ArticlePDF Available

Effect of omega-3 (DHA) on dementia disorders, including Alzheimer's disease in animal studies

Authors:

Abstract and Figures

Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia in old adults thus, concerning aging society, problem is getting more significant. The causes of AD are still not well known. Overproduction and accumulation of β-amyloid protein (Aβ) which build amyloid plaques are typical. The formation of neurofibrillary tangles and the loss of neurons constitute at AD pathogenesis are also important aspects. It is known that inflammatory processes have the important role in progress of AD pathogenesis. Behavioral research studies with animals proved that ω-3 acids (docosahexaenoic acid (DHA), α-linolenic acid (ALA) and eicosapentaenoic acid (EPA)) being antioxidants, have beneficial effect on cardio-vascular system and reduce pathology processes of dementia diseases. DHA diet supplementation in animals proved that ω-3 acids have positive influence on memory, attention, concentration and locomotor abilities in battery of tests such as 5/9 choice, X- or T-maze and activity wheel. If the results proven in animal models will be similar in clinical trials it can be suspect that ω-3 reached diet can improve quality of life of the elderly.
Content may be subject to copyright.
Streszczenie
Choroba Alzheimera stanowi najczęstszą przyczynę otępienia osób w wieku podeszłym, dlatego w per-
spektywie starzenia się społeczeństwa staje się coraz większym problemem. Jej przyczyny nie są do
końca wyjaśnione. Choroba Alzheimera cechuje się nadprodukcją i akumulacją amyloidu β (Aβ), który
tworzy blaszki starcze. Ważną rolę odgrywa również formowanie się zwyrodnień włókienkowych (NFT)
i utrata komórek nerwowych. Pojawiają się dowody, że procesy zapalne odgrywają istotną rolę w roz-
woju tej choroby. Wyniki badań behawioralnych prowadzonych na zwierzętach wskazują, że kwasy ω-3
(omega-3, n-3), posiadające właściwości przeciwutleniaczy, takie jak kwas dokozaheksaenowy – DHA
(22:6, ω-3), kwas eikozapentaenowy EPA (20:5, ω-3), kwas α-linolenowy ALA (18:3, ω-3) wpływają
korzystnie na układ sercowo-naczyniowy i opóźniają postęp chorób otępiennych. U zwierząt, których
dieta wzbogacona była w DHA, stwierdzono poprawę zdolności zapamiętywania, uwagi, koncentracji
oraz zdolności lokomotorycznych w odpowiednich testach np. wyboru 5/9, w przechodzeniu labiryntów
i teście koła obrotowego. Jeżeli wyniki prowadzone na zwierzętach znajdą swoje odzwierciedlenie w
badaniach klinicznych to istnieje przypuszczenie, że odpowiednio zbilansowana dieta bogata w kwasy
ω-3 może przyczynić się do poprawy jakości życia osób w wieku podeszłym.
Copyright © 2010 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego
PGP 136
artykuł poglądowy opinion article
PSYCHOGERIATRIA POLSKA 2010;7(2):71-82
Wpływ kwasów omega-3 (DHA)
na zaburzenia otępienne, w tym chorobę
Alzheimera w badaniach zwierzęcych
Effect of omega-3 (DHA) on dementia disorders,
including Alzheimer’s disease in animal studies
Stańczykiewicz Bartłomiej1, Nowacki Dorian2, Jakubik Marta1,
Rymaszewska Joanna1
1 Pracownia Psychiatrii Konsultacyjnej i Medycyny Behawioralnej, Katedra i Klinika Psychiatrii, Akademia Medyczna
we Wrocławiu
2
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Zawodowych i Nadciśnienia Tętniczego, Akademia Medyczna we Wrocławiu
Słowa kluczowe: wielonienasycone kwasy tłuszczowe (PUFA),
podstawowe kwasy tłuszczowe (EFA), testy behawioralne
Key words: Polyunsaturated Fatty Acids – PUFA, Essentials fatty acids – EFAs,
Behavioral tests
Adres do korespondencji:
Bartłomiej Stańczykiewicz
Wyb. Pasteura 10, 50-367 Wrocław
b.stanczykiewicz@psych.am.wroc.pl
Tel.: +48 71 784-1628; fax.: +48 71 784-1602
72
Bartłomiej Stańczykiewicz i wsp.:
Wpływ kwasów DHA na zaburzenia otępienne
Abstract
Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of dementia in old adults thus, concerning aging
society, problem is getting more significant. The causes of AD are still not well known. Overproduction
and accumulation of β-amyloid protein (Aβ) which build amyloid plaques are typical. The formation
of neurofibrillary tangles and the loss of neurons constitute at AD pathogenesis are also important
aspects. It is known that inflammatory processes have the important role in progress of AD pathoge-
nesis. Behavioral research studies with animals proved that ω-3 acids (docosahexaenoic acid (DHA),
α-linolenic acid (ALA) and eicosapentaenoic acid (EPA)) being antioxidants, have beneficial effect on
cardio-vascular system and reduce pathology processes of dementia diseases. DHA diet supplemen-
tation in animals proved that ω-3 acids have positive influence on memory, attention, concentration
and locomotor abilities in battery of tests such as 5/9 choice, X- or T-maze and activity wheel. If the
results proven in animal models will be similar in clinical trials it can be suspect that ω-3 reached diet
can improve quality of life of the elderly.
Wprowadzenie
Postęp medycyny przyczynia się do wzrostu średniej długości życia społeczeństwa. Z kolei zmiany
społeczno – demograficzne sprzyjają procesowi starzenia się społeczeństw krajów rozwiniętych. Wśród
konsekwencji tych zjawisk wymienić należy wzrost zachorowań na choroby wieku podeszłego. Może stać
się to jednym z największych problemów opieki zdrowotnej w przyszłości [1]. Zaburzenia trawienia,
wchłaniania i metabolizmu składników odżywczych przyczyniają się do rozwoju szeregu chorób, w tym
otępiennych, u osób starszych [1, 2]. Pojawiają się doniesienia, że odpowiednia dieta może pomagać
w zapobieganiu temu zjawisku. Potencjalny pozytywny wpływ długotrwałego, prawidłowego żywienia
opiera się na danych, iż składniki pokarmowe takie jak: pierwiastki mineralne, witaminy, kwasy tłusz-
cze ω-3 mogą mieć wpływ na spadek ryzyka występowania otępienia i zaburzeń funkcji poznawczych,
szczególnie u osób starszych [2].
Wiadomo, istotnym elementem diety jest kwas dokosaheksaenowy (ang. Docosahexaenoic Acid,
w skrócie DHA), należący do grupy kwasów ω-3 (ang. Polyunsaturated Fatty Acids, w skrócie PUFA).
Odgrywa on kluczową rolę w prawidłowym funkcjonowaniu mózgu, co pozwala wyciągnąć przypusz-
czenie, że suplementacja diety w powyższe kwasy może spełniać istotną rolę w zaburzeniach typu
otępiennego [3].
Choroba Alzheimera (ang. Alzheimer’s disease, w skrócie AD) stanowi najczęstszą przyczynę otępienia
w wieku podeszłym i charakteryzuje się stopniowym zanikiem pamięci i innych funkcji poznawczych
oraz charakterystycznymi zmianami neurozwyrodnieniowymi w mózgu [1, 4]. Cechują ją neuropato-
logiczne zmiany połączeń synaptycznych neuronów cholinoergicznych, glutamatergicznych, seroto-
nicznych, noradrenergicznych i gabaergicznych [5,6]. Uszkodzenia wszystkich wymienionych układów
przekazywania sygnału nerwowego są spowodowane gromadzeniem się blaszek starczych i splątków
neurofibrylarnych [5,6].
