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Antidepresivos, dolor y cáncer

Psicooncología, 2006
Source: OAI

ABSTRACT

Existe una relación entre estrés, depresión y dolor, relación que es más evidente en los pacientes oncológicos. Teniendo en cuenta la eficacia de los antidepresivos en el tratamiento de ciertos tipos de dolor crónico y la elevada prevalencia de cuadros depresivos en pacientes oncológicos, consideramos interesante revisar las características del dolor crónico, especial¬mente en estos pacientes, y la relación entre dolor, cáncer y depresión. Por otra parte, la depresión y dolor tienen unas vías comunes que explicarían el mecanismo analgésico de los antidepresivos. Sin embargo, en clínica, la acción antidepresiva y la analgésica son total¬mente independientes. En el dolor crónico los antidepresivos más eficaces son los tricíclicos, pero debido a sus efectos indeseables se está tendiendo al uso de los nuevos antidepresivos duales como la venlafaxina y duloxetina. There is a close relationship between stress, depression, and pain, especially in cancer pa¬tients. As the efficacy of antidepressants in some types of chronic pain is well documented and the prevalence of depression is very high in cancer patients, we will review the main features of chronic pain, chronic pain in can¬cer, and the relationship between pain, can¬cer, and depression. Depression and pain have common pathways mediating the therapeutic effects of most currently available antidepres¬sants. Clinically, the effect of antidepressants on pain and on affective symptoms is indepen¬dent. In terms of efficacy, tricyclic antidepres¬sants tend to work better but their side effect profile favor the use of the new dual reuptake inhibitors as venlafaxine or duloxetine.

Full-text

Available from: Juan Gibert-Rahola, Dec 29, 2014
PSICOONCOLOGÍA. Vol. 3, Núm. 1, 2006, pp. 107-120
ANTIDEPRESIVOS, DOLOR Y CÁNCER
Juan Gibert
Departamento de Neurociencias. Facultad de Medicina. Universidad de Cádiz.
Correspondencia:
Juan Gibert
Departamento de Neurociencias. Facultad de Medicina.
Universidad de Cádiz.
Pza. Falla 9. 11003 Cádiz
E-mail: juan.gibert@uca.es
Abstract
There is a close relationship between stress,
depression, and pain, especially in cancer pa-
tients. As the efficacy of antidepressants in
some types of chronic pain is well documented
and the prevalence of depression is very high
in cancer patients, we will review the main
features of chronic pain, chronic pain in can-
cer, and the relationship between pain, can-
cer, and depression. Depression and pain have
common pathways mediating the therapeutic
effects of most currently available antidepres-
sants. Clinically, the effect of antidepressants
on pain and on affective symptoms is indepen-
dent. In terms of efficacy, tricyclic antidepres-
sants tend to work better but their side effect
profile favor the use of the new dual reuptake
inhibitors as venlafaxine or duloxetine.
Key words: Pain, cancer, depression, anti-
depressants, tricyclics.
Resumen
Existe una relación entre estrés, depresión
y dolor, relación que es más evidente en los
pacientes oncológicos. Teniendo en cuenta la
eficacia de los antidepresivos en el tratamiento
de ciertos tipos de dolor crónico y la elevada
prevalencia de cuadros depresivos en pacientes
oncológicos, consideramos interesante revisar
las características del dolor crónico, especial-
mente en estos pacientes, y la relación entre
dolor, cáncer y depresión. Por otra parte, la
depresión y dolor tienen unas vías comunes
que explicarían el mecanismo analgésico de
los antidepresivos. Sin embargo, en clínica, la
acción antidepresiva y la analgésica son total-
mente independientes. En el dolor crónico los
antidepresivos más eficaces son los tricíclicos,
pero debido a sus efectos indeseables se está
tendiendo al uso de los nuevos antidepresivos
duales como la venlafaxina y duloxetina.
Palabras clave: Dolor, cáncer, depresión,
antidepresivos, duloxetina.
INTRODUCCIÓN
En el tratamiento coadyuvante de las
patologías oncológicas se utilizan con
gran frecuencia los psicofármacos, ya
sean antipsicóticos (delirios, dolor cró-
nico, náuseas/vómitos, ansiedad), ansio-
líticos, hipnóticos o bien antidepresivos
para tratar la depresión, dolor crónico,
y ansiedad. El propósito de este artícu-
lo es centrarnos exclusivamente en la
utilización de los antidepresivos en el
tratamiento del dolor crónico, especial-
mente en el dolor oncológico, a pesar
de que la bibliografía existente sobre la
utilización clínica sobre los antidepresi-
vos y dolor oncológico es relativamen-
te pobre, al contrario de lo que ocurre
sobre antidepresivos y dolor crónico en
general y, especialmente, dolor neuro-
pático.
Por otra parte, sabemos que existe
una relación entre depresión, dolor y
ansiedad, estableciéndose un círculo
vicioso, pero no en todos los pacien-
tes oncológicos se presentan cuadros
depresivos ni ansiosos. Así mismo, des-
de la nocicepción pasamos al dolor, de
ahí al sufrimiento, para terminar en una
respuesta comportamental al dolor. Es
lógico que analicemos primero las ca-
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racterísticas del dolor crónico con o sin
depresión, para ver cual puede ser el
efecto de los antidepresivos.
DOLOR CRÓNICO
Cuando nos referimos a dolor cró-
nico debemos precisar muy bien a qué
nos referimos. La clasificación actual del
dolor se basa en: a) duración, b) etio-
logía o fisiopatología, c) mecanismo, d)
intensidad y e) síntomas, y si nos referi-
mos a dolor crónico, no podemos que-
darnos únicamente en su duración o no
diferenciar si se debe a un proceso infla-
matorio o a una lesión nerviosa. Por otra
parte, si sólo nos basamos en su intensi-
dad, perdemos de vista los mecanismos
subyacentes al dolor, ya que hay diver-
sos procesos neurológicos que pueden
mantenerlo y amplificarlo. En muchos
casos, el dolor crónico se debe a meca-
nismos neurológicos de sensibilización
central y periférica
(1)
. Su etiología puede
ser muy diversa, desde traumatismos a
procesos oncológicos o inflamatorios,
pero su duración debe ser superior a
los 6 meses
(2,3)
, puede deberse a una en-
fermedad crónica, pero también puede
persistir tras la desaparición de la causa
que lo desencadenó
(2)
o su intensidad
ser desproporcionada con el estímulo
desencadenante. Todo ello nos lleva a
pensar que las alteraciones del sistema
nervioso contribuyen a la percepción e
interpretación de la sensación dolorosa,
tanto más si el paciente tiene síntomas
depresivos o ansiosos, como es frecuen-
te en los pacientes oncológicos.
El dolor crónico se considera como
un ntoma inespecífico y puede conti-
nuar a pesar de que se haya resuelto el
proceso desencadenante debido a los
cambios producidos en el sistema ner-
vioso, ya que no se trata de un sistema
pasivo de transmisión de la información
si no de una estructura plástica a través
de la cual se modulan las señales del
dolor. Por este motivo, un tratamiento
eficaz del dolor crónico tiene que tener
como diana estos mecanismos neuro-
lógicos y, para algunos autores, se debe
considerar al dolor crónico como una
entidad propia independiente de los
mecanismos subyacentes
(4,5)
. Sin em-
bargo, en el caso del cáncer, no esta-
mos totalmente de acuerdo, ya que la
respuesta psicológica del paciente ante
esta patología puede ser distinta que
ante un dolor neuropático de origen
diabético.
Dolor nociceptivo
Si nos referimos a la etiología, hay
varios tipos de dolor. En el primero, el
nociceptivo, hay una activación de los
nociceptores, terminales nerviosos que
se encuentran en los tejidos, por los es-
tímulos y la señal dolorosa se transmite
por las neuronas aferentes a través del
asta dorsal de la médula y, de allí, a los
centros superiores. Este tipo de dolor
sirve como sistema de alarma frente a
estímulos que pueden dañar a los te-
jidos y nos protege de lesiones tisula-
res
(1)
.
Dolor inflamatorio
El segundo tipo de dolor es el in-
flamatorio, y muchos dolores crónicos
tienen un componente de este tipo,
siendo los antinflamatorios los fármacos
más utilizados para tratarlo y su eficacia
depende del grado de inflamación. Un
tejido dañado puede producir un proce-
so reactivo inflamatorio que puede ser
causa de este tipo de dolor
(2)
. Los me-
diadores de la inflamación (PGE2, bra-
diquininas y otros) aumentan la excita-
bilidad de las neuronas que transmiten
el impulso doloroso, lo cual incrementa
la sensación de dolor
(6)
. En el dolor infla-
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Antidepresivos, dolor y cáncer 109
matorio crónico, debemos normalizar la
sensibilidad de las neuronas que trans-
miten el dolor sin disminuir la capaci-
dad de sentir dolor
(1)
.
Dolor neuropático
El tercer tipo de dolor es el neuropá-
tico que se debe al daño o disfunción
neuronal que tiene como consecuencia
la transmisión anormal del dolor. Este
daño neuronal se puede producir a nivel
periférico o central (neuralgia post-her-
pética o diabética, neuralgia del trigé-
mino, cáncer, lesiones medulares, ictus
o enfermedades neurológicas degene-
rativas) y se produce sin estimulación de
los nociceptores periféricos
(2,7)
. En este
caso, el dolor no depende de la causa y
se convierte en patología
(2,8)
.
Recientemente se ha propuesto que
existirían cambios celulares y molecu-
lares que afectarían la excitabilidad de
la membrana y que, modificaciones de
la expresión génica, alterarían la lesión
nerviosa permitiendo un aumento de la
respuesta ante nuevas estimulaciones.
Además, los impulsos ectópicos del neu-
roma, los cambios en los canales del so-
dio y del calcio en los nervios afectados,
la activación simpática y la disminución
en la actividad de las vías descendentes
inhibidoras también contribuirían a los
mecanismos del dolor neuropático
(9)
.
Sin embargo, en Oncología, es fre-
cuente que nos encontremos con cua-
dros de dolor crónico de etiología mix-
ta, es decir, dolor inflamatorio y neu-
ropático simultáneamente. Un proceso
inflamatorio o invasivo puede dañar a
las neuronas y producir dolor neuropá-
tico o el daño neuronal por un proceso
invasivo canceroso puede producir una
reacción inflamatoria
(10,11)
.
La transmisión del dolor produce alte-
raciones funcionales y estructurales que
amplifican y mantienen el dolor, meca-
nismos que se conocen como sensibili-
zación central y periférica. En estos pro-
cesos, en las neuronas tanto periféricas
como centrales, se produce un aumento
de la excitabilidad y el aumento de la
sensibilidad se debe a una disminución
del umbral de activación y a un aumento
de la capacidad de respuesta que pue-
de ser debido, por lo menos en parte,
por un proceso reactivo inflamatorio. El
resultado final de la sensibilización es
que la sensación de dolor que siente el
paciente es desproporcionada
(1,7,8,12)
.
La sensibilización periférica consiste
en un aumento de la excitabilidad de los
nociceptores periféricos, generalmente
debida a procesos inflamatorios, de ma-
nera que se amplifican las señales del
dolor que llegan al SNC. Los mediadores
de la inflamación sensibilizan las neuro-
nas de las vías ascendentes medulares
y aumentan la sensación de dolor
(2,6,13,14)
.
La sensibilización central consiste en
un aumento de la excitabilidad de las
neuronas centrales que transmiten el
dolor estaría mediada por mecanismos
inflamatorios. Participarían las neuronas
que se originan en el asta dorsal de la
médula con lo que se incrementan las
señales del dolor al cerebro y, por tanto,
la sensación de dolor
(1)
. Los mediadores
de la inflamación producidos por las
neuronas y las células microgliales de la
médula se fijarían a los receptores de las
neuronas del asta dorsal produciendo
un aumento de la transmisión de las se-
ñales del dolor a los centros superiores
y, consecuentemente, de la sensación
de dolor
(1,15-17)
.
DOLOR Y CÁNCER
El dolor crónico maligno se presenta
aproximadamente en el 80% de los pa-
cientes oncológicos. La etiología de este
dolor puede ser nociceptivo o neuro-
pático, pero en la mayoría de los casos
Page 3
110 Juan Gibert
tiene una etiología mixta, como ya he-
mos dicho anteriormente. El tratamien-
to del dolor en los pacientes terminales
es posible en un gran porcentaje de los
pacientes, pero requiere el diagnóstico
de qué tipo de dolor essufriendo el
paciente (nociceptivo, neuropático o
mixto). La OMS ha propuesto una esca-
la de tres fases para tratar el dolor, en la
que, en un primer escalón se adminis-
tra un AINE o paracetamol (se le puede
añadir un coadyuvante), en un segundo
un opiáceo débil (se puede añadir un
AINE y también un coadyuvante) y un
tercero con un opiáceo fuerte (más un
AINE y un coadyuvante). Los opiáceos
son fundamentales para el tratamien-
to del dolor moderado y severo, pero
debemos saber manejar correctamen-
te los coadyuvantes, especialmente los
antiepilépticos y antidepresivos
(18)
. Ge-
neralmente, cuando la etiología es no-
ciceptiva, responden tanto a los opiá-
ceos como a los no opiáceos, mientras
que los antidepresivos y los anticonvul-
sivantes son eficaces en el neuropáti-
co
(19)
.
Sin embargo, el mayor problema sur-
ge cuando se trata del dolor neuropáti-
co en estos pacientes. En un estudio re-
trospectivo reciente sobre 213 pacientes
con cáncer y dolor neuropático tratados
en una unidad de dolor
(20)
, en el 79% el
dolor se debía a una compresión, en el
16% a una lesión nerviosa y en 5% era
un dolor debido a estimulación simpáti-
ca. Las dos primeras causas se deben al
crecimiento tumoral, pero la tercera se
debe, generalmente, al tratamiento on-
cológico. No se observaron diferencias
significativas en el uso de analgésicos o
en la eficacia de los mismos entre los
tres grupos. Las lesiones nerviosas por
el dolor mantenido por estimulación
simpática se trataron especialmente
con antidepresivos y anticonvulsivantes.
Según los autores, es muy importante
diferenciar cuál es la causa del dolor
neuropático en los pacientes oncológi-
cos para poder establecer el tratamiento
correcto.
CÁNCER, DOLOR Y DEPRESIÓN
Los cuadros depresivos y los síndro-
mes dolorosos son muy frecuentes en
los pacientes oncológicos y pueden dar-
se concomitantemente, pueden estar
relacionados y pueden potenciarse. Hay
una asociación intuitiva entre el dolor
oncológico y la depresión, y ambas son
entidades multidimensionales. Aunque
no está demostrado totalmente, hay una
relación causa-efecto y es muy frecuen-
te la ideación suicida entre los pacien-
tes cancerosos con dolor. No hace falta
decir que los antidepresivos son los fár-
macos de elección para el tratamiento
de la depresión unipolar y, como vere-
mos posteriormente, algunos de ellos,
especialmente la amitriptilina, son unos
de los coadyuvantes más utilizados en el
tratamiento del dolor crónico. La elec-
ción del antidepresivo en un paciente
oncológico con depresión debe hacerse
con cuidado debido a diversos factores.
Uno de ellos son los efectos indeseables
de los antidepresivos y otro la posible
interacción de otros fármacos que toma
el paciente con los antidepresivos. En
muchos de estos pacientes, en los que
los antidepresivos tricíclicos son efica-
ces a dosis bajas como coadyuvantes en
el tratamiento del dolor crónico, estas
dosis no son suficientes para tratar un
episodio depresivo. Nos podemos en-
contrar que si administramos dosis su-
periores, el paciente no las tolere. Por
este motivo, se han de tener en cuenta
los nuevos antidepresivos que han sali-
do al mercado y han demostrado su efi-
cacia en el tratamiento del dolor cróni-
co
(21)
, fármacos que se caracterizan por
tener un perfil de efectos indeseables y
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Antidepresivos, dolor y cáncer 111
de interacciones mucho más favorable
que los tricíclicos.
Un problema añadido es si los oncó-
logos son capaces de reconocer si un
paciente con cáncer sufre un episodio
depresivo. En algunos países se han es-
tablecido programas para ayudar a estos
profesionales a diagnosticar trastornos
afectivos en pacientes ambulatorios
(22)
.
VÍAS COMUNES PARA EL DOLOR
Y LA DEPRESIÓN
La depresión se puede manifestar
por síntomas emocionales y físicos, pero
hasta hace pocos años no se ha dado la
suficiente relevancia a estos últimos y
cómo los diferentes antidepresivos pue-
den actuar sobre ellos. Entre los sínto-
mas somáticos están los síntomas dolo-
rosos (dolor de espalda, cefaleas), pérdi-
da de energía, cansancio y alteraciones
gastrointestinales. Un estudio epide-
miológico reciente del NIMH
(23)
mostró
que muchos pacientes con ansiedad o
depresión presentaban síntomas dolo-
rosos, especialmente las mujeres.
Los síntomas dolorosos en la depre-
sión podrían deberse a un aumento de
la susceptibilidad a la disforia psíquica y
física y a una tendencia a magnificar la
disforia física debido al estrés psicoló-
gico. También podría ser una respuesta
comportamental maladaptativa a un do-
lor que se sufrió al principio y que luego
desapareció y, una tercera posibilidad,
es que el dolor sea el que desencade-
ne o agrave la depresión
(24)
. Este último
caso puede que sea uno de los más fre-
cuentes en pacientes oncológicos.
Por otra parte, la recurrencia de los
episodios depresivos está en función el
número de episodios, de la duración de
los mismos y de la presencia de sínto-
mas residuales, especialmente síntomas
físicos
(25)
. Numerosos estudios
(26)
indican
que, a medida que se van repitiendo los
episodios, se producen cambios neuro-
químicos y estructurales en el cerebro,
entre los que se encuentra la disminu-
ción del volumen del hipocampo.
Tanto los síntomas emocionales
como los dolorosos que se presentan
en la depresión estarían regulados por
vías serotonérgicas (5HT) y noradre-
nérgicas (NA) en el cerebro y médula
espinal
(27)
. Ambas vías forman parte de
un sistema ascendente que llegan al ce-
rebro, especialmente al sistema límbico
y a la corteza, donde se interpretan es-
tas sensaciones, para luego formar unas
vías descendentes medulares inhibido-
ras
(26)
. Los antidepresivos ejercerían sus
efectos terapéuticos en la depresión y
en los síndromes dolorosos actuando,
según algunos autores, sobre el sistema
5HT
(28)
, mientras que para otros
(29)
la NA
sería la diana fundamental para la acción
sobre los síntomas dolorosos de los an-
tidepresivos.
Sin embargo, muchos de los sínto-
mas de la depresión parecen depender
de ambos sistemas (humor, sueño, vul-
nerabilidad al estrés y, posiblemente,
síntomas somáticos), pero hay algunas
áreas en las que cada una de estas ami-
nas tiene acciones distintas
(30)
. El siste-
ma NA estaría más relacionado con la
motivación mientras que el 5HT con
aspectos del comportamiento, apetito e
impulsividad.
De forma muy simple, podríamos
decir que el déficit serotonérgico y
noradrenérgico se acompaña tanto de
depresión como de disminución del
umbral sensitivo para la nocicepción y
esa es la clave de la presencia de quejas
somáticas sensitivas, principalmente do-
lor, en pacientes con depresión.
Ya hemos mencionado que en la
depresión hay alteraciones estructura-
les como es una disminución del volu-
men del hipocampo. Esta alteración se
debería a una disminución de la pro-
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112 Juan Gibert
ducción de BDNF, neurotrofina que es
fundamental para la supervivencia y
plasticidad neuronal. Sus efectos están
mediados por el receptor trkB y parti-
cipa, especialmente, en el aprendizaje
y la memoria. Cuando se produce una
situación de estrés, disminuye su pro-
ducción, disminuye la poda neuronal y
se puede producir la apoptosis de las
neuronas del hipocampo. Además del
efecto sobre los neurotransmisores, los
antidepresivos promueven la neurogé-
nesis a nivel hipocampal y, hasta que no
se produce, podría ser una de las causas
por las que no se manifestara el efecto
de los antidepresivos
(26)
. Uno de los pri-
meros estudios que demostraron que
los antidepresivos aumentaban la for-
mación de nuevas neuronas en el hipo-
campo de la rata se realizó con fluoxe-
tina
(31)
, pero se obserque en ratones
knockout que no expresaban receptores
5-HT1A la fluoxetina carecía de efecto
mientras que la imipramina, antidepre-
sivo de doble mecanismo de acción,
que lo hacía. Esto implica que, aunque la
vía final pueda ser común para todos los
antidepresivos, la neurogénesis depen-
de de mecanismos 5HT y NA. Sin em-
bargo, La implicación del BDNF en dolor
es confusa, ya que podría ser distinta en
el inflamatorio y nociceptiva que en el
neuropático
(32)
, aspecto que comentare-
mos posteriormente.
ACCIÓN ANALGÉSICA Y ACCIÓN
ANTIDEPRESIVA
Podríamos suponer que el efecto
sobre el dolor de los antidepresivos se
debe a la mejoría de la ansiedad o a la
depresión, pero hay suficientes estudios
que indican que los antidepresivos son
eficaces en pacientes con dolor cróni-
co o neuropático sin necesidad que el
paciente sufra un episodio depresivo o
ansioso
(33-35)
.
Además de los estudios experimen-
tales que han demostrado la distinta
potencia antinociceptiva de los antide-
presivos
(36-38)
, hay un dato de suma im-
portancia que separa la acción analgé-
sica y la acción antidepresiva y es que
el efecto sobre el dolor se alcanza más
rápidamente y a dosis inferiores que el
efecto antidepresivo
(29)
.
Mecanismo de la acción analgésica de
los antidepresivos
Se han propuesto diferentes teorías
para explicar el mecanismo de la acción
analgésica de los antidepresivos, pero la
más conocida y aceptada es la hipótesis
monoaminérgica. Esta hipótesis propo-
ne que el dolor crónico se debería a un
fallo de la inhibición del dolor mediado
por la NA, 5HT y opioides. Los antide-
presivos, al inhibir la recaptación de las
dos monoaminas y activar los recep-
tores de los opioides, restaurarían los
mecanismos normales del control del
dolor
(29)
. Sin embargo, hay autores que
no están de acuerdo con esta hipótesis
ya que consideran que no hay datos su-
ficientes para asegurar que en el dolor
crónico haya una alteración de las vías
monoaminérgicas y los antidepresivos
podrían ejercer su acción analgésica
mediante otros mecanismos. No pode-
mos olvidar que estos fármacos tienen
efectos neurotróficos y regulan la plas-
ticidad sináptica, pero estos efectos no
explicarían su acción tan rápida sobre
el dolor, por lo que se han implicado
otros mecanismos como el antagonismo
alfa 1 o H1, el bloqueo de los canales
de sodio, la acción anticolinérgica o el
incremento del funcionalismo endocri-
no
(31,38,39)
.
Una duda que se plantea es si la in-
hibición de la recaptación de NA es im-
prescindible para el efecto analgésico
de los antidepresivos. En los estudios
Page 6
Antidepresivos, dolor y cáncer 113
en animales, el efecto de la NA no que-
da muy claro, según algunos autores, y
los estudios clínicos también aportan
dudas. Por una parte, hay estudios clí-
nicos
(40,41)
y en animales
(36,42,43)
que indi-
can que este efecto depende de la NA
y que los antagonistas alfa así como el
vaciamiento de los depósitos centrales
de NA antagonizan el efecto analgési-
co de los antidepresivos
(44-47)
, pero estos
estudios son a corto plazo. En estudios
a más largo plazo, los resultados han
sido confirmados en algunos estudios
(48)
pero no en otros
(49)
. Más dudas sobre la
intervención de los mecanismos NA la
plantean la eficacia relativa de los fárma-
cos que son inhibidores selectivos de la
recaptación de NA como la reboxetina
en comparación con otros que son me-
nos selectivos
(50,51)
.
Hay dudas sobre la eficacia de los
antidepresivos que bloquean la recap-
tación de NA en algunos tipos de dolor
como las lumbalgias, dolor oncológico
con componente neuropático, fibro-
mialgia y dolor consecuente a lesiones
medulares
(52-55)
. Además, los antidepresi-
vos de doble mecanismo de acción no
aumentan el umbral del dolor
(56,57)
, pero,
de forma aguda, aumentan la tolerancia
al dolor, lo que indicaría un mecanismo
de acción supraespinal.
Teniendo en cuenta que los antide-
presivos actúan sobre muchos neuro-
transmisores como la 5HT, NA, adenosi-
na, opioides y taquiquininas
(58-61)
, es po-
sible que los más eficaces sean los que
tengan un doble mecanismo de acción
sobre 5HT y NA.
Ya hemos dicho que la implicación
del BDNF en dolor es confusa, ya que
podría ser distinta en el inflamatorio y
nociceptiva que en el neuropático
(32)
.
Sin embargo, y tal como hemos dicho
anteriormente, los antidepresivos au-
mentan los niveles de BDNF y este fac-
tor neurotrófico es producido por un
subgrupo de neuronas sensoriales pri-
marias en los ganglios del asta dorsal de
la médula. En los modelos experimenta-
les de dolor neuropático, se produce un
cambio de sus niveles y podría deprimir
indirectamente la transmisión neuronal
sensorial en el asta dorsal, por lo que
podría participar en el efecto antinoci-
ceptivo de los antidepresivos en el do-
lor neuropático
(62)
.
EFICACIA DE LOS ANTIDEPRESIVOS EN
EL DOLOR CRÓNICO
La eficacia de los antidepresivos en
el dolor crónico ha quedado demostra-
da especialmente en el dolor neuropá-
tico. Los fármacos de elección durante
muchos años han sido los antidepresi-
vos tricíclicos (ATC) o los anticonvulsi-
vantes, y el mecanismo al que se le atri-
buye la eficacia analgésica a los ATC es
la inhibición de la recaptación de 5HT y
NA. Sin embargo, no se puede descartar
la participación de otros mecanismos
como el receptor NMDA o el bloqueo
de canales iónicos
(63)
.
La eficacia de los ATC está avalada
por los informes Cochrane
(64)
, que con-
sideran que no hay datos suficientes
para evaluar a los nuevos antidepresi-
vos. De los nuevos, debemos diferenciar
a los ISRS de los de doble mecanismo
de acción (venlafaxina y duloxetina).
Según algunos autores
(63)
, los ATC son
eficaces en uno de cada 2-3 enfermos
con dolor neuropático periférico, los
duales, como la venlafaxina, