97/0141
(12. 3. 1997.); patent US 6,077,944 (20. 6. 2000.).
38. G. Lazarevski, G. Kobrehel, A. Naranða, Z. Baniæ Tomišiæ, B.
Metelko, Acid catalyzed ring opening reactions of 6-deoxy-9-
-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A 6,9-cyclic imino et-
her, J. Antibiotics 51 (9) (1998) 893–896.
39. G. Kobrehel, S. Ðokiæ (PLIVA), Postupak za pripravu N-metil-
-11-aza-10-deokso-10-dihidro-eritromicina A i njegovih deri-
vata, jug. pat. prijava (prioritet) P-592/81 (6. 3. 1981.); patent
YU 43006 B (28. 2. 1989.); Nouveux dérivativés de l'é-
rythromycine A, procédé pour leur préparation et leur utilisa-
tion comme substances anti-bactériennes, patent BE 892.357
(1. 7. 1982.); 11-methyl-11-aza-4-O-cladinosyl-6-O-d-
esosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-
hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one and derivatives
thereof, patent US 4,517,359 (14. 5. 1985.).
40. S. Ðokiæ, G. Kobrehel, N. Lopotar, B. Kamenar, A. Nagl, D.
Mrvoš, Erythromycin Series. Part 13. Synthesis and Structure
Elucidation of 10-Dihydro-10-deoxo-11-methyl-11-azaerythro-
mycin A, J. Chem. Research (S) (1988) 152–153; J. Chem.
Res. (M) (1988) 1239–1261.
41. G. Kobrehel, S. Ðokiæ (PLIVA), Postupak za pripravu
7,16-dioksa-2-aza-10-O-kladinozil-12-O-desozaminil-4,5-di-
hidroksi-6-etil-3,5,9,11,13,15-heksametilbiciklo/11.2.1/heksa-
deka-1/2/-en-8-ona, jug. pat. prijava P-2764/82 (14. 12.
1982.); patent YU 43106 B (28. 2. 1989.).
42. G. Kobrehel, S. Ðokiæ (PLIVA), Postupak za pripravu 11-aza-
-4-O-kladinozil-6-O-desozaminil-15-etil-7,13,14-trihidroksi-3,
5,7,9,12,14-heksametil-oksa-ciklopentadekan-2,10-diona i
njegovih acil derivata, jug. pat. prijava (prioritet) P-651/83
(17. 3. 1983.); patent YU 44222 B (30. 4. 1990.).
43. N. Lopotar, G. Kobrehel, M. Èoriæ, S. Ðokiæ (PLIVA), Postupak
za pripravu 7,16-dioksa-2-aza-10-O-kladinozil-12-O-desoz-
aminil-4,5-dihidroksi-6-etil-3,5,9,11,13,15-heksametil-bicik-
lo/11.2.1/heksadeka-1/2/-en-8-ona, jug. pat. prijava (priori-
tet) P-1553/83 (18. 7. 1983.); patent YU 43658 B (31. 10.
1989.); eu. pat. prijava EP 0 137 132 A3 (2. 4. 1986.); patent
HU 194 272 B (28. 1. 1988.).
44. Z. Vajtner, N. Lopotar, G. Kobrehel, S. Ðokiæ (PLIVA), Postu-
pak za pripravu 11-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicina A
elektrokemijskom reakcijom, jug. pat. prijava (prioritet)
P-340/85 (4. 3. 1985.); patent YU 43402 B (30. 6. 1989.); pa-
tent AT 387 391 B (10. 1. 1989.).
45. Z. Vajtner, N. Lopotar, S. Ðokiæ (PLIVA), Postupak za pripravu
kompleksa N-metil-11-aza-10-deokso-10-dihidroeritromic-
ina A i 11-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicina A s metali-
ma, jug. pat. prijava (prioritet) P-1592/86 (12. 9. 1986.); pa-
tent HR P930887 B1 (30. 4. 1996.); patent EP 0 259 789 B1
(15. 7. 1992.).
46. S. Ðokiæ, Z. Vajtner, H. Krnjeviæ, N. Lopotar, L. Kolaèny-Babiæ
(PLIVA), Novi kompleksi odnosno helati antibiotika s dvova-
lentnim i/ili trovalentnim metalima i postupci za njihovo dobi-
janje, jug. pat. prijava (prioritet) P-455/90, (7. 3. 1990.); pa-
tent HR P940256 B1 (31. 10. 1998.); patent US 5,498,699
(12. 3. 1996.); patent EP 0 445 743 B1 (25. 9. 1996.).
47. G. Kobrehel, G. Lazarevski, S. Ðokiæ (PLIVA), O-metil derivati
azitromicina, metode i intermedijeri za njihovo dobivanje, te
metode priprave i upotrebe kao farmaceutskih preparata, jug.
pat. prijava (prioritet) P-1409/90 (18. 7. 1990.); patent HR
P920491 B1 (31. 10. 1998.); patent US 5,250,518 (5. 10.
1993.); patent EP 0 467 331 B1 (2. 11. 1995.).
48. G. Radobolja, Z. Tamburašev, T. Lazarevski, S. Ðokiæ,
Erythromycin series. IX. Acid Solvolysis of N-/4-Substituted
Benzensulfonyl/Erythromycilamines, Croat. Chem. Acta 58
(1985) 219.
49. T. Tambiæ, S. Ðokiæ, D. Davila, L. Kolaèny-Babiæ, Erythromycin
series 14. Antibacterial activity of 15-membered macrolide
antibiotic azithromycin. Acta Pharm. Jugosl. 39 (1989) 233.
50. S. Gamulin, S. Šimaga, S. Ðokiæ, Erythromycin series. Part 16.
Determination of serum protein binding of erythromycin and
azithromycin. Period. Biol. 91 (1989) 235.
51. G. Kobrehel, G. Lazarevski, S. Ðokiæ, L. Kolaèny-Babiæ, Synt-
hesis and antibacterial activity of O-methylazithromycin deri-
vatives, J. Antibitiotics 45 (4) (1992) 527–534.
52. N. KujundÞiæ, G. Kobrehel, Z. Baniæ, Ý. Kelneriæ, B. Kojiæ-Pro-
diæ, Azalides: synthesis and antibacterial activity of novel
9a-N-(N'-substituted carbamoyl and thiocarbamoyl derivati-
ves of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A, Eur. J. Med.
Chem. 30 (1995) 455–462.
53. W. Schönfeld, S. Mutak, Azithromycin and novel azalides, u
W. Schönfeld and H. A. Kirst (ur.), Macrolide Antibiotics,
Birkhäuser Verlag, Basel. Switzerland, 2002, str. 73–95.
54. S. Mutak, Azalides from azithromycin to new azalide derivati-
ves, J. Antibiot 60 (2) (2007) 85–122.
55. Dainippon Sumitomo Pharma, URL: http://www.ds-phar-
ma.com/ (15. 8. 2011.).
56. SCRIP No. 757, 5.1.1983. str. 143. prenesen saÞetak: L. Ko-
laèny-Babiæ, G. Kobrehel, M. Jakovina, S. Ðokiæ, D. Davilla:
Biological activity of 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin
A and its derivatives, 3rd Mediterranean Congress of Chemo-
therapy, 21. – 24. 9. 1982., Dubrovnik, Programme and Ab-
stracts, No. 200, p. 104; Scrip – URL: http://www.scripintelli-
gence.com/home/ (15. 8. 2011.)
Z. BANIÆ TOMIŠIÆ: Prièa o azitromicinu, Kem. Ind. 60 (12) 603–617 (2011) 615
57. N. Lopotar, Wittigova reakcija na eritromicinu A, magistarski
rad, Tehnološki fakultet Sveuèilišta u Zagreb, Zagreb, 1981.
58. G. M. Bright (Pfizer), N-methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-
erythromycin A, intermediates therefor, SAD pat. prijava
(prioritet) US 399401 A (19. 7. 1982.) i US 441981 A (15. 11.
1982.); patent US 4,474,768 (2. 10. 1984.); patent EP 0 101
186 B1 (5. 11. 1986.).
59. G. M. Bright (Pfizer), Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-
-9a-homoerythromcin A derivatives and intermediates there-
fore, SAD pat. prijava (prioritet) US 509538 A (30. 6. 1983.);
patent US 4,464,527 (7. 8. 1984.); patent EP 0 132 944 B1
(30. 12. 1986.).
60. Temeljem podataka dobivenih od DrÞavnog zavoda za inte-
lektualno vlasništvo, Zagreb.
61. A. AmbroÞiæ-Paiæ, Pametan lijek osvaja svijet (intervju s dr. sc.
S. Ðokiæem), Jugoslavenska Þenska revija SVIJET, Vjesnik, Za-
greb, 6. 1. 1989., str. 10–11.
62. B. Kamenar, A. Nagl, D. Mrvoš, Strukturno istraÞivanje 11-me-
tilaza-10-deoxso-10-dihidroeritromicina A (DCH3), X Sasta-
nak kemièara Hrvatske, 16.–18. 2. 1987. i Jugoslavensko
savjetovanje o kemijskim opasnostima i sigurnosti u industriji,
19.–20. 2. 1987., Savez kemièara i tehnologa Hrvatske i
Hrvatsko kemijsko društvo, Zagreb, Sinopsis radova, A-2, str.
29.
63. D. Mrvoš, Pregled strukturnih istraÞivanja novih makrolidnih
antibiotika, Sekcija za nastavu kemije Hrvatskog kemijskog
društva, 1. 2. 1988., Zagreb.
64 B. Kamenar, D. Mrvoš-Sermek, I. Vickoviæ, A. Nagl, Structure
of 10,10-Dihydro-10-deoxo-10a-methyl-10a-aza-10a-homo-
erythronolide A, Acta Cryst. C 46 (1990) 1964.
65. B. Kamenar, D. Mrvoš-Sermek, Z. Baniæ, A. Nagl, G. Kobrehel,
Crystal and Molecular Structure of 9-deoxo-9a-ethyl-9a-aza-
-9a-homoerythronolide A, Croat. Chem. Acta 64 (2) (1991)
153–160.
66. G. M. Sheldrick, B. Kojiæ-Prodiæ, Z. Baniæ, G. Kobrehel, N.
KujundÞuæ, Structure od 9-deoxo-9a-N-[N'-(4-piridyl)-carb-
amoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A and conformational
analysis of analogous 9a-aza 15-membered azalides in the so-
lid state, Acta Cryst. B51 (1995) 358–366.
67. G. Lazarevski, M. Vinkoviæ, G. Kobrehel, S. Ðokiæ, B. Metelko,
D. Vikiæ-Topiæ, Conformational analysis of azithromycin by
nuclear magnetic resonance spectroscopy and molecular mo-
delling, Tetrahedron 49 (3) (1993) 721–730.
68. G. Lazarevski, M. Vinkoviæ, G. Kobrehel, S. Ðokiæ, B. Metelko,
Conformatinoal analysis of 9-deoxo-9a-aza-9a- and 9-deo-
xo-8a-aza-8a-homoerythromycin A 6,9-cyclic iminoethers,
Tetrahedron 50 (42) (1994) 12201–12210.
69. D. J. M. Allen, K. M. Nepveux (Pfizer), Azithromycin dihydra-
te, meðunar. pat. prijava (prioritet) PCT/US87/1612A (9. 7.
1987.) / WO 1989/000576 A1 (26. 1. 1989.); patent US
6,268,489 B1 (31. 7. 2001.); patent EP 0 298 650 B1
(5.2.1992.); patent YU 45075 B (31. 8. 1991.).
70. M. Èoriæ, B. Prester, J. Fabijaniæ, K. Ivaniševiæ, D. Grguriæ
(PLIVA), Postupak za pripravu azitromicin dihidrata iz azitro-
micin monohidrata, jug. pat. prijava (prioritet) P-638/91 (9. 4.
1991.); hrv. pat. prijava HR 92/1491 (25. 9. 1992.); patent
HR P921491 B1 (31. 10. 1999.).
71. Ne Þeli biti naveden, M. Vinkoviæ, M. Orešiæ, E. Meštroviæ, A.
Danilovski, A. Dumboviæ, Z. KneÞeviæ, G. Lazarevski, D. Filiæ,
D. Cinèiæ, K. Lazariæ, D.-K. Buèar (PLIVA), Rompski pseudo-
polimorfi 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A,
hrv. pat. prijava (prioritet) HR P20020614A A2 (22. 7. 2002.);
M. Dumiæ, M. Vinkoviæ, et al., Amorphous 9-deoxo-9a-aza-
9a-methyl-9a-homoerithromycin A, process for preparing the
same, and uses thereof, patent US 6,936,591 B2 (30. 8.
2005.).
72. M. Dumiæ, Z. KneÞeviæ, G. Lazarevski, D. Cinèiæ, D. Filiæ, K. La-
zariæ, M. Vinkoviæ, M. Orešiæ, E. Meštroviæ, A. Danilovski, A.
Dumboviæ,D.-K. Buèar (PLIVA), Izostrukturni pseudopolimor-
fi 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, hrv. pat.
prijava (prioritet) HR P20020231A A2 (18. 3. 2002.); patent
US 7,569,549 B2 (4. 8. 2009.); patent EP 1 485 393 B1 (19.
8. 2009.).
73. ACS, Heroes of Chemistry, URL: http://portal.acs.org/por-
tal/acs/corg/content?_nfpb=true&_pageLabel=PP_SUPER-
ARTICLE&node_id=1464&use_sec=false&sec_url_var=re-
gion1&_uuid=1fe90247-1104-4f60-8871-fd8b3cf74ffe
(30. 9. 2011.).
74. S. Ðokiæ, Utjecaj znanstveno-istraÞivaèkog rada na razvoj rad-
ne organizacije PLIVA – Zagreb, II. Jugoslavensko savjetovanje
o unapreðenju pronalazaštva i tehnièkih inovacija u industriji i
rudarstvu, SSJ, Rijeka, 1973.
75. S. Ðokiæ, Scientific research and development in the transfer
of technology with a special emphasis on the transfer to deve-
loping countries, International Workshop. Management of
Transfer and Development of Technology in Public Enterpri-
ses in Developing Countries, ICPE, Ljubljana, 1978.
76. S. Ðokiæ, Zaštita industrijske svojine, patenti, te povezanost sa
standardizacijom, Seminar: “Standardizacija u kemijskoj in-
dustriji”, DUSH Zagreb, Cavtat, 1978.
77. S. Ðokiæ, Lj. Milosavljeviæ, Technology transfer in the field of
pharmacuetical industry in the developing countries. Back-
ground Paper, III International Conference “Transfer and de-
velopment of technology”, Savezni zavod za meðunarodnu,
nauènu, prosvetno-kulturnu i tehnièku suradnju, Beograd,
1979.
78. Christopher Kalanje, Leveraging Intellectual Property: Beyond
the ‘Right to Exclude’, World Intelectual Property Organiza-
tion, URL: http://www.wipo.int/sme/en/documents/leverag-
ing_ip.html (15. 8. 2011.).
616 Z. BANIÆ TOMIŠIÆ: Prièa o azitromicinu, Kem. Ind. 60 (12) 603–617 (2011)
SUMMARY
The Story of Azithromycin
Z. Baniæ Tomišiæ
The invention of azithromycin (1, Figure 1), the active pharmaceutical ingredient of the antibiotic
Sumamed (Croatian brand name by PLIVA; Zithromax by Pfizer in the USA) belongs among the
great achievements in the history of science in Croatia. From the viewpoint of commercialization
of research results, it may have been one of the greatest. In addition to contributing to science and
to medicine, azithromycin has also brought about an improvement in the quality of life on the
global level. Owing to its exceptional therapeutic properties, it has come to be one of the most
successful antibiotics worldwide. Marking the 30th anniversary of the azithromycin Yugoslav
patent application, this paper gives an overview of the research that led to its discovery and comes
with a list of papers and patents through which the drug has been made known to the public
(Table 1, Figures 4 and 6). The invention was due to the scientists from the Research Institute of
the pharmaceutical company PLIVA in Zagreb, Croatia, D. Sc. S. Ðokiæ, M. Sc. G. Kobrehel, D.
Sc. G. Lazarevski, and D. Sc. Z. Tamburašev (Figure 3). Azithromycin became the first
representative of the new class of 15-membered macrolides known as azalides after the
introduction of nitrogen in the macrocycle of erythromycin A (2, Figure 1). Its synthesis involved
several steps (Figure 2): oximation of erithromycin A, Beckmann rearrangement of erythromycin
A oxime with aromatic sulphochlorides, reduction of the produced erithromycin A iminoether,
and final methylation of the nitrogen introduced in the macrocycle of erythromycin A. Because of
inadequate analytical support in the late 1970s and early 1980s, the precise structure of the LD
product (Figure 5) in the Beckmann rearrangement step of azithromycin synthesis was confirmed
only later as 7and not 6as assumed (Figure 5). Today, azithromycin is known under the common
chemical name of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-homoerythromycin A. This paper also deals with
the negotiations and signing of a contract between PLIVA, Croatian pharmaceutical company, the
patent holder, and Pfizer, one of the world largest pharmaceutical companies in the field of
proprietary research. The dihydrate form of azithromycin is also discussed. The azithromycin (i.e.
Sumamed and Zithromax) story, which dates from the second half of the last century, can be
considered as the first and foremost example of successful knowledge and technology transfer in
Croatia ever. On their web pages, the World Intellectual Property Organization (WIPO) reports
the PLIVA azithromycin story as a case study and excellent example of proactive licensing
strategy. For the discovery of azithromycin, in addition to receiving numerous awards, in the year
2000, PLIVA’s scientists D. Sc. S. Ðokiæ and M. Sc. G. Kobrehel, together with the representatives
from the US-based Pfizer, were granted the honorable titles of “Heroes of Chemistry 2000” by
the American Chemical Society (ACS), a non-profit association of American chemists and
chemical engineers, and the largest association of scientists in the world. This high award is rightly
taken to be also recognition of the achievement of PLIVA's entire team working on azithromycin.
The success of azithromycin has placed PLIVA among the few pharmaceutical companies in the
world that have developed their own blockbuster drug, and has entitled Croatia to join a small
group of nations that have developed a new antibiotic.
Trnsko 12, Received October 5, 2011
10 020 Zagreb, Croatia Accepted November 4, 2011
Z. BANIÆ TOMIŠIÆ: Prièa o azitromicinu, Kem. Ind. 60 (12) 603–617 (2011) 617