Blaszki starcze (ang. senile plaques) to nierozpuszczalne, toksyczne agregaty białek uporządkowane
w strukturę β – kartki [5,7]. Powstają z białka prekursorowego amyloidu (ang. Amyloid Precursor Pro-
tein, w skrócie APP) na drodze amyloidogennej, w której udział biorą β i γ sekretazy [8, 9]. Również
procesy zapalne, spowodowane złogami amyloidu β (w skrócie βA) odgrywają ważną rolę w rozwoju
choroby Alzheimera [10].
Splątki neurofibrylarne (ang. Neurofibrillary Tangles, w skrócie NFTs) tworzą białka neurofilamentów
oraz hiperfosforylowane białka τ [8]. Splątki neurofibrylarne blokują transport aksonalny [5], co przy-
czynia się do śmierci neuronu [8].
Wyróżnia się dwa typy choroby Alzheimera. Do pierwszego zalicza się rzadką, rodzinną AD [8]. Osoby
zapadające na tę postać choroby charakteryzują się mutacją w genie kodującym składnik γ sekretazy
– presenilinę 1 i 2 [8,11]. Znacznie częstsza jest tzw. sporadyczna postać choroby Alzheimera (SAD),
73
Bartłomiej Stańczykiewicz i wsp.:
Wpływ kwasów DHA na zaburzenia otępienne
która również może mieć podstawy genetyczne [12]. Genetyczne ryzyko wystąpienia SAD spowodo-
wanego defektem genu APOE w populacji ogólnej szacuje się na 20 do 70%. [13, 14].
Kwasy tłuszczowe
Przez ostatnie kilka lat naukowcy skupili się na roli kwasów tłuszczowych w diecie oraz ich wpływie
na zdrowie i przebieg szeregu chorób. Największą uwagę zwrócono na kwasy ω-3 (Omega-3, n-3),
pochodzenia zwierzęcego (głównie ryby).
Kwasy tłuszczowe ω-3 należą do wielonienasyconych kwasów tłuszczowych zbudowanych z łańcuchów
węglowodorowych o różnej długości z więcej niż jednym podwójnym wiązaniem między atomami węgla.
W kwasach tych znajduje się podwójne wiązanie między trzecim a czwartym atomem węgla, licząc
od końca łańcucha kwasu tłuszczowego, czyli do ostatniego atomu węgla w grupie metylowej, który
nazywano atomem ω [15].
Schemat 1. Kwas tłuszczowy ω−3 [16]
Fig. 1 Omega-3 fatty acid [16]
Wyniki licznych badań wskazują, że kwasy ω-3 wpływają korzystnie na układ sercowo-naczyniowy,
opóźniają również postęp chorób otępiennych [17]. Do ważniejszych kwasów z rodziny ω-3, które
wywierają korzystny wpływ na zdrowie, można zaliczyć [18]:
• Kwas dokozaheksaenowy – DHA (22:6, n-3);
• Kwas eikozapentaenowy – EPA (20:5, n-3);
• Kwas α-linolenowy – ALA (18:3, n-3).
EPA i DHA znajduje się przede wszystkim w tłuszczach ryb. ALA natomiast występuje w dużych ilościach
w orzechach włoskich, siemieniu lnianym i soi. Organizm człowieka tylko w nieznacznych ilościach
może konwertować ALA do EPA i DHA poprzez serię kroków desaturacji i elongacji. Tylko 5% ALA jest
konwertowane do EPA i mniej niż 0,5 – 1% do DHA. Obecny stan wiedzy nie wskazuje jednoznacznie
czy korzystny efekt ALA wynika z jego indywidualnych właściwości, czy tylko z konwersji tego produktu
do innych kwasów ω-3 [18]. U człowieka DHA stanowi 40% wszystkich wielonienasyconych kwasów
tłuszczowych w mózgu oraz 60% PUFA w siatkówce. DHA jest także obecny w błonach fosfolipidowych,
reguluje transport międzykomórkowy oraz prawidłowe funkcjonowanie synaps. W organizmie człowieka
EPA stanowi substrat niezbędny do produkcji DHA. Dlatego tak ważne jest, aby DHA i EPA były dostar-
czone wraz z pożywieniem [19, 20].
Aby dostarczyć do organizmu wystarczającą ilość PUFA, zdrowi ludzie powinni spożywać rybę co
najmniej dwa razy w tygodniu. Według wskazań American Heart Association osoby ze schorzeniami
układu sercowo-naczyniowego powinny zażywać co najmniej 1 g EPA/DHA dziennie [21]. Zalecenia te
są oparte na wielu badaniach klinicznych. Jednakże ilość DHA i EPA u różnych gatunków zwierząt jest
74
Bartłomiej Stańczykiewicz i wsp.:
Wpływ kwasów DHA na zaburzenia otępienne
zróżnicowana, na przykład pstrąg tęczowy ma osiemdziesiąt trzy razy więcej EPA niż dorsz, łosoś ma
siedemnaście razy więcej DHA niż węgorz. Ilość DHA i EPA w różnych gatunkach ryb przedstawiono
w tabeli 1[22].
Tab 1. Ilość DHA i EPA w 50g ryby [22]
Tab 1. Amount of DHA and EPA in 50 g of fish [22]
Gatunek Zawartość DHA [g]
w 50g ugotowanej ryby
Zawartość EPA [g]
w 50g ugotowanej ryby
Flądra 0,1290 0,1215
Halibut 0,1870 0,0455
Jesiotr 0,0595 0,1245
Karp 0,0730 0,1525
Łosoś (atlantycki) 0,7285 0,345
Makrela 0,3495 0,252
Miecznik 0,3405 0,069
Okoń (morski) 0,2780 0,103
Pstrąg (tęczowy) 0,4100 0,167
Rekin 0,2155 0,129
Sum (hodowlany) 0,0640 0,0245
Śledź atlantycki 0,5525 0,4545
Tuńczyk (konserwowy) 0,3145 0,1165
Węgorz 0,0405 0,054
Kwasy ω-3 są bardzo dobrze tolerowane, a ich niekorzystny efekt to jedynie objawy ze strony układu
pokarmowego i nieprzyjemny zapach. Problemem staje się zawartość rtęci w rybach z uwagi na coraz
większe zanieczyszczenie ich naturalnego środowiska. Najwięcej rtęci zawierają osobniki stare oraz
drapieżne takie jak makrela i miecznik. FDA (ang. US Food and Drug Administration) zaleca kobietom
w ciąży lub karmiącym całkowite unikanie tych ryb [23].
Mechanizm ochronnego działania kwasów ω-3 na komórki mózgu.
Podstawowe kwasy tłuszczowe ważnym składnikiem błon biologicznych i nadają jej odpowiednią
płynność [24]. W ten sposób wpływają na przepuszczalność błony. Niedobór wielonienasyconych kwasów
tłuszczowych usztywnia dwuwarstwę fosolipidową i tym samym utrudnia prawidłowe funkcjonowanie
komórki. Podstawowe kwasy tłuszczowe (ang. Essential Fatty Acids, w skrócie EFAs) nie mogą być syn-
tezowane przez człowieka, dlatego zalicza się je do egzogennych kwasów tłuszczowych [17]. Wyróżnia
się dwa typy podstawowych kwasów tłuszczowych (EFAs), mianowicie kwasy ω- 6, których prekursorem
jest kwas cis-linolowy (LA 18:2) i kwasy ω-3, których prekursorem jest kwas α-linolenowy (ALA 18:3).
Prekursory te w wyniku procesów enzymatycznych zachodzących w organizmach przekształcane
do kolejnych kwasów tłuszczowych. Pochodnymi ALA są na przykład DHA i EPA, z kolei LA jest prekur-
sorem kwasu arachidonowego (AA). Otrzymane produkty szlaków biochemicznych prekursorami
prostaglandyn (Schemat 2 i 3). Prostaglandyny jest to grupa kwasów tłuszczowych o bardzo szerokim
spektrum działania, które są wytwarzane przez prawie wszystkie komórki ciała [25].
75
Bartłomiej Stańczykiewicz i wsp.:
Wpływ kwasów DHA na zaburzenia otępienne
Schemat 2. Szlak metaboliczny kwasów ω-6 [26].
LA jest przekształcany do kwasu γ linolenowego (GLA; 18:3) przez enzym Δ6Desaturazę. Następnie i GLA
jest wydłużany do dihomo -GLA (DGLA; 20:3), który jest prekursorem serii 1 prostaglandyn (PGs). DGLA może
być również przekształcany do kwasu arachidonowego (AA; 20:4) przez enzym Δ5Desaturazę. Pochodne AA
są prekursorami serii 2 prostaglandyn, troboksanów i serii 4 leukotrienów [26].
Fig. 2. Metabolic pathway of ω-6 fatty acids [26]
Schemat 3. Szlak metaboliczny kwasów ω-3 [26].
ALA jest przekształcany do kwasu eikozapentaenowego (EPA; 20:5) przez Δ6Desaturazę.
Pochodne EPA są prekursorami serii 3 prostaglandyn i serii 5 leukotrienów. Następnie EPA
jest konwertowany do kwasu dokozaheksaenowego (DHA) [27].
Fig. 3. Metabolic pathway of ω-3 fatty acids [26].
76
Bartłomiej Stańczykiewicz i wsp.:
Wpływ kwasów DHA na zaburzenia otępienne
Suplementacja diety kwasami EPA/DHA przyczynia się do zmniejszenia aktywności biologicznej prostaglan-
dyn (PGs) i leukotrienów (LTs) i tym samym prowadzi do ograniczania powstawania czynników zapalnych
[17]. Redukcja czynników zapalnych, jak wynika z badań, ma wpływ na spadek ryzyka zachorowania na
chorobę Alzheimera [27]. Czynnikiem przyczyniającym się do ograniczenia wydzielania prostaglandyn o
wyższej aktywności biologicznej jest inhibicja aktywności cyklooksygenazy-2 (COX-2) [28].
Ponadto DHA odgrywa istotną rolę w procesie neuroprotekcji (ochronie neuronów), co ma znaczenie w
procesach związanych z chorobą Alzheimera. DHA jest enzymatycznie utleniane przez 15 lipoksygenazę
(15-LOX) do cząsteczki neuroprotekcyjnej D1 (NPD1). NPD1 ze względu na właściwości przeciwutle-
niające odgrywa istotną rolę ochronną neuronów [29, 30, 31, 32, 33, 34].
Charakterystyczne dla osób chorych na AD wysokie stężenie reaktywnych form tlenu w mózgu przy-
czynia się do powstawania stresu oksydacyjnego i nieenzymatycznego utleniania DHA. Wynikiem tego
jest tworzenie neuroprostanoidów, klasy utlenionych lipidów, które przyczyniają się do dysfunkcji
neuronów i apoptozy [35].
Wydaje się, że działanie kwasów ω-3, zwłaszcza DHA, ogranicza procesy zapalne, liczne uszkodzenia
struktur komórkowych i co za tym idzie śmierć komórek nerwowych.
Badania na modelach zwierzęcych
Metody behawioralne w modelach zwierzęcych służą do oceny wpływu badanych substancji podawanych
zwierzętom. Najczęstszym modelem są drobne ssaki- szczury, myszy, świnki morskie [36, 37, 38]. Za
pomocą testów behawioralnych określa się zmiany w szeregu parametrów, jak: aktywność, koordynacja,
równowaga, odpowiedź na bodźce przykre czy ogólna aktywność lokomotoryczna [36]. Powszechnie
stosuje się test otwartego pola (open field test), w którym dokonuje się pomiarów zachowań poznaw-
czych i ogólnej aktywności zwierzęcia. Do pomiaru czujności, uwagi oraz koncentracji wykorzystuje
się m.in. test 5/9 dziur (test 5/9 hole box) [39] Natomiast funkcje uczenia się, pamięci ocenia się za
pomocą labiryntów typu Radial- Maze czy Maze learning ability, labiryntu w kształcie litery Y (Y-maze),
testu aktywnego unikania (escape/active avoidance) czy basenu Morrisa (Morris water maze) [37, 40,
41, 42, 43, 44]. Dodatkowo sprawdza się takie czynniki jak przestrzenne uczenie się i zapamiętywanie
dzięki użyciu koła obrotowego (Activity Wheel) czy okrągłej platformy (Circular platform) [40, 45].
Oceniana jest także aktywność lokomotoryczna zwierząt, ogólne funkcje ruchowe (równoważnia – ba-
lance beam) i poziom lęku oraz emocji (test podniesionego labiryntu krzyżowego elevated plus-maze)
[40]. Wymienione testy behawioralne wykorzystano w szeregu badań do oceny wpływu suplementacji
kwasami tłuszczowymi na zachowanie i zdolności kognitywne zwierząt.
Badania nie stwierdzają jednoznacznie jaki wpływ mają kwasy wielonienasycone PUFA w tym DHA na
rozwój choroby Alzheimera. W pracy Boudrault’a i współpracowników [9], zostały zebrane badania do-
tyczące wpływu PUFA na kultury komórkowe [46, 47, 48, 49], modele zwierzęce [24, 37, 41, 45, 50,
51, 52] i ludzi. Na podstawie badań epidemiologicznych wysnuto wniosek, że DHA zmniejsza ryzyko
występowania AD [53 – 62]. Natomiast przedstawione w pracy Boudrault’a badania postmortem nie
wykazały wpływu DHA na zmiany patologiczne w mózgach pacjentów [63, 64, 65]. Jednak w kulturach
komórkowych w obecności DHA stwierdzono większą żywotność komórek i mniej markerów apoptozy
niż w grupie kontrolnej [9]. Również badania na modelach zwierzęcych wskazują , że DHA może redu-
kować ryzyko rozwoju choroby Alzheimera [9].
Lim oraz Suzuki zbadali wpływ wzbogacenia diety w DHA na zdolność zapamiętywania 3-tygodniowych
i 14-miesięcznych myszy CD-1, które musiały wydostać się z labiryntu. Wyniki pokazały, że u star-
szych myszy dieta wzbogacona w DHA dawała lepsze rezultaty [42, 66]. Ten sam zespół zbadał wpływ
fosfatydylocholiny pochodzącej z jaja (Egg-PC) na zdolność uczenia i skład lipidowy mózgu myszy,
których dieta była uboga w kwasy ω-3. Rezultaty sugerują, że Egg-PC poprawia zdolności uczenia się
u dorosłych myszy, ale nie ma wpływu na zawartość DHA w mózgu [67].
