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Disulfiram (Antabuse®): Ein Medikament zur Bekämpfung von Schistosomen und anderen Helminthen mit human- und veterinärmedizinischer Relevanz?

Authors:

Abstract

Die Schistosomiasis (Bilharziose) wird durch Trematoden der Gattung Schistosoma hervorgerufen und ist eine der weltweit bedeutendsten Infektionserkrankungen bei Mensch und Tier. Die adulten Parasiten leben als Pärchen in einem dauerhaften Paarungskontakt im Blutgefäßsystem ihres Wirbeltier-Endwirts. Diese „Dauerkopula“ ist Voraussetzung für die geschlechtliche Differenzierung des Weibchens bzw. dessen Reproduktionsorgane und damit für die Produktion von Eiern, welche abhängig von der Spezies größtenteils über den Darm (oder die Blase) in die Umwelt gelangen, um den parasitären Zyklus fortzusetzen.
Nr. 5 | Juni 2013 DVG-Fachgruppe Parasitologie und Parasitäre Krankheiten | Gießen
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BLOCK VIII: Parasitäre Zoonosen 1
11.15 39 EINJAHRESSTUDIE ZUM VORKOMMEN VON TOXOCARA-EIERN AUF KINDERSPIELPLÄTZEN
IN HANNOVER
A. Kleine, T. Schnieder, C. Strube
11.30 40 TRANSKRIPTIONSMUSTER VON MYELIN-MARKERGENEN IM VERLAUF DER
NEUROTOXOCAROSE
L. Heuer, A. Beineke, C. Strube
11.45 41 NEUROPATHOLOGIE DER TOXOCARA-INFEKTION IM PARATENISCHEN WIRTSMODELL „MAUS“
E. Janecek, A. Beineke, T. Schnieder, C. Strube
12.00 42 AUSWERTUNG DER TRICHINELLA-ISOLATE IN DEUTSCHLAND, 2002-2011
K. Nöckler, S. Reckinger, A. Mayer-Scholl
12.15 43 MOLECULAR TYPING OF ECHINOCOCCUS MULTILOCULARIS ISOLATES FROM GERMANY
M. Herzig, R. Mattis, C. Staubach, J. Knapp, B. Gottstein, F. J. Conraths
12.30 44 DISULFIRAM (ANTABUSE
®
): EIN MEDIKAMENT ZUR BEKÄMPFUNG VON SCHISTOSOMEN
UND ANDEREN HELMINTHEN MIT HUMAN- UND VETERINÄRMEDIZINISCHER RELEVANZ?
T. Quack, C. Grevelding
12.45 Mittagspause + Poster (90 min)
BLOCK IX: Parasitäre Zoonosen 2
14.15 45 ANALYSE DER TOXOPLASMA GONDII-SPEZIFISCHEN IGG-PROFILE IN PATIENTEN MIT
VERSCHIEDENEN FORMEN DER TOXOPLASMOSE
P. Maksimov, U. Pleyer, M. Mänz, J. Zerweck, M. Schutkowski, U. Reimer, A. Maksimov,
U. Groß, W. Däubener, F. J. Conraths, G. Schares
14.30 46 EXPERIMENTELLE INFEKTION VON BROILERN MIT TOXOPLASMA GONDII UNTER SIMULATION
NATÜRLICHER INFEKTIONSWEGE
A.-C. Geuthner, M. Etzold, M. Koethe, S. Pott, M. Ludewig, A. Daugschies, B. Bangoura
14.45 47 DIE ZECKE ALS VEKTOR – UNTERSUCHUNGEN ZUR FSME-VIRUS-DIAGNOSTIK
C. Klaus, B. Hoffmann, M. Beer
15.00 48 CHARACTERISATION OF IXODES SPP. TICK CELL LINES BY MATRIX-ASSISTED LASER
DESORPTION/IONISATION TIME-OF-FLIGHT MASS SPECTROMETRY (MALDI-TOF MS).
V. Dyachenko, P. Alberdi, L. Bell-Sakyi, R. Straubinger
15.15 49 NACHWEIS ZECKEN-ÜBERTRAGENER PATHOGENE IN NAGETIEREN UND DEREN ZECKEN AN
STANDORTEN MIT UNTERSCHIEDLICHER HABITATSTRUKTUR IN BAYERN UND LEIPZIG
(SACHSEN)
A. Obiegala, K. Pfister, M. Pfeffer, D. Woll, C. Karnath, C. Silaghi
15.30 50 EVALUATION OF TSETSE IDENTIFICATION BY MATRIX-ASSISTED LASER DESORPTION/
IONISATION TIME OF FLIGHT MASS SPECTROMETRY
A. Hoppenheit, J. Murugaiyan, B. Bauer, P.-H. Clausen, U. Roesler
15.45 Tagungsende - Verabschiedung
A. Taubert | A. Daugschies
Ab 16.15 Sitzung der DVG-FG Parasitologie (inkl. Wahl)
PROGRAMMÜBERSICHT | FORTSETZUNG
In endemischen Gebieten sind
gemäß Schätzungen der WHO etwa
600 Mio. Menschen betroffen und
ca. 200 Mio. infiziert. Die pathologi-
schen Konsequenzen der Erkran-
kung sind Entzündungen innerer
Organe, vor allem von Darm, Milz
und Leber, welche durch mit dem
Blutkreislauf verschwemmte Eier
hervorgerufen werden. Schwerwie-
gende Verläufe führen zur Leber -
zirrhose und zum Tod, wobei die
Mortalitätsrate auf mehr als 280.000
Menschen pro Jahr geschätzt wird.
Neben neurologischen Komplikatio-
nen ist auch ein direkter Zusam -
menhang zwischen Schistosomen -
infektionen (S. haematobium) und
Blasenkrebs nachgewiesen worden.
Praziquantel (PZQ) stellt das einzige,
gegen alle Schistosomen-Arten ein-
setzbare Medikament dar. Eine alter-
native Behandlung mit Oxamniquin
oder Metrifonat ist zwar möglich,
aber praktisch nicht relevant, da diese
Substanzen nicht gegen alle Schisto-
somen-Arten, sondern nur auf
S. mansoni bzw. S. haematobium wir-
ken. In Anbetracht experimenteller
und epidemiologischer Befunde zur
Resistenzentwicklung gegen PZQ
sowie dem Fehlen eines Impfstoffes
ist die Entwicklung neuer Medika-
mente zur Bekämpfung dieses Para-
siten dringend erforderlich.
Proteinbiochemische Analysen in
unserem Labor führten zur Identifi-
zierung einer mitochondrialen Alde-
hyd-Dehydrogenase (mALDH) im
Tegument adulter Schistosomen.
Das Tegument als „sekundäre Kör-
perbedeckung“ der Trematoden ist
physiologisch hoch aktiv und dient –
speziell im Falle der Männchen –
nicht nur dem Schutz gegen das
Immunsystem des Wirtes, sondern
auch der Aufnahme verschiedenster
Nährstoffe wie z.B. Glukose. Die
mALDH katalysiert die Oxidation
von Aldehyden zu Carbonsäuren und
ist für die Metabolisierung von Alko-
hol beim Menschen wichtig. Eine
Inhibition der mALDH führt zu
einer Akkumulation von Acetalde-
hyd, welches per se toxisch ist. Disul-
firam ist ein irreversibler Inhibitor
der mALDH und unter dem Namen
Antabuse
®
ein über Jahrzehnte ein-
gesetztes Medikament zur begleiten-
den Behandlung von Alkoholismus,
da bei gleichzeitigem Alkoholkon-
sum (therapeutisch gewünschte)
Unverträglichkeitsreaktionen wie
Flush (Hitze, Hautrötung), Gefäßer-
weiterung, niedriger Blutdruck,
spürbare Herzschläge, schneller
Puls, Kopfschmerzen, Schwitzen,
Atemstörungen und Übelkeit auftre-
ten. Dennoch zeichnet sich Disulfi-
ram durch eine allgemein gute Ver-
träglichkeit aus, was auch anhand
des LD
50
-Werts von 8600 mg/kg
(Ratte, oral) erkennbar ist.
Eigene in vitro-Untersuchungen
haben gezeigt, dass Disulfiram
bereits in geringer Konzentration
und kurzer Zeit zur Entpaarung adul-
ter Schistosomen und deren Abtö-
tung führt, wobei im Verlauf der
Behandlung drastisch reduzierte
Vitalität und Darmperistaltik zu
beobachten sind. Männchen, deren
Tegument physiologisch sehr aktiv
ist, zeigen hier besonders starke
Schädigungen, was sich durch bla-
senartige Ausstülpungen bemerkbar
macht (Abb. 1) und schließlich zu
dessen Ab- und Auflösung führt.
Diese in vitro-Resultate konnten
durch einen biochemischen Assay, in
welchem die Umsetzung des Co-
Substrats NAD gemessen wurde,
untermauert werden. Die in vitro-
Behandlung mit Disulfiram führte
weiterhin zur Unterbindung der Pro-
duktion vitaler Eier oder solcher,
denen eine Eihülle fehlt. Anstatt des-
sen erscheinen diese als goldbraune
Zellaggregate, die vermutlich aus
komprimierten Vitellinzellen beste-
hen. An der Eischalbildung sind u.a.
Enzyme wie Phenoloxidasen betei-
ligt, welche zu den Metalloenzymen
gehören. Disulfiram bindet als star-
ker Komplexbildner die als Co-Fak-
toren essentiellen divalenten Katio-
nen (hier Cu
2+
-Ionen) und führt so
zur Inhibition des Enzyms. Somit
könnte eine Disulfiram-Behandlung
durch die Inhibition der Eiproduk-
tion auch zu reduzierten klinischen
Symptomen sowie zur Unterbre-
chung des parasitären Lebenszyklus
führen, was von klinischer Relevanz,
aber auch aus epidemiologischer
Sicht bedeutsam ist.
Disulfiram ist sehr preisgünstig und
somit für eine breite Anwendung
hinsichtlich der Schistosomiasis
nicht nur in betroffenen Entwick-
lungsländern prädestiniert. Es ist
anzunehmen, dass Disulfiram gegen
Schistosomen, aber auch gegen
andere Plathelminthen mit Tegu-
ment oder weitere Parasiten wirksam
ist, deren Eischalbildung ebenfalls
von Metalloenzymen abhängt.
Zukünftige Forschungen werden
darauf abzielen, Derivate mit erhöh-
ter Wirksamkeit, Bioverfügbarkeit
sowie Spezifität und damit verbes-
serter Verträglichkeit zu identifizie-
ren und zu charakterisieren.
Disulfiram (Antabuse
®
)
Ein Medikament zur Bekämpfung von
Schistosomen und anderen Helminthen mit
human- und veterinärmedizinischer Relevanz?
Thomas Quack und Christoph G. Grevelding, Gießen
Die Schistosomiasis (Bilharziose) wird durch Trematoden der Gattung Schistosoma hervorgerufen und ist eine der weltweit bedeu-
tendsten Infektionserkrankungen bei Mensch und Tier. Die adulten Parasiten leben als Pärchen in einem dauerhaften Paarungs-
kontakt im Blutgefäßsystem ihres Wirbeltier-Endwirts. Diese „Dauerkopula“ ist Voraussetzung für die geschlechtliche Differenzie-
rung des Weibchens bzw. dessen Reproduktionsorgane und damit für die Produktion von Eiern, welche abhängig von der Spezies
größtenteils über den Darm (oder die Blase) in die Umwelt gelangen, um den parasitären Zyklus fortzusetzen.
KONTAKT
Dr. Thomas Quack
Institut für Parasitologie
Justus-Liebig-Universität Gießen
Rudolf-Buchheim-Straße 2
35392 Gießen
Thomas.Quack@vetmed.uni-giessen.de
Abb. 1: A) Lichtmikroskopische und B) konfokalmikroskopische Aufnahme eines Männchens nach Behandlung mit Disulfiram (20 µM/24 h).
Blasenartige Ausstülpungen (A) bzw. Ablösung (B) des Teguments (Pfeile).
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