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Nutrigenómica. Interacciones gen-dieta y sus implicaciones en la práctica clínica.

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"Avances en Alimentación, Nutrición y Dietética" es un libro de actualización científica que publica anualmente la Sociedad Española de Dietética. El capítulo que he tenido el placer de escribir con el Prof. Ordovás se centra en la Nutrigenómica, la ciencia que combina el estudio de la Nutrición y la Genómica para comprender el efecto que los alimentos producen en el organismo dependiendo del genotipo de cada uno, y que será la base de la medicina preventiva del futuro. El capítulo recoge los antecedentes más importantes así como los retos y avances que van desarrollándose en este campo.
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2013
Avances en Alimentación,
Nutrición y Dietética
Editores:
Jesús Román Martínez Álvarez
Antonio Villarino Marín
Carlos de Arpe Muñoz
Avances en Alimentación, Nutrición y Dietética
AVANCES-2013 3/12/13 19:24 Página 2
© Copyright 2013. Fundación Alimentación Saludable.
Todos los textos, imágenes y documentos presentes en esta pu-
blicación son propiedad intelectual de la Fundación Alimenta-
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28760, Tres Cantos (Madrid)
e-mail: info@puntodidot.com
ISBN-E-Book: 978-84-92926-38-1
2013
Avances en Alimentación,
Nutrición y Dietética
Editores:
Jesús Román Martínez Álvarez
Antonio Villarino Marín
Carlos de Arpe Muñoz
Es un hecho admitido que las Sociedades Científicas y las Fundaciones que se de-
dican a algún tema concreto deben estar constantemente actualizadas en sus as-
pectos más importantes. Nada mejor que poder difundir noticias y profundizar en
opiniones de las que suelen llamar “de rabiosa actualidad” y que a esos asociados
les colma de satisfacción poder verlas reflejadas en el foro de debate e informa-
ción de dicha sociedad.
Para esto existen los medios electrónicos correspondientes que cumplen estas
demandas y objetivos. Pero…existe otra forma de desarrollar la Ciencia más inme-
diata y es la que se puede exponer en una publicación que le de al receptor la sen-
sación de que el conocimiento determinado de algún hecho lo puede tener en sus
manos…
En el caso de la Sociedad Española de Dietética y Ciencias de la Alimentación, que
cabalga al unísono con la Fundación Alimentación Saludable por la extensa y en
algunos casos procelosa llanura de los temas relacionados con la Alimentación,
Nutrición y Dietética, no solo nos dedicamos a tener informados a nuestros socios
de una manera rápida, puntual y eficaz, sino que además proponemos amplios de-
sarrollos de los aspectos que se consideran más importantes en ese momento de
nuestra disciplina, que podemos recordar que es amplia y dinámica(revisen el ca-
pítulo del profesor Ordovás, más que actual….decisivo para entender la Nutrición
ahora) y debemos dar a conocer de una forma profunda y rigurosa.
Todo este cuerpo de doctrina que intentamos llevar a cabo no sería posible si no
tuviéramos una edición regular y seria de los “Avances en Nutrición” que llega a
nuestros asociados y al gran público nutricional que nos consta lo están espe-
rando con una avidez intelectual muy reseñable.
Dar las gracias desde aquí al profesor Jesús Román Martinez que cumple con el
esfuerzo de aunar las sinergias del resto de autores para que el ejemplar que tie-
nen en estos momentos en sus manos haya sido posible realizarlo. No es fácil en
unos momentos de prisa, agitación..Estrés en definitiva, plasmar los capítulos tan
interesantes y como les decía al principio, de una actualidad tan importante que
merece la pena que lo tengan en sus manos. Seguro que no les va a pesar.
También quiero agradecer al resto de autores, la confianza volcada en nuestras
instituciones para que seamos los transmisores de sus importantísimas y desinte-
resadas aportaciones.
Si con todo ello conseguimos que cada vez caigamos menos en la bulimia de la
información y en la anorexia del conocimiento, llegando a la dieta equilibrada del
conocimiento nutricional, nos podremos dar por satisfechos.
Antonio Villarino Marín
Presidente SEDCA
Secretario científico de la Fundación Alimentación Saludable
EDITORIAL
Editorial........................................................................................................................................................................... 5
Capítulos de autoridades ..................................................................................................................... 9
Nutrigenómica. Interacciones genes-dieta y sus implicaciones
en la practica clínica
Ordovas Muñoz, J. M.; Berciano Benitez, S.
.................................................................................... 9
Vino, alcohol, polifenoles y enfermedad cardiovascular
Estruch, R.
................................................................................................................................................................... 31
Cronobiología y Nutrición
Garaulet Aza, M.; Gómez-Abellán, P.
...................................................................................................... 43
Avances en dieta mediterránea y salud
Serra Mir, M.; Pérez Heras, A.; Ros Rahola, E.
............................................................................... 57
Actualidad en el manejo dietético y nutricional de la obesidad
Monereo Megías, S.; Merino Viveros, M.; Navea Aguilera, C.
............................................. 73
Obeso metabólicamente sano: ¿realidad o ficción?
Salvador, J.; Andrada, P.; Pascual, E.
..................................................................................................... 89
Papel de los nutracéuticos en la prevención de la enfermedad
cardiovascular
Vilahur, G.; Badimon, L.
..................................................................................................................................... 103
Elementos traza y riesgo cardiovascular
García Donaire, J. A.; Martell Claros, N.; Abad Cardiel, M.
................................................... 119
Magnesio e hipomagnesemia: fisiopatología
Iglesias Rosado, C.; Villarino Marín, A.; Martínez, J. R.
........................................................... 131
Introducción a la evaluación cuantitativa del riesgo nutricional:
Un nuevo enfoque
Pérez Rodríguez, F.; Moreno Rojas, R.
.................................................................................................. 147
Papel de la alimentación en la prevención de enfermedades
cardiovasculares
Sánchez González, L.; Hernández Cabria, M.