77
Bartłomiej Stańczykiewicz i wsp.:
Wpływ kwasów DHA na zaburzenia otępienne
Colon i jego zespół badali wpływ DHA oraz innych podstawowych kwasów ω-3 na zdolność uczenia i
zapamiętywania u myszy Tg2576 obciążonych genetycznie chorobą Alzheimera (AD). Okazało się, że
jednoczesny wpływ obciążenia genetycznego i diety ubogiej w DHA powoduje znaczne pogorszenie
pamięci. Efekt ten był skutkiem zmian zachodzących na poziomie biochemicznym. Ponadto zbadano
wpływ diety ubogiej w DHA na receptory N-metylo-D-asparagianu (NMDA) i kaspazy w mózgu myszy
transgenicznych z AD. Okazało się, że kwasy ω-3 odgrywają ważną rolę w regulacji aktywacji kaspaz
i podjednostek receptora NMDA. Efekt był szczególnie widoczny u myszy z AD. Niedobór kwasów ω-3
w diecie powoduje zmniejszenie aktywności 3 kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3 – kinaza), która pełni
istotną rolę w szlaku neuroprotekcyjnym. Ponadto przyczynia się do wzrostu reakcji utleniania. DHA
zapobiega tym niekorzystnym efektom, a także przeciwdziała apoptozie przez zmniejszenie aktywności
białka BAD (Bcl-2 antagonist of cell Heath) o 47%. [44].
W świetle badań Colon’a można przypuszczać, że DHA spełnia istotne funkcje biochemiczne, w tym funkcję
ochrony neuronów. Jak wykazały badania Boudrault’a oraz Lim’a i Susuki, DHA nie akumuluje się w mózgu.
Z uwagi na fakt, iż zapotrzebowanie organizmu na podstawowe kwasy tłuszczowe (EFAs) jest stałe, muszą
być one permanentnie przyjmowane z pożywieniem. Jak wynika z zaprezentowanych badań, zwłaszcza dieta
lub suplementacja dostarczająca DHA spełnia ochronne funkcje oraz zapobiega uszkodzeniom neuronów.
Dodatkowe badania udowodniły, że dieta bogata w DHA redukuje od 30% do 70% płytkek amyloidu
β (Aβ) w mózgu, tym samym zmniejsza ryzyko zachorowania na AD i wywiera dobry wpływ na ogólny stan
naczyń krwionośnych [9, 50, 68]. Testy przeprowadzone na transgenicznych myszach APP/PS1 z AD pokazały,
że dieta wzbogacona w DHA powoduje wzrost względnej objętości krwi mózgowej (relative cerebral blood
volume, rCBV), jednocześnie bez zmiany przepływu krwi mózgowej (cerebral blood flow, CBF). Większa
objętość krwi była prawdopodobnie spowodowana rozszerzeniem naczyń krwionośnych poprzez zmniejszenie
ilości płytek amyloidu β, charakterystycznych dla tego typu transgenicznych myszy oraz dla AD [69].
Hashimoto ze współpracownikami zbadał wpływ podawania DHA wraz z wodą na zdolność uczenia się
szczurów Wistar z AD. Jak się okazało wzrost stosunku DHA/AA poprawia zdolności zapamiętywania
[37]. Ponadto Cansev i jego zespół udowodnili, że DHA może promować powstawanie nowych połączeń
synaptycznych w mózgu. Doustne podawanie DHA oraz dodatkowo urydyny i choliny zwierzętom labora-
toryjnym (myszy Tg2576) spowodowało podwyższenie poziomu fosfolipidów i białek w synapsach. Cansev
zaobserwował zwiększoną liczbę połączeń dendrytycznych neuronów w hipokampie. Przypuszczalnie
to zjawisko mogło być skutkiem zastosowania bogatszej diety. Ten sam efekt został zaobserwowany,
gdy DHA zostało zastąpione EPA [70]. Suplementacja diety kombinacją: ALA, acetylo-L-karnityny, gli-
kofosfatydylocholiny (GPC), DHA i fosfatydyloseryny (PS) zmniejsza niekorzystną oksydację struktur
w mózgu u zdrowych myszy C57B/6 o 57% i poprawia zdolności poznawcze. Tym samym może być
użyteczna w chronieniu przed skutkami starzenia [43].
78
Bartłomiej Stańczykiewicz i wsp.:
Wpływ kwasów DHA na zaburzenia otępienne
Tab 2. Badania wpływu kwasów omega-3 w badaniach zwierzęcych [71]
Tab 2. Investigations of the omega-3 fatty acids influence in animal studies [71]
Zwierzęta
Czas
trawnia
badania
Suplemen-
tacja
diety
WYNIKI
Autorzy
β-amy-
loid
Blaszki
starcze inne
20 tyg.
szczury
Wistar
12
tygodni
300 mg DHA/
kg wagi ciała
dziennie
Brak
informacji
Cholesterol w lipidach
kory mózgowej
Błędy w pamięci
Osłabienie zdolności
uczenia się
Peroksydacja lipidów
Wzrost płynności błon
synaptosomalnych
Hashimoto et al., 2006
Hashimoto et al., 2005
Hashimoto et al., 2002
Tanabe et al., 2006
17-19
miesięczne
myszy
Tg2576
3 – 5
miesięcy 0.6% DHA
42
Blaszki
α-CTF
β-CTF
APP
Szlak PI3- kinazy
pBAD
BAD
Calon et al.,
2004
Calon et al.,
2005
6 miesięczne
myszy
APPswe/
PS1dE9
4
miesiące 0,5 % DHA 40
42
Brak
różnic
Brak efektu
na uczenie się
(water maze)
Oksman et
al., 2006
6 miesięczne
myszy
APPswe/
PS1dE9
3 – 4
miesiące
0,4 % DHA
0,4%EPA
0,2% AA
42
Brak
różnic
Brak dodakowych
informacji
Oksman et
al., 2006
3 miesięczne
myszy
– AD (3xTg)
3-9
miesięcy 1,3% DHA 40 I
42 II
Brak
informacji
Tau I
Presenilina 1 II
(jednostka kompleksu
γ-sekretazy)
Green et
al., 2007
I efekt w 3, 6 i 9 miesiącu
II efekt w 3 i 6 miesiącu
- spadek ilości / stężenia
- wzrost ilości / stężenia
42 – 42 aminokwasowy peptyd β-amyloidu
40 – 40 aminokwasowy peptyd β-amyloidu
CTF – APP C fragmenty końcowe
pBAD – ufosforylylowane białko BAD
AA – kwas arachidowy z grupy kwasów tłuszczowych omega-6
Podsumowanie
Wraz z procesem starzenia się społeczeństwa problem chorób neurodegeneracyjnych, w tym choroby
Alzheimera będzie narastał. Jak pokazują liczne badania nad kwasami ω-3 niosą one, a zwłaszcza DHA,
nadzieje na przyszłość w zredukowaniu zapadalności na choroby otępienne wieku podeszłego. Obecnie
w celu głębszego zbadania wpływu kwasów ω-3 prowadzi się testy behawioralne na zwierzętach ob-
ciążonych genetycznie AD. Wykazują one, że DHA poprawia zdolność do zapamiętywania i uczenia się
badanych zwierząt. Najprawdopodobniej wynika to z właściwości przeciwutleniających kwasów ω-3.
Przedstawione badania wskazują, że DHA redukuje czynniki zapalne, ograniczając uszkodzenia struktur
komórkowych oraz śmierć komórek nerwowych. Jednak zwierzęta obciążone AD są tylko modelem tej
choroby i możliwe jest, że badania na ludziach cierpiących na chorobę Alzheimera dadzą inne wyniki.
79
Bartłomiej Stańczykiewicz i wsp.:
Wpływ kwasów DHA na zaburzenia otępienne
Wnioski z badań epidemiologicznych i klinicznych pozwalają przypuszczać, że stałe przyjmowanie PUFA
wraz z pokarmem i suplementacja diety w kwasy ω-3 na potrzeby badań ma różne efekty. Być może
znaczenie ma tu źródło wielonienasyconych kwasów tłuszczowych. Wpływ kawasów ω-3 na choroby
otępienne jest niezwykle ciekawy, jednak potrzeba szeregu dalszych badań, w tym długoterminowych,
aby rozwiać wszystkie wątpliwości ich dotyczące.
Piśmiennictwo
[1] Beek EM, Kamphuis PJ The potential role of nutritional components in the management of Al-
zheimer’s Disease. Eur J Pharmacol. 2008; 6; 585(1): 197-207
[2] Guyonnet G, Abellan Van Kan S, Andrieu G, Barberger Gateau S, Berr P, Bonnefoy C,
Dartigues M, de Groot JF, Ferry L, Galan M, Hercberg P, Jeandel S, Morris C, Nourhashe-
mi MC, Payette F, Poulain H, Portet JP, Roussel F, Ritz AM, Rolland P, Vellas Y IANA task
force on nutrition and cognitive decline with aging. J Nutr Health Aging. 2007; 11(2): 132-52
[3] Cunnane SC, Plourde M, Pifferi F, Bégin M, Féart C, Barberger-Gateau P Fish docosahe-
xaenoic acid and Alzheimer’s disease. Prog Lipid Res. 2009; 48(5): 239-56
[4] Fonseca MI, Ager RR, Chu SH, Yazan O, Sanderson SD, LaFerla FM, Taylor SM,
Woodruff TM, Tenner AJ Treatment with a C5aR antagonist decreases pathology and enhances
behavioral performance in murine models of Alzheimer’s disease. J Immunol. 2009; 15; 183(2):
1375-83
[5] Vetulani J Perspektywy terapii choroby Alzheimera. Neuroprotekcja. XX Zimowa Szkoła Instytutu
Farmakologii PAN. 2003; 77-97
[6] Palmer AM Neurochemical studies of Alzheimer’s disease. Neurodegeneration. 1996;
5: 831-891
[7] Vetulani J Mechanizmy pamieci i perspektywy leczenia choroby Alzheimera. Neur. Neurochir. Pol.
2000; 34: 429-446
[8] Nawrot B Proteazy Aspartylowe w chorobie Alzheimera. Genetyczne Podstawy Chorób Neurode-
generacyjnych. Szkoła Wiosenna. 2005
[9] Boudrault C, Bazinet RP, Ma DW Experimental models and mechanisms underlying the pro-
tective effects of n−3 polyunsaturated fatty acids in Alzheimer’s disease. J. Nutr. Biochem. 2009;
20: 1–10
[10] Bazan NG Neuroprotectin D1 (NPD1): a DHA-derived mediator that protects brain and retina
against cell injury-induced oxidative stress. Brain Pathol. 2005; 15(2): 159-66
[11] Wisniewski Th, Dowjat WK, Buxbaum JD, Khorkova O, Efthimiopoulos S, Kulczucki J,
Lojkowska W, Wegiel J, Wisniewski HM, Frangione B A novel Polish presenilin-1 mutation
(P117L) is associated with familial Alzheimer’s disease and leads to death as early as the age of
28 years. NeuroReport. 1998; 9: 217-221
[12] Bertram L, McQueen MB , Mullin K, Blacker D, Tanzi RE Systematic meta-analyses of Al-
zheimer disease genetic association studies: the AlzGene database. Nature Genetics. 2007;
39: 17 – 23
[13] Slooter AJ, Cruts M, Kalmijn S, Hofman A, Breteler MM, Van Broeckhoven C, van Duijn
CM Risk estimates of dementia by apolipoprotein E genotypes from a population-based incidence
study: the Rotterdam Study. Arch Neurol. 1998; 55(7): 964-8
[14] Seripa D, Panza F, Franceschi M, D’Onofrio G, Solfrizzi V, Dallapiccola B, Pilotto A
Non-apolipoprotein E and apolipoprotein E genetics of sporadic Alzheimer’s disease. Ageing Res
Rev. 2009; 8(3): 214-36
[15] Stryer L, Berg JM, Tymoczko JL Biochemia. Warszawa: Wyd. Nauk. PWN. 2002.
[16] Rysunek sporządzony na podstawie: Stryer L, Berg JM, Tymoczko JL Biochemia. Warszawa:
Wyd. Nauk. PWN. 2002
[17] Das UN. Essential fatty acids: biochemistry, physiology and pathology. Biotechnol. J. 2006, 1(4):
420–439
[18] Anderson BM, Ma DW Are all n- polyunsaturated fatty acids created equal? Lipids Health Dis.
2009; 10; 8:33
80
Bartłomiej Stańczykiewicz i wsp.:
Wpływ kwasów DHA na zaburzenia otępienne
[19] Singh M Essential fatty acids, DHA and the human brain. Indian J Pediatr. 2005; 72(3): 239-42
[20] Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and
cardiovascular disease. Circulation. 2002; 106(21): 2747-57.
[21] American Heart Association Fish and Omega-3 Fatty Acids. www.americanheart.org/presenter.
jhtml?identifier=4632. Dostęp 03.03.2010
[22] Chan EJ, Cho L What can we expect from omega-3 fatty acids? Cleve Clin J Med. 2009; 76(4):
245-51
[23] US Department of Agriculture National Nutrient Database for Standard Reference
http://www.nal.usda.gov/fnic/foodcomp/search/ Dostęp 03.03.2010
[24] Hashimoto M, Hossain S, Shimada T, Shido O Docosahexaenoic acid-induced protective effect
against impaired learning in amyloid beta-infused rats is associated with increased synaptosomal
membrane fluidity. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006; 33(10): 934-9
[25] Massaro M, EgeriaScoditti E, Carluccio MA, DeCaterina R Basic mechanisms behind the
effectsofn-3 fatty acids on cardiovascular disease. Prostaglandins, Leukot. Essent. Fatty Acids.
2008; 79 : 109–115
[26] Rysunek sporządzony na podstawie: Singh M. Essential fatty acids, DHA and the human
brain. Indian J Pediatr. 2005; 72 (3): 239-42.
[27] Das UN, Puskás LG Transgenic fat-1 mouse as a model to study the pathophysiology of cardio-
vascular, neurological and psychiatric disorders. Lipids Health Dis. 2009; 8:61
[28] Qin W, Ho L, Pompl PN, Peng Y, Zhao Z, Xiang Z, Robakis NK, Shioi J, Suh J, Pasinetti
GM Cyclooxygenase (COX)-2 and COX-1 potentiate beta-amyloid peptide generation through
mechanisms that involve gamma-secretase activity. J Biol Chem. 2003; 278 (51) :50970-7.
[29] Jofre-Monseny L, Minihane AM, Rimbach G Impact of apoE genotype on oxidative stress,
inflammation and disease risk. Mol Nutr Food Res. 2008; 52(1):131-45
[30] Salem NJr, Litman B, Kim HY, Gawrisch K Mechanisms of action of docosahexaenoic acid in
the nervous system. Lipids. 2001; 36(9): 945-59
[31] Akiyama H, Barger S, Barnum S, Bradt B, Bauer J, Cole GM, Cooper NR, Eikelenbo-
om P, Emmerling M, Fiebich BL, Finch CE, Frautschy S, Griffin WS, Hampel H, Hull M,
Landreth G, Lue L, Mrak R, Mackenzie IR, McGeer PL, O’Banion MK, Pachter J, Pasinetti
G, Plata-Salaman C, Rogers J, Rydel R, Shen Y, Streit W, Strohmeyer R, Tooyoma I, Van
Muiswinkel FL, Veerhuis R, Walker D, Webster S, Wegrzyniak B, Wenk G, Wyss-Coray T
Inflammation and Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2000; 21(3): 383-421
[32] Ramassamy C, Averill D, Beffert U, Theroux L, Lussier-Cacan S, Cohn JS, Christen Y,
Schoofs A, Davignon J, Poirier J Oxidative insults are associated with apolipoprotein E genotype
in Alzheimer’s disease brain. Neurobiol Dis. 2000; 7(1): 23-37
[33] Masliah E, Crews L, Hansen L Synaptic remodeling during aging and in Alzheimer’s disease. J
Alzheimers Dis. 2006; 9 ( Suppl 3): 91-9
[34] Palop JJ, Chin J, Roberson ED, Wang J, Thwin MT, Bien-Ly N, Yoo J, Ho KO, Yu GQ, Kreitzer
A, Finkbeiner S, Noebels JL, Mucke L Aberrant excitatory neuronal activity and compensatory
remodeling of inhibitory hippocampal circuits in mouse models of Alzheimer’s disease. Neuron.
2007; 55(5):697-711
[35] Lukiw WJ, Bazan NG Docosahexaenoic acid and the aging brain. J Nutr. 2008; 138(12): 2510-4
[36] Frye CA, Walf AA Progesterone reduces depression-like behavior in a murine model of Alzheimer’s
Disease. Age (Dordr). 2009; 31(2): 143-53
[37] Hashimoto M, Hossain S, Shimada T, Sugioka K, Yamasaki H, Fujii Y, Ishibashi Y, Oka J,
Shido O Docosahexaenoic acid provides protection from impairment of learning ability in Alzhe-
imer’s disease model rats. J Neurochem. 2002; 81(5):1084-91
[38] Wicke KM, Rex A, Jongen-Relo A, Groth I, Gross G The guinea pig forced swim test as a new
behavioral despair model to characterize potential antidepressants. Psychopharmacology (Berl).
2007; 195: 95–102
[39] Trueman RC., Brooks SP, Jones LJ, Dunnett SB Rule learning, visuospatial function and motor performan-
ce in the HdhQ92 knock-in mouse model of Huntington’s disease. Behav Brain Res 2009; 203: 215–222
[40] Arendash GW, Jensen MT, Salem N Jr, Hussein N, Cracchiolo J, Dickson A, Leighty R,
Potter H A diet high in omega-3 fatty acids does not improve or protect cognitive performance
in Alzheimer’s transgenic mice. Neuroscience 2007; 149: 286–302.
81
Bartłomiej Stańczykiewicz i wsp.:
Wpływ kwasów DHA na zaburzenia otępienne
[41] Hashimoto M, Tanabe Y, Fujii Y, Kikuta T, Shibata H, Shido O Chronic administration of
docosahexaenoic acid ameliorates the impairment of spatial cognition learning ability in amyloid
beta-infused rats. J Nutr. 2005; 135(3): 549-55
[42] Lim SY, Suzuki H Intakes of Dietary Docosahexaenoic Acid Ethyl Ester and Egg Phosphatidyl-
choline Improve Maze-Learning Ability in Young and Old Mice. J Nutr. 2000; 130: 1629-1632.
[43] Suchy J, Chan A, Shea TB Dietary supplementation with a combination of alpha-lipoic acid,
acetyl-L-carnitine, glycerophosphocoline, docosahexaenoic acid, and phosphatidylserine reduces
oxidative damage to murine brain and improves cognitive performance. Nutr Res. 2009; 29(1):
70-4
[44] Calon F, G.P. Lim, F. Yang, T. Morihara, B Teter and O. Ubeda et al., Docosahexaenoic acid
protects from dendritic pathology in an Alzheimer’s disease mouse model. Neuron 2004; 43:
633–645
[45] Wolf SA, Kronenbergabc G, Lehmanna K, Blankenshipa A, Overallab R, Staufenbield M,
Kempermannab. Cognitive and physical activity differently modulate disease progression in the
amyloid precursor protein (APP)-23 model of Alzheimer’s disease. Biol. Psychiatry. 2006; 60:
1314–1323
[46] Lukiw WJ, Cui JG, Marcheselli VL, Bodker M, Botkjaer A, Gotlinger K, et al. A role for do-
cosahexaenoic acid-derived neuroprotectin D1 in neural cell survival and Alzheimer disease. J Clin
Invest. 2005; 115: 2774–2783
[47] Oksman M, Iivonen H, Hogyes E, Amtul Z, Penke B, Leenders I, et al. Impact of different
saturated fatty acid, polyunsaturated fatty acid and cholesterol containing diets on beta-amyloid
accumulation in APP/PS1 transgenic mice. Neurobiol. Dis. 2006; 23: 563–572
[48] Akbar M, Calderon F, Wen Z, Kim HY Docosahexaenoic acid: a positive modulator of Akt si-
gnaling in neuronal survival. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005; 102: 10858–10863
[49] Florent S, Malaplate-Armand C, Youssef I, Kriem B, Koziel V. Escanye MC et al. Docosahe-
xaenoic acid prevents neuronal apoptosis induced by soluble amyloid-beta oligomers. J Neurochem.
2006; 96: 385–395
[50] Lim GP, Calon F, Morihara T, Yang F, Teter B, Ubeda O, et al. A diet enriched with the ome-
ga-3 fatty acid docosahexaenoic acid reduces amyloid burden in an aged Alzheimer mouse model.
J Neurosci. 2005; 253: 032–3040
[51] Hashimoto M, Hossain S, Agdul H, Shido O. Docosahexaenoic acid-induced amelioration on
impairment of memory learning in amyloid beta-infused rats relates to the decreases of amyloid
beta and cholesterol levels in detergent-insoluble membrane fractions. Biochim Biophys Acta.
2005; 1738: 91–98.
[52] Green KN, Martinez-Coria H, Khashwji H, Hall EB, Yurko-Mauro KA, Ellis L, et al. Dietary
docosahexaenoic acid and docosapentaenoic acid ameliorate amyloid-beta and tau pathology via
a mechanism involving presenilin 1 levels. J Neurosci. 2007; 27: 4385–4395
[53] Barberger-Gateau P, Letenneur L, Deschamps V, Peres K, Dartigues JF, Renaud S Fish,
meat, and risk of dementia: cohort study. BMJ. 2002; 325: 932–933
[54] Kalmijn S, Launer LJ, Ott A, Witteman JC, Hofman A, Breteler MM Dietary fat intake and
the risk of incident dementia in the Rotterdam Study. Ann Neurol. 1997; 42: 776–782.
[55]
Engelhart MJ, Geerlings MI, Ruitenberg A, Van Swieten JC, Hofman A, Witteman JC et al. Diet
and risk of dementia: does fat matter?: the Rotterdam Study. Neurology. 2002; 59: 1915–1921
[56] Morris MC, Evans DA, Bienias JL, Tangney CC, Bennett DA, R.S. Wilson et al. Consumption of
fish and n-3 fatty acids and risk of incident Alzheimer disease. Arch Neurol. 2003; 60: 940–946
[57] Laurin D, Verreault R, Lindsay J, Dewailly E, Holub BJ Omega-3 fatty acids and risk of co-
gnitive impairment and dementia. J Alzheimers Dis. 2003; 5: 315–322
[58] Huang TL, Zandi PP, Tucker KL, Fitzpatrick AL, Kuller LH, Fried LP et al. Benefits of fat-
ty fish on dementia risk are stronger for those without APOE epsilon4. Neurology. 2005; 65:
1409–1414
[59] Schaefer EJ, Bongard V, Beiser AS, Lamon-Fava S, Robins SJ, Au R et al. Plasma pho-
sphatidylcholine docosahexaenoic acid content and risk of dementia and Alzheimer disease: the
Framingham Heart Study. Arch Neurol. 2006; 63: 1545–1550
[60] Otsuka M, Yamaguchi K, Ueki A Similarities and differences between Alzheimer’s disease and
vascular dementia from the viewpoint of nutrition. Ann N Y Acad Sci. 2002; 977: 155–161
82
Bartłomiej Stańczykiewicz i wsp.:
Wpływ kwasów DHA na zaburzenia otępienne
[61] Tully AM, Roche HM, Doyle R, Fallon C, Bruce I, Lawlor B et al. Low serum cholesteryl ester-
-docosahexaenoic acid levels in Alzheimer’s disease: a case-control study. Br J Nutr. 2003; 89:
483–489
[62] Conquer JA, Tierney MC, Zecevic J, Bettger WJ, Fisher RH Fatty acid analysis of blood plasma
of patients with Alzheimer’s disease, other types of dementia, and cognitive impairment. Lipids.
2000; 35: 1305–1312
[63] Corrigan FM, Horrobin DF, Skinner ER, Besson JA, Cooper MB Abnormal content of n-6 and
n-3 long-chain unsaturated fatty acids in the phosphoglycerides and cholesterol esters of para-
hippocampal cortex from Alzheimer’s disease patients and its relationship to acetyl CoA content.
Int J Biochem Cell Biol. 1998; 30(2): 197-207
[64] Prasad MR, Lovell MA, Yatin M, Dhillon H, Markesbery WR Regional membrane phospholipid
alterations in Alzheimer’s disease. Neurochem Res. 1998; 23(1): 81-8
[65] Söderberg M, Edlund C, Kristensson K, Dallner G Fatty acid composition of brain phospholipids
in aging and in Alzheimer’s disease. Lipids. 1991; 26(6):421-5
[66] Lim SY, Suzuki H Dose-response effect of docosahexaenoic acid ethyl ester on maze behavior
and brain fatty acid composition in adult mice. Int J Vitam Nutr Res. 2002; 72(2): 77-84
[67] Suzuki H, Lim SY Dose-response effect of egg-phosphatidylcholine on maze-learning ability and
fatty acid composition of plasma and brain in aged mice fed an n-3 fatty acid-deficient diet. Ann
Nutr Metab. 2002; 46(5): 215-21
[68] Calon F, Lim GP, Morihara T, Yang F, Ubeda O, Salem N Jr, Frautschy SA, Cole GM Dietary
n-3 polyunsaturated fatty acid depletion activates caspases and decreases NMDA receptors in the
brain of a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Eur J Neurosci. 2005; 22(3): 617-26
[69] Hooijmans CR, Rutters F, Dederen PJ, Gambarota G, Veltien A, van Groen T, Broersen
LM, Lütjohann D, Heerschap A, Tanila H, Kiliaan AJ Changes in cerebral blood volume and
amyloid pathology in aged Alzheimer APP/PS1 mice on a docosahexaenoic acid (DHA) diet or
cholesterol enriched Typical Western Diet (TWD). Neurobiol Dis. 2007; 28(1):16-29
[70] Cansev M, Wurtman RJ, Sakamoto T, Ulus IH Oral administration of circulating precursors for
membrane phosphatides can promote the synthesis of new brain synapses. Alzheimers Dement.
2008; 4 (Suppl 1): 153-6
[71] Tabela wykonana na podstawie pracy. Boudrault C, Bazinet RP, Ma DW. Experimental models
and mechanisms underlying the protective effects of n−3 polyunsaturated fatty acids in Alzheimer’s
disease. J. Nutr. Biochem. 2009; 20: 1–10
Zrecenzowano/Reviewed 14.06.2010
Zatwierdzono do druku/Accepted 25.07.2010
ResearchGate has not been able to resolve any citations for this publication.
Article
Full-text available
Although cognitive performance in humans and experimental animals can be improved by administering omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid (DHA), the neurochemical mechanisms underlying this effect remain uncertain. In general, nutrients or drugs that modify brain function or behavior do so by affecting synaptic transmission, usually by changing the quantities of particular neurotransmitters present within synaptic clefts or by acting directly on neurotransmitter receptors or signal-transduction molecules. We find that DHA also affects synaptic transmission in mammalian brain. Brain cells of gerbils or rats receiving this fatty acid manifest increased levels of phosphatides and of specific presynaptic or postsynaptic proteins. They also exhibit increased numbers of dendritic spines on postsynaptic neurons. These actions are markedly enhanced in animals that have also received the other two circulating precursors for phosphatidylcholine, uridine (which gives rise to brain uridine diphosphate and cytidine triphosphate) and choline (which gives rise to phosphocholine). The actions of DHA aere reproduced by eicosapentaenoic acid, another omega-3 compound, but not by omega-6 fatty acid arachidonic acid. Administration of circulating phosphatide precursors can also increase neurotransmitter release (acetylcholine, dopamine) and affect animal behavior. Conceivably, this treatment might have use in patients with the synaptic loss that characterizes Alzheimer's disease or other neurodegenerative diseases or occurs after stroke or brain injury.
Article
Full-text available
Polyunsaturated fatty acids (PUFAs) form an important constituent of all the cell membranes in the body. PUFAs such as arachidonic acid (AA), eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) form precursors to both pro-inflammatory and anti-inflammatory compounds. Low-grade systemic inflammation occurs in clinical conditions such as insulin resistance, hypertension, type 2 diabetes mellitus, atherosclerosis, coronary heart disease, lupus, schizophrenia, Alzheimer's disease, and other dementias, cancer and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) that are also characterized by an alteration in the metabolism of essential fatty acids in the form of excess production of pro-inflammatory eicosanoids and possibly, decreased synthesis and release of anti-inflammatory lipoxins, resolvins, protectins and maresins. We propose that low-grade systemic inflammation observed in these clinical conditions is due to an imbalance in the metabolism of essential fatty acids that is more in favour of pro-inflammatory molecules. In this context, transgenic fat-1 mouse that is designed to convert n-6 to n-3 fatty acids could form an ideal model to study the altered metabolism of essential fatty acids in the above mentioned conditions. It is envisaged that low-grade systemic inflammatory conditions are much less likely in the fat-1 mouse and/or these diseases will run a relatively mild course. Identifying the anti-inflammatory compounds from n-3 fatty acids that suppress low-grade systemic inflammatory conditions and understanding their mechanism(s) of action may lead to newer therapeutic strategies.
Article
Full-text available
N-3 Polyunsaturated fatty acids have been shown to have potential beneficial effects for chronic diseases including cancer, insulin resistance and cardiovascular disease. Eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) in particular have been studied extensively, whereas substantive evidence for a biological role for the precursor, alpha-linolenic acid (ALA), is lacking. It is not enough to assume that ALA exerts effects through conversion to EPA and DHA, as the process is highly inefficient in humans. Thus, clarification of ALA's involvement in health and disease is essential, as it is the principle n-3 polyunsaturated fatty acid consumed in the North American diet and intakes of EPA and DHA are typically very low. There is evidence suggesting that ALA, EPA and DHA have specific and potentially independent effects on chronic disease. Therefore, this review will assess our current understanding of the differential effects of ALA, EPA and DHA on cancer, insulin resistance, and cardiovascular disease. Potential mechanisms of action will also be reviewed. Overall, a better understanding of the individual role for ALA, EPA and DHA is needed in order to make appropriate dietary recommendations regarding n-3 polyunsaturated fatty acid consumption.
Article
Full-text available
Alzheimer's disease (AD) is an age-related dementia, characterized by amyloid plaques, neurofibrillary tangles, neuroinflammation, and neuronal loss in the brain. Components of the complement system, known to produce a local inflammatory reaction, are associated with the plaques and tangles in AD brain, and thus a role for complement-mediated inflammation in the acceleration or progression of disease has been proposed. A complement activation product, C5a, is known to recruit and activate microglia and astrocytes in vitro by activation of a G protein-coupled cell-surface C5aR. Here, oral delivery of a cyclic hexapeptide C5a receptor antagonist (PMX205) for 2-3 mo resulted in substantial reduction of pathological markers such as fibrillar amyloid deposits (49-62%) and activated glia (42-68%) in two mouse models of AD. The reduction in pathology was correlated with improvements in a passive avoidance behavioral task in Tg2576 mice. In 3xTg mice, PMX205 also significantly reduced hyperphosphorylated tau (69%). These data provide the first evidence that inhibition of a proinflammatory receptor-mediated function of the complement cascade (i.e., C5aR) can interfere with neuroinflammation and neurodegeneration in AD rodent models, suggesting a novel therapeutic target for reducing pathology and improving cognitive function in human AD patients.
Article
Cognitive decline in the elderly, particularly Alzheimer's disease (AD), is a major socio-economic and healthcare concern. We review here the literature on one specific aspect of diet affecting AD, that of the omega3 fatty acids, particularly the brain's principle omega3 fatty acid - docosahexaenoic acid (DHA). DHA has deservedly received wide attention as a nutrient supporting both optimal brain development and for cardiovascular health. Our aim here is to critically assess the quality of the present literature as well as the potential of omega3 fatty acids to treat or delay the onset of AD. We start with a brief description of cognitive decline in the elderly, followed by an overview of well recognized biological functions of DHA. We then turn to epidemiological studies, which are largely supportive of protective effects of fish and DHA against risk of AD. However, biological studies, including blood and brain DHA analyses need careful interpretation and further investigation, without which the success of clinical trials with DHA may continue to struggle. We draw attention to some of the methodological issues that need resolution as well as an emerging mechanism that may explain how DHA could be linked to protecting brain function in the elderly.
Article
The past decade has witnessed hundreds of reports declaring or refuting genetic association with putative Alzheimer disease susceptibility genes. This wealth of information has become increasingly difficult to follow, much less interpret. We have created a publicly available, continuously updated database that comprehensively catalogs all genetic association studies in the field of Alzheimer disease (http://www.alzgene.org). We performed systematic meta-analyses for each polymorphism with available genotype data in at least three case-control samples. In addition to identifying the ε4 allele of APOE and related effects, we pinpointed over a dozen potential Alzheimer disease susceptibility genes (ACE, CHRNB2, CST3, ESR1, GAPDHS, IDE, MTHFR, NCSTN, PRNP, PSEN1, TF, TFAM and TNF) with statistically significant allelic summary odds ratios (ranging from 1.11-1.38 for risk alleles and 0.92-0.67 for protective alleles). Our database provides a powerful tool for deciphering the genetics of Alzheimer disease, and it serves as a potential model for tracking the most viable gene candidates in other genetically complex diseases.
Article
THE majority of early-onset familial Alzheimer's disease (FAD) is associated with mutations in the presenilin-1 (PS1) gene. We describe a novel Polish PS1 mutation of Pro117Leu, associated with the earliest average age of onset and death so far reported in a PS-linked, FAD kindred. Human kidney 293 and mouse neuroblastoma N2a cells were stably transfected with wild-type and PS1 P117L. There was a significant increase in the amyloid β42/40 ratio in the N2a P117L PS1 transfected cells compared with N2a transfected with wild-type PS1. What role PS has in the pathogenesis of AD remains to be determined, however, the severity of the clinical picture associated with this PS1 mutation stresses the importance of presenilin.
Article
The ϵ4 allele of the apolipoprotein E gene (APOE) is associated with sporadic and familial late-onset Alzheimer's disease (AD). Oxidative stress is believed to play an important role in neuronal dysfunction and cell death in AD. We now provide evidence that in the hippocampus of AD, the level of thiobarbituric acid-reactive substances (TBARS) and the APOE genotype are linked. Within AD cases, the levels of TBARS were found to be higher among ϵ4 carriers while the apoE protein concentrations were lower. The relationship between the levels of TBARS and apoE proteins was corroborated by the results from the APOE-deficient mice, in which the levels of TBARS were higher than those in wild-type mice. Among AD cases, tissues from patients with the ϵ4 allele of APOE displayed lower activities of catalase and glutathione peroxidase and lower concentration of glutathione than tissues from patients homozygous for the ϵ3 allele of APOE. Together these data demonstrate that, in AD, the ϵ4 allele of APOE is associated with higher oxidative insults.
Article
Among a range of genetic mouse models of Huntington's disease, knock-in models that express full-length mutant huntingtin tend to have a slower developing and less severe behavioural phenotype than transgenic models carrying truncated variations of the human gene; as a result, these more subtle full-length knock-in models have been relatively neglected for behavioural and therapeutic studies. In the current study, we show that full-length knock-in Hdh(Q92) mice exhibit marked impairments at a relatively young age in delayed alternation, a cognitive test conducted in 9-hole operant chambers classically associated with prefrontal and corticostriatal function. Additional tests of motivation, visuomotor and rotarod performance were undertaken to determine the frontal-like specificity of the impairment; aspects of sensorimotor and motivational as well as cognitive performance were deficient in Hdh(Q92/Q92) mice in comparison with their wildtype littermates by 27 months of age. The present results demonstrate that Hdh(Q92/Q92) mice do exhibit clear impairments on a range of sensory, motor, motivational and cognitive tests, provided appropriate sensitive tasks are used.
Article
Omega-3 fatty acids are abundant in fish oil. A high dietary intake of omega-3 fatty acids has been strongly linked to lower rates of cardiovascular disease in epidemiologic studies. Fish oil supplements lower triglyceride levels and may have other benefits such as preventing arrhythmias, reducing inflammation (although they have minimal impact on C-reactive protein), inhibiting platelet aggregation, and lowering blood pressure, all of which should reduce cardiovascular risk.