Content uploaded by Josef Jampilek
Author content
All content in this area was uploaded by Josef Jampilek on Nov 20, 2015
Content may be subject to copyright.
Chem. Listy 109, 415–417 (2015) Referát
415
MONIKA PĚNTÁKOVÁ a JOSEF JAMPÍLEK
Ústav chemických léčiv, Farmaceutická fakulta, Veterinár-
ní a farmaceutická univerzita Brno, Palackého 1/3, 612 42
Brno
jampilekj@vfu.cz
Došlo 7.1.15, přijato 10.2.15.
Klíčová slova: sildenafil citrát, inhibitory PDE-5, expirace
patentů
Obsah
1. Úvod
2. Sildenafil – historie a mechanismus účinku
3. Prodeje a trhy
4. Patentová ochrana
5. Závěr
1. Úvod
S nějakou formou erektilní dysfunkce (ED) se potýká
více než polovina mužů nad 40 let a z toho přibližně 50 %
zůstává neléčených. V mnoha případech je ED prvním
příznakem běžných nebo dokonce závažných onemocnění
jako je např. hypertenze, diabetes, kardiovaskulární one-
mocnění, poruchy nervového systému (roztroušená skleró-
za, Parkinsonova choroba) aj.1.
Nejznámějším léčivem se v oblasti léčby erektilní
dysfunce stala „modrá pilulka“ Viagra® obsahující sildena-
fil citrát (1-[4-ethoxy-3-(6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-
-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)fenylsulfonyl]-
-4-methylpiperazin, CAS 139755-83-2, ATC kód G04BE03,
viz obr. 1), který byl připraven A. Bellem, D. Brownem
a N. Terrettem koncem 80. let 20. století. Následně byl
sildenafil vyvinut a vyráběn farmaceutickou společností
Pfizer Inc.2. V roce 2013 skončila patentová ochrana pří-
pravku Viagra® na území Evropy a Kanady, což spustilo
expanzi generických ekvivalentů na trhu. V současné době
se generika přípravku Viagra® smí prodávat po celém svě-
tě až na jednu výjimku. V USA se podařilo společnosti
Pfizer obhájit účinnost patentu a tím si udržet exkluzivitu
do dubna 2020. Po uvedení na trh v roce 1998 v USA
a zemích Evropské unie se stal nejrychleji prodávaným
léčivem vůbec3, což vypovídá o ekonomickém potenciálu
této molekuly.
2. Sildenafil – historie a mechanismus účinku
Od roku 1985 farmaceutičtí chemici společnosti Pfi-
zer pracovali na vývoji nových inhibitorů fosfodiesterasy
(PDE) rozkládající cyklický guanosin-3',5'-monofosfát
(cGMP) jako potenciálních léčiv kardiovaskulárních ne-
mocí (hypertenze, angina pectoris). Sildenafil, syntetický
analog purinových sloučenin, byl poprvé syntetizován
v roce 1989 a poté, co proběhly biologické a farmakokine-
tické testy, se brzy stal vedoucí látkou. Dva roky poté byly
v rámci společnosti Pfizer započaty první klinické testy
sildenafilu na léčbu anginy pectoris. Závěrem této studie
bylo několik vedlejších efektů; mezi nejběžnějšími jako je
bolest hlavy a svalů byla překvapivě zaznamenána spon-
tánní erekce u mužů. Vzhledem k faktu, že takovýto silný
vedlejší účinek nebyl nikdy předtím pozorován a že
v rámci I. fáze klinického testování byly prokázány nevý-
znamné účinky sildenafilu v léčbě anginy pectoris, se Pfi-
zer rozhodl přehodnotit strategii a první fáze II. klinické
studie sildenafilu už byla směrována přímo k léčbě ED. Na
základě výsledků studií, Pfizer zažádal FDA o registraci
sildenafilu pod obchodní značkou Viagra® pro léčbu ED
a v roce 1998 byla tato „New Drug Application“ No. 20-895
schválena4. Po uvedení přípravku Viagra® na trh se strhla
vlna publicity a zájmu jak vědců, tak samotných potenciál-
ních uživatelů, u nichž byla do jisté míry i vyvolaná aty-
pickým tvarem a barvou tablety. Nutno však uznat, že
přípravek Viagra® především propracovanou marketingo-
vou strategií způsobil revoluci v léčbě ED.
Proces erekce probíhá přes L-arginin-NO-cGMP drá-
hu. Při sexuální stimulaci, non-adrenergní, non-cholinergní
nervový systém vyšle prostřednictvím neurotransmiterů
signál do pohlavních orgánů. V endoteliálních buňkách
vaskulárního systému se z L-argininu syntetizuje oxid dus-
natý, který přechází do buněk hladkého svalstva topořivé-
PATENTOVÁ HISTORIE PŘÍPRAVKU VIAGRA®
Obr. 1. Sildenafil citrát – aktivní farmaceutická substance
přípravku Viagra®
Chem. Listy 109, 415–417 (2015) Referát
416
ho tělesa (corpus cavernosum). Tam se aktivuje enzym
guanylát cyklasa syntetizující cGMP. Funkcí cyklického
nukleotidu cGMP je uvolnění hladkého svalstva a jeho
degradace probíhá navázáním na enzym fosfodiesterasu 5
(PDE-5), která se specificky vyskytuje především
v topořivých tělískách5.
Pokud je tedy PDE-5 inhibována jinou látkou, dojde
ke zvýšení hladiny cGMP, který uvolňuje hladké svalstvo,
čímž vzroste přítok krve a následně dochází k erekci. Toto
je mechanismus účinku sildenafil citrátu, tedy přípravku
Viagra®, který zde hraje roli účinného a selektivního inhi-
bitoru PDE-5 (cit.6), viz obr. 2. Sildenafil má několikaná-
sobně vyšší selektivitu k PDE-5 než k jiným známým iso-
formám fosfodiesterasy, jako např. k PDE-6 účastnící se
kaskády převodu světla v sítnici nebo k PDE-3 důležité při
kontrole srdeční kontraktility5.
Viagra® je dostupná ve formě potahovaných tablet ve
třech různých silách (25 mg, 50 mg a 100 mg). Rychle se
v organismu vstřebává; po podání na lačno je maximální
plazmatické koncentrace dosaženo za 30–120 min. Sil-
denafil citrát se rozkládá pomocí jaterních mikrosomálních
isoenzymů CYP3A4 a CYP2C9 na N-desmethyl sildenafil.
Tento metabolit se dále biotransformuje s terminálním
poločasem přibližně 4 hodiny6,7.
3. Prodeje a trhy
Mnoho farmaceutických firem předpokládalo, že ex-
kluzivita sildenafilu v USA vyprší v březnu 2012 spolu
s patentem 5,250,534 a bylo připraveno využít příležitosti,
která se s expirací patentu přípravku Viagra® nabízela2.
Není se čemu divit, celosvětový prodej léčiv na ED činí
okolo 2 bilionů dolarů ročně a z toho prodeje v USA po-
krývají okolo $ 819 milionů9.
Už první propad tržeb na americké půdě znamenal pro
Pfizer nástup jiných dvou PDE inhibitorů tadalafilu
(Cialis®) společnosti Eli Lilly a vardenafilu (Levitra®, Sta-
xyn®) společnosti Bayer Pharmaceuticals, které zahájily
svůj prodej v roce 2003. Jak známo, s uvedením generické-
ho léčiva na trh se cena originálního přípravku rapidně
snižuje, v některých případech až o 90 %. Ne jinak je tomu
také u přípravku Viagra®. Po expiraci evropského patentu
se v Británii snížila cena přípravku Viagra® z £10 ($15,30)
na £1 ($1,53) za její generický ekvivalent. To, že nejvý-
znamnějším trhem zůstává USA, potvrzují výdělky společ-
nosti Pfizer, které mezinárodně klesly pouze přibližně
o 15 % od vypršení patentové ochrany v Evropě a Kanadě.
Je tedy zřejmé, že pro originální firmu má zásadní význam
udržet si dominantní postavení v USA9,10.
4. Patentová ochrana
Společnost Pfizer si exkluzivitu látky sildenafil zajis-
tila několika žádostmi o patentovou ochranu. První podání
s uplatněním práv přednosti jsou datována k 20.6.1990.
V Evropě byl podaný patent 0463756 (dále jen EP 756)11
v červnu 1991 a publikovaný v lednu 1992 pod názvem
„Pyrazolopyrimidinone Antianginal Agents“. Tento patent
zahrnoval také mezi jinými molekulami látku sildenafil,
jako selektivní cGMP PDE inhibitor. Klíčový patent EP
702555 (dále jen EP 555)12 o druhém medicínském použití
byl podaný v květnu 1994 a publikován v květnu 1998.
V USA byl v květnu 1992 podán patent 5,250,534 (dále
jen 534)2, který byl ekvivalentem EP 756, pokrývající čtyři
substance, mezi kterými byl i sildenafil. Poté co byl podán
patent 534 chránící jak samotnou substanci, tak i její pří-
pravu, podal Pfizer v roce 1994 přihlášku v kategorii druhé
medicínské použití, tedy přihlášku zaměřenou přímo na
léčbu ED. Tento US patent 6,469,012 (dále jen 012)13 byl
v říjnu 2002 po několika připomínkách a vrácení publiko-
ván. Patent 012 obsahoval kromě metody použití a postupu
přípravy substance také několik desítek modifikací základ-
ní molekuly včetně farmaceuticky přijatelných solí a iso-
merů. Patentovány byly rovněž formulace pro orální, bu-
kální, sublingvální a intravenózní použití. U molekuly
sildenafilu nebyl prokázán polymorfismus, proto touto,
v jiných případech, běžnou cestou se generické firmy ne-
mohou vydat12,13.
V červnu 2013 expiroval patent na látku sildenafil
citrát společnosti Pfizer Inc. v mnoha západních evrop-
ských zemích jako je Rakousko, Dánsko, Belgie, Francie,
Německo, Švýcarsko, UK, a dalších. Protože se v Evropě
společnosti Pfizer nepodařilo po 7-letém soudním procesu
obhájit patent EP702555 o druhém medicínském použití,
stal se tento mezník příležitostí i pro jiné firmy. Postupem
let získaly zároveň zelenou pro prodej generika sildenafilu
k léčbě ED také Čína, Brazílie a Kanada4. Po celém světě
(mimo USA) je nyní k dispozici sildenafil nejrůznějších
firem jako je Actavis, Mylan, Ratiopharm, Watson, Teva,
Sandoz, Genfar a jiných. Nicméně nejsilnější trh USA
zůstává stále pod patentovou ochranou originátora.
Obr. 2. Sildenafil ve vazebném místě (světle šedá) enzymu
PDE-5 (tmavě šedá); PDB (1TBF)8. Připraveno programem Visu-
al Molecular Dynamics
Chem. Listy 109, 415–417 (2015) Referát
417
Do soudního sporu s americkým farmaceutickým
gigantem Pfizer Inc. o neplatnosti US patentu 012 se pusti-
la jedna z největších generických společností izraelská
Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Ta získala už v roce
2007 předběžné schválení FDA na generický lék Sildenafil
TEVA® se záměrem uvést ho na trh po vypršení US paten-
tu 534. Nicméně Pfizer se odkazoval na patent 012 katego-
rie „metoda použití“, který bude expirovat až v říjnu 2019
(cit.4).
Na základě této skutečnosti se v červenci 2011 spusti-
lo dvanáctidenní soudní přelíčení u federálního oblastního
soudu v Norfolku ve státě Virginia. Jedním z argumentů
Tevy bylo, že někdo, kdo je tak znalý v oboru vývoje
a výroby léčiv si mohl být vědom z předcházejících výzku-
mů, že sildenafil by mohl být účinný k léčbě ED, a proto
neuvedení této metody použití v původním patentu 534 byl
úmysl. Pfizer však trval na svém, že použití sildenafilu
v perorální formě k léčbě ED byl nový a patentově cenný
objev. S konečnou platností federální soud Spojených států
amerických zamítl žádost Tevy a shledal, že generický
ekvivalent přípravku Viagra® společnosti Teva by porušil
patent 012. A zároveň, že US patent 012 je platný a nevy-
mahatelný4.
Další důležitou roli v životnosti patentu přípravku
Viagra® sehrála rovněž skutečnost, že společnost Pfizer
využívá látku sildenafil také k léčbě hypertenze v plicních
arteriích u dospělé populace v produktu nazývaném Reva-
tio®. V roce 2010 byl Pfizer požádán americkým úřadem
FDA o dodatečné testování přípravku Revatio® také
k léčbě pulmonální arteriální hypertenze u dětí a tím bylo
uděleno 6-měsíční prodloužení pro sildenafil citrát
k pediatrickým účelům. Jelikož se toto prodloužení patentu
vztahuje na všechna léčiva obsahující sildenafil, přípravek
Viagra® tím získal exkluzivitu na americkém trhu do dub-
na 2020. V Evropě byla patentová ochrana pro použití
pulmonální hypertenze anulována14.
5. Závěr
Objev molekuly sildenafilu a především jeho inova-
tivní aplikace pro léčbu ED znamenal pro společnost Pfi-
zer ekonomický úspěch. Nekonzistentní rozhodnutí Evrop-
ského úřadu a US soudu poukazuje na špatnou predikova-
telnost výsledku. Nicméně vhodná patentová strategie udr-
žela firmě vedoucí pozici na ekonomicky nejvýznamněj-
ším světovém trhu pro sildenafil. Věřme tedy, že společ-
nost Pfizer investuje nemalé výdělky z amerického trhu na
výzkum dalších nových významných léčiv.
LITERATURA
1. McCullough A. R., Barada J. H., Fawzy A., Guay
A. T., Hatzichristou D.: Urology 60, 28 (2002).
2. Bell A. S., Brown D., Terrett N. K. (Pfizer Inc.): US
5,250,534 (1993).
3. Pfizer Inc.: 2012 Financial report. http://
www.pfizer.com/investors/financial_reports/
financial_reports, staženo 3. prosince 2014.
4. Smith R. B.: Option and Final order, Civil No.
2:10cv128, United States Distric Court Eastern Dis-
trict of Virginia, Norfolk division.
5. Vokurka M., Hugo J. a kol.: Velký lékařský slovník,
9. vydání. Maxdorf Jessenius, Praha 2009.
6. SÚKL: Viagra – souhrn údajů o připravku, http://
www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?
code=0029751&tab=texts, staženo 3. prosince 2014.
7. VIAGRA (sildenafilum), www.viagra.cz, staženo 3.
prosince 2014.
8. Zhang K. Y., Card G. L., Suzuki Y., Artis D. R., Fong
D., Gillette S., Hsieh D., Neiman J., West B. L.,
Zhang C., Milburn M. V., Kim S. H., Schlessinger J.,
Bollag G.: Mol. Cell. 15, 279 (2004).
9. The Telegraph online: Viagra maker Pfizer faces com-
petition from generic rivals as patent expires, http://
www.telegraph.co.uk/finance/newsbysector/
pharmaceuticalsandchemicals/10095251/Viagra-
maker-Pfizer-faces-competition-from-generic-rivals-
as-patent-expires.html, staženo 3. prosince 2014.
10. Wall Street Journal online. Pfizer Viagra Patent
Upheld, http://online.wsj.com/news/articles/
SB10001424053111903392904576510041517535046
, staženo 3. prosince 2014.
11. Bell A. S., Brown D., Terrett N. K. (Pfizer Ltd., Pfizer
Inc.): EP 0463756 A1 (1992), amendment EP
0463756 B1 (1995).
12. Ellis P., Terrett N. K. (Pfizer Inc.): EP 0702555 B1
(1998).
13. Ellis P., Terrett N. K. (Pfizer Inc.): US 6,469,012
(2002).
14. GENERICS bulletin: PIPELINE WATCH – Sildenafil
SPCs come to an end in Europe, 28 June 2013, page
22, http://www.genericsweb.com/Pipeline%20Watch/
Pipeline%20Watch%20June%202013%20-%
20Sildenafil.pdf, staženo 3. prosince 2014.
M. Pěntáková and J. Jampílek (Department of Che-
mical Drugs, University of Veterinary and Pharmaceuti-
cal Sciences, Brno): Patent History of Viagra® Prepa-
ration
Viagra® (sildenafil citrate) is one of the most sold
drugs for erectile dysfunction treatment. The patents of
Pfizer Inc. relating to sildenafil expired in Europe and
Canada in 2013. At present, a generic sildenafil can be
sold all over the world, except for the USA. The district
court in Norfolk, VA confirmed that US patent 6,469,012
is valid and enforceable. Moreover, the additional six
months of the exclusivity of Viagra® has been granted due
to the clinical trial of sildenafil to be used for treatment of
paediatric pulmonary arterial hypertension. Therefore the
protection of Viagra® for the largest market, USA, re-
mains till April 2020.