................................................................................. 157
ÍNDICE
6
Autores invitados.............................................................................................................................................. 169
Alimentación y estado nutricional de deportistas discapacitados: Estado
actual de la investigación
Martín Almena, F. J.; Montero López, P.; Romero Collazos, J. F.
...................................... 169
Recomendaciones para la prevención de la enfermedad cardiovascular.
Sistema de SCORE y guías europeas
Martínez Villaescusa, M.; Valverde Leiva, S.; López Montes, A.;
Azaña Rodríguez, A.; García, C.; Renda, A.
...................................................................................... 179
Un estilo de vida saludable, un estilo de vida mediterráneo. Descriptiva
basal del estudio Evident
Colominas Garrido, R.; Puigdomenech, E.; Martin Cantera, C.;
Recio Rodriguez, J. I.; Garcia-Ortiz, L.
.................................................................................................. 191
Conducta alimentaria en población institucionalizada con demencia
Sarabia Cobo, C. M.
............................................................................................................................................ 201
Prevenir la obesidad desde la infancia: Un compromiso de todos
Fajardo Bonilla, E.
.................................................................................................................................................. 209
La nutrición parenteral domiciliaria: en ningún lugar como en casa
Ortiz Miluy, G.
............................................................................................................................................................ 217
Exposición a la acrilamida a través de alimentos sometidos a tratamiento
térmico. Revisión.
Serrano Niño, J. C.; García, H. S.; Soto Rodriguez, I.; Sánchez Otero, M. G.
....... 229
Los oxiesteroles, su origen y transcendencia en la salud
Soto Rodríguez, I.; Alexander Aguilera, A.; García Galindo, H. S.
................................... 239
Cronodisrupción del ritmo circadiano actividad/inactividad producido
por una dieta hipergrasa en ratas y reconsolidación mediante dieta
de aporte proteico suplementada con triptófano y tirosina
Bravo, R.; Cubero, J.; Franco, L.; Mesa, M.; Galán, C.; Ruiz-Moyano, S.;
Rodríguez, A. B.; Barriga, C.
......................................................................................................................... 247
ÍNDICE
7
Nutrigenómica
Interacciones genes-dieta
y sus implicaciones en la practica clínica
Ordovas Muñoz, J. M.
Berciano Benitez, S.
I. Autoridades
RESUMEN
La nutrigenómica representa la unión de dos áreas de la ciencia esenciales para la salud: La ge-
nómica y la nutrición. Aunque cada una de ellas por separado ha tenido éxito en resolver proble-
mas “singulares” (ej. las bases genéticas de las enfermedades monogénicas, las deficiencias vi-
tamínicas), a la hora de abordar las enfermedades comunes que azotan a la sociedad, estas
disciplinas deben apoyarse la una en la otra para conducirnos a la medicina preventiva persona-
lizada que se anticipa como la medicina del futuro. Sin embargo para llegar a ese futuro necesi-
tamos una ciencia sólida con resultados fiables, reproducibles y conducentes a mejorar la cali-
dad de vida de los individuos.
La investigación que nos va abriendo camino a esta nueva medicina abre también las puertas a
nuevos retos. Cuando creíamos que el conocer la variación genética iba ser suficiente para nues-
tros propósitos, aparece la epigenética; y cuando ambas se incorporan al discurso científico ha-
bitual, aparecen nuevos retos como la microbiota o la cronobiología. Sin embargo uno de nues-
tros mayores obstáculos al avance sólido del conocimientos esta relacionado con la medida
precisa de nuestro entorno y de nuestros hábitos, ya que todavía no podemos medir con preci-
sión y objetividad ese componente del binomio genómico-ambiental que define nuestra salud.
INTRODUCCIÓN
La promoción de hábitos dietéticos saludables y un estilo de vida activo, junto con la preven-
ción de la obesidad, son objetivos principales de la Salud Pública, dada la evidencia científica
existente que asocia el exceso de morbi-mortalidad atribuible a las enfermedades cardiovascu-
lares, y otras enfermedades crónicas, a los estilos de vida “poco saludables”. Sin embargo, las
recomendaciones de salud pública –e incluso a nivel individual– están basadas en “lo mismo
para todos”, y no están resultando tan eficaces como se esperaba Esto puede deberse en parte
11
Avances en Alimentación, Nutrición y Dietética
Correspondencia: Jose Maria Ordovas Muñoz. Jose.Ordovas@tufts.edu
Nutrigenómica
Interacciones genes-dieta y sus implicaciones
en la practica clínica
Ordovas Muñoz, J. M.; Berciano Benitez, S.
JM-USDA-HNRCA at Tufts University, Boston, MA USA e IMDEA Alimentación, Madrid, España.
a la adherencia, o más bien falta de la misma, a las recomendaciones y en parte debido a la va-
riabilidad inter-individual de la respuesta a la dieta, fenómeno que ha sido muy bien documen-
tado por más de cien años y cuyos mecanismos pueden tener una base genética
1
.
LOS INICIOS DE LA NUTRICIÓN PERSONALIZADA: LOS ERRORES INNATOS
DEL METABOLISMO
El concepto de la nutrición personalizada basada en los genes, también conocida como nutrige-
nética o nutrigenómica, no es nuevo. Su aplicación en la práctica médica apareció en el siglo pa-
sado como medida necesaria para la prevenir los graves efectos, a veces letales, de errores con-
génitos del metabolismo
1
como por ejemplo la fenilcetonuria y la galactosemia. Estos, como su
nombre indica, son hereditarios y debidos a mutaciones genéticas que alteran el metabolismo
del individuo pero que, a menudo, pueden ser subsanados mediante regímenes dietéticos per-
sonalizados. Estos errores metabólicos son poco frecuentes (menos de 1 de cada diez mil naci-
mientos) en la población, de ahí que se denominen “enfermedades raras”. Sin embargo, a pesar
de su rareza, el impacto a nivel individual y familiar en aquellos que lo padecen puede ser de-
vastador. Afortunadamente, la manifestación de la enfermedad asociada a estos defectos meta-
bólicos o metabolopatías puede ser eliminada totalmente –o al menos disminuida en gran me-
dida– gracias a los programas de detección precoz neonatal de errores congénitos del
metabolismo y a la instauración del tratamiento paliativo (ej. dieta personalizada).
Así pues, las enfermedades raras innatas y monogénicas - así como el desarrollo por la indus-
tria alimentaria y farmacéutica de productos diseñados para ciertos genes - fueron la primera
aplicación de la nutrigenómica.
LOS ALIMENTOS ESCULPEN EL GENOMA
La baja frecuencia de las metabolopatías “raras” se debe a la carencia de una ventaja evolutiva
asociada a las mutaciones que la causan. Sin embargo otras mutaciones han contribuido de ma-
nera muy importante a los hábitos alimentarios de la población, así como a las diferencias inter-
indi viduales en el consumo de alimentos más allá de las resultantes de nuestros gustos peculiares.
Un ejemplo de cómo nuestros genes, y consiguientemente nuestros hábitos alimentarios, se han
adaptado a una nueva situación ambiental viene dado por la tolerancia a la lactosa. Durante mi-
llones de años de evolución, los bebes Homo sapiens y sus predecesores (al igual que los de las
demás especies de mamíferos), se han nutrido de la leche materna. Llegado un momento, apro-
ximadamente a los 4-5 años de vida, el organismo del niño empezaba a disminuir gradualmente
la producción de lactasa, un enzima que permite la digestión de la lactosa en el intestino, hasta
que desaparecía totalmente. Tras ello, cualquier intento de consumir leche –bien sea materna o
de cualquier otro animal– tenía efectos deletéreos por los dolores producidos y las diarreas re-
sultantes que podían llegar a ser fatales. Sin embargo, esta situación sufrió un cambio transcen-
dental hace unos 12000 años con la aparición, probablemente en lo que hoy es Turquía, de una
mutación en el gen de la lactasa que impedía que la producción del enzima se pusiera en punto
muerto pasados los primeros años de vida. De esta manera, los portadores de esta mutación po-
dían seguir consumiendo leche durante toda su vida.
Con la llegada de las nuevas tecnologías genómicas, se ha podido estudiar con más precisión
la dispersión y expansión de esta mutación y lo que se ha descubierto es que la velocidad a la
que se extendió por toda Europa y parte de Asia supera todo lo imaginable desde el punto de
vista evolutivo. Además, y de una manera totalmente independiente, otras mutaciones con las
mismas consecuencias tuvieron lugar en el genoma de pobladores de África y Oriente Medio.
Mientras que estás no ocurrieron, o al menos no tuvieron ninguna transcendencia en las
12
Nutrigenómica. Interacciones genes-dieta y sus implicaciones en la practica clínica
Américas, Australia y el Lejano Oriente (China). Tal como sería de esperar de la presión evolutiva,
la alta prevalencia de la persistencia a la lactosa la encontramos asociada con culturas ganade-
ras, mientras que la baja prevalencia esta asociada con las sociedades agrícolas. De esta ma-
nera, en cuestión de “segundos” (en tiempo evolutivo), el 80% de los Europeos tuvieron acceso
al consumo de leche de por vida. A pesar de esto, la intolerancia a la lactosa en el adulto es to-
davía dominante en el ámbito global, debido a que la mayor parte de la población mundial vive
en Asia donde estas mutaciones no tuvieron éxito evolutivo.
Muchas hipótesis que se han propuesto con el fin de justificar esta espectacular evolución, sin
embargo, no tenemos explicaciones sólidas para la misma. Lo más obvio es pensar que aque-
llos que eran capaces de beber leche tenían una ventaja energética sobre los demás en un mo-
mento en que conseguir calorías no era tan fácil como lo es en el momento actual en nuestro en-
torno. Sin embargo, nuestros antepasados ya habían encontrado, miles de años antes de la
expansión de estas mutaciones en el gen de la lactasa, la manera de hacer uso de la riqueza nu-
tritiva contenida en la leche de los animales que pastoreaba en forma de yogur, ya que es la fer-
mentación de la lactosa de la leche a ácido láctico lo que le da su textura y sabor característico
y al extremo de la fermentación tenemos los quesos duros que ya no contienen lactosa alguna.
A pesar de esta realidad, hay sujetos que interpretan que si no pueden tomar leche debido a que
no tienen activa la lactasa, tampoco pueden tomar sus derivados (es decir, el yogur y el queso).
El misterio que no podemos resolver es que para que las mutaciones se hubieran extendido a la
velocidad que lo han hecho hubiera sido necesario que la mayor parte de la población que no
las tenia se muriera antes de poder reproducirse o en todo caso que tuvieran muchos menos ni-
ños y más enfermizos, de manera que aquellos que no heredaban la mutación desaparecían sin
dejar apenas descendencia llevándose los genes –hasta entonces normales en la historia de la
humanidad– a la tumba. Podemos conjeturar que la leche pudo colaborar en la salvación de la
humanidad en un momento en el que era “víctima” de la revolución agrícola, que en palabras del
popular escritor científico Jared Diamond, “fue el peor error de la historia del Hombre.” Hasta ese
periodo de nuestra historia, habíamos sido cazadores y recolectores, con todo lo que ello con-
lleva desde el punto de vista biológico, nutricional y social.
Desde el punto de vista de la nutrición, el depender de un amplio espectro de productos nos
daba la variedad predicada en una dieta saludable. Lo que este estilo de vida ancestral no nos
daba era estabilidad ya que lo que primaba era el nomadismo. Por el contrario, la agricultura pro-
porcionó una “estabilidad” que pudo desencadenar un gran crecimiento demográfico. El com-
promiso fue el perder la variedad alimentaria al depender de una pequeña fracción de cosechas
que aprendimos a cultivar y de animales que conseguimos domesticar. Según la evidencia ar-
queológica, la revolución no fue tan exitosa como se nos ha hecho pensar, ya que la salud ge-
neral del ser humano decayó de manera estrepitosa. Los restos de los primitivos agricultores del
Neolítico mostraban una pésima salud dental, probablemente anemia y desde luego una densi-
dad ósea muy baja que es la antesala de la osteoporosis (aunque es poco probable que vivieran
lo suficiente para padecerla). Los registros muestran también que la raza humana sufrió una re-
ducción de estatura de aproximadamente 2 centímetros y medio, y un aumento de la mortalidad
infantil y las enfermedades que ahora sabemos que son debidas a deficiencias vitamínicas (ej.
Escorbuto, pelagra, beriberi, y raquitismo) se convirtieron en auténticos problemas de salud pú-
blica. Probablemente, todavía estamos sufriendo los efectos de la “revolución” ya que las enfer-
medades crónicas de nuestro entorno (diabetes, obesidad, enfermedades del corazón) podrían
tener sus raíces en esta transición a la agricultura con todas sus consecuencias.
Además, hay otros factores que no hemos mencionado hasta ahora y que sumados a la nutri-
ción ‘esculpen” el genoma de las especies, y por supuesto de los humanos: las enfermedades
infecciosas. La agricultura trajo consigo las aglomeraciones ciudadanas creando una situación
13
Avances en Alimentación, Nutrición y Dietética
idónea para las epidemias infecciosas que rápidamente diezmaban a los más susceptibles y dé-
biles. Es en este contexto histórico, nutricional y social que aparecen las mutaciones de la lac-
tasa y la consecuente capacidad de consumir leche a lo largo de la vida. Un momento en el que
la agricultura y la ganadería dan forma al mundo moderno.
A pesar de todos los “males” de los principios de la agricultura todavía nos resulta muy difícil
explicar con certeza la causa la dispersión de las mutaciones en cuestión. Es posible que la le-
che supliera las deficiencias nutricionales de las cosechas iniciales. Hay quien dice que el con-
sumo de leche pudo favorecer la fertilidad de las mujeres. Otros opinan que la solución al
enigma podría estar en las enfermedades infecciosas, ya que el agua dejo de ser lo prístina que
había sido para convertirse en foco de infecciones, por lo que la capacidad de algunos mutan-
tes de poder consumir leche no contaminada como alternativa al agua probablemente conta-
minada de las ciudades les daba una clara ventaja de supervivencia. Lo cierto es que a pesar
de que todas estas posibilidades, y otras que no se citan, son probablemente plausibles, nin-
guna de ellas puede explicar el enigma de cómo la leche puso “el turbo” a la evolución reciente
del ser humano.
El consumo de leche por los adultos no es, ni con mucho, la única “rareza” a la que hemos ex-
puesto nuestro genoma en los últimos miles de años. Otro ejemplo de novedad alimentaria la
constituyen las féculas o almidones que se encuentran en las semillas, en los tubérculos y en las
raíces de ciertas plantas. Por una parte los tubérculos sólo se hicieron comestibles con la “in-
vención” del cocinado y por otra las semillas de cereales sólo alcanzaron uso común con la re-
volución agrícola.
La digestión de estos hidratos de carbono requiere una coordinación enzimática que en los últi-
mos miles de años hemos saturado a capacidad. La primera digestión comienza al hacer con-
tacto el alimento con la lengua. El enzima protagonista de esta digestión es la amilasa salival,
cuya misión consiste en la hidrólisis o ruptura de los enlaces presentes en hidratos de carbono
complejos como el almidón o el glucógeno generando azúcares simples. Esta reacción es res-
ponsable del sabor dulce de algunos de estos alimentos tras su masticación.
En condiciones ancestrales, el genoma humano podía producir suficiente amilasa para las can-
tidades de hidratos de carbono consumidas por nuestros antepasados, pero la transición nutri-
cional de la revolución agrícola desbordó la capacidad de nuestro genoma y tuvo que buscar so-
luciones para acomodar esta situación. El símil más sencillo sería a una locomotora teniendo que
arrastrar una carga de vagones cada vez más pesada. Una posibilidad sería poner una locomo-
tora más potente, pero otra opción más efectiva sería el poner varias locomotoras en línea. Esta
es la solución que nuestro genoma inteligentemente adoptó. Es decir, al no tener suficiente con
una copia del gen para producir la cantidad necesaria de amilasa, el gen de la amilasa se multi-
plicó en el genoma de aquellas sociedades con alto consumo de hidratos de carbono al objeto
de asegurar la digestión apropiada de los mismos. De esta manera, poblaciones agrícolas como
las europeas, americanas y japonesas tienen un número elevado de copias del gen de la amilasa
(conocido como AMY1)
2
. Por el contrario, el genoma de poblaciones cazadoras y recolectoras o
de aquellos que viven en el Ártico, contienen pocas copias del gen. Estos cambios adaptativos
tuvieron lugar en tiempos “recientes” (en los últimos 20.000 años) inducidos por adaptaciones
regionales a dietas con grandes variaciones en el contenido de féculas.
Varias sociedades médicas coinciden en admitir las bondades de las bebidas alcohólicas
cuando estas se toman en moderación. El problema es que el término moderación es variable y
depende, entre otras cosas, de la constitución genética del individuo. Por lo tanto no sólo come-
mos (o deberíamos comer) de acuerdo con nuestros, genes sino también bebemos (o debería-
mos beber) de acuerdo con los mismos.
14
Nutrigenómica. Interacciones genes-dieta y sus implicaciones en la practica clínica
El metabolismo del alcohol tiene lugar en dos etapas. En la primera el alcohol es oxidado a otro
compuesto conocido como acetaldehído. Este proceso es catalizado por un enzima llamado al-
cohol deshidrogenasa (ADH). El acetaldehído, que también es tóxico, es finalmente oxidado a
ácido acético o acetato por otro enzima llamado aldehído deshidrogenasa (ALDH). Como es bien
conocido, hay gran variabilidad en la rapidez en que diferentes individuos metabolizan (o elimi-
nan) el alcohol de la sangre y por lo tanto sus efectos potencialmente negativos. Esta variabili-
dad depende en parte del sexo, de la masa corporal, de la edad, pero también, como no, de las
variantes de los genes que codifican estos dos enzimas.
La genética es responsable de la limitada capacidad que en general tienen los chinos de consu-
mir alcohol. Una mutación muy frecuente en este grupo étnico, y prácticamente no existente en
otros, hace que el enzima ADH sea altamente eficiente y que el alcohol se oxide rápidamente a
aldehído que es tóxico. De esta manera los portadores de esta mutación producen muy rápida-
mente grandes cantidades de aldehído y el malestar producido por su toxicidad así como el ru-
bor que se manifiesta impiden que se alcance el embriagamiento. Esta mutación surgió en Asia
aproximadamente hace unos 7000-10000 años coincidiendo con la domesticación del arroz en
China y la subsecuente producción y consumo de alimentos fermentados o bebidas. Por lo tanto
se ha propuesto que esta mutación es protectora contra el alcoholismo ya que las molestias aso-
ciadas con el consumo del alcohol impide que se llegue consumir suficiente alcohol como para
que se llegue a la embriaguez.
Tanto las enfermedades monogénicas raras como estas adaptaciones evolutivas tan interesan-
tes que hemos descrito hasta ahora son solamente la punta del iceberg de las aplicaciones de
la medicina personalizada. El problema más acuciante desde el punto de vista de la salud pú-
blica son las enfermedades complejas, comunes y poligénicas que se han clasificado como epi-
démicas en los países industrializados. Para su prevención, como ya se ha indicado anterior-
mente, se han ido diseñando diferentes guías prácticas de alimentación, que en sus versiones
más recientes adoptaron las formas de pirámide o de plato. Sin embargo estas recomendacio-
nes no tienen en cuenta la realidad biológica de nuestra individualidad genética y no están ade-
más optimizadas para las diferentes fases de nuestras vidas. Al objeto de incorporar la genética
a las recomendaciones nutricionales se iniciaron, hace ya más de dos décadas, estudios de
identificación de variaciones genéticas en rutas metabólicas de interés (por ejemplo el metabo-
lismo de las lipoproteínas) al objeto de acumular conocimiento al respecto de como algunas de
estas variantes podían predecir desajustes metabólicos y riesgo de enfermedad, así como la res-
puesta a diferentes componentes de la dieta.
EL GENOMA HUMANO Y SU VARIACIÓN
Antes de pasar a ilustrar con algunos ejemplos lo que puede significar la nutrigenómica en la pre-
vención y la terapia de las enfermedades crónicas comunes, merece la pena el tener una pers-
pectiva de nuestro conocimiento actual del genoma y de su variación, y para ello nos centrare-
mos en el componente más pequeño de nuestra compleja estructura que es la célula. La mayor
parte de las instrucciones para su funcionamiento están contenidas dentro de sí misma en el
ácido desoxirribonucleico (ADN). Su secuencia es precisamente la instrucción para crear un de-
terminado organismo con sus características únicas. El genoma es pues el conjunto de todas las
secuencias que definen al individuo. Los humanos tenemos unos 3.000 millones de pares de ba-
ses en cada una de nuestras células.
Las células empaquetan el ADN en 46 cromosomas (23 pares). Fue precisamente la visualización
bajo el microscopio de esos cromosomas lo que permitió identificar anomalías genéticas produ-
cidas por aberraciones masivas en alguno de estos cromosomas. Sin embargo, la inmensa ma-
15
Avances en Alimentación, Nutrición y Dietética
yoría de los cambios en el ADN son mucho más sutiles –normalmente un simple cambio de una
letra (base) por otra– y no pudieron ser detectadas hasta que se desarrollaron nuevas técnicas
que permitieron profundizar en el estudio de nuestro genoma.
Cada cromosoma contiene muchos genes que, hoy por hoy, son las unidades físicas y funcio-
nales de la herencia. Los genes se componen de secuencias específicas de bases que codifican
las instrucciones para sintetizar proteínas. Los exones solo ocupan un 2% del genoma con el
98% restante considerado hasta hace muy poco como ADN basura (no codificante), simple-
mente porque no sabíamos para qué servía. Hoy día ya comenzamos a entenderlo un poco me-
jor y sabemos que tiene propiedades estructurales importantes para la integridad de los cromo-
somas y además participan en la regulación de dónde, cuándo y en qué cantidad se producen
las proteínas. Aunque todavía no sabemos el número exacto de genes en el genoma humano, la
cifra que se baraja actualmente es de aproximadamente 23 mil, además sólo sabemos la función
de un 50% de los genes que conocemos.
El Proyecto del Genoma Humano fue un hito esencial en el estudio de nuestro genoma. No obs-
tante, cuanto más parece que aprendemos acerca del mismo más nos damos cuenta de lo mu-
cho que desconocemos. Además, el tener un “patrón” o “estándar“ de nuestro genoma nos pro-
porcionó un punto de partida para estudiar su variabilidad, es decir lo que nos hace diferentes
unos de otros. En términos de parecidos con otras especies, tampoco parece ser que seamos
tan especiales ya que el 40% de nuestras proteínas son similares a las que se encuentra en la
mosca de la fruta o en el gusano de la seda. A un nivel más “personal” se calcula que los huma-
nos somos idénticos en el 99,9% del genoma, pero considerando lo diferente que somos unos
de otros, ese otro 0,1 % debe ser muy importante y por lo tanto merecedor de su estudio.
Secuencias especificas ya se han asociado con la mayor parte de las enfermedades conocidas,
sean raras o comunes, y la identificación de las secuencias asociadas con cada enfermedad
puede revolucionar, o más bien evolucionar, el diagnóstico y la prevención de muchas enferme-
dades pero además la hacer posible la elaboración de recomendaciones sobre lo que cada uno
de nosotros deberíamos de comer a fin de disminuir el riesgo de padecerlas. De momento se
han catalogado millones de variantes genéticas en el genoma y ese número irá creciendo expo-
nencialmente en los próximos años. La dificultad viene al tratar de encontrar las variantes gené-
ticas informativas entre los millones catalogados.
También hemos aprendido que los genes no se encuentran igualmente distribuidos en el genoma
si no que se agregan en grandes grupos al igual que los humanos lo hacemos en pueblos y ciu-
dades dejando grandes zonas del genoma aparentemente desprovistas de exones.
Aunque los genes, el genoma, y la genómica han ocupado desde hace años el estrellato de la
prensa científica y popular, no olvidemos que al fin y al cabo las proteínas son las que hacen
la mayoría del trabajo y forman la mayoría de las estructuras. En la formación de las proteínas el
alfabeto se nos complica ya que en lugar de los cuatro bloques de construcción del ADN nos en-
contramos con 20 que son los llamados amino ácidos que encadenados unos con otros forman
las proteínas. Las propiedades químicas de cada uno de ellos, así como las modificaciones que
tienen lugar de forma postraslacional, hacen que las cadenas de proteínas adopten una forma u
otra lo que en parte define su función. Al igual que el conjunto de la secuencia del ADN se llama
genoma, al conjunto de proteínas de una célula (u órgano, depende de sobre lo que estemos tra-
bajando) se llama el proteoma. Sin embargo, mientras que el genoma es relativamente (o míni-
mamente) inmutable, el proteoma de una célula cambia de un instante a otro para acomodarse
y reaccionar a miles y miles de señales que la célula recibe tanto interna como externamente.
Además el comportamiento de una proteína no sólo esta determinado por la secuencia del gen
que la codifica (y que define, al menos parcialmente, la secuencia de amino ácidos) sino además
por las demás proteínas con las que coexiste en la célula. El estudio del proteoma se denomina
16
Nutrigenómica. Interacciones genes-dieta y sus implicaciones en la practica clínica
proteómica. Es precisamente la proteómica que ha venido a romper uno de los dogmas de la
biología: un gen, una proteína, ya que a pesar de tener en nuestro genoma unos 23.000 genes a
la hora de estudiar las proteínas nos encontramos con que no nos salen las cuentas ya que se
estima que tengamos entre 10 y 100 veces mas proteínas de las que esperaríamos de acuerdo
con el antiguo dogma.
Volviendo al genoma, cada vez la tecnología nos permite caracterizarlo más profunda y rápida-
mente - e incluso de manera más económica. Por ejemplo hoy día podemos examinar y medir
la actividad de decenas de miles de genes en tejidos cancerosos y sanos. Podemos secuenciar
miles de genomas y asociar los resultados de la variación genómica con los de la expresión de
los genes en diferentes tejidos y patologías, pero nuestro cerebro es incapaz de asimilar, inte-
grar, comparar, visualizar e interpretar la información, así que hoy en día la investigación puntera
es llevada a cabo por grandes equipos interdisciplinarios que con la ayuda de sofisticados pro-
gramas informáticos permiten hacer lo que el cerebro de un único humano es incapaz. Esta
nueva ciencia, denominada Bioinformática, combina la biología con la computación, las tecno-
logías de información y la estadística para organizar, procesar, analizar e interpretar cantidades
masivas de datos con el propósito final de entender, modelar y predecir el comportamiento de
los sistemas biológicos, incluyendo por supuesto el ser humano.
De momento, como ya hemos comentado antes, una de las áreas más activas de adquisición,
almacenamiento, tratamiento e interpretación de datos a gran escala corresponde al estudio de
las variaciones del genoma humano. Para ello lo primero que necesitamos es obtener una ima-
gen detallada del mismo. Es decir de cómo las regiones codificantes y otras secuencias del ge-
noma (recordemos que el 98% del mismo esta en esa sección de “otras”) funcionan y se coor-
dinan entre ellas y en respuesta a factores ambientales (por ejemplo, la dieta). Este conocimiento
debería suponer un impacto tremendo en la manera en que las enfermedades, o mejor dicho el
riesgo a padecerlas, son prevenidas, diagnosticadas y como última medida tratadas. Para ello
vamos a necesitar una serie de avances, algunos de ellos tecnológicos y otros conceptuales, re-
ferentes a cómo asumimos estas revoluciones en la sociedad.
El primer paso incluye el desarrollo de pruebas genéticas fiables que posibiliten un diagnóstico
preciso del riesgo de un individuo asintomático de padecer la enfermedad, en muchos casos con
décadas de antelación. Como bien sabemos, esto no es ciencia-ficción, ni algo de lo que noso-
tros ya no nos beneficiaremos por estar en el horizonte lejano. De hecho, cientos de test gené-
ticos ya se comercializan en la actualidad para usos clínicos y un número probablemente mucho
mayor se encuentra en fase de desarrollo. Bien es verdad que la mayoría de los que ya están en
el mercado y además son fiables lidian con enfermedades monogénicas poco comunes. Este he-
cho contrasta con lo que ocurre con las enfermedades más comunes, en las que gran cantidad
de genes pueden estar implicados. Este es el caso de la fibrosis cística, de la distrofia muscular
de Duchenne, de varias anemias, o de la enfermedad de Huntington por citar alguna. El aspecto
positivo es que los test genéticos pueden predecir estas enfermedades con gran precisión; el ne-
gativo es que todavía hay poco que podamos hacer para prevenir o paliar los efectos de muchas
de ellas.
Más recientemente las pruebas genéticas están comenzando a penetrar el mercado de enferme-
dades mucho más comunes, pero también mucho más complejas dado el número de factores
implicados. Entre ellas se encuentran los tests para la detección de diferentes tipos de cánceres,
como el de mama, el de ovario y el de colon. Estas pruebas tienen todavía grandes limitaciones,
pero pueden utilizarse para hacer estimación de riesgo en individuos asintomáticos con un his-
torial familiar de la enfermedad. Tales pruebas genéticas podrían ayudar a los médicos a atender
al paciente de una manera más eficaz. Por ejemplo, llevar a cabo colonoscopias en aquellos su-
jetos con mutaciones asociadas con cáncer de colon podrían salvar miles de vidas cada año. Hay
17
Avances en Alimentación, Nutrición y Dietética
todavía limitaciones a estas pruebas: por ejemplo, no conocemos todas las mutaciones asocia-
das con una determinada condición o enfermedad. Por otra parte, aquellas que conocemos pue-
den presentar riesgos muy diferentes en diferentes sujetos y diferentes poblaciones. Otro aspecto
importante que ya hemos mencionado anteriormente es que para algunas de las enfermedades
detectables no se dispone de medidas preventivas o tratamientos adecuados. Esto puede dar lu-
gar a situaciones emocionales y psicológicas difíciles de predecir y de manejar. Complicado ade-
más por el hecho de que la información genética no solamente revela información acerca del in-
dividuo, sino potencialmente acerca de otros miembros del entorno familiar. Aparte de eso,
todavía no esta clara la logística y la regulación de los laboratorios que ofrecen estas pruebas,
como tampoco lo es la manera de llevar a cabo la interpretación de los resultados y el asesora-
miento al paciente cuando se trata de enfermedades complejas y multifactoriales.
Un objetivo, aunque no el único, que se desea alcanzar mediante toda esta tecnología y cono-
cimiento es la personalizacion. Para aquellos que ya han cruzado el umbral de la enfermedad, la
medicación se hace necesaria y también en este caso los genes tienen mucho que decir ya que
al igual que en el comer, en la farmacia, no todos los fármacos desarrollados para una terapia
específica funcionan igual para todos. Esto queda patente en las siguientes cifras procedentes
de Estados Unidos: más de 100.000 personas mueren cada año como consecuencia de res-
puestas adversas a la toma de medicamentos que obviamente no eran apropiados para ellos,
pero que funcionaban bien para otros. Además más de 2 millones de personas en ese país su-
fren graves efectos adversos como resultado del consumo de medicamentos. Por fin, está la si-
tuación menos extrema de aquellos que toman el medicamento inadecuado o la dosis inade-
cuada y simplemente no les produce efectos ni buenos ni malos. Tengamos presente que esto
ocurre con medicamentos administrados con receta médica y cuyas dosis han sido evaluadas
como seguras y eficaces por un médico con los medios que actualmente tiene a su alcance. No
estamos hablando pues de la situación más peligrosa de la automedicación.
Para paliar de alguna manera este problema, la farmacogenómica estudia la correlación entre va-
riaciones en el genoma y las respuestas a los fármacos. Esto permitirá el poder identificar y cla-
sificar a los pacientes en grupos de respuestas y de esta manera personalizar la medicación, au-
mentar su eficacia y evitar en todo lo posible los efectos secundarios graves. Las dianas de la
investigación actual en farmacogenómica se concentran alrededor de una familia de genes que
codifican proteínas encargadas de metabolizar los fármacos. Estos genes son conocidos como
la familia de genes del citocromo P450. A través de estos enzimas pasan muchos de los fárma-
cos que se usan hoy en día para tratar problemas cardiovasculares y siquiátricos/neurológicos
así como también algo más cotidiano, pero con propiedades cuasi-farmacológicas, como la ca-
feína del café. Se piensa que una buena parte de las diferentes respuestas a los fármacos pue-
den estar relacionadas a variantes en genes de esta familia de enzimas. Por lo tanto una vez po-
damos estratificar al paciente farmacogenómicamente estaremos en disposición de poderle
ofrecer el fármaco adecuado y a la dosis eficaz y con un riesgo muy bajo de padecer reacciones
adversas entre las que se incluye hoy en día la muerte.
Estas tecnologías no sólo van a permitir hacer mejor uso de los fármacos en el mercado, sino
que además permitirán el desarrollo de nuevos medicamentos de una manera más rápida, se-
gura y eficaz. Esto es algo muy esperado por la industria farmacéutica en un momento en que
no abundan ideas innovadoras. La mayor parte de los fármacos que existen hoy en día tienen
como diana unas 500 moléculas. Con el conocimiento de todos los genes de nuestro genoma y
su función, el número de posibilidades puede ampliarse significativamente. Además un conoci-
miento más profundo de los mecanismos moleculares implicados podrá facilitar el desarrollo de
“fármacos inteligentes” que solo hagan blanco sobre el proceso biológico en necesidad de me-
jora sin los efectos colaterales asociados a la mayoría de los fármacos en el mercado.
18
Nutrigenómica. Interacciones genes-dieta y sus implicaciones en la practica clínica
LA NUTRIGENÓMICA Y LAS ENFERMEDADES COMPLEJAS
Durante muchos años, los estudios de nutrigenómica enfocados hacia las enfermedades comu-
nes de la población (obesidad, diabetes, cáncer, cardiovasculares, etc.) se han llevado a cabo
a imagen y semejanza de los estudios de las enfermedades monogénicas raras. Es decir, limi-
tando los estudios a una variante en un solo gen, un factor de riesgo (ej. Colesterol en plasma)
y un único nutriente (ej. grasa saturada). De esta manera se ha conseguido establecer el con-
cepto de la interacción gen-dieta y se ha demostrado su potencial de aplicación clínica en ca-
sos específicos.
Algunos ejemplos dignos de destacar incluyen interacciones entre una variante funcional del
gen de la lipasa hepática (LIPC -514 C/T), el consumo habitual de grasa y los niveles de co-
lesterol en HDL; o el de otra variante funcional, en este caso en el gen de la apolipoproteina
A2 (APOA2 -265 T/C), consumo de grasa saturada y el riesgo de obesidad. A continuación pa-
saremos a describir con más detalle el significado y la potencial aplicación de estas interac-
ciones al futuro de la nutrición personalizada.
La lipasa hepática es un enzima producido principalmente en el hígado cuya función principal es
la hidrólisis de fosfolípidos y triglicéridos en lipoproteínas plasmáticas. Su actividad se ha aso-
ciado con niveles en plasma de estas lipoproteínas, especialmente las HDL. El gen que la codi-
fica está localizado en el brazo largo del cromosoma 15 y sus variantes han sido estudiadas en
relación a diferentes dislipidemias así como el riesgo de enfermedad cardiovascular. Una de es-
tos polimorfismos es conocido como LIPC -514 C/T, localizado en la zona promotora del gen, es
decir la región que interacciona con factores que determinan cuando y en qué niveles el gen se
expresa en respuesta a las necesidades del organismo. El alelo más común en las poblaciones
de origen europeo se caracteriza por la presencia de C en esta posición, mientras que la forma
mutada es la que contiene T en este locus. La frecuencia varía en diferentes grupos étnicos
siendo más alta en asiáticos y africanos. Lo interesante de este polimorfismo, desde el punto de
vista de la nutrigenómica, es su uso potencial para clasificar la respuesta de HDL al consumo de
grasa en la dieta. En un estudio llevado a cabo por nuestro grupo
3
en la población del Estudio
de Framingham demostramos una respuesta diametralmente opuesta del colesterol en HDL al
consumo de grasa en los homocigotos (TT) para el alelo menos común y en aquellos homocigo-
tos para el alelo más común (CC). Es decir, en sujetos que tenían el genotipo CC, el consumo de
grasa estaba asociado directamente con los niveles de colesterol en HDL (más consumo de
grasa, más colesterol HDL). Por lo tanto, estos sujetos podrían consumir un amplio espectro de
dietas, desde las bajas a las altas en grasa, sin modificar su riesgo cardiovascular ya que los ni-
veles de HDL parecen ajustarse para mantener la relación entre HDL (protectora) y LDL (atero-
génica) constante independientemente de la dieta consumida. Este no es el caso de los sujetos
con el genotipo TT, ya que un mayor consumo de grasa está asociado con niveles más bajos de
colesterol en HDL. Esto se traduce desde el punto de vista clínico y de asesoramiento nutricio-
nal en la necesidad/recomendación de que estos sujetos reduzcan su consumo de grasa en la
dieta al objeto de mantener los niveles de colesterol HDL en niveles saludables. Estos resulta-
dos también ofrecen una explicación parcial acerca de por qué los resultados de los estudios po-
blacionales e incluso de intervención son tan variables ya que los mismos dependerán en parte
de la constitución genética de los participantes.
Otro ejemplo de interacción gen-dieta también investigada por nuestro grupo describe la rela-
ción entre una variante común y funcional del gene de la APOA2, el consumo de grasa saturada
y el riesgo de obesidad. La proteína codificada por el gen de la APOA2 es la apolipoproteina A2,
una de las proteínas más abundantes de las HDL. A pesar de que su identificación se remonta a
unas cuatro décadas atrás, su papel biológico permanece una incógnita. Por lo tanto recurrimos
a la epidemiologia genética para identificar los fenotipos asociados a sus variantes genéticas
19
Avances en Alimentación, Nutrición y Dietética
para así obtener alguna pista acerca de su función biológica. Uno de los polimorfismos más co-
nocidos es el llamado APOA2 -265T/C. Como en el caso del polimorfismo descrito anteriormente
(LIPC -514C/T), esta variante está localizada en la zona promotora del gen y estudios in vitro han
elucidado su funcionalidad al demostrar que la expresión del gen de la APOA2 depende de si la
posición -265 está ocupada por una T (el alelo mas común) o una C (el alelo mutado). Nuestros
estudios demostraron inicialmente que la presencia del alelo minoritario en forma homocigota
(CC), estaba asociado con un mayor riesgo de obesidad en un estudio llevado a cabo en dos po-
blaciones de Estados Unidos (en Minneapolis y en Salt Lake City)
4
y que conocemos como es-
tudio GOLDN (Genetics of Lipid-Lowering Drugs and Diet Network). Cuando investigamos más
en detalle los motivos del riesgo de obesidad observamos que los portadores del genotipo CC
consumían, de manera habitual, más calorías (aproximadamente un 10% más al día) que los por-
tadores de los genotipos CT o TT.
Lo más interesante desde el punto de vista de la medicina personalizada es la demostración
de que la predisposición genética para la obesidad puede ser obliterada mediante cambios
conductuales, por ejemplo con una dieta adaptada a los genes o con actividad física. En el
caso del polimorfismo de la APOA2, nuestros estudios han demostrado que una dieta baja en
grasa saturada es capaz de eliminar el riesgo genético de obesidad en los homocigotos CC de
este polimorfismo
5
. Es decir, recomendar un menor consumo de grasas saturadas a estos in-
dividuos les facilitaría la pérdida de peso o el mantenimiento de un peso saludable. Mientras
que en sujetos que son TT o CT la limitación del consumo de grasa saturada puede ser bene-
ficiosa por otros motivos, por ejemplo el descenso del colesterol plasmáticos, pero puede que
no sea una manera efectiva de que pierdan peso. Estos resultados fueron observados inicial-
mente en poblaciones Americanas de origen Europeo ya mencionadas anteriormente
(Framingham, Minnesota, Salt Lake City). Sin embargo al objeto de investigar la aplicación de
este conocimiento más globalmente también investigamos esta interacción gen-dieta en otras
poblaciones que incluyeron hispanos residentes en Boston, una población Mediterránea espa-
ñola, y un estudio en Asia que incluía chinos, indios y malayos
6
. En cada uno de los casos ob-
tuvimos confirmación de los hallazgos anteriores, convirtiendo este polimorfismo en uno de los
más replicados y consistentes en la literatura nutrigenómica. Además, hemos podido demos-
trar gracias al diseño longitudinal del estudio de Framingham, que la interacción gen-dieta-
obesidad se observa a lo largo de la vida del individuo y que podemos seguir en esta pobla-
ción sus hábitos alimentarios y tener sus medidas antropométricas a lo largo de varias décadas
de sus vidas.
Sin embargo, no todos los estudios realizados han conseguido similares niveles de replicación,
la mayor parte de los cientos de interacciones publicadas en los últimos veinte años no han sido
apropiadamente validadas. En la mayoría de los casos, la falta de replicación puede ser debida
a las limitaciones de los tamaños muestrales utilizados que habitualmente han estado muy por
debajo de lo recomendado para estudios de interacción gen-dieta.
Por lo tanto, el conocimiento generado con esa noción monogénica no es suficiente para trans-
ladarlo a la práctica clínica y a la salud pública. Recordemos que las enfermedades comunes son
poligénicas y, por lo tanto, si estudiamos un solo gen como en los ejemplos anteriores (LIPC o
APOA2) sólo estamos obteniendo u