[Trouble bipolaire à début précoce : validation par les études de mélange et les biomarqueurs.]

Abstract

Objectifs
Le trouble bipolaire (TB) est une maladie multifactorielle de présentation clinique hétérogène, en particulier au niveau de l'âge de début (ADD). La pertinence d'un tel indicateur a été discutée et il est proposé dans les futures classifications nosographiques.

Méthode
Nous avons effectué la synthèse systématique des études de mélange de distributions (ou dites d'admixture) ainsi que les biomarqueurs du TB à début précoce (TBDP).

Résultats
Plusieurs arguments cliniques montrent que le TBDP est un sous-groupe cliniquement homogène qui présente des caractéristiques sévères et récurrentes. Huit études de mélange ont démontré l'existence de trois sous-groupes de patients souffrant du TB selon l'ADD (précoce, intermédiaire, et tardif) avec deux valeurs seuils de 21 (21,33 ans [ET 1,41]) et 35 ans (34,67 ans [ET 5,52]). Le sous-groupe du TBDP est caractérisé par: un taux plus élevé de tentatives de suicide, des cycles rapides, des mésusages d'alcool et drogues, des symptômes psychotiques et des comorbidités anxieuses. Des données génétiques, biologiques, d'imagerie et cognitives peuvent être considérées comme étant des marqueurs possibles de validité externe du TBDP. L'ajout de l'ADD dans les algorithmes de décision thérapeutique pourrait être intéressant même si le niveau de preuve est à consolider.

Conclusion
La fréquence importante du TBDP (44,80 %) devrait pousser les cliniciens à une plus grande vigilance afin qu'ils apportent des stratégies préventives, un diagnostic et un traitement précoce à ces patients au tableau clinique particulièrement sévère. Cette pertinence clinique fait que le prochain DSM-5 devrait inclure l'ADD en tant que caractéristique du TB.

Full text

[Trouble bipolaire `a d´ebut pr´ecoce : validation par les
´etudes de m´elange et les biomarqueurs.]
Pierre Alexis Geoffroy, Bruno Etain, St´ephane Jamain, Frank Bellivier,
Marion Leboyer
To cite this version:
Pierre Alexis Geoffroy, Bruno Etain, St´ephane Jamain, Frank Bellivier, Marion Leboyer. [Trou-
ble bipolaire `a d´ebut pr´ecoce : validation par les ´etudes de m´elange et les biomarqueurs.].
Canadian Journal of Psychiatry / Revue Canadienene de Psychiatrie, Canadian Psychiatric
Association (Association des psychiatres du Canada), 2013, 58 (4), pp.240-248. <inserm-
00811694>
HAL Id: inserm-00811694
http://www.hal.inserm.fr/inserm-00811694
Submitted on 1 Oct 2013
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recherche fran¸cais ou ´etrangers, des laboratoires
publics ou priv´es.

Early onset bipolar disorder
1
Early Onset Bipolar Disorder: validation from admixture analyses and biomarkers.
Trouble Bipolaire à Début Précoce : validation par les études de mélange et les
biomarqueurs.
Pierre Alexis GEOFFROY1,3,4,5 MD ; Bruno ETAIN1,3,5 MD, PhD ; Stéphane JAMAIN1,5 PhD ;
Frank BELLIVIER1,2,3,5 MD, PhD, Pr ; Marion LEBOYER1,2,3,5 MD, PhD, Pr.
1) Inserm, U955, Psychiatrie Génétique, Créteil, 94000, France ; 2) Université Paris Est, Faculté de médecine, Créteil, 94000,
France ; 3) AP-HP, Hôpital H. Mondor - A. Chenevier, Pôle de Psychiatrie, Créteil, 94000, France ; 4) Pôle de psychiatrie,
Univ Lille Nord de France, CHRU de Lille, F-59000 Lille, France ; 5) Fondation Fondamental, Créteil, 94000, France.
Correspondence should be sent to:
Pierre Alexis GEOFFROY, MD
Pôle de Psychiatrie, Centre Expert Bipolaire
INSERM - U955 équipe 15 Psychiatrie Génétique
Hôpital Albert Chenevier (Pr Leboyer)
40, rue de Mesly
94000 Créteil Cedex - FRANCE
Tel: + 33 1 49 81 32 90 - Fax: + 33 1 49 81 30 99
E-mail: pierre.a.geoffroy@gmail.com
Conflict of interest: All authors declare having no actual or potential conflict of interest that could
inappropriately influence, or be perceived to influence, this work.
Funding sources: Aucune subvention n’a été octroyée à cette recherche.
Body text Words: 3441/3500 (abstract: 244 /250, résumé 244/250)
Tables: 2/5
References: 71

Early onset bipolar disorder
2
Abstract:
Objectives: Bipolar affective disorder (BD) is a multifactorial disorder with heterogeneous clinical
presentations, in particular according to age at onset (AAO). The relevance of such an indicator has
been discussed, as a potential specifier in future nosographical classifications.
Method: We summarize available evidence of admixture analyses and biomarkers in early-onset BD.
Results: Numerous clinical arguments have led us to conclude that the early onset BD subgroup is
clinically homogeneous with particular, recurrent and severe characteristics. Eight admixture studies
have demonstrated the existence of three subgroups of BD patients according to AAO (early,
intermediate and late AAO) with two cut-off points of 21 (21.33 years +/- 1.41) and 35 years (34.67
years +/- 5.52). Differential clinical features and outcome measures characterize early onset subgroup:
higher rate of suicide attempts, rapid cycling, alcohol and drugs misuses, psychotic symptoms and co-
morbid anxiety disorders. This might partially explain the delayed diagnosis and late mood stabilizer
initiation. Genetic, biological, imaging and cognitive arguments might be considered as potential
markers of external validity of this early onset subgroup existence. Implementation of AAO in the
algorithms of treatment might be discussed although the level of proof for focused medications
strategies remains to be consolidated.
Conclusion: Given the high frequency (44.80%) of early onset BD, awareness of clinicians should be
stimulated in order to provide an early and accurate detection, preventive strategies and possibly
specific cares. The forthcoming DSM-V should include AAO as a specifier given its relevance for
course and outcome.

Early onset bipolar disorder
3
Résumé français :
Objectifs : Le Trouble Bipolaire (TB) est une maladie multifactorielle et de présentation clinique
hétérogène, en particulier au niveau de l’âge de début (ADD). La pertinence d’un tel indicateur a été
discuté et est proposé dans les futures classifications nosographiques.
Méthode : Nous avons effectué la synthèse systématique des études de mélange de distributions (ou dit
d’admixture) ainsi que les biomarqueurs du TB à début précoce (TBDP).
Résultats : Plusieurs arguments cliniques montrent que le TBDP est un sous-groupe cliniquement
homogène avec des caractéristiques sévères et récurrentes. Huit études de mélange ont démontré
l’existence de trois sous-groupe de patients avec TB selon l’ADD (précoce, intermédiaire et tardif)
avec deux valeurs seuil de 21 (21.33 ans +/- 1.41) et 35 ans (34.67 ans +/- 5.52). Le sous-groupe à
TBDP est caractérisé par : un taux plus élevé de tentatives de suicide, cycles rapides, mésusages
d’alcool et drogues, symptômes psychotiques et comorbidités anxieuses. Des données génétiques,
biologiques, d’imagerie et cognitives peuvent être considérées comme des marqueurs possibles de
validité externe du TBDP. L’ajout de l’ADD dans les algorithmes de décision thérapeutique pourrait
être intéressant même si le niveau de preuve est à consolider.
Conclusion : La fréquence importante du TBDP (44.80%) devrait pousser les cliniciens à une plus
grande vigilance afin d’apporter des stratégies préventives, un diagnostic et un traitement précoce à
ces patients au tableau clinique particulièrement sévère. Cette relevance clinique fait que le prochain
DSM-V devrait inclure l’ADD en tant que caractéristique du TB.
Keywords: bipolar disorder, early onset, marker, biomarker, subgroup, genetic, admixture.
Mots clefs : Bipolaire, début précoce, marqueur, biomarqueur, sous-groupe, génétique, mélange.

Early onset bipolar disorder
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Implications :
 Le Trouble Bipolaire à Début Précoce (TBDP) peut être défini par un âge inférieur ou égal à
21 ans, observé de manière très stable dans huit études de mélange publiées.
 Des arguments génétiques, biologiques, circadiens, d’imagerie et cognitifs présentés
apparaissent comme des marqueurs de validité externe de l’existence du sous-groupe TBDP et
constitue un ensemble de biomarqueurs spécifiques.
 La forte prévalence du TBDP (45%) conduit à sensibiliser les cliniciens à cette expression
particulière des TB et à ses spécificités de prise en charge justifiant sans aucun doute des
stratégies de prévention et de prescription ciblées.
Limitations :
 Les études de mélange se sont principalement centrées sur les TB de type I, limitant la
généralisation des résultats cliniques au TB de type II.
 Dans la majorité des études visant à identifier des biomarqueurs de ce sous-groupe, les valeurs
seuil ont été hétérogènes et fixées de manière arbitraire, ce qui limite le niveau de preuve et de
réplication.
 L’intérêt de l’identification de ce sous-groupe pour le choix d’options thérapeutiques
spécifiques reste à clarifier.

Early onset bipolar disorder
5
1. Introduction
Les dernières décennies ont été marquées par des efforts considérables visant à apporter aux
cliniciens dans leur pratique quotidienne une nosologie pertinente et valide des maladies
psychiatriques dont le DSM-IV,1 par exemple, est le fruit. L’arrivée prochaine du DSM-V témoigne de
la volonté constante d’amélioration des outils de classification diagnostique.1 Concernant les troubles
bipolaires (TB), le DSM-IV définit actuellement plusieurs spécifications, certes pertinentes sur le plan
phénoménologique, mais pour la plupart d’un intérêt discutable en termes de définition de sous-
groupes homogènes, de corrélations avec des marqueurs biologiques ou d’intérêt dans le choix des
thérapeutiques. Il s’avère donc indispensable de proposer de nouvelles spécifications, à la fois
clairement définies sur le plan clinique, mais aussi pertinentes pour guider la prise en charge
thérapeutique et potentiellement corrélées à des marqueurs de la maladie.1 Récemment, l’âge de début
(ADD) des troubles a été proposé comme un outil de démembrement phénotypique des TB. De
nombreux arguments sont en faveur d’une hétérogénéité clinique chez les personnes atteintes de TB en
fonction de l'ADD des symptômes, qui est de ce fait l’un de ces marqueurs proposés.1,2,3
2. Méthode
Une revue systématique de la littérature française et anglaise a été effectuée à la recherche d’études de
mélange de distributions (ou études dites d’ « admixture ») des âges de début du TB. Les bases de
recherche bibliographique PubMed et Google Scholar ont été utilisées. La recherche bibliographique
s’est arrêtée le 3 février 2012 et portait jusqu’à l’année 1990. Les termes Mesh « bipolar disorder » et
« admixture » ont été utilisés, obtenant 21 résultats. Nous avons gardé 9 études d’admixture citées plus
bas, en ne gardant que celles portant sur des sujets avec TB et évaluant la distribution de l’âge de
début du trouble. Les arguments cliniques et biomarqueurs ont fait également l’objet d’une recherche
bibliographique sur PubMed et Google Scholar avec les termes Mesh « bipolar disorder » et
« early onset » obtenant 722 résultats. Seuls les études portant sur les arguments cliniques directement
en lien avec la forme à début précoce du TB et ses marqueurs génétiques, biologiques, circadiens,
cognitifs et d’imagerie ont été gardées. Au total, 71 articles ont été utilisés pour la rédaction de cette

Early onset bipolar disorder
6
revue qui effectue la synthèse des études de mélange de distributions ainsi que des biomarqueurs du
TB à début précoce.
3. Trouble bipolaire à début précoce : Un sous groupe cliniquement homogène ?
a) Arguments cliniques
De nombreux arguments suggèrent que le sous-groupe à début précoce du TB (TBDP= Trouble
Bipolaire à Début Précoce) est une forme plus homogène sur le plan clinique caractérisée par des
aspects particuliers, récurrents et plus sévères. Dès 1977, les patients souffrant de TB ayant un ADD
inférieur à 30 ans étaient décrits comme à un risque d’alcoolisme et de sociopathie.4 Une large étude
rétrospective récente rapporte que les TB précoces (<18 ans) et très précoces (13-18 ans) comportent
davantage de comorbidités anxieuses et addictives, de récurrences thymiques, de tentatives de suicides
et de comportements violents et des épisodes euthymiques plus courts.5 Goldstein et al. rappellent une
plus grande prévalence des addictions dans le TBDP (en particulier alcoolique, tabagique et
cannabinique).6 Les troubles hyperactifs avec déficit de l’attention (THADA) sont observés aussi de
façon plus importante dans le TBDP.7
Sur le plan somatique, le TBDP serait caractérisé par une plus grande prévalence de facteurs de
risques cardiovasculaires, comme le diabète (défaut de tolérance au glucose et résistance à l’insuline),
l’obésité (en particulier abdominale), l’hypertension artérielle associée à un tonus sympathique
augmenté, une dysfonction thyroïdienne et une moindre variabilité de la fréquence cardiaque. Ces
mêmes études ont observé que ces facteurs de risques cardio-vasculaires étaient présents avant le
diagnostic de TB chez les personnes avec TBDP.8,9 De fait, certaines pathologies médicales comme
l’obésité, l’asthme, et les maladies cardio-vasculaires seraient significativement plus fréquentes et
précèderaient temporairement le diagnostic de TBDP dans une population pédiatrique.10
Loin d’être exhaustifs, ces arguments suggèrent non seulement l’existence de ce sous-groupe à
début précoce mais aussi un profil d’expression clinique particulier notamment en termes de
comorbidités. Cependant, les valeurs seuil permettant de définir ce sous-groupe ont été, dans ces

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7
études, hétérogènes et fixés de manière arbitraire, ce qui a limité le niveau de preuve. C’est ici que les
études de mélange ont apporté des éléments de preuve robustes et répliqués.
b) Comment mesurer et identifier différents sous groupes d’âge de début ?
Selon un début qui survient de la petite enfance à l’âge adulte avancé, les patients souffrant de
TB présentent une hétérogénéité marquée sur l’ADD. Cette distribution variable de l’ADD de la
maladie peut être modélisée grâce à des modèles mathématiques dits d’ « admixture » ou de mélange
de distributions. Ces études permettent de rendre compte de la distribution observée par le mélange
d’un nombre ‘n’ de sous-groupes de distribution gaussienne. Toutes ces études récentes portant sur de
larges échantillons démontrent l’existence de 3 sous-groupes d’ADD différents (précoce, intermédiaire
et tardif), chacun suivant une distribution de loi normale (voir tableau 1),11,12,13,14,15,16,17,18 à l’exception
d’une seule étude qui n’identifie que deux sous-groupes, précoce et plus tardif (correspondant aux
sous groupes intermédiaire et tardif des autres études).19 Cette notion a été donc répliquée au sein de
différentes populations, et ce quelque soit leur origine (européenne et américaine), indiquant la
stabilité de ce modèle.
Le TBDP peut être défini par un âge inférieur ou égal à 21 ans, ce modèle étant très robuste
avec un écart type très réduit (21.33 ans +/- 1.41). Cette forme est très fréquente sur l’ensemble des
échantillons avec une moyenne de 44.80% (Tableau 1).
Lorsque cette définition consensuelle en termes d’âge seuil est appliquée, le profil clinique du
TBDP comprend : plus de tentatives de suicide, plus de cycles rapides, d’addiction alcoolique et aux
drogues, de symptômes psychotiques, d’anxiété généralisée, d’attaques de panique et de troubles
obsessionnels compulsifs (Tableau 2).
Ces modèles ont été observés dans des échantillons de troubles bipolaires type I ou incluant des
proportions variables de types I et II. Une étude a utilisé ce modèle de mélange (ADD précoce <21
ans) spécifiquement dans une population de TB de type II et a mis en évidence la même structure en
trois sous groupes d’ADD (le sous groupe à début précoce étant défini par un ADD inférieur à 20 ans).
Ce modèle d’ADD précoce serait donc valide dans les types I et II et constitue un indicateur pertinent
de démembrement clinique permettant l’individualisation d’un sous groupe homogène de la maladie.20

Early onset bipolar disorder
8
4. Trouble bipolaire à début précoce : des arguments génétiques ?
La très grande hétérogénéité des résultats obtenus en psychiatrie génétique a conduit à la
recherche de marqueurs phénotypiques identifiant des sous-groupes homogènes et plus familiaux.21
L’ADD du TB, et en particulier la forme clinique à début précoce, est un excellent exemple de forme
clinique homogène, plus familiale et donc possiblement plus génétique.
De fait, la forme à début précoce diffère significativement des formes à début
intermédiaire/tardif par une fréquence accrue d’antécédents familiaux de TB parmi les apparentés de
premier degré.22 Cette observation a été largement documentée par plusieurs études indépendantes.23
Les analyses de ségrégation montrent que la forme à début précoce des TB est caractérisée par un
mode de transmission génétique plus simple que celui impliqué dans la transmission des formes plus
tardives.24 L’analyse de ségrégation montre que la transmission de la maladie est différente entre les
groupes à début précoce et plus tardif. Dans le groupe à début précoce, le modèle sous-tendant la
transmission de la maladie est compatible avec un modèle impliquant un gène majeur associé à une
composante polygénique, alors que dans le groupe à début tardif, le mode de transmission de la
maladie est multifactoriel.24 Ceci ne conduit pas à envisager le TBDP comme une sous-entité
monogénique de la maladie, mais laisse supposer que l’identification de facteurs de susceptibilité
génétique pourrait être favorisée par l’étude spécifique de ce sous-groupe. En effet, ce sous-type des
TB pourrait être sous-tendu par un nombre plus limité de gènes, ayant une pénétrance plus élevée que
dans les formes à début tardif.24
Ainsi la recherche génétique portant sur des gènes de susceptibilité au TB a de manière répétée
conduit à suggérer la présence de marqueurs génétiques spécifiquement associés au TBDP. En 1990
Baron et al. publient les premiers des résultats en faveur de cette hypothèse, en démontrant que les
patients atteints de TB lié au chromosome X sont caractérisés par un âge de survenue environ de 4 à
10 ans plus précoce, un plus grand taux intrafamilial de maladie dysthymique et un plus grand ratio de
TB versus unipolaire.25 Plusieurs études de gènes candidats se sont alors basées sur des hypothèses
d’anomalies de la neurotransmission, de plasticité neuronale et des rythmes circadiens dans les formes
à début précoce. Les premiers résultats ont suggéré le rôle de la présence de l’allèle apolipoprotéine E

Early onset bipolar disorder
9
e426 et du variant court du polymorphisme 5-HTTLPR du promoteur du gène codant pour le
transporteur de la sérotonine dans la population avec TBDP.27 D’autres gènes candidats ont été
proposés comme celui codant pour le BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), dont l’un de ses
polymorphismes serait associé au TBDP.28 Enfin, certains variants du gène codant la COMT
(Catechol-O-MethylTransferase) sont associés aux formes à début précoce des troubles de l’humeur
(TB et dépressions majeures).29
Les approches de liaison génétique ont également bénéficié de ce démembrement phénotypique
par l’ADD des TB. Une large étude européenne réalisée spécifiquement au sein d’une population de
paires de germains atteints de TBDP a mis en évidence une liaison avec les régions 2p21, 2q14.3,
3p14, 5q33, 7q36, 10q23, 16q23 et 20p12.30 Cette étude a ensuite permis de se focaliser sur la région
chromosomique 20p12 et d’associer un variant du promoteur du gène SNAP25 (codant pour une
protéine pré-synaptique) spécifiquement au TBDP. Ce variant est également associé à un taux
d’expression plus élevé dans la région corticale préfrontale.31 De manière intéressante, le gène
SNAP25 est un des gènes candidats pour lequel un grand nombre d’études montre une association avec
le THADA, comorbidité fréquente du TBDP.31 Enfin, une étude très récente sur le génome entier et
portant sur l’analyse de délétions et de duplications de régions chromosomiques (CNV pour Copy
Number Variations) retrouve des microdélétions et des microduplications dans certaines régions
génomiques dans le TBDP comparativement à la population contrôle.32
Ces résultats confortent donc l’hypothèse qu’une recherche stratifiée sur l’ADD permet
d’identifier des marqueurs de vulnérabilité génétique qui ne le seraient possiblement pas si l’on
considère les TB dans leur ensemble.
5. Trouble bipolaire à début précoce : des marqueurs spécifiques ?
a) L’imagerie cérébrale.
Les recherches actuelles portent principalement sur les circuits limbique-thalamique-frontal et
limbique-striatum-pallidum impliqués dans la production et la régulation des émotions et qui sont
signalés comme dysfonctionnels dans le TB.33 Une étude très récente regroupe 2 méta-analyses, une

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10
première constituée d’études de neuroimagerie fonctionnelle de régulation émotionnelle et une
deuxième composée d’études de neuroimagerie structurelle du cerveau entier de patients atteints de
TB, démontre la présence de modifications anatomiques et fonctionnelles des réseaux neuronaux
associés à l'expérience et à la régulation des émotions. Les auteurs suggèrent l’existence d'un
déséquilibre entre les réseaux du cortex cérébral et réseau limbique.33
Il a été montré grâce à l’IRM anatomique une hyper-intensité de la substance blanche sous
corticale de façon assez stable chez les TBDP,34 mais cette découverte semble aspécifique et commune
à plusieurs pathologies psychiatriques comme la dépression, la schizophrénie et l’état de stress post-
traumatique 35. Une réduction du volume amygdalien et hippocampique a été observée chez les
patients jeunes, mais les résultats demandent confirmation.36,37 Le volume du Gyrus Temporal
Supérieur, structure impliquée dans la physiopathologie du TB, serait significativement réduit dans
une population de patients enfants et adolescents.38
L’IRM fonctionnelle a très récemment apporté la première validation neuro-anatomique de
l’intérêt du sous-groupe de patients avec TBDP, en observant une réduction significative de l’index
sulcal dans la région préfrontale dorso-latéral droite, et un indice sulcal global plus bas dans
l’ensemble des deux hémisphères dans le groupe à début précoce comparé à la fois au groupe à début
moyen et au groupe témoin.39 Par ailleurs, des résultats attendus d’activations anormales préfrontales
sous-corticales ont été observés chez des patients enfants et adolescents par rapport à un groupe
témoin, dont les résultats seront à préciser.40
Un résultat intéressant de Moore et al. par MRS (Magnetic Resonance Spectroscopy), une
technique d’imagerie magnétique recueillant des données biochimiques et moléculaires, a rapporté des
concentrations cérébrales de lithium moins importantes chez les enfants par rapport aux adultes
atteints de TB, ce qui amènerait à une augmentation de posologie pour atteindre l’effet
thérapeutique.41 Les études électro-encéphalographiques ont également apporté des résultats
intéressants. En effet, l’étude d’EEG frontaux a permis d’observer une profonde asymétrie
hémisphérique préfrontale avec une hypo-activation droite42 qui était présente spécifiquement chez les
patients jeunes et non chez ceux d’âge moyen.43 Ceci suggère l’hypothèse d’un hypofonctionnement
de la région tempo-pariétale droite en particulier dans les formes précoces et sévères de la maladie.

Early onset bipolar disorder
11
b) Les rythmes circadiens
Les patients à début précoce présenteraient également des anomalies circadiennes
particulièrement marquées. Des troubles du sommeil de type insomnie, une fragmentation du rythme
éveil/sommeil, une variabilité inter-nuit du sommeil, une période d’endormissement allongée et des
mouvements rapides oculaires augmentés ont été rapportés chez des patients euthymiques44 et seraient
plus fréquemment observés dans une population à début précoce de trouble de l’humeur.45
Récemment, plusieurs travaux ont renforcé la solidité des hypothèses chronobiologiques dans le
TB suggérant que certaines anomalies chronotypiques pourraient être des marqueurs de la
vulnérabilité à la maladie. Ces marqueurs seraient présents pour certains dès les stades précoces et
prodromiques de la maladie, également chez les enfants non malades nés de parents avec TB46,47 et
corrèleraient avec un ADD plus précoce de la maladie. Il existe dans cette population avec TBDP plus
de troubles du sommeil avec un retard de phase d’endormissement, 48 plus de chronotypes vespéraux.46
c) Les mécanismes immuno-inflammatoires
Bien que les données de la littérature ne soient pas encore toutes concluantes, plusieurs études
ont montré que différents marqueurs de l’inflammation sont élevés pendant les épisodes maniaques et
dépressifs.49 Deux études ont été réalisées chez des adolescents bipolaires et ont montré des taux
particulièrement élevés de marqueurs pro-inflammatoires, en particulier un taux de CRP élevé et des
taux bas de BDNF et d’ IL-6.50,51 Ces données doivent être confirmées.
d) Les marqueurs cognitifs.
Il existe peu d’études cognitives portant spécifiquement sur le TBDP, néanmoins celles qui
existent permettent l’émergence de modèles spécifiques à ce sous groupe. L’hypothèse proposée est
celle d’une plus grande réactivité aux stimuli émotionnels chez les patients développant la forme à
début précoce52 avec une plus grande réactivité aux contextes menaçants.53 D’autres études ont
conforté l’idée d’une hyperréactivité émotionnelle chez certaines populations de patients avec un TB.54
Plusieurs études ont relevé un déficit de reconnaissance faciale émotionnelle chez les enfants avec un

Early onset bipolar disorder
12
TB et les enfants à haut risque familial comparé à des témoins et serait un élément prédictif
d’évolution vers un TB.55 Les circuits de récompense en réponse à des stimuli positifs apparaissent
aussi comme des voies de recherche possibles et ont été mis en cause dans les TBDP (voir revue56).
Par ailleurs, des troubles de l’attention et de la mémoire verbale ont été abondamment
démontrés chez les patients atteints de TB et tout particulièrement chez les patients avec TBDP chez
qui on observe spécifiquement des performances cognitives plus diminuées sur la mémoire de travail,
les capacités visuo-motrices et le contrôle inhibiteur.57 Enfin une méta-analyse très récente compare
les fonctionnements neuropsychologiques de patients avec une schizophrénie à début précoce à une
population pédiatrique avec TB, confirme les résultats précédemment obtenus dans le TBDP (déficit
de la mémoire et l’apprentissage verbal, la vitesse de traitement et le contrôle exécutif) et observe des
profils cognitifs qualitativement similaires entre les deux formes de maladie à début précoce,
suggérant que les patients avec TBDP présentent un profil cognitif aussi altéré que les patients
souffrant de schizophrènie.58
Au total, les arguments génétiques, biologiques, circadiens, d’imagerie et cognitifs présentés ci-
dessus apparaissent comme de possibles marqueurs de validité externe de l’existence du sous-groupe
TBDP. Il est important de souligner que les recherches réalisées en imagerie et en neuropsychologie,
utilisent des valeurs seuils du TBDP plus variables que celles présentées plus haut dans les études de
mélange. Cela limite la fiabilité et la robustesse des résultats et renforce l’idée qu’il semble nécessaire
d’utiliser ces valeurs seuils consensuelles pour l’identification de marqueurs de ce sous-groupe.
6. Facteurs modulant l’âge de début : gènes ou environnement ?
L’ADD des TB est une caractéristique familiale, s’agrégeant dans les familles comme le
démontrent plusieurs études indépendantes,4,12,59 même si une étude plus récente n’a pas atteint le seuil
de significativité.60 Les facteurs modulant l’ADD seraient donc des facteurs génétiques et/ou des
facteurs environnementaux partagés.
Les traumatismes infantiles constituent le facteur environnemental le plus étudié dans les TB.52
Ces traumatismes sont fréquents et sévères dans le TB en général 61 et sont corrélés à un ADD plus

Early onset bipolar disorder
13
précoce.52,62 Par ailleurs, il a été démontré que la population avec TBDP présentait plus d’antécédents
de complications obstétricales à la naissance.63 Les formes TBDP présentent plus d’évènements de vie
stressants et plus d’antécédents familiaux psychiatriques, tandis que les formes tardives semblent
présenter davantage de comorbidités vasculaires, plus de soutien et d’entourage sociaux, suggérant
ainsi que les formes à début précoce présentent davantage de composants psycho-sociaux et
génétiques et que les formes à début tardives sont associées à des facteurs organiques.64
L’ADD de la maladie serait également sous la dépendance de facteurs génétiques comme des
variants de la région 2q14, les gènes SNAP25, ANK3 et DRD2.65,31 Certains Polymorphismes Simples
de l’ADN (SNPs) de gènes de susceptibilité au TB moduleraient l’ADD de la maladie et une étude
récente a montré que le polymorphisme DRD2 TaqIA était lié à l'âge d'apparition du trouble en
montrant qu’à la fois les allèles et les génotypes à ce locus étaient associés au TBDP.66 De plus, le
polymorphisme du gène promoteur de la glycogen synthase kinase 3-beta (GSK3-beta), gènes
impliqués dans la régulation des rythmes circadiens, pourrait intervenir dans l’ADD précoce,67 tout
comme le gène Per 3 qui influencerait l’ADD dans le TB.68 Ces études confirment le rôle de
déterminants génétiques avec une action de modulation sur l’ADD de la maladie.
7. Intérêt pour la prise en charge thérapeutique
Le TBDP présenterait une forme clinique plus sévère, avec un délai diagnostic et de prise en
charge thérapeutique allongé.69 L’enjeu de telles recherches cliniques est potentiellement
d’implémenter cette spécification, non seulement dans les classifications diagnostiques comme nous
l’avons indiqué, mais aussi dans les algorithmes de décisions thérapeutiques.1 Actuellement, les
recommandations ciblent l’ensemble des patients avec un TB par des algorithmes thérapeutiques
relativement aspécifiques basés essentiellement sur le type de polarité présent lors de la décision
thérapeutique ou de la polarité prédominante voire de la présence de cycles rapides.23 L’ADD pourrait
représenter un marqueur pronostic de réponse et représenterait à ce titre un des éléments de
l’algorithme décisionnel.
Trois intérêts de l’ADD précoce peuvent être dégagés : le choix de thérapeutiques spécifiques,
la prévention ciblée de certaines comorbidités et une diminution du retard au diagnostic et à

Early onset bipolar disorder
14
l’instauration d’un traitement régulateur de l’humeur. Un dépistage systématique des comorbidités
addictives, anxieuses et des THADA dans cette sous-population apparaît comme indispensable avec
prévention, éducation, dépistage des facteurs de risque et intervention précoce.6,70
Pour ces patients présentant un TBDP, une intervention précoce est indispensable devant le
risque de développer, en l’absence de prise en charge adéquate, une maladie chronique avec une
incidence élevée de rechute et un pronostic altéré.7 Or, en pratique on observe l’inverse car les études
montrent que le délai au premier traitement est inversement corrélé avec l'âge d'apparition de la
maladie.71 C'est en effet chez les patients avec TBDP que le plus grand retard au diagnostic et à
l’initiation d’un traitement a visée thymorégulatrice est observé. Ce retard au traitement a été, par
ailleurs, associé indépendamment de l’âge de début à un pronostic plus sévère, qui est expliqué en
partie par un retard diagnostic d’un trouble bipolaire à l’expression clinique plus homogène mais plus
complexe et comorbide, favorisant ainsi l’erreur diagnostique.71 Ceci souligne l’importance cruciale
d’un diagnostique et d’un traitement précoce, dans une forme d’expression clinique plus homogène et
difficile à repérer cliniquement.
Définir une entité ‘trouble bipolaire à début précoce’ permet donc d’attirer l’attention des
cliniciens sur certaines spécificités thérapeutiques et préventives des comorbidités. C’est en cela que le
démembrement de la pathologie bipolaire par des indicateurs cliniques peut être non seulement utile
pour la pratique quotidienne, mais également pour la recherche des marqueurs associés de
susceptibilité. L’ensemble de ces connaissances participent alors sur le plan pratique à une médecine
plus spécialisée et personnalisée tant sur le plan pharmacologique, médical que psychosocial, à l’aide
des « bio-signatures » propres à chaque patient. Ces « bio-signatures » représenteraient un ensemble
de marqueurs cliniques, biochimiques, génétiques, cognitifs, d’imagerie et circadiens qui seraient
associés à un profil donné d’expression de la maladie chez un individu, mais ayant également une
valeur pronostique clinique (évolution de la pathologie sur le long terme) et thérapeutique (profil de
réponse aux traitements pharmacologiques). Ce nouveau cadre de lecture devrait guider les recherches
futures de biomarqueurs et s’inscrire dans une nouvelle politique de prévention, de diagnostic et de
traitement.2

Early onset bipolar disorder
15
8. Conclusion.
Un ADD précoce représente un marqueur robuste et fiable permettant d’identifier une forme
clinique encore insuffisamment reconnue. Il se définit par un âge inférieur ou égal à 21 ans, observé de
manière très stable dans huit études de mélange publiées. Le TBDP semble associé à un ensemble de
marqueurs spécifiques tant sur le plan génétique, que biologique, circadien, cognitif et d’imagerie,
ainsi qu’à des facteurs environnementaux de vulnérabilité comme les traumatismes dans l’enfance.
L’évolution chronique du TBDP, son expression clinique sévère, ses comorbidités spécifiques et le
retard au diagnostique et à un traitement optimal, conduisent à une incidence élevée de rechutes et un
pronostic altéré. A ce titre, un repérage précoce du TBDP est un enjeu majeur de la prise en charge,
mais reste complexe probablement du fait d’une présentation clinique plus polymorphe que le TB
classique, ce qui expliquerait en partie les difficultés diagnostiques. La forte prévalence des formes à
début précoce dans le TB (44,80%) conduit à sensibiliser les cliniciens à cette expression particulière
des TB et à ses spécificités de prise en charge justifiant sans aucun doute des stratégies de prévention
et de prescription ciblées. Du fait de sa définition consensuelle, de son intérêt pour définir des sous-
groupes cliniquement plus homogènes et de l’existence de corrélations avec des marqueurs
biologiques, l’ADD précoce pourrait représenter une spécification pertinente des TB et de ce fait être
intégrée dans les futures classifications nosographiques telles que le DSM-V et dans les algorithmes
thérapeutiques.1
Déclaration de financement et d’appui :
Aucune subvention n’a été octroyée à cette recherche.

Early onset bipolar disorder
16
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Early onset bipolar disorder
22
Tableau 1 : Résultats des 8 études d’admixture de l’âge de début dans les troubles bipolaires.
Référence
Pays
N sujets
Début précoce
Valeur (âge)
seuil
Début intermédiaire
Valeur (âge)
seuil
Début tardif
Bellivier et al.
2001 a
France
211
16.9 ans +/- 2.7
41.43%
20 ans
26.9 ans +/- 5
41.93%
37 ans
46.2 ans +/- 8
16.63%
Bellivier et al.
2003 a
France,
Suisse,
Alemagne
368
17.6 ans +/- 2.3
21.43%
21 ans
24.6 ans +/-6.1
57.33%
37 ans
39.2 ans +/-9.6
21.23%
Lin et al. 2006 b
USA
717
16.6 ans +/- 5.1
79.7%
21 ans
26.0 ans +/-1.4
7.2%
28 ans
34.7 ans +/-6.6
13.1%
Severino et al.
2009 b
Sardaigne
300
18.5 ans +/- 2.6
43%
22 ans
27.5 ans +/-6.1
42%
38 ans
43.02 ans +/-10.8
15%
Hamshere et al.
2009 a
R.U.
1369
18.7 ans +/- 3.7
47%
22 ans
28.3 ans +/- 5.5
39%
40 ans
43.3 ans +/-9.1
14%
Ortiz et al. 2010 b
Canada
379
15.5 ans +/- 2.0
29.5%
19 ans
22.8 ans +/- 4.6
37.1%
30 ans
36.1 ans +/-10.1
33.4%
Tozzi et al.
2011 b
Canada
R.U.
964
16.1 ans +/- 4.2
64%
24 ans
25.4 ans +/- 2.5
6%
25 ans
32.2 ans +/-9.5
30%
Bellivier et al.
2011 a
Europe
3616
19 ans +/- 2.7
24.8%
21 ans
27.2 ans +/-6.3
50.7%
37 ans
41.8 ans +/-10.7
24.5%
USA
2275
14.5 ans +/- 4.9
63%
22 ans
26.5 ans +/-7.6
28.5%
40 ans
39.5 ans +/-12.5
8.5%
Total
N= 10199
44.80%d
21.33 ans +/- 1.41 c
36.19%d
34.67 ans +/- 5.52 c
19.01%d
a : étude avec population de patients atteints de trouble bipolaire de type 1 uniquement ; b : étude avec population de patients atteints de trouble bipolaire de
type 1 et 2 ; c : calcul de moyenne simple avec écart-type ; d : calcul de moyenne pondérée par nombre de sujets par étude.

Early onset bipolar disorder
23
Tableau 2 : Caractéristiques cliniques associées au TBDP (à partir des 8 études d’admixture).
Variable
N total sujets
(TB type I %)
Début précoce
versus autres (âge
limite)
Significativité
(Valeur p)
Référence
Tentative de
suicide
211 (100%)
48.3% vs 22.6% (21
ans)
p=0.015
Bellivier et al. 2001
717 (100%)
37.64% vs 20.58%
(21 ans)
p<0.001
Lin et al. 2006
1369 (100%)
44.3% vs 33.7%
(22 ans)
p=0.0142
Hamshere et al. 2009
379 (70%)
% NS
p<0.005
Ortiz et al. 2010
964 (91,4%)
32.17% vs 22.99%
(24 ans)
p=0.02
Tozzi et al. 2011
Cycle rapide
717 (100%)
52.28% vs 27.14%
(21 ans)
p<0.001
Lin et al. 2006
1369 (100%)
36% vs 21.6%
(22 ans)
p=0.0002
Hamshere et al. 2009
Abus alcool
717 (100%)
44.54% vs 28.80%
(21 ans)
p<0.001
Lin et al. 2006
Abus drogues
717 (100%)
32.12% vs 15.20%
(21 ans)
p<0.001
Lin et al. 2006
353 (70%)
11.6% vs 5%
(22 ans)
p=0.044
Javaid et al. 2011
Symptômes
psychotiques
211 (100%)
72.6% vs 51.6% (21
ans)
p=0.03
Bellivier et al. 2001
353 (70%)
56.7% vs 41.7% (22
ans)
p=0.015
Javaid et al. 2011
Anxiété
généralisée
379 (70%)
% NS
p<0.05
Ortiz et al. 2010
Attaque de
panique
379 (70%)
% NS
p<0.05
Ortiz et al. 2010
Troubles
obsessionnels
compulsifs
717 (100%)
5.35% vs 0.40%
(21 ans)
p<0.001
Lin et al. 2006
379 (70%)
% NS
p<0.01
Ortiz et al. 2010
% NS : Pourcentages Non Spécifiés