Insecticides néonicotinoïdes

Abstract

Les néonicotinoïdes sont des analogues synthétiques de la nicotine, utilisée depuis des siècles comme insecticide. Comme la quasi-totalité des insecticides disponibles, les néonicotinoïdes sont des neuro-toxiques : leur cible est le récepteur post-synaptique à l'acétylcholine dont le blocage induit paralysie et mort de l'insecte. Les néonicotinoïdes sont homologués en agriculture dans plus de 120 pays. Leur chef de file est l'imidaclopride : commercialisé en France depuis 1994, il est à ce jour l'insecticide le plus vendu dans le monde. La toxicité aiguë des néonicotinoïdes pour l'homme est faible. Les intoxications sont rares dans notre pays, toujours la conséquence d'ingestions volontaires de très fortes doses : elles se traduisent par des troubles digestifs et un coma avec dépression respiratoire. Les solvants véhiculant l'insecticide ont un rôle important dans les effets toxiques observés. La prise en charge est symptomatique. La mortalité est comprise entre 0 et 3 %, soit bien inférieure à celle des intoxications par les insecticides anticholinestérasiques (organophosphorés et carbamates). Le profil toxicocinétique et toxicodynamique des néonicotinoïdes les rend particulièrement intéressants en terme de sécurité pour les opérateurs : de fait, aucun effet sanitaire documenté n'est rapporté lors de l'exposition professionnelle. Encore discutée, leur écotoxicité (retentissement sur les populations d'abeilles mellifères) a conduit à de fortes restrictions d'autorisation de mise sur le marché. Un moratoire de deux ans sur trois molécules (clothianidine, imidaclopride et thiaméthoxam) a été décidé début 2013 par la Commission européenne.

Full text

16-059-C-15
Insecticides
néonicotinoïdes
F.
Testud
Les
néonicotinoïdes
sont
des
analogues
synthétiques
de
la
nicotine,
utilisée
depuis
des
siècles
comme
insecticide.
Comme
la
quasi-totalité
des
insecticides
disponibles,
les
néonicotinoïdes
sont
des
neuro-
toxiques
:
leur
cible
est
le
récepteur
post-synaptique
à
l’acétylcholine
dont
le
blocage
induit
paralysie
et
mort
de
l’insecte.
Les
néonicotinoïdes
sont
homologués
en
agriculture
dans
plus
de
120
pays.
Leur
chef
de
file
est
l’imidaclopride
:
commercialisé
en
France
depuis
1994,
il
est
à
ce
jour
l’insecticide
le
plus
vendu
dans
le
monde.
La
toxicité
aiguë
des
néonicotinoïdes
pour
l’homme
est
faible.
Les
intoxications
sont
rares
dans
notre
pays,
toujours
la
conséquence
d’ingestions
volontaires
de
très
fortes
doses
:
elles
se
traduisent
par
des
troubles
digestifs
et
un
coma
avec
dépression
respiratoire.
Les
solvants
véhiculant
l’insecticide
ont
un
rôle
important
dans
les
effets
toxiques
observés.
La
prise
en
charge
est
symptomatique.
La
mortalité
est
comprise
entre
0
et
3
%,
soit
bien
inférieure
à
celle
des
intoxications
par
les
insecticides
anticholinestérasiques
(organophosphorés
et
carbamates).
Le
profil
toxicocinétique
et
toxicodynamique
des
néonicotinoïdes
les
rend
particulièrement
intéressants
en
terme
de
sécurité
pour
les
opérateurs
:
de
fait,
aucun
effet
sanitaire
documenté
n’est
rapporté
lors
de
l’exposition
professionnelle.
Encore
discutée,
leur
écotoxicité
(retentissement
sur
les
populations
d’abeilles
mellifères)
a
conduit
à
de
fortes
restric-
tions
d’autorisation
de
mise
sur
le
marché.
Un
moratoire
de
deux
ans
sur
trois
molécules
(clothianidine,
imidaclopride
et
thiaméthoxam)
a
été
décidé
début
2013
par
la
Commission
européenne.
©
2013
Elsevier
Masson
SAS.
Tous
droits
réservés.
Mots-clés
:
Insecticides
néonicotinoïdes
;
Imidaclopride
;
Intoxication
aiguë
;
Risques
professionnels
;
Écotoxicité
Plan
■Introduction
1
■Toxicocinétique
3
■Données
expérimentales
et
mécanismes
d’action
toxique
3
■Écotoxicité
4
■Intoxications
aiguës
par
ingestion
4
Clinique
4
Diagnostic
et
traitement
5
■Exposition
professionnelle
5
■Exposition
environnementale
5

Introduction
Les
néonicotinoïdes
sont
des
analogues
synthétiques
de
la
nicotine,
alcaloïde
naturel
extrait
des
feuilles
de
tabac,
utilisée
depuis
des
siècles
comme
insecticide [1,
2].
Comme
la
quasi-
totalité
des
insecticides
disponibles,
les
néonicotinoïdes
sont
des
neurotoxiques
:
leur
cible
est
le
récepteur
post-synaptique
à
l’acétylcholine
dont
le
blocage
induit
paralysie
et
mort
de
l’insecte.
La
démarche
adoptée
pour
développer
les
néonicoti-
noïdes,
c’est-à-dire
reproduire
l’activité
pharmacologique
de
la
nicotine
en
augmentant
la
sélectivité
vis-à-vis
des
insectes
pour
limiter
la
toxicité
chez
les
mammifères,
a
été
en
tous
points
semblable
à
celle
conduite
avec
les
pyréthrinoïdes,
analogues
des
pyréthrines
naturelles
présentes
dans
les
fleurs
de
certaines
varié-
tés
de
chrysanthèmes [3].
Pour
obtenir
des
composés
utilisables
en
agriculture,
les
chimistes
ont
dû
augmenter
la
stabilité
à
la
lumière
et
le
caractère
hydrophobe
des
molécules,
nécessaire
pour
traverser
l’enveloppe
de
chitine
des
ravageurs [2].
Très
peu
de
résis-
tance
sont
apparues
chez
les
insectes,
contrairement
à
ce
qui
a
été
observé
avec
les
autres
classes,
y
compris
les
pyréthrinoïdes.
Les
néonicotinoïdes
ont
été
commercialisés
à
partir
des
années
1990
pour
se
substituer
aux
organophosphorés
et
aux
car-
bamates
anticholinestérasiques,
fortement
toxiques [3].
Un
impact
environnemental
a
priori
favorable
a
également
favorisé
leur
déve-
loppement
:
leur
activité
systémique
(l’insecticide
pénètre
dans
les
tissus
végétaux,
est
transporté
par
la
sève,
diffuse
et
persiste
à
l’intérieur
de
la
plante)
autorise
une
application
par
enrobage
des
semences,
ce
qui
limite
fortement
la
pollution
des
sols
et
des
eaux
due
à
la
perte
de
matière
active
lors
de
la
pulvérisation.
Les
néoni-
cotinoïdes
sont
homologués
en
agriculture
dans
plus
de
120
pays
;
en
2008,
ils
représentaient
24
%
du
marché
mondial
des
insecti-
cides
et
80
%
des
produits
utilisés
en
traitement
de
semences [1].
Dans
de
très
nombreux
pays,
ils
sont
la
classe
la
plus
utilisée,
loin
devant
les
pyréthrinoïdes.
Ce
n’est
pas
le
cas
en
France,
où
les
controverses
concernant
leurs
effets
sur
les
abeilles
(cf.
infra)
ont
conduit
à
de
fortes
restrictions
d’autorisation
de
mise
sur
le
marché
(AMM).
Le
chef
de
file
des
néonicotinoïdes
est
l’imidaclopride,
décou-
vert
en
1984
au
Japon
et
commercialisé
en
France
depuis
1994
:
c’est
un
analogue
structural
de
la
nicotine
dérivé
de
EMC
-
Pathologie
professionnelle
et
de
l’environnement 1
Volume
9
>
n◦1
>
janvier
2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1877-7856(13)62786-5
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16-059-C-15 Insecticides
néonicotinoïdes
Tableau
1.
Principales
caractéristiques
physicochimiques
et
réglementaires
des
insecticides
néonicotinoïdes
employés
en
agriculture
en
France
(d’après [1,
4]).
Formule
et
propriétés
physicochimiques
du
produit
technique
Classement
réglementaire
Persistance
d’action
Teneurs
maximales
en
résidus
dans
et
sur
les
denrées
DJA
(␮g/kg/jour)
Acétamipride
N
Cl CH2N
CH3
CH3
C
NCN
Poudre
blanche
peu
hydrosoluble
(3
à
4
g/L
selon
pH)
et
non
volatile
(tension
de
vapeur
<
1
␮Pa
à
25 ◦C)
Xn
(SGH
07
:
H302)
Demi-vie
sur
le
sol
comprise
entre
1
et
8
jours
Délai
d’emploi
avant
récolte
:
3
à
14
jours
selon
le
type
de
culture
0,01
à
5
mg/kg
selon
le
type
de
culture
70
Imidaclopride
Cl N
N
N
NH
C
H
H
NO2
Cristaux
incolores
non
volatils
(tension
de
vapeur
:
0,2
␮Pa
à
20 ◦C),
très
peu
hydrosolubles
(0,6
g/L
à
20 ◦C),
très
solubles
dans
le
diméthylformamide
et
le
dichlorométhane
Xn
(SGH
07
:
H302)
OMS
:
classe
II
Demi-vie
comprise
entre
50
et
200
jours
à
la
surface
du
sol,
de
plus
d’un
mois
dans
l’eau
Délai
d’emploi
avant
récolte
:
14
à
56
jours
selon
le
type
de
culture
0,05
à
10
mg/kg
selon
le
type
de
culture
60
Thiaclopride Cl N
NS
CN
N
Cristaux
jaunâtres
très
peu
hydrosolubles
(moins
de
0,2
g/L)
et
non
volatils
(tension
de
vapeur
<
0,02
␮Pa
à
20 ◦C)
Xn
(SGH
07
et
08
:
H302,
H351)
Cancérogène
catégorie
2
OMS
:
classe
II
Demi-vie
comprise
entre
0,5
et
4
jours
sur
le
sol,
de
10
jours
à
2
mois
dans
l’eau
Délai
d’emploi
avant
récolte
:
3
à
45
jours
selon
le
type
de
culture
0,02
à
10
mg/kg
selon
le
type
de
culture
10
Thiamé-
thoxam
Cl N
S
N
O
O
O
N
NN
Poudre
crème,
peu
hydrosoluble
(4,1
g/L
à
25 ◦C)
et
non
volatile
(tension
de
vapeur
:
6,6
nPa
à
20 ◦C)
Xn
(SGH
07
:
H302)
Peu
biodégradable
Délai
d’emploi
avant
récolte
:
3
à
14
jours
selon
le
type
de
culture
0,05
à
5
mg/kg
selon
le
type
de
culture
26
Xn
:
nocif
;
OMS
classe
II
:
moderately
hazardous
;
DJA
:
dose
journalière
admissible
;
H302
:
nocif
en
cas
d’ingestion
;
H351
:
susceptible
de
provoquer
le
cancer.
la
N-nitroguanidine,
dont
les
principales
caractéristiques
phy-
sicochimiques
et
réglementaires
figurent
dans
le
Tableau
1.
Il
est
actif
à
doses
particulièrement
faibles
par
contact
et
inges-
tion
sur
de
très
nombreuses
espèces
d’insectes
piqueurs/suceurs
:
pucerons
et
cicadelles,
coléoptères,
diptères
(mais
pas
les
moustiques),
lépidoptères,
dictyoptères,
hyménoptères,
etc.
Plu-
sieurs
autres
molécules
ont
par
la
suite
été
développées,
dont
l’acétamipride
commercialisé
en
2005,
le
thiaclopride
en
2006
et
le
thiaméthoxam
(nicotinoïde
de
seconde
génération)
en
2008
(Tableau
1).
Avec
41,5
%
du
marché
des
néonicotinoïdes
en
2009,
l’imidaclopride
reste
à
ce
jour
l’insecticide
le
plus
vendu
dans
le
monde [1].
L’expiration
en
2012
des
brevets
de
la
plu-
part
des
molécules
devrait
favoriser
encore
la
diffusion
de
cette
classe.
L’imidaclopride
bénéficie
en
France
d’une
AMM
pour
le
trai-
tement
des
arbres
fruitiers,
des
rosiers,
des
semences
de
céréales
(blé,
orge,
seigle,
avoine)
et
de
betteraves,
ainsi
que
celui
des
bâtiments
d’élevage
d’animaux
domestiques [4].
Les
prépa-
rations
commerciales
se
présentent
sous
forme
de
concentrés
solubles
(200
ou
350
g/L
de
substance
active),
poudres
mouillables
ou
granulés
dispersibles
dans
l’eau.
Dans
certaines
formula-
tions
liquides
(Confidor®),
l’insecticide
est
en
solution
dans
du
diméthylsulfoxyde
(DMSO)
;
jusqu’en
2006,
il
s’agissait
de
N-méthylpyrrolidone
(NMP).
Quelques
spécialités
destinées
au
traitement
des
semences
associent
l’imidaclopride
à
de
la
delta-
méthrine
ou
de
la
téfluthrine,
des
pyréthrinoïdes
de
synthèse [4].
L’imidaclopride
est
également
le
principe
actif
de
produits
vété-
rinaires
(par
exemple
gamme
Advantage®contre
les
puces
des
chiens
et
des
chats
:
solutions
à
10
%)
et
d’appâts
antimouches
à
usage
ménager,
très
faiblement
dosés.
Il
existe
aussi
des
anti-
fourmis
et
des
anti-cafards
à
usage
domestique,
volontiers
en
gel,
très
faiblement
dosés.
Les
autres
néonicotinoïdes
ont
des
AMM
plus
restreintes,
limi-
tées
au
traitement
de
semences
et/ou
au
traitement
des
parties
2EMC
-
Pathologie
professionnelle
et
de
l’environnement
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Insecticides
néonicotinoïdes 16-059-C-15
aériennes
(arbres
fruitiers,
cultures
légumières
et
ornementales).
Thiaclopride
et
thiaméthoxam
sont
le
plus
souvent
formulés
en
solution
aqueuse
ou
en
émulsion
dans
de
l’huile
de
tournesol.
Peu
actifs
sur
les
moustiques,
les
néonicotinoïdes
ne
sont
pas
utilisés
en
lutte
antivectorielle.

Toxicocinétique
La
pénétration
percutanée
–
voie
de
contamination
prédo-
minante
en
milieu
professionnel
agricole
–
des
insecticides
néonicotinoïdes
n’est
pas
quantifiée
chez
l’homme
;
les
études
animales
de
toxicité
par
voie
dermale
indiquent
qu’elle
est
vraisemblablement
extrêmement
faible.
La
voie
respiratoire
est
négligeable
compte
tenu
de
l’absence
de
volatilité
de
ces
molé-
cules,
dont
les
tensions
de
vapeur
sont
toutes
inférieures
à
1
␮Pa
à
25 ◦C
(Tableau
1).
Il
peut
néanmoins
exister
une
déglutition
secondaire
de
microgouttelettes
d’aérosols
inhalées.
L’absorption
digestive
est
rapide
et
complète
;
le
pic
plasmatique
est
obtenu
à
la
deuxième
heure.
Il
n’y
a
pas
de
distribu-
tion
préférentielle
dans
les
tissus
riches
en
graisses
;
la
barrière
hématoméningée
des
mammifères
est
très
peu
perméable
aux
néonicotinoïdes.
Communes
à
l’ensemble
des
molécules,
les
voies
méta-
boliques
passent
par
les
cytochromes
P450
hépatiques.
Pour
l’imidaclopride,
la
principale
conduit
à
l’acide
6-
chloronicotinique,
qui
est
conjugué
au
glutathion
et
à
la
glycine,
puis
éliminé
par
voies
urinaire
(80
%)
et
fécale.
L’hydroxylation
du
noyau
imidazoline
produit
du
5-hydroxyimidaclopride
et
des
métabolites
oléfin
;
une
voie
accessoire
donnerait
naissance
à
du
desnitroimidaclopride,
dont
l’affinité
pour
les
récepteurs
nicotiniques
des
mammifères
serait
proche
de
celle
de
la
nico-
tine.
Dans
certaines
études,
une
fraction
de
l’ordre
de
10
%
est
éliminée
sous
forme
inchangée.
Le
thiaméthoxam
est
converti
en
clothianidine,
plus
active
que
la
molécule
mère.
Il
n’y
a
pas
d’accumulation
des
nicotinoïdes
dans
l’organisme
:
plus
de
90
%
d’une
dose
orale
sont
éliminés
en
moins
de
24
heures,
la
totalité
en
48
heures [2,
5,
6].

Données
expérimentales
et
mécanismes
d’action
toxique
Les
insecticides
néonicotinoïdes
ne
sont
ni
irritants
pour
la
peau
et
pour
l’œil
(lapin)
ni
sensibilisants
(cobaye).
Leur
toxicité
aiguë
pour
les
mammifères
est
variable
selon
les
molécules
(Tableau
2).
Avec
une
DL50 par
voie
orale
chez
le
rat
de
425
à
475
mg/kg,
celle
de
l’imidaclopride
est
faible
à
modérée
;
une
dose
unique
de
42
mg/kg
est
sans
effet.
Les
animaux
intoxiqués
présentent
au
bout
de
2
à
6
heures
une
apathie,
des
tremblements
avec
ataxie,
une
hypothermie
et
un
arrêt
respiratoire [5,
6].
Chez
l’insecte
comme
chez
l’homme,
les
néonicotinoïdes
se
comportent
comme
des
agonistes
des
récepteurs
post-synaptiques
à
l’acétylcholine
(ACh),
neurotransmetteur
du
système
nerveux
central,
du
système
nerveux
parasympathique,
et
d’une
partie
du
système
sympathique.
Leur
liaison
irréversible
à
ces
récep-
teurs
entraîne
initialement
une
stimulation,
puis
rapidement
un
blocage
des
canaux
Na+/K+et
l’inhibition
de
la
transmission
de
l’influx
nerveux.
Leur
forte
toxicité
pour
les
insectes
s’explique
par
la
prédominance
des
récepteurs
nicotiniques
dans
le
système
nerveux
central
de
ces
espèces,
l’absence
de
barrière
hématomé-
ningée
et
par
leur
affinité
pour
les
sous-types
de
récepteurs
propres
à
ces
espèces,
en
particulier
le
␣4␤2[5].
A
contrario
chez
les
mam-
mifères,
les
récepteurs
nicotiniques
sont
très
largement
distribués
(jonction
neuromusculaire),
l’affinité
des
nicotinoïdes
pour
ces
récepteurs
beaucoup
plus
faible
et
l’action
centrale
réduite
par
une
mauvaise
pénétration
intracérébrale.
Les
études
animales
de
toxicité
chronique
par
administration
réitérée
ont
produit
des
résultats
comparables
pour
l’ensemble
des
insecticides
néonicotinoïdes [5].
Le
foie,
par
induction
enzy-
matique
chronique
des
cytochromes
P450,
est
le
principal
organe
cible
(Tableau
2).
Des
lésions
thyroïdiennes
(minéralisation
du
colloïde,
zones
d’hyperplasie
parafolliculaire)
sont
observées
à
fortes
doses
avec
l’imidaclopride
(103
à
144
mg/kg/j)
et
surtout
le
thiaclopride
;
mais
T3,
T4et
TSH
ne
sont
pas
modifiées.
Les
nicotinoïdes
n’ont
pas
montré
de
potentiel
génotoxique
;
des
effets
faiblement
positifs
ont
été
mis
en
évidence
sur
quelques
tests
in
vitro
à
des
doses
cytotoxiques
avec
l’acétamipride
et
Tableau
2.
Données
de
toxicologie
expérimentale
des
principaux
néonicotinoïdes
employés
en
agriculture
en
France
(d’après [1,
2,
5,
6]).
Effets
locaux
DL50 par
voie
orale
chez
le
rat
(mg/kg)
DL50 par
voie
dermale
chez
le
rat
(mg/kg)
Organes
cibles
(administration
réitérée)
Génotoxicité Reprotoxicité
Acétamipride
Néant
195
>
2000
SNC
:
ataxie
et
trémulations
Foie
:
hypertrophie
centrolobulaire
NOAEL
:
7
mg/kg/jour
Résultats
équivoques
sur
tests
in
vitro,
négatifs
sur
tests
in
vivo
Pas
d’effet
tératogène
ni
fœtotoxique
(rat,
lapin)
Imidaclopride
Néant
425
à
475
selon
le
sexe
des
animaux
>
5000
SNC
:
tremblements
Foie
:
induction
des
CYP,
hypertrophie
NOAEL
:
5,7
mg/kg/jour
Pas
de
potentiel
génotoxique
Pas
d’effet
en
l’absence
de
toxicité
maternelle
(rat
et
lapin)
Thiaclopride Néant 400
à
800
selon
le
sexe
des
animaux
>
2000
SNC
:
tremblements
Foie
:
induction
++
des
CYP
(aromatase)
Thyroïde
:
hypertrophie
et
adénomes
Utérus
:
adénocarcinomes
à
fortes
doses
NOAEL
:
1,2
mg/kg/jour
Pas
de
potentiel
génotoxique
Anomalies
squelettiques
à
doses
maternotoxiques
Thiaméthoxam
Néant
1560
>
2000
SNC
:
ataxie,
tremblements
Foie
:
induction
des
CYP,
hypertrophie
et
adénomes
Rein
:
néphropathie
␣2-microglobuline
chez
le
rat
mâle
NOAEL
:
2,6
mg/kg/jour
Pas
de
potentiel
génotoxique
Pas
d’effet
en
l’absence
de
toxicité
maternelle,
hypotrophie
et
retard
d’ossification
à
doses
maternotoxiques
SNC
:
système
nerveux
central
;
NOAEL
:
no
observed
adverse
effect
level
;
CYP
:
cytochromes
P450.
EMC
-
Pathologie
professionnelle
et
de
l’environnement 3
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16-059-C-15 Insecticides
néonicotinoïdes
l’imidaclopride.
Les
études
de
cancérogenèse
animale
sont
néga-
tives
pour
l’imidaclopride,
classé
non
cancérogène
pour
l’homme
par
l’Environmental
Protection
Agency
(EPA)
américaine.
Le
thia-
clopride
induit
à
très
forte
dose
diverses
tumeurs
(thyroïde,
utérus,
ovaires)
chez
les
rongeurs
:
l’induction
enzymatique
entraîne
des
modifications
hormonales
(augmentation
du
catabolisme
de
T3et
T4,
augmentation
de
l’œstradiol
par
induction
de
l’aromatase)
responsables
d’une
stimulation
chronique
des
tis-
sus
hormono-dépendants.
Le
thiaclopride
est
classé
par
l’Union
européenne
comme
cancérogène
de
catégorie
2
(règlement
Clas-
sification,
Labelling,
Packaging
[CLP]).
Le
thiaméthoxam
provoque
des
tumeurs
du
foie
(adénomes
et
adénocarcinomes)
chez
la
souris
à
partir
de
64
mg/kg/j,
par
un
mécanisme
considéré
comme
non
transposable
à
l’homme
:
induction
de
la
prolifération
hépatocy-
taire.
Les
études
de
reprotoxicité
conduites
chez
le
rat
et
le
lapin
sont
négatives
pour
les
4
néonicotinoïdes
étudiés.
Ainsi
chez
le
rat,
l’imidaclopride
est
sans
effet
tératogène
pour
des
doses
allant
jusqu’à
30
mg/kg/j
;
une
hypotrophie
et
des
anomalies
squelet-
tiques
sont
observées
chez
le
lapin
pour
des
doses
de
72
mg/kg/j,
toxiques
pour
la
mère [2,
5,
6].

Écotoxicité
Faible
pour
les
poissons
et
les
vers
de
terres,
la
toxicité
des
néoni-
cotinoïdes
est
en
revanche
élevée
pour
les
oiseaux,
beaucoup
plus
sensibles
:
ainsi,
la
DL50 de
l’imidaclopride
par
voie
orale
chez
la
perdrix
n’est
que
de
15
mg/kg.
Dès
1999
en
France,
leur
reten-
tissement
sur
les
populations
d’abeilles
a
mis
les
néonicotinoïdes
en
lumière
(«
affaires
»
du
Gaucho®puis
du
Cruiser®),
conduisant
à
diverses
suspensions
et/ou
retraits
d’AMM
:
imidaclopride
sur
semences
de
tournesol
et
de
maïs,
thiaméthoxam
sur
celles
de
colza.
Une
diminution
des
populations
d’abeilles
mellifères
est
consta-
tée
par
les
apiculteurs
depuis
deux
décennies,
en
France,
et
plus
généralement
dans
l’ensemble
de
l’hémisphère
nord.
Les
abeilles
font
partie
des
auxiliaires
pollinisateurs,
qui
assurent
la
féconda-
tion
de
84
%
des
plantes
cultivées [7].
Les
néonicotinoïdes
étant
–
comme
tous
les
autres
insecticides
–
des
biocides
destinés
à
détruire
les
insectes,
il
n’est
pas
surprenant
qu’ils
soient
toxiques
pour
les
abeilles.
Cette
espèce
s’avère
toutefois
particulièrement
sensible
:
ainsi,
la
DL50 par
voie
orale
de
l’imidaclopride
est
de
30
ng/abeille,
soit
environ
0,3
mg/kg.
L’acétamipride
et
le
thiaclo-
pride,
des
composés
cyanosubstitués,
sont
moins
toxiques
que
les
dérivés
nitrosubstitués
(Tableau
1)[8].
Ce
n’est
pas
tant
le
traitement
des
parties
aériennes
qui
est
incriminé
que
celui
des
semences,
enrobées
d’insecticide
lors
de
leur
stockage.
En
raison
de
leur
caractère
systémique,
les
néonicotinoïdes
se
retrouvent
à
doses
infimes
dans
le
nectar
et
le
pollen
(0,1
à
3
␮g/kg)
des
fleurs
de
cultures
industrielles
traitées,
maïs,
tournesol
et
colza
surtout [9].
Selon
plusieurs
travaux
conduits
notamment
en
France
par
l’INRA,
ces
doses
suffiraient
à
perturber
le
comportement
alimen-
taire
et
les
capacités
de
navigation
des
butineuses,
compromettant
le
retour
à
la
ruche
et
mettant
en
danger
la
survie
des
colonies [7,
10].
L’agence
européenne
de
sécurité
des
aliments
(EFSA)
a
considéré
toutefois
en
2012
que
les
doses
utilisées
dans
ces
études
étaient
plus
élevées
que
les
résidus
de
néonicotinoïdes
mesurés
dans
les
nectars
en
situation
réelle [11].
En
pratique,
la
question
n’est
pas
tranchée,
mais
il
est
probable
que
ces
effets
n’expliquent
pas
à
eux
seuls
le
déclin
des
populations
d’abeilles
:
d’autres
causes,
notam-
ment
infectieuses
(virus,
varroase
et
autres
parasitoses
des
ruches),
sont
vraisemblablement
impliquées.
Un
moratoire
de
deux
ans
portant
sur
la
clothianidine,
l’imidaclopride
et
le
thiaméthoxam
sur
quatre
types
de
cultures
(maïs,
colza,
tournesol
et
coton)
a
néanmoins
été
décidé
en
janvier
2013
par
la
Commission
euro-
péenne.

Intoxications
aiguës
par
ingestion
Les
publications
d’intoxications
aiguës
par
les
insecticides
néo-
nicotinoïdes
sont
relativement
peu
nombreuses.
Elles
impliquent
dans
leur
très
grande
majorité
l’imidaclopride
et
plus
de
90
%
des
cas
proviennent
de
Taiwan,
du
Sri
Lanka
et
de
Corée
:
ces
insecti-
cides
y
sont
en
vente
libre
et
bon
marché,
les
suicides
par
ingestion
de
pesticides
courants.
En
revanche,
aucune
intoxication
acciden-
telle
chez
l’enfant
n’a
à
ce
jour
été
rapportée.
Clinique
Une
série
de
56
ingestions
volontaires
d’une
formulation
d’imidaclopride
à
200
g/L
(phase
solvant
à
base
de
DMSO
et
NMP),
colligée
entre
2002
et
2007
dans
trois
hôpitaux
du
Sri
Lanka,
a
été
publiée
en
2009.
Le
volume
médian
absorbé
était
de
15
mL
(minimum
10
mL,
maximum
50
mL),
il
n’y
avait
pas
de
co-ingestion
autre
que
de
l’éthanol,
et
les
troubles
se
sont
limités
à
des
nausées,
des
céphalées,
des
vomissements
et
de
la
diar-
rhée.
La
concentration
plasmatique
médiane
en
imidaclopride
à
l’admission
était
très
faible
:
10,6
ng/L.
Aucun
décès
n’est
signalé,
seuls
deux
patients
ont
présenté
un
tableau
sévère
:
dépression
res-
piratoire
dans
un
cas,
coma
profond
(score
de
Glasgow
=
3)
dans
l’autre [12].
Cinquante-sept
ingestions
(dont
46
suicidaires)
d’insecticides
néonicotinoïdes
(le
plus
souvent
de
l’imidaclopride)
ont
été
notifiées
au
centre
antipoison
de
Taiwan
entre
1993
et
2007.
L’analyse
rétrospective
de
cette
série
confirme
la
bénignité
habi-
tuelle
de
ces
intoxications,
du
moins
tant
que
le
volume
ingéré
ne
dépasse
pas
50
mL.
Les
signes
les
plus
fréquents
étaient
diges-
tifs
:
nausées,
vomissements
et
douleurs
abdominales.
Les
formes
graves
étaient
en
relation
avec
un
coma
accompagné
de
dépres-
sion
respiratoire
ou
avec
une
pneumopathie
d’inhalation [13].
Les
effets
ébrionarcotiques
et
le
fort
pouvoir
irritant
pour
les
muqueuses
de
la
NMP
présente
dans
l’excipient
des
prépara-
tions
impliquées
jouent
probablement
un
rôle
important [14].
Les
constats
sont
identiques
dans
une
série
coréenne
de
24
ingestions
publiée
en
2010
:
absence
de
symptômes
dans
30
%
des
cas,
large
prédominance
des
troubles
digestifs,
quatre
formes
graves
par
dépression
respiratoire
et/ou
pneumopathie
d’inhalation,
pas
de
décès [15].
Plusieurs
observations
comportant
l’ingestion
de
volumes
supé-
rieurs
à
100
à
150
mL
ont
cependant
eu
une
évolution
compliquée
(rhabdomyolyse,
bradycardie,
arythmies
ventriculaires,
anurie)
et/ou
défavorable [13,
16–22].
Chez
un
fermier
iranien
de
35
ans,
le
décès
est
survenu
au
sixième
jour
après
l’ingestion
de
350
mL
d’une
formulation
concentrée,
dans
un
tableau
de
coma
avec
irritation
du
tractus
digestif
et
dépression
respiratoire [21].
Dans
une
observation
récente,
les
troubles
cardiaques
ont
été
attribués
au
desnitroimidaclopride,
métabolite
plus
actif
que
la
molécule
mère [22].
Chez
un
Turc
de
67
ans,
la
prise
volontaire
de
200
mL
(dosage
non
précisé)
a
produit
un
coma
profond
(score
de
Glasgow
à
3
à
la
quatrième
heure)
avec
dépression
respiratoire
nécessi-
tant
l’intubation,
mais
aucune
atteinte
viscérale [23].
La
mortalité
des
intoxications
par
l’imidaclopride
varie
entre
0
et
3
%.
Dans
la
série
taïwanaise
évoquée
plus
haut,
elle
était
de
2,9
%,
chiffre
très
nettement
inférieur
à
celle
des
intoxications
par
organophos-
phorés
(12,3
%)
et
carbamates
anticholinestérasiques
(7,3
%),
et
semblable
à
celle
des
intoxications
par
pyréthrinoïdes
de
syn-
thèse [13].
Deux
publications
d’intoxication
aiguë
par
ingestion
isolée
d’acétamipride
sont
disponibles.
La
première
fait
état
de
vomis-
sements
et
troubles
de
conscience
(score
de
Glasgow
=
8)
chez
un
homme
de
79
ans
admis
deux
heures
après
l’ingestion.
Il
présentait
également
des
épisodes
de
fibrillation
auriculaire
et
une
hyperglycémie
;
l’évolution
a
été
rapidement
favorable
sous
traitement
symptomatique [24].
La
seconde
rapporte
une
faiblesse
musculaire,
une
sensation
de
soif,
des
nausées,
une
hypotension
artérielle
(82/48
mm
Hg)
avec
tachycardie
et
extrasystoles
ventri-
culaires
chez
une
japonaise
de
74
ans
ayant
ingéré
100
mL
d’une
formulation
ne
contenant
que
2
%
d’acétamipride
mais
97
%
de
diéthylène
glycol
(DEG).
Une
crise
convulsive
serait
survenue
à
l’admission,
mais
le
score
de
Glasgow
est
côté
à
15
;
il
existait
une
forte
acidose
lactique
à
11
mmol/L [25].
L’essentiel
du
tableau
cli-
nique
et
biologique
revient
vraisemblablement
au
DEG.
À
ce
jour,
aucun
cas
d’intoxication
aiguë
par
le
thiaclopride
ou
le
thiamé-
thoxam
n’est
publié.
4EMC
-
Pathologie
professionnelle
et
de
l’environnement
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Insecticides
néonicotinoïdes 16-059-C-15
Diagnostic
et
traitement
Il
n’y
a
pas
d’anomalie
biologique
spécifique
de
l’intoxication
par
les
insecticides
néonicotinoïdes [12].
Une
acidose
métabolique
modérée
et/ou
une
hyperglycémie
transitoire
sont
présentes
dans
quelques
observations,
peut-être
dues
à
la
NMP [14].
Le
dosage
des
néonicotinoïdes
n’est
pas
disponible
en
routine.
Son
intérêt
est
pour
l’instant
purement
médicolégal.
Chez
deux
hommes
de
33
et
66
ans
retrouvés
décédés
après
l’ingestion
massive
d’une
formula-
tion
liquide
à
base
d’imidaclopride,
des
concentrations
sanguines
de
2
et
12,5
mg/L
respectivement
ont
été
mises
en
évidence
par
chromatographie
liquide
couplée
à
la
spectrométrie
de
masse [26].
Ces
concentrations
sont
1000
fois
plus
élevées
que
la
concen-
tration
médiane
mesurée
dans
la
série
sri-lankaise [12].
Dans
les
intoxications
aiguës
impliquant
l’acétamipride
citées
ci-dessus,
la
concentration
sanguine
à
l’admission
était
de
21
et
60
mg/L
respectivement [24,
25].
Symptomatique,
la
prise
en
charge
repose
avant
tout
sur
l’intubation
et
la
ventilation
assistée
en
cas
de
coma
avec
dépres-
sion
respiratoire.
Les
solvants
présents
dans
les
formulations
liquides
rendent
inefficace
le
charbon
activé
et
contre-indiquent
le
lavage
gastrique
ou
les
vomissements
provoqués
en
raison
du
risque
de
pneumopathie
d’inhalation.
Une
aspiration
très
pru-
dente
du
contenu
de
l’estomac
ne
sera
envisagée
que
si
le
volume
absorbé
est
important
(supérieur
à
100
mL),
le
délai
écoulé
depuis
l’ingestion
court
(moins
d’une
heure)
et
après
protection
des
voies
respiratoires [3,
13].

Exposition
professionnelle
En
dépit
d’une
très
large
utilisation
à
l’échelle
mondiale,
très
peu
d’incidents
liés
à
la
manipulation
des
insecticides
néonico-
tinoïdes
sont
décrits.
Aucune
observation
d’intoxication
aiguë
survenue
en
milieu
agricole
ou
dans
l’industrie
de
production
n’est
publiée.
Les
raisons
en
sont
d’ordre
toxicodynamique
(faible
toxicité
intrinsèque
pour
les
mammifères
dont
l’homme)
mais
aussi
d’ordre
toxicocinétique
:
les
nicotinoïdes
ne
sont
pas
volatils,
ils
n’ont
pas
de
pénétration
percutanée
significative,
et
la
pulvéri-
sation
ne
génère
pas
de
microgouttelettes
d’aérosols
inhalables.
La
projection
accidentelle
sur
la
peau
et/ou
dans
l’œil
du
concentré
soluble
d’imidaclopride
peut
provoquer
une
brûlure
chimique
due
aux
solvants
(NMP
surtout,
DMSO
à
un
moindre
degré)
présents
dans
l’excipient,
essentiellement
en
cas
de
retard
à
la
décontami-
nation.
La
prise
en
charge
repose
sur
un
lavage
précoce,
abondant
et
prolongé
à
l’eau
courante.
Chez
sept
agriculteurs
sri-lankais
ayant
rec¸u
des
projections
cutanées
de
diverses
formulations
d’insecticides
néonicotinoïdes,
aucun
signe
clinique
ni
biologique
n’est
apparu
au
cours
de
leur
surveillance
en
milieu
hospitalier [12].
Des
signes
non
spécifiques
(nausées,
vertiges,
sudation)
sont
survenus
chez
dix
cultivateurs
taïwanais
ayant
pulvérisé
de
l’imidaclopride
associé
à
d’autres
phytosanitaires
:
la
responsabilité
des
solvants
et
des
substances
actives
associées
(organophosphorés
dans
certains
cas)
apparaît
bien
plus
probable [13].
Une
publication
isolée
décrit
l’apparition
d’un
essoufflement,
d’une
expectoration
mousseuse,
de
fièvre
et
de
troubles
du
comportement
(agitation,
incohérence)
avec
lipo-
thymie
chez
un
agriculteur
indien
de
24
ans
ayant
pulvérisé
de
l’imidaclopride.
La
dilution,
le
matériel
employé,
la
durée
du
trai-
tement,
les
circonstances
(incidents
?)
et
le
port
d’équipements
de
protection
individuelle
ne
sont
pas
précisés.
Une
rhabdomyolyse
modérée
(CPK
=
1200
UI/L,
N
<
150
UI/L)
a
été
mise
en
évidence
;
l’état
respiratoire
a
nécessité
l’intubation
et
six
jours
de
ven-
tilation
assistée [27].
L’imputabilité
est
très
douteuse.
De
même,
une
gastroentérite
accompagnée
d’hyperleucocytose
a
été
attri-
buée
à
l’imidaclopride
chez
une
polonaise
de
48
ans
ayant
inhalé
l’insecticide
dans
des
circonstances
non
précisées [28].
En
pratique
à
ce
jour,
aucun
effet
documenté
imputable
aux
néonicotinoïdes
n’est
signalé
lors
de
l’exposition
professionnelle.
Il
n’y
a
pas
de
donnée
épidémiologique
concernant
la
morta-
lité
par
cancer
des
travailleurs
exposés
;
de
même,
on
ne
dispose
d’aucune
information
sur
l’issue
de
la
grossesse
chez
la
femme
enceinte
exposée.
Une
évaluation
de
l’exposition
à
l’imidaclopride
a
été
conduite
en
1994
aux
Philippines
chez
six
ouvriers
agricoles
traitant
des
vergers
de
manguiers
en
tenue
protégée.
Mesurée
par
la
méthode
des
patchs,
la
dose
déposée
sur
les
téguments
de
l’opérateur
était
comprise
entre
1,5
et
7,6
␮g/j.
Les
dosages
urinaires
de
l’imidaclopride
et
de
l’acide
6-chloronicotinique
se
sont
avérés
négatifs,
confirmant
l’absence
de
pénétration
percutanée
signi-
ficative.
L’insecticide
n’a
pu
être
détecté
sur
l’adsorbant
des
masques
à
cartouche
portés
par
ces
travailleurs [29].
De
même,
chez
cinq
ouvriers
agricoles
espagnols,
l’acide
6-chloronicotinique
était
indétectable
par
chromatographie
gazeuse
couplée
à
la
spectromé-
trie
de
masse
(seuil
de
détection
:
16
ng/L)
dans
leurs
urines [30].
La
surveillance
des
travailleurs
exposés
est
donc
purement
clinique.

Exposition
environnementale
Comme
pour
tout
produit
phytosanitaire,
il
existe
une
exposi-
tion
de
la
population
générale
aux
insecticides
néonicotinoïdes
par
le
biais
des
résidus
alimentaires
:
les
teneurs
maximales
en
résidus
(LMR)
sont
fixées
réglementairement,
par
composé
et
par
type
de
culture
(Tableau
1).
Il
n’y
a
pas
à
ce
jour
d’indication
que
cette
exposition
ait
un
quelconque
retentissement
sanitaire.
Des
signes
variés
(asthénie,
céphalées,
tremblements,
altération
de
la
mémoire
à
court
terme,
hyperthermie,
toux,
palpitations,
tachycardie
et
bradycardie
sinusales,
douleurs
thoraciques,
myal-
gies,
gastralgies,
etc.)
ont
néanmoins
été
attribués
aux
résidus
de
néonicotinoïdes
chez
six
japonais
gros
consommateurs
de
fruits
(plus
de
0,5
kg/jour)
et
de
thé
(plus
0,5
l/jour).
Mesurée
par
chro-
matographie
liquide
couplée
à
la
spectrographie
de
masse,
la
concentration
urinaire
maximale
en
acide
6-chloronicotinique,
métabolite
commun
de
l’imidaclopride,
de
l’acétamipride
et
du
thiaclopride,
était
de
84,8
␮g/L [31].
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rue
Jean-Jaurès,
93547
Bagnolet
cedex,
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Toxicologie
médicale,
BTP
Santé
Travail,
55,
avenue
Galline,
69100
Villeurbanne,
France.
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porter
la
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Testud
F.
Insecticides
néonicotinoïdes.
EMC
-
Pathologie
professionnelle
et
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l’environnement
2014;9(1):1-
6
[Article
16-059-C-15].
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