Paracetamol: Therapeutic Use and the Problem of Acute Intoxications

Abstract

As a review of literature, the authors discuss the mechanisms of action and the therapeutic use of paracetamol, one of the most known and widely used drugs. In 1995, the WHO experts comparatively evaluated drugs from different groups, which have a combined analgesic and antipyretic activity. Paracetamol holds the lead in its efficacy/safety. An interest in the mechanism of action of the drug, as well as discussion of its safe use have again quickened due to the given ability to administer intravenous paracetamol for postoperative analgesia. Based on the review of literature, the authors draw a conclusion that paracetamol may be successfully used in practice of an intensive care unit. This drug has rather marked intrinsic analgesic and antipyretic effects and its coadministration with narcotic analgesics leads to synergism and reduces needs for opioids. When used in therapeutic doses, paracetamol is practically safe, but requires that a weighed approach be applied to its use in risk-group patients.

Full text

ПАРАЦЕТАМОЛ: ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
И ПРОБЛЕМА ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ
Е. М. Шифман
1
, А. Л. Ершов
2
1
Республиканский перинатальный центр, Петрозаводск, Республика Карелия
2
Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины МЧС России, СанктПетербург
Paracetamol: Therapeutic Use
and the Problem of Acute Intoxications
Ye. M. Shifman
1
, A. L. Yershov
2
1
Republican Perinatal Center, Petrozavodsk, Republic of Karelia
2
AllRussian Center of Emergency and Radiation Medicine,
Ministry of Emergencies of Russia, Saint Petersburg
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 1 57
Обзоры
Как это нередко бывает в медицине, история открытия па
рацетамола (П) связана со случайным стечением обстоя
тельств. В 1893 г. по ошибке фармацевта больному с хроничес
ким болевым синдромом в состав лекарства попало
постороннее химическое соединение — ацетанилид. К счастью,
пациент не только не пострадал, но и отметил выраженное
уменьшение боли. Дальнейшие исследования ацетанилида по
казали, что это вещество является достаточно мощным аналь
гетиком, но даже в умеренных терапевтических дозах приво
дит к тяжелому токсическому повреждению печени [1].
В дальнейшем были предприняты энергичные попытки
синтезировать новый анальгетик, основанный на химической
структуре ацетанилида, но обладающий меньшей токсичнос
тью. Вскоре на свет появился препарат, названный в Англии
«парацетамол» (от параацетиламинофенол), а в США —
«ацетаминофен» [1].
По химической структуре П представляет собой nацета
минофенол: С
8
H
9
NO
2
с молекулярной массой 151,17 и темпе
ратурой плавления около 170°С. Парацетамол почти нераство
рим в воде, но хорошо растворим в спирте и ацетоне, а также в
едких щелочах. Структурная формула П отображена на рис. 1.
Настоящее признание и широчайшая популярность П на
ступили через полвека — после того, как в 1949 г. в Великобри
тании была разработана технология промышленного произ
водства высокоочищенного препарата [2]. Началу массового
производства П способствовал высокий спрос населения на ле
карственные средства, одновременно обладающие выражен
ным противоболевым и жаропонижающим действием при ми
нимуме побочных эффектов.
Как оказалось, П хорошо соответствует этим требовани
ям. В 1995 г. эксперты ВОЗ провели сравнительную оценку
препаратов разных групп с сочетанным анальгетическим и ан
В форме обзора литературы обсуждаются вопросы механизмов действия и терапевтического применения одного из
самых известных и широко применяемых лекарственных средств — парацетамол. В 1995 г. эксперты ВОЗ провели
сравнительную оценку препаратов разных групп с сочетанным анальгетическим и антипиретическим действием. По
критерию «эффективность/безопасность» первое место получил парацетамол. Интерес к механизму действия и обQ
суждение безопасности применения возобновились с новой силой в связи с появившейся возможностью применения
внутривенной формы парацетамола для обезболивания в послеоперационном периоде. На основании обзора литераQ
туры, авторы делают вывод о том, что парацетамол может с успехом использоваться в практической работе ОРИТ.
Этот препарат обладает собственным достаточно выраженным обезболивающим и антипиретическим эффектом, а его
совместное использование с наркотическими анальгетиками приводит к синергизму действия и снижению расхода
опиоидов. При применении в терапевтических дозах парацетамол практически безопасен, но требует взвешенного
подхода при назначении пациентам из групп риска.
As a review of literature, the authors discuss the mechanisms of action and the therapeutic use of paracetamol, one of
the most known and widely used drugs. In 1995, the WHO experts comparatively evaluated drugs from different groups,
which have a combined analgesic and antipyretic activity. Paracetamol holds the lead in its efficacy/safety. An interest
in the mechanism of action of the drug, as well as discussion of its safe use have again quickened due to the given abiliQ
ty to administer intravenous paracetamol for postoperative analgesia. Based on the review of literature, the authors
draw a conclusion that paracetamol may be successfully used in practice of an intensive care unit. This drug has rather
marked intrinsic analgesic and antipyretic effects and its coadministration with narcotic analgesics leads to synergism
and reduces needs for opioids. When used in therapeutic doses, paracetamol is practically safe, but requires that a
weighed approach be applied to its use in riskQgroup patients. Key words: paracetamol, analgesia, antipyretic effect, narQ
cotic analgesics, reduction, opioids, risk groups.
Рис. 1. Структура парацетамола.

типиретическим действием. По критерию «эффективность/бе
зопасность» первое место получил П [1]. Среди анальгетиков
антипиретиков П продолжает оставаться лидером по прода
жам даже спустя 100 лет от момента своего первого
клинического применения и почти через 60 лет после широко
го выхода на потребительский рынок [1].
В настоящее время П выпускается в разных странах поч
ти под 200 названиями. В числе наиболее известных в России
синонимов П для перорального приема можно упомянуть Аце
таминофен, Панадол, Тиленол, Калпол. Кроме того, П входит в
состав многих комбинированных препаратов, таких как Ана
колд, Залдиар, Иралгезик, Каффетин, Ринзасип, Гриппостад С,
СедалМ и др.
Существуют также формы препарата для внутривенного
введения, но пока объем их выпуска сравнительно невелик. На
отечественный рынок поставляется раствор П под названием
«Перфалган». До недавнего времени в клиниках западных
стран для внутривенного введения использовался «пропрепа
рат» П под торговой маркой «Пропацетамол».
Некоторые сведения о возможных
механизмах терапевтического
действия парацетамола
Несмотря на длительную историю клинического приме
нения и хорошую изученность терапевтических эффектов, ме
ханизм действия П до настоящего времени остается не вполне
понятным.
К началу 70х гг. ХХ в. не вызывало сомнений, что П обла
дает преимущественно центральным механизмом действия
[3—5] и то, что анальгетический эффект П до определенной
степени пропорционален как разовой, так и суточной (суммар
ной) дозе препарата [6].
Определенный прорыв в понимании механизмов действия
ненаркотических анальгетиков наступил около 35 лет назад,
когда было показано, что большинство нестероидных противо
воспалительных препаратов (НСПВП) реализует терапевтиче
ское действие за счет подавления синтеза простагландинов. Как
оказалось, ключевую роль играет воздействие НСПВП на фер
мент циклооксигеназу (ЦОГ или простагландинН
2
синтетаза)
[7]. Десятью годами позже данное открытие принесло Джону
Вэйну (John Vane) Нобелевскую премию по медицине.
Еще через 10 лет стало очевидным, что существуют по
крайней мере две изоформы ЦОГ, названные соответственно
ЦОГ1 и ЦОГ2 [8]. Большинство известных в настоящее вре
мя НСПВП одновременно блокирует ЦОГ1 и ЦОГ2 [9].
Имеется точка зрения, поддерживающая наличие селективно
сти препаратов в отношении этих ферментов. Она, безусловно,
имеет право на существование, но пока еще нуждается в тща
тельно построенных доказательствах. Некоторые исследова
ния, выполненные в самые последние годы, позволяют допус
тить существование еще одного представителя семейства ЦОГ
— ЦОГ3 [10, 11].
В настоящее время считается доказанным, что ЦОГ1 ак
тивно участвует как в воспалительных процессах, так и в меха
низмах возникновения боли. В эксперименте было продемонст
рировано возрастание активности ЦОГ1 в клетках глии
спинного мозга во время болевой стимуляции. В то же время, ин
тратекальное введение препарата «SC560», способного избира
тельно ингибировать ЦОГ1, приводило к существенному сни
жению ощущения боли у экспериментальных животных [12].
ЦОГ2 также является активным участником воспали
тельного процесса. Применение специфических ингибиторов
указанного фермента сопровождается заметным противовос
палительным и анальгетическим эффектом. Мы считаем, что в
данном случае термин «специфичность», как и «селектив
ность», еще ждет свои критерии истины, доказывающие их
право на признание. Интересно, что опухолевые клетки при
некоторых вариантах рака экспрессируют рецепторы к ЦОГ2,
что делает потенциально возможным создание новых противо
опухолевых препаратов на основе ЦОГ2 [2].
Оказалось, П — очень слабый ингибитор как ЦОГ1, так и
ЦОГ2, хотя его клиническое применение сопровождается до
статочно выраженным анальгетическим и антипиретическим
эффектом по сравнению с другими препаратами [1, 2]. Это об
стоятельство внесло дополнительные сложности в понимание
механизмов действия П, но позволило объяснить практически
полное отсутствие у препарата противовоспалительного эф
фекта (противовоспалительное действие многих препаратов
реализуется через ингибирование ЦОГ2).
В самые последние годы было высказано два предположе
ния о механизмах действия П. Graham et al. [13] соглашаются,
что препарат практически не оказывает влияния in vitro на фер
менты ЦОГ1 и ЦОГ2, но считают, что П способен блокировать
in vivo биологические эффекты простагландинов в интактных
клетках за счет прямого уменьшения концентрации арахидоно
вой кислоты. Возможно, влияние П на синтез простагландинов
опосредуется через регуляцию стимулирующих воздействий на
этот процесс провоспалительных цитокинов [13].
По мнению других исследователей, П является специфи
ческим и единственным ингибитором гипотетической ЦОГ3
[2]. Предполагается также, что роль ЦОГ3 реализуется на
сравнительно поздних стадиях воспалительного процесса и
опосредуется через влияние на синтез эндогенных противовос
палительных медиаторов [14, 15]. Действие П может также
быть связано с центральными механизмами, отличными от ин
гибирования синтеза простагландинов.
Возможности применения
парацетамола для обезболивания
в послеоперационном периоде
В медицинских исследованиях нередко в качестве «золотого
стандарта» обезболивания в послеоперационном периоде высту
пают опиоиды [16, 17]. Наркотические анальгетики обладают
мощным действием при болях различного генеза, интенсивности
и локализации, а также позитивно изменяют эмоциональный фон
прооперированного больного. Однако применение препаратов
этой группы потенциально опасно изза большого числа побоч
ных эффектов, среди которых наиболее очевидные — угнетение
дыхания, задержка мочи, ослабление перистальтики кишечника,
рвота и т. д. Вероятность развития патологической зависимости
от наркотических анальгетиков у больного также является огра
ничивающим фактором их клинического применения.
Существуют различные методики, направленные на ми
нимизацию применения наркотических анальгетиков при со
хранении высокого качества послеоперационного обезболива
ния. Так, в 1992—1993 гг. Kehlet и Dahl предложили свой
подход к решению данной задачи [18, 19]. Они указали, что од
новременное назначение больному в послеоперационном пе
риоде анальгетиков с различным механизмом действия спо
собствует не только снижению доз вводимых препаратов, но и
уменьшению частоты возникновения побочных эффектов,
свойственных каждому компоненту в комбинации лекарств. В
частности, такой эффект был отмечен при следующих сочета
ниях: «наркотический анальгетик + НСПВП» [20], а также
«наркотический анальгетик + П» [21—23].
В своем недавнем аналитическом обзоре Remy [24] отме
чает, что первый из указанных вариантов комбинированной
терапии не лишен недостатков. В их число вошла невозмож
ность реализации указанного подхода приблизительно у 25%
прооперированных больных изза тех или иных противопока
заний к применению НСПВП [25]. Кроме того, у больных, по
лучивших в послеоперационном периоде смесь наркотическо
го анальгетика и НСПВП, нередко наблюдались существенные
изменения в свертывающей системе крови, которые заставля
ли либо ограничить применение указанной методики в после
операционном периоде, либо полностью от нее отказаться из
за ухудшения гемостаза [26].
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 158
www.niiorramn.ru

В отличие от НСПВП, П имеет сравнительно небольшое
количество противопоказаний к применению и в терапевтиче
ских дозах редко вызывает клинически значимые побочные
эффекты [27]. Кроме того, П может быть назначен в послеопе
рационном периоде пациентам любого возраста. Эти качества
П привлекательны для анестезиологовреаниматологов и спо
собствуют его применению как в комбинации с другими аналь
гетиками, так и в варианте монотерапии.
В ряде работ последнего десятилетия был показан синер
гизм обезболивающего действия препаратов при одновременном
назначении П и опиатов [21—23], что позволяло статистически
достоверно сокращать дозу вводимых наркотиков [28]. У паци
ентов с различной хирургической патологией было наглядно
продемонстрировано снижение потребности в назначении опиа
тов в первые сутки послеоперационного периода [23, 29—33].
Как указывалось выше, число и тяжесть осложнений при
применении опиатов зависит от вводимой дозы препарата. Ис
ходя из этого, можно было ожидать, что комбинация наркоти
ческих анальгетиков с П будет способствовать уменьшению
числа негативных эффектов, связанных с применением опиа
тов. Однако результаты дальнейших исследований оказались
не столь однозначными. При послеоперационном обезболива
нии комбинацией морфина и П у лиц, перенесших операции на
конечностях, сердце и позвоночнике, частота возникновения
рвоты статистически не отличалась от таковой в контрольной
группе больных, получавших только морфин [30, 32, 34]. Так
же между сопоставляемыми группами не отмечалось достовер
ных различий по глубине седативного эффекта [30, 32, 33] и
частоте задержки мочи [32, 35]. В то же время, большинство
исследователей указывают на достоверное уменьшение в по
слеоперационном периоде частоты депрессии дыхания при од
новременном применении П с морфином по сравнению с груп
пой пациентов, которым вводился морфин без П [23, 29, 30].
Только в работе Sinatra et al. не подтверждается достоверное
снижение частоты возникновения угнетения дыхания при од
новременном введении опиатов и П [35].
В некоторых исследованиях сопоставлялись результаты
опросов больных, касающихся уровня их удовлетворенности
послеоперационным обезболиванием [30, 31, 35]. Ни в одном
случае не было отмечено существенных различий между груп
пами больных, получавших только морфин и морфин в комби
нации с П.
Таким образом, применение сочетанного обезболивания
(опиоид + П) в послеоперационном периоде позволяет сни
зить необходимую дозу наркотических препаратов и, возмож
но, вероятность развития депрессии дыхания, но не способно
существенно повлиять на вероятность развития тошноты и
рвоты, задержки мочи, чрезмерной седации больных. Надо от
метить, что снижение потребности в морфине было наиболее
отчетливым у больных, имеющих болевой синдром умеренной
степени выраженности (среднее потребление морфина снизи
лось на 37%), и менее заметным у пациентов с ярко выражен
ной болью (среднее снижение потребности в морфине состави
ло 18%) [24].
Подробное рассмотрение возможностей применения в по
слеоперационном периоде сочетания «морфин + НСПВП» ле
жит за рамками тематики настоящего обзора. Тем не менее, со
поставление опубликованных результатов использования
комбинаций «морфин + П» и «морфин + НСПВП» показало
лучший обезболивающий эффект у последнего сочетания [29].
В то же время, при изолированном (без морфина) использова
нии в постоперационном периоде, обезболивающий эффект П
оказался выше, чем у НСПВП [5].
Некоторые возможные механизмы
реализации гепатотоксичного
действия парацетамола
Как указывалось выше, в терапевтических дозировках П
обладает сравнительно небольшой токсичностью, однако осо
знанный или случайный прием высоких доз препарата спосо
бен приводить к тяжелому поражению печени по типу центро
лобулярного гепатонекроза, нередко заканчивающегося смер
тью пациента [36]. Возможно, что по этой причине именно П
уже достаточно долгое время является наиболее популярным
лекарственным препаратом для отравлений в суицидных це
лях в США [37, 38].
Среди больных, поступивших в последнее десятилетие в
один из стационаров США в связи с острым отравлением П,
86% пришлось на суицидные попытки и лишь 14% — на слу
чайные передозировки препарата [39]. Однако, согласно стати
стике, представленной одним из специализированных центров
по лечению острых отравлений США, число лиц, госпитализи
рованных в связи со случайными отравлениями П, составило
65%, а на долю суицидальных отравлений пришлось 35% [38].
В Великобритании среди госпитализированных пациентов с
острыми отравлениями П 84% пришлось на суицидные попыт
ки [40]. Очень близкие к этим цифрам результаты были полу
чены и в Дании (85% от госпитализированных — результат су
ицидных попыток) [41, 42].
В последние годы в зарубежной медицинской периодике
было опубликовано несколько интересных обзоров литерату
ры, обобщающих последние данные по гепатотоксичности П
[43—46]. Первоначальные биохимические и метаболические
эффекты, возникающие в организме пострадавшего в острей
шей стадии отравления, хорошо изучены. Но патологические
процессы, ведущие к повреждению печеночных клеток при пе
редозировке П, остаются во многом неразгаданными. С высо
кой степенью определенности можно утверждать, что в этом
случае речь должна идти о варианте гибели клеток, не связан
ном с апоптозом [47, 48].
Дополнительный свет на проблему гепатотоксичности П
пролили работы, выполненные в разные годы в лаборатории,
возглавляемой доктором Gillette. Около 30 лет назад было по
казано, что обмен П в организме человека происходит при уча
стии цитохрома Р
450
. В результате прямой двухэлектронной
оксидации образуется активный метаболит П — Nацетилр
бензохинонимин (NAPQI), способный к ковалентной связи с
белком [49]. Около 10 лет назад было показано, что способно
стью к превращению в организме П в активный метаболит
NAPQI (путем оксидации) также обладают цитохромы 2Е1,
1A2, 3A4 и 2А6 [5052].
Далее, в лаборатории дра Gillette было продемонстриро
вано, что в процессах детоксикации NAPQI принимает участие
глутатион (GSH), образующий конъюгаты с П. При введении
подопытным животным токсических доз П происходит сниже
ние уровня GSH в печени почти на 90%, что обусловлено фор
мированием ковалентных связей между цистеином, входящим
в состав глутатиона, и NAPQI. Таким образом, формируются
Пбелковые стабильные радикалы (аддукты), которые облада
ют невысокой токсичностью и могут быть элиминированы из
организма [49]. В схематическом виде процессы формирова
ния токсических метаболитов П и пути их элиминации из ор
ганизма представлены на рис. 2.
Комплекс «парацетамолQбелок».
В опубликованных за последние 1015 лет работах было
показано, что при отравлении П тяжесть общего состояния
экспериментальных животных хорошо коррелирует с концен
трацией комплекса «парацетамолбелок» («Пбелок»), для
оценки которого в крови используется методика ELISA [53,
54]. Установлено, что химическая связь между П и белком но
сит ковалентный характер и при формировании комплекса
«Пбелок» задействована аминокислота цистеин [16]. Сравни
тельно недавно лабораторная методика определения концент
рации комплекса «Пбелок» была внедрена в клиническую
практику. Положительные результаты анализа позволяют
уточнить парацетамоловую этиологию острой печеночной не
достаточности и верифицировать факт отравления П [55].
Вероятно, комплекс «Пбелок» является не только лабо
раторным маркером отравления П, но и выступает в качестве
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 1 59
Обзоры

одного из важнейших патогенетических факторов, приводя
щих к поражению гепатоцитов. Пока получен ограниченный
объем информации о механизмах воздействия комплекса «П
белок» на клетки печени. Предполагается, что возникновение
ковалентной связи между П и наиболее биологически значи
мыми внутриклеточными белками печени сопровождается
следующей цепью событий: снижение активности гепатоци
тов, затем — гибель и лизис клеток [44, 45]. Согласно этой ги
потезе белкоммишенью для П являются митохондриальные
протеины клеток печени. Ковалентное соединение препарата с
внутриклеточными белками сопровождается снижением энер
гетических процессов в гепатоците и, как следствие, наруше
ниями в трансмембранном ионном градиенте [46, 56], а также
резким угнетением активности плазматической АТФазы [57].
К настоящему времени идентифицировано около 20 бел
ков, способных образовывать ковалентные связи с П. Среди
них глутаминсинтетаза, глутаминдегидрогеназа, альдегиддеги
дрогеназа, глутатионпероксидаза, карбоангидраза III, глута
матдегидрогеназа, глицинNметилтрансфераза и др. [58].
Есть основания предполагать, что ингибирование боль
шинства внутриклеточных ферментов гепатоцитов не носит
немедленный и тотальный характер. В исследованиях James et
al. [44, 45] было показано, что через 2 часа после введения экс
периментальным животным токсической дозы П активность
глутаматдегидрогеназы и N10формилтетрагидрофолатдегид
рогеназы в гепатоцитах снизилась приблизительно на 25%. В
то же время, частичное, но совпадающее во времени, снижение
активности значительного числа внутриклеточных энзимов
может оказаться достаточным для необратимых нарушений
функций клетки и ее гибели. Требуются новые исследования,
позволяющие детализировать роль повреждения внутрикле
точных ферментативных механизмов в формировании острой
печеночной недостаточности при отравлениях П.
Оксидативный стресс.
Оксидативный стресс также является одним из возмож
ных механизмов реализации токсических эффектов высоких
доз П. Повышенное образование супероксида по механизму
реакции Фентона
1
ведет к образованию перекиси водорода и
гидроксильного радикала (
•
ОН). Было продемонстрировано,
что скорость реакции между NAPQI и GSH очень высока (k
1
=
3,2  10
4
М
1s1
при значении рН = 7,0) [59].
Как указывалось выше, после приема токсических доз П в
высоких концентрациях образуется NAPQI, что, как следст
вие, сопровождается выраженным уменьшением уровня GSH
в центролобулярных клетках печени. Предполагается, что в
подобной ситуации происходит ингибирование GSHперокси
дазы — наиболее важного энзима, принимающего участие в
процессах детоксикации. Кроме того, в процессе образования
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 160
www.niiorramn.ru
Рис. 2. Обмен парацетамола в организме, формирование токсических метаболитов, процессы детоксикации и элиминаQ
ции (по: James et al., 2003 [44, 45]).
1
В реакцию Фентона (Me
n+
+ Н
2
О
2
 Me
(n+1)+
+
•
OH + OH

или Me
n+
+ ROOН  Me
(n+1)+
+ RO
•
+ H
2
O) вовлекаются кати
оны металлов переходной валентности в низшей степени окисления (Fe
2+
, Cu
+
, Ti
3+
, Cr
2+
, Co
2+
). Высокая эффективность про
дукции активных форм кислорода в реакции Фентона обеспечивается сопряженной реакцией, в которой супероксиданионра
дикал выступает в роли восстановителя: Me
(n+1)+
+
•
О2

 Me
n+
+ О
2
.

NAPQI под влиянием цитохрома Р450 происходит образова
ние супероксиданионов (
•
ОО

), обладающих мощным цито
токсическим действием. Под влиянием супероксиддисмутазы
супероксиданионы превращаются в кислород и перекись во
дорода [60].
Накапливается все больше данных, указывающих на вы
сокую вовлеченность оксидативного стресса в гепатотоксич
ность П. Nakae et al. [61] продемонстрировали в опытах на кры
сах резкое возрастание токсических свойств препарата при
одновременном назначении инкапсулированной супероксид
дисмутазы. Кроме того, на экспериментальных животных бы
ло показано, что дефероксамин (комплексообразующий препа
рат, используемый при лечении отравлений препаратами
железа) способен ослабить токсические свойства высоких доз
П [62]. Несколько позже выяснилось, что дефероксамин не
столько предотвращает токсическое действие П на печень,
сколько задерживает развитие этого повреждения (в среднем
на 24 часа) [63]. Все перечисленные данные позволяют предпо
лагать: в реализации оксидативного стресса и повреждении
клеток печени при отравлении П может играть активную роль
реакция ХабераВейсса, катализатором в которой выступает
железо [44, 45, 64].
Роль купферовских клеток.
В нескольких лабораториях западных стран проводят по
стоянную работу по изучению роли макрофагальных клеток в
токсичности П [65]. В печени макрофагальными клетками яв
ляются клетки Купфера. Известно, что в процессе жизнедея
тельности указанных клеток продуцируется ряд биологически
активных молекул, среди которых гидролитические фермен
ты, эйкозаноиды, оксид азота, супероксид. Кроме них, в ходе
контакта с П, купферовские клетки способны высвобождать
некоторые провоспалительные цитокины, в число которых
входят Il1, Il6 и TNFα [66—69].
Laskin et al. [65] изучали in vivo механизмы токсического
воздействия П на купферовские клетки. Им была предложена
экспериментальная модель, в которой физиологическая актив
ность купферовских клеток искусственно угнеталась за счет
введения хлорида гадолина и сульфата декстрана. Выяснилось,
что крысы, которым предварительно вводили эти вещества, су
щественно лучше переносили токсические дозы П. Схожие ре
зультаты были получены и на мышах [66]. Goldin et al. [70] по
казали, что блокада купферовских клеток липосомами,
содержащими дихлорметилена дифосфанат, также достоверно
снижает токсический эффект высоких доз П. Полученные дан
ные позволили авторам высказать предположение о существен
ной роли клеток Купфера в механизмах развития отравления П.
Однако в недавней работе Ju et al. [71] были получены не
столь однозначные результаты. Действительно, введение дих
лорметилена дифосфаната позволяло эффективно снижать
токсичность. В то же время выяснилось, что при введении хло
рида гадолина наступает ингибирование физиологической ак
тивности лишь у части купферовских клеток, что ставило под
сомнение трактовку полученных ранее результатов. Таким об
разом, роль клеток Купфера в процессе реализации токсичес
ких эффектов П требует дальнейшего изучения.
Нитротирозин и токсичность парацетамола.
Сравнительно недавно в опытах на экспериментальных
животных было обнаружено, что введение токсических доз П
сопровождается накоплением нитротирозина в клетках печени,
расположенных центролобулярно [72]. Данные иммуногисто
химического анализа свидетельствуют о том, что нитраты обра
зуются именно в тех клетках, в которых происходит накопле
ние аддукторов П, а позднее развивается некроз. В организме
млекопитающих пероксинитрит представляет собой одно из
немногих химических соединений, способных превращать ти
розин в нитротирозин. Есть основания предполагать, что имен
но это соединение принимает участие в метаболизме П в клет
ках печени, приводя к накоплению продукта реакции —
нитротирозина. Вместе с тем известно, что пероксинитрит —
весьма агрессивный оксидант, потенциально способный по
вреждать многие клеточные структуры печени [73]. В условиях
ослабления антиоксидантной защиты повреждающие эффекты
пероксинитрита становятся еще более значимыми [74]. Анион
пероксинитрита является сравнительно стабильным, хотя в ус
ловиях пониженного рН период его полураспада уменьшается,
составляя около 1,9 секунды. Реакции оксидации, вызываемые
пероксинитритом, могут протекать с участием одного или двух
электронов. Доказана роль этого соединения в процессах окси
дации липидов, белков и ДНК [73].
Таким образом, процесс оксидации клеточных структур,
провоцируемый высокими дозами П и реализуемый при учас
тии пероксинитрита, может оказаться одним из возможных
механизмов токсического повреждения печени.
Образование нитротирозина в клетках печени также мо
жет происходить в присутствии миелопероксидазы [75]. Этот
энзим содержится в нейтрофилах, рекрутинг которых при от
равлении П наступает на достаточно поздних этапах развития
токсической реакции, в связи с чем данный механизм образо
вания и накопления нитротирозина менее вероятен.
Известно, что нитротирозин может образовываться и при
участии гемма, а также некоторых металлов [76]. Роль этих ве
ществ в образовании нитротирозина при острых отравлениях
П не изучена.
Роль цитокинов и других медиаторов воспаления в токQ
сических эффектах, вызываемых парацетамолом.
Сообщения из нескольких исследовательских центров
указывают на вовлеченность провоспалительных цитокинов в
механизмы развития токсического эффекта П. В частности, по
данным Blazka, при отравлении П отмечается повышение кон
центрации TNFα и IL1α [66, 77]. Более того, данными автора
ми было показано, что иммунная нейтрализация как TNFα,
так и IL1α способна на некоторое время снижать выражен
ность повреждения печени при отравлении П. Однако данные
Simpson et al. [78] не подтвердили терапевтический эффект
блокирования TNFa при отравлении П.
Наряду с оценкой роли провоспалительных цитокинов в
патогенезе токсического действия П были изучены эффекты,
связанные с некоторыми противовоспалительными цитокина
ми. В частности, показано протективное действие IL10 на
клетки печени при введении высоких доз препарата мышам.
При отравлениях П отмечено повышение концентрации
фактора ингибирования миграции макрофагов (MIF) [68, 79].
Данное вещество обладает многоплановым биологическим дей
ствием, объединяя в себе свойства цитокина, гормона и энзима.
MIF может вызывать подъем уровня провоспалительных цито
кинов, молекул адгезии, экспрессии матрикса металлопротеи
назы2, высвобождения NO и ЦОГ2, нарушать выработку эн
догенных глюкокортикоидов [79]. К каким конкретным
патофизиологическим последствиям при отравлении П приво
дит повышение уровня MIF, в настоящее время не выяснено.
Публикации, касающиеся изменений уровня хемокинов
при отравлении П, пока немногочисленны. Тем не менее име
ются указания на возможные гепатопротекторные свойства у
некоторых представителей этого класса биологически актив
ных веществ [80]. В частности, данное предположение может
быть отнесено к протеину, ингибирующему макрофаги2
(MIP2). В то же время роль хемоаттрактивного протеина мо
ноцитов1 (MIP1) скорее связана с усилением гепатотоксиче
ского действия П [81].
Образование супероксида и митохондриальные дисQ
функции при отравлении парацетамолом.
Супероксид может образовываться в ходе ряда реак
ций, в числе которых участвуют различные ферменты,
включая цитохром Р450 [82]. В экспериментальных работах
дра James по отравлению П была дана оценка метаболичес
кой активации (так называемому «респираторному взры
ву») клеток Купфера, макрофагов и нейтрофилов [44]. Вне
запное резкое повышение утилизации кислорода
фагоцитирующими клетками — результат повышения ак
тивности фермента НАДФоксидазы, однако выполненные
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 1 61
Обзоры

исследования показали, что при передозировке П источни
ком повышения уровня супероксида являются не активиро
ванные макрофаги. Дальнейшие работы указанных авторов
позволили предполагать, что источником образования су
пероксида служат митохондрии печеночных клеток, под
влиянием П находящиеся в состоянии дисфункции. Вероят
но, этот механизм играет существенную роль в гепатотокси
ческом эффекте при передозировке препарата.
Некоторые вопросы лечения
острых отравлений парацетамолом
Наиболее эффективным антидотом по отношению к П яв
ляется Nацетилцистеин. Это соединение обладает высоким
гепатопротекторным эффектом в тех случаях, когда назначает
ся в первые 12 часов после отравления П [36]. При лечении па
циентов, поступивших в стационар до истечения первых суток
от момента передозировки П, кроме фактора времени следует
учитывать уровень препарата в крови.
Для облегчения работы практических врачей находят
применение несколько вариантов номограмм, при построении
которых использованы два параметра — концентрация П и
время, прошедшее с момента отравления [17]. Примером тако
го рода номограмм является таблица Прескотта, в которой от
правной точкой служит концентрация П, равная 200 мг/л (че
рез 4 часа с момента отравления), а также концентрация
препарата 30 мг/л (через 15 часов с момента отравления) [36].
Сопоставление концентрации П в крови реального больного со
значениями номограммы Прескотта позволяет определять сте
пень необходимой интенсивности проводимой терапии и оце
нить прогноз заболевания в целом. Номограмму целесообраз
но использовать в первые 15 часов после передозировки П.
Большое количество клинических наблюдений позволяет
считать, что гепатотоксический эффект при отравлении П воз
можен при концентрации препарата, равной или превышающей
150 мг/л [17, 83], хотя не все исследователи согласны с этой
точкой зрения [42]. Среди отравившихся выделяют по меньшей
мере три группы риска, у которых повреждение печени может
наступить и при более низкой концентрации П: 1) лица со сни
женным уровнем глутатиона в печени (недостаточное питание,
нарушения физиологических процессов в кишечнике); 2) со
стояния, сопровождающиеся повышением активности цито
хрома Р450, особенно его изоформ 2Е1, 1А2 и 3А4 (такой эф
фект может вызывать постоянный прием ряда препаратов,
таких как фенитоин и карбамазепин); 3) лица, злоупотребляю
щие алкогольными напитками [41]. Следует оговориться, что
широко распространенное в прошлом представление об особой
подверженности алкоголиков тяжелому поражению печени
при отравлении сравнительно небольшими дозами П в настоя
щее время разделяется не всеми специалистами [1].
Лечение Nацетилцистеином показано в тех случаях, ког
да в организм больного в течение суток было введено более 150
мг/кг П (для больных из групп повышенного риска — более 75
мг/кг) [17, 83].
К числу наиболее значимых прогностических факторов
при отравлении П относят дозу препарата и время, прошедшее
от момента приема П до момента госпитализации [41]. Когда
госпитализация больного осуществлялась на сроках, превыша
ющих 24 часа, риск возникновения тяжелой печеночной недо
статочности существенно увеличивался, что следует связывать
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 162
www.niiorramn.ru
Рис. 3. Иммуногистохимическое определение нитротирозина в клетках печени в экспериментальной модели острого отравлеQ
ния парацетамолом на мышах.
А: мыши введено П 300 мг/кг, животное забито через 4 часа после начала опыта (40), бурые пятна отражают накопления клет
ками нитротирозина. В: печень мыши, которой был введен только физиологический раствор. С и D: те же гистологические пре
параты (20) (цит. по: James L. et al., 2003 [44], с разрешения авторов).
А
B
C
D

с накоплением к концу первых суток в организме пациента ме
таболитов Nацетилбензохинонимина и истощением запасов
глутатиона в печени [41].
Среди всех больных, госпитализированных поповоду пе
редозировки П (без учета величины дозы препарата и сроков
госпитализации), вероятность развития тяжелой печеночной
недостаточности составляет около 0,6% [42]. В некоторых
странах (США, Великобритания) это обстоятельство позволя
ет рекомендовать госпитализацию больных с отравлением П в
общее терапевтическое отделение и перевод пациента в ОРИТ
лишь при появлении лабораторных признаков печеночной не
достаточности [41].
Среди наиболее чувствительных прогностических крите
риев в отношении исхода печеночной недостаточности при от
равлении П указывают на величину протромбинового време
ни. Существует мнемоническое правило, согласно которому
увеличение данного показателя > 36 секунд через 36 часов с
момента отравления позволяет с высокой вероятностью ожи
дать развития острой печеночной недостаточности. Напротив,
нормализация ранее удлиненного протромбинового времени у
больных с развившейся печеночной недостаточностью являет
ся хорошим прогностическим признаком [84].
Острая печеночная недостаточность обычно развивается
на 4—5е сутки после отравления. Как правило, тяжелому по
ражению печени сопутствует синдром полиорганной недоста
точности, в который при отравлении П также входят острая
почечная недостаточность, гипотония, сепсис, коагулопатии,
отек мозга и энцефалопатия [17, 85]. При возникновении тя
желого гепатонекроза следует предусмотреть возможность вы
полнения операции трансплантации печени по срочным пока
заниям, так как только это вмешательство способно изменить
неблагоприятный прогноз.
Целесообразность продолжения терапии Nацетилцисте
ином на поздних этапах отравления П остается спорной [83].
Несмотря на отсутствие убедительных теоретических основа
ний для введения указанного антидота по истечении первых
24х часов после отравления, в ряде стран и на более поздних
сроках Nацетилцистеин рутинно используют в интенсивной
терапии больных, у которых доза принятого внутрь П превы
сила 150 мг/кг. Так, например, в ОРИТ Англии показанием к
отмене Nацетилцистеина служат нормализация показателей
протромбинового времени или выполнение трансплантации
печени [17, 86].
Лечение артериальной гипотензии при отравлении П с
выраженными явлениями печеночной недостаточности не
имеет какихлибо специфических отличий от общепринятых
подходов в реанимационной практике [85]. При возникнове
нии явлений острой почечной недостаточности необходимо
выполнение гемодиализа [86]. Отек мозга рассматривается как
одна из наиболее частых непосредственных причин смерти у
данной категории больных. В связи с этим настоятельно реко
мендовано проводить динамический контроль уровня внутри
черепного давления, особенно у потенциальных реципиентов
донорской печени [85, 87]. Безопасным считается уровень дав
ления ликвора ниже 200 мм Hg [85].
В одном из сравнительно недавних исследований при
оценке тяжести состояния больного и вероятности наступле
ния летального исхода была показана достаточно высокая ин
формативность шкалы APACHEII [88]. Оценка тяжести со
стояния больного по шкале APACHEII может быть полезной
и при решении вопроса о целесообразности выполнения пере
садки печени.
Определенным прогностическим значением обладает
уровень лактата крови [86]. Величина данного показателя, пре
вышающая 3,5 ммоль/л в первые 4 часа после госпитализации
в центр лечения острых отравлений и > 3,0 ммоль/л после 12
часов от начала интенсивной терапии, является предвестни
ком наступления неблагоприятного исхода.
Заключение
Парацетамол может с успехом использоваться в практи
ческой работе ОРИТ. Этот препарат обладает собственным до
статочно выраженным обезболивающим и антипиретическим
эффектом, а его совместное использование с наркотическими
анальгетиками приводит к синергизму действия и снижению
расхода опиоидов.
При применении в терапевтических дозах парацетамол
практически безопасен, но требует взвешенного подхода при
назначении пациентам из групп риска, в том числе — алкого
ликам.
При передозировке парацетамола органоммишенью яв
ляется печень, патогенез повреждения которой сложен и не
вполне ясен. Тяжелая печеночная недостаточность наиболее
часто возникает при сочетании нескольких неблагоприятных
факторов: введение высоких доз препарата, несвоевременное и
нерациональное оказание интенсивной терапии, особая пред
расположенность больного поражениям печени (пациенты из
групп риска).
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 1 63
Обзоры
Литература
1. Prescott L. F. Paracetamol: past, present and future. Am. J. Ther. 2000; 7:
143—147.
2. Davies N. M., Good R. L., Roupe K. A., Yáñez J. A. Cyclooxygenase3:
axiom, dogma, anomaly, enigma or splice error? — not as easy as 1, 2, 3.
J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 2004; 7 (2): 217—226.
3. Bannwarth B., Netter P., Lapicque F. et al. Plasma and cerebrospinal fluid
concentrations of paracetamol after a single intravenous dose of propac
etamol. Br. J. Clin. Pharmacol. 1992; 34: 79—81.
4. Piletta P., Porchet H. C., Dayer P. Central analgesic effect of aceta
minophen but not of aspirin. Clin. Pharmacol. Ther. 1991; 49: 350—354.
5. Romsing J., Moiniche S., Dahl B. Rectal and parenteral paracetamol, and
paracetamol in combination with NSAIDs, for postoperative analgesia.
Br. J. Anaesth. 2002; 88: 215—226.
6. Piquet V., Desmeules J., Dayer P. Lack of acetominophenceiling effect on R
III nociceptive flexion reflux. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1998; 53: 321—324.
7. Vane J. R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of
action for aspirinlike drugs. Nat. New Bio 1971; 231 (25): 232—235.
8. Fu J. Y., Masferrer J. L., Seibert K. et al. The induction and suppression
of prostaglandin H
2
synthase (cylooxygenase) in human monocytes. J.
Biol. Chem. 1990; 265 (28): 1727—1740.
9. Simon L. S. COX2 inhibitors. Are they nonsteroidal antiinflammatory
drugs with a better safety profile? Gastroenterol. Clin. North Am. 2001;
30: 1011—1025.
10. Chandrasekharan N. V., Dai H., Roos K. L. et al. COX3, a cyclooxyge
nase1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic /
antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc. Nation.
Acad. Sci. USA 2002; 99 (21): 13926—13931.
11. Simmons D. L., Botting R. M., Robertson M. et al. Induction of an aceta
minophensensitive cyclooxygenase with reduced sensitivity to nons
teroid antiinflammatory drugs. Proc. Nation. Acad. Sci. USA. 1999; 96
(6): 3275—3280.
12. Zhu X., Conklin D., Eisenach J. C. Cyclooxygenase1 in the spinal cord plays
an important role in postoperative pain. Pain 2003; 104 (1—2): 15—23.
13. Graham G. G., Scott K. F. Mechanisms of action of paracetamol and
related analgesics. Inflammopharmacology 2003; 11: 401—413.
14. Serhan C. N. Lipoxins and aspirintriggered 15epilipoxin biosynthesis:
an update and role in antiinflammation and proresolution.
Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002; 68—69: 433—455.
15. Serhan C. N., Hong S., Gronert K. et al. Resolvins: a family of bioactive
products of omega3 fatty acid transformation circuits initiated by
aspirin treatment that counter proinflammation signals. J. Exp. Med.
2002; 196 (8): 1025—1037.
16. Roberts D. W., Bucci T. J., Benson R. W. et al. Immunohistochemical
localization and quantification of the 3(cysteinSyl)acetaminophen
protein adduct in acetaminophen hepatotoxicity. Am. J. Pathol. 1991;
138: 359—371.
17. Wallace C. I., Dargan P. I., Jones A. L. Paracetamol overdose: an evidence based
flowchart to guide management. Emerg. Med. J. 2002; 19 (3): 202—205.
18. Kehlet H., Dahl J. B. The value of 'multimodal' or 'balanced analgesia' in
postoperative pain treatment. Anesth. Analg. 1993; 77: 1048—1056.
19. Kehlet H., Dahl J. B. Are perioperative nonsteroidal antiinflammatory
drugs ulcerogenic in the short term? Drugs 1992; 44: 38—41.

20. Marret E., Kurdi O., Zufferey P., Bonnet F. Effects of nonsteroidal anti
inflammatory drugs on patientcontrolled analgesia morphine side
effects: metaanalysis of randomized controlled trials. Anesthesiology
2005; 102 (6): 1249—1260.
21. Cobby T. F., Crighton I. M., Kyriakides K., Hobbs G. J. Rectal paraceta
mol has a significant morphinesparing effect after hysterectomy. Br. J.
Anaesth. 1999; 83: 253—256.
22. Delbos A., Boccard E. The morphinesparing effect of propacetamol in
orthopedic postoperative pain. J. Pain Symptom Manage 1995; 10:
279—286.
23. Peduto V. A., Ballabio M., Stefanini S. Efficacy of propacetamol in the
treatment of postoperative pain. Morphinesparing effect in orthopedic
surgery. Italian Collaborative Group on Propacetamol. Acta
Anaesthesiol. Scand. 1998; 42: 293—298.
24. Remy C., Marret E., Bonnet F. Effects of acetaminophen on morphine
sideeffects and consumption after major surgery: metaanalysis of ran
domized controlled trials. Br. J. Anaesthesia 2005; 94 (4): 505—513.
25. Benhamou D., Bouaziz H., Zerrouk N., Preaux N. Audit of ketoprofen
prescribing after orthopedic and general surgery. Can. J. Anaesth. 1999;
46: 109—113.
26. Marret E., Flahault A., Samama C. M., Bonnet F. Effects of postoperative,
nonsteroidal, antiinflammatory drugs on bleeding risk after tonsillecto
my: metaanalysis of randomized, controlled trials. Anesthesiology
2003; 98: 1497—1502.
27. Viel E., Langlade A., Osman M. et al. Propacetamol: from basic action to
clinical utilization. Ann. Fr. Anesth. Reanim. 1999; 18: 332—340.
28. Aubrun F., Kalfon F., Mottet P. et al. Adjunctive analgesia with intra
venous propacetamol does not reduce morphinerelated adverse effects.
Br. J. Anaesth. 2003; 90: 314—319.
29. Fletcher D., Negre I., Barbin С. et al. Postoperative analgesia with i. v.
propacetamol and ketoprofen combination after disc surgery. Can. J.
Anaesth. 1997; 44: 479—485.
30. Hernandez=Palazon J., Tortosa J. A., Martinez=Lage J. F. et al. Intravenous
administration of propacetamol reduces morphine consumption after
spinal fusion surgery. Anesth. Analg. 2001; 92: 1473—1476.
31. Mimoz O., Incagnoli P., Josse C. et al. Analgesic efficacy and safety of
nefopam vs. propacetamol following hepatic resection. Anaesthesia.
2001; 56: 520—525.
32. Schug S. A., Sidebotham D. A., McGuinnety M. et al. Acetaminophen as
an adjunct to morphine by patientcontrolled analgesia in the manage
ment of acute postoperative pain. Anesth. Analg. 1998; 87: 368—372.
33. Siddik S. M., Aouad M. T., Jalbout M. I. et al. Diclofenac and/or propac
etamol for postoperative pain management after cesarean delivery in
patients receiving patient controlled analgesia morphine. Reg. Anesth.
Pain Med. 2001; 26: 310—315.
34. Pettersson P. H., Jakobsson J., Owall A. Intravenous acetaminophen
reduced the use of opioids compared with oral administration after
coronary artery bypass grafting. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2005; 19
(3): 306—309.
35. Sinatra R. S., Jahr J. S., Reynolds L. W. et al. Efficacite. antalgique et tole.
rance du Perfalgan 1 g dans la douleur postope. ratoire en chirurgie
orthopedique. Ann. Fr. Anesth. Reanim. 2001; 20 (Suppl. 1): 170.
36. Prescott L. F., Illingworth R. N., Critchley J. A., Proudfoot A. T.
Intravenous Nacetylcysteine: the treatment of choice for paracetamol
poisoning. B. M. J. 1979; 2: 1097—1100.
37. Litovitz T. L., Klein=Schwartz W., Rodgers G. C. et al. 2001 annual report
of the American association of poison control centers toxic exposure
surveillance system. Am. J. Emerg. Med. 2002; 20: 391—452.
38. Litovitz T. L., Klein=Schwartz W., White S. et al. 2000 Annual report of
the American association of poison control centers toxic exposure sur
veillance system. Am. J. Emerg. Med. 2001; 19: 337—395.
39. Gyamlani G. G., Parikh C. R. Acetaminophen toxicity: suicidal vs acci
dental. Crit. Care 2002; 6: 155—159.
40. Dargan P. I., Ladhani S. L., Jones A. L. Measuring paracetamol concen
trations in all patients with drug overdose or altered consciousness:
does it change outcome? Emerg. Med. J. 2001; 18: 178—182.
41. Dargan P. I., Jones A. L. Accidental staggered paracetamol overdoses
in the UK: epidemiology and outcome. Emerg. Med. J. 2002; 19 (3):
202—205. No abstract available. Erratum in: Emerg. Med. J. 2002; 19
(4): 376.
42. Jones A. L., Dargan P. I. Over the counter analgesics: a toxicological per
spective. Trends Pharmacol. Sci. 2003; 24 (4): 154—157.
43. Bessems J. G., Vermeulen N. P. Paracetamol (acetaminophen)induced
toxicity: molecular and biochemical mechanisms, analogues and protec
tive approaches. Crit. Rev. Toxicol. 2001; 31: 55—138.
44. James L. P., McCullough S. S., Knight T. R. et al. Acetaminophen toxicity
in mice lacking NADPH oxidase activity: role of peroxynitrite forma
tion and mitochondrial oxidant stress. Free Radic. Res. 2003; 37 (12):
1289—1297.
45. James L. P., McCullough S. S., Lamps L. W. et al.
Effect of Nacetylcys
teine on acetaminophen toxicity in mice: relationship to reactive nitro
gen and cytokine formation. Toxicol. Sci. 2003; 75: 458—467.
46. Nelson S. G., Wan Z., Stan M. A. S(N)2 ring opening of betalactones: an
alternative to catalytic asymmetric conjugate additions. J. Org. Chem.
2002; 67: 4680—4683.
47. Gujral J. S., Knight T. R., Farhood A. et al. Mode of cell death after aceta
minophen overdose in mice: apoptosis or oncotic necrosis? Toxicol. Sci.
2002; 67: 322—328.
48. Lawson J. A., Fisher M. A., Simmons C. A. et al. Inhibition of Fas recep
tor (CD95)induced caspase activation and apoptosis by aceta
minophen in mice. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1999; 156: 179—186.
49. Mitchell J. R., Jollow D. G., Potter W. Z. et al. Acetaminopheninduced
hepatic necrosis. IV. Protective role of glutathione. J. Pharmacol. Exp.
Ther. 1973; 187: 211—217.
50. Chen W., Koenigs L. L., Thompson S. J. et al. Oxidation of acetaminophen
to its toxic quinone imine and nontoxic catechol metabolites by bac
ulovirusexpressed and purified human cytochromes P450 2E1 and
2A6. Chem. Res. Toxicol. 1998; 11: 295—301.
51. Patten C. J., Thomas P. E., Guy R. L. et al. Cytochrome P450 enzymes
involved in acetaminophen activation by rat and human liver micro
somes and their kinetics. Chem. Res. Toxicol. 1993; 6: 511—518.
52. Thummel K. E., Lee C. A., Kunze K. L. et al. Oxidation of acetaminophen
to Nacetylpaminobenzoquinone imine by human CYP3A4. Biochem.
Pharmacol. 1993; 45: 1563—1569.
53. Pumford N. R., Hinson J. A., Potter D. W. et al. Immunochemical quanti
tation of 3(cysteinSyl)acetaminophen adducts in serum and liver
proteins of acetaminophentreated mice. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989;
248: 190—196.
54. Pumford N. R., Roberts D. W., Benson R. W., Hinson J. A.
Immunochemical quantitation of 3(cysteinSyl)acetaminophen pro
tein adducts in subcellular liver fractions following a hepatotoxic dose
of acetaminophen. Biochem. Pharmacol. 1990; 40: 573—579.
55. Muldrew K. L., James L. P., Coop L. et al. Determination of aceta
minophenprotein adducts in mouse liver and serum and human serum
after hepatotoxic doses of acetaminophen using highperformance liq
uid chromatography with electrochemical detection. Drug Metab.
Dispos. 2002; 30: 446—451.
56. Nelson S. D. Molecular mechanisms of the hepatotoxicity caused by
acetaminophen. Semin. Liver. Dis. 1990; 10: 267—278.
57. Tsokos=Kuhn J. O., Hughes H., Smith C. V., Mitchell J. R. Alkylation of the
liver plasma membrane and inhibition of the Ca2ATPase by aceta
minophen. Biochem. Pharmacol. 1988; 37: 2125—2131.
58. Qiu Y., Benet L. Z., Burlingame A. L. Identification of the hepatic protein
targets of reactive metabolites of acetaminophen in vivo in mice using
twodimensional gel electrophoresis and mass spectrometry. J. Biol.
Chem. 1998; 273: 17940—17953.
59. Coles B., Wilson I., Wardman P. et al. The spontaneous and enzymatic
reaction of Nacetylpbenzoquinonimine with glutathione: a stopped
flow kinetic study. Arch. Biochem. Biophys. 1988; 264: 253—260.
60. Dai Y., Cederbaum A. I. Cytotoxicity of acetaminophen in human
cytochrome P4502E1transfected HepG2 cells. J. Pharmacol. Exp.
Ther. 1995; 273: 1497—1505.
61. Nakae D., Yoshiji H., Yamamoto K. et al. Influence of timing of adminis
tration of liposomeencapsulated superoxide dismutase on its preven
tion of acetaminopheninduced liver cell necrosis in rats. Acta Pathol.
Jpn. 1990; 40: 568—573.
62. Sakaida I., Kayano K., Wasaki S. et al. Protection against aceta
minopheninduced liver injury in vivo by an iron chelator, deferoxam
ine. Scand. J. Gastroenterol. 1995; 30: 61—67.
63. Schnellmann J. G., Pumford N. R., Kusewitt D. F. et al. Deferoxamine
delays the development of the hepatotoxicity of acetaminophen in mice.
Toxicol. Lett. 1999; 106: 79—88.
64. James L. P., Farrar H. C., Sullivan J. E. et al. Measurement of aceta
minophenprotein adducts in children and adolescents with aceta
minophen overdoses. J. Clin. Pharmacol. 2001; 41: 846—851.
65. Laskin D. L., Gardner C. R., Price V. F., Jollow D. J. Modulation of
macrophage functioning abrogates the acute hepatotoxicity of aceta
minophen. Hepatology 1995; 21: 1045—1050.
66. Blazka M. E., Wilmer J. L., Holladay S. D. et al. Role of proinflammatory
cytokines in acetaminophen hepatotoxicity. Toxicol. Appl. Pharmacol.
1995; 133: 43—52.
67. Bourdi M., Masubuchi Y., Reilly T. P. et al. Protection against aceta
minopheninduced liver injury and lethality by interleukin 10: role of
inducible nitric oxide synthase. Hepatology 2002; 35: 289—298.
68. Bourdi M., Reilly T. P., Elkahloun A. G. et al. Macrophage migration
inhibitory factor in druginduced liver injury: a role in susceptibility
and stress responsiveness. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002; 294:
225—230.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 164
www.niiorramn.ru

69. Hogaboam C. M., Bone=Larson C. L., Steinhauser M. L. et al. Exaggerated
hepatic injury due to acetaminophen challenge in mice lacking CC
chemokine receptor 2. Am. J. Pathol. 2000; 156: 1245—1252.
70. Goldin R. D., Ratnayaka I. D., Breach C. S. et al. Role of macrophages in
acetaminophen (paracetamol)induced hepatotoxicity. J. Pathol. 1996;
179: 432—435.
71. Ju C., Reilly T. P., Bourdi M. Protective role of Kupffer cells in aceta
minopheninduced hepatic injury in mice. Chem. Res. Toxicol. 2002; 15
(12): 1504—1513.
72. Hinson J. A., Pike S. L., Pumford N. R., Mayeux P. R. Nitrotyrosinepro
tein adducts in hepatic centrilobular areas following toxic doses of
acetaminophen in mice. Chem. Res. Toxicol. 1998; 11: 604—607.
73. Pryor W. A., Squadrito G. L. The chemistry of peroxynitrite: a product
from the reaction of nitric oxide with superoxide. Am. J. Physiol. 1995;
268 (1): 699—722.
74. Beckman J. S., Koppenol W. H. Nitric oxide, superoxide, and perox
ynitrite: the good, the bad and ugly. Am. J. Physiol. 1996; 271 (1):
С1424—C1437.
75. Davis K. L., Martin E., Turko I. V., Murad F. Novel effects of nitric oxide.
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001; 41: 203—236.
76. Thomas D. D., Espey M. G., Vitek M. P. et al. Protein nitration is mediat
ed by heme and free metals through Fentontype chemistry: an alterna
tive to the NO/O2 reaction. Proc. Nation. Acad. Sci. USA 2002; 99:
12691—12696.
77. Blazka M. E., Elwell M. R., Holladay S. D. et al. Histopathology of aceta
minopheninduced liver changes: role of interleukin 1 alpha and tumor
necrosis factor alpha. Toxicol. Pathol. 1996; 24: 181—189.
78. Simpson K. J., Lukacs N. W., McGregor A. H. et al. Inhibition of tumor
necrosis factor alpha does not prevent experimental paracetamol
induced hepatic necrosis. J. Pathol. 2000; 190; 489—494.
79. Baugh J. A., Bucala R. Macrophage migration inhibitory factor. Crit.
Care Med. 2002; 30 (Suppl): S27—S35.
80. Lawson J. A., Farhood A., Hopper R. D. et al. The hepatic inflammatory
response after acetaminophen overdose: role of neutrophils. Toxicol.
Sci. 2000; 54: 509—516.
81. Hogaboam C. M., Simpson K. J., Chensue S. W. et al. Macrophage inflam
matory protein2 gene therapy attenuates adenovirus and aceta
minophenmediated hepatic injury. Gene Ther. 1999; 6: 573—584.
82. Puntarulo S., Cederbaum A. I. Role of cytochrome P450 in the stimula
tion of microsomal production of reactive oxygen species by ferritin.
Biochim. Biophys. Acta 1996; 1289: 238—246.
83. Jones A. L. Recent advances in the management of late paracetamol poi
soning. Emerg. Med. (Aust. ) 2000; 12: 14—21.
84. Harrison P. M., O'Grady J. G., Keays R. T. et al. Serial prothrombin time
as a prognostic indicator in paracetamol induced fulminant hepatic fail
ure. B. M. J. 1990; 301: 964—966.
85. Ellis A., Wendon J. Circulatory, respiratory, cerebral and renal derange
ments in acute liver failure: pathophysiology and management. Semin.
Liv. Dis. 1996; 16: 379—388.
86. Bernal W., Donaldson N., Wyncoll D., Wendon J. Blood lactate as an early
predictor of outcome in paracetamolinduced acute liver failure: a
cohort study. Lancet 2002; 359: 558—563.
87. O'Grady J. G., Alexander G. J., Hayllar K. M., Williams R. Early indica
tors of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1989;
97: 439—445.
88. Mitchell I., Bihari D., Chang R. et al. Earlier identification of patients at
risk from acetaminopehninduced acute liver failure. Crit. Care Med.
1998; 26: 279—284.
Поступила 12.09.06
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 1 65
Обзоры
Уважаемые коллеги!
Научноисследовательский институт общей реаниматологи РАМН приглашает Вас
принять участие в работе научной конференции «Критические и терминальные состояния,
постреанимационная болезнь (патогенез, клиника, лечение)» 18—19 октября 2007 г.
В рамках конференции планируется рассмотрение основных вопросов общепатологиче
ских и клинических закономерностей развития критических, терминальных и постреанима
ционных состояний и путей их коррекции.
Доклады, оформленные в виде статьи, будут опубликованы в специальном выпуске
журнала «Общая реаниматология» №5, входящего в Перечень ВАК периодических научных
и научнотехнических изданий, выпускаемых в Российской Федерации, в которых рекомен
дуется публикация основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора
или кандидата наук.
Для участия в конференции просим направлять заявку, название доклада, копию кви
танции об оплате оргвзноса и статью. Прием материалов до 1 мая 2007 г.
Правила для авторов размещены на сайте института: www.niiorramn.ru и на сайте
www.critical.ru
Стоимость участия в конференции (организационный взнос) — 700 рублей.
Банковские реквизиты:
Р/с 40503810500001009001, Л/с 06423390520, ИНН 7707090523, КПП 770701001,
отделение по ЦАО УФК по г. Москве ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН,
БИК 044583001, КБК 423 302 01 010 01 0000 130, банк получателя Отделение 1
Московского ГТУ Банка России г. Москва, 705.
Для иногородних участников будут бронироваться места в гостинице РАМН (ул. Бал
тийская, 10, корп. 2. Проезд до ст. метро «Сокол»). Заявку на бронирование места в гостини
це направлять в оргкомитет до 10 октября 2007 г.
Адрес оргкомитета:
107031, Москва, ул. Петровка, 25, стр. 2. НИИ общей реаниматологии РАМН.
Тел./факс: (495) 6509677. Email: niiorramn@mediann.ru
Оргкомитет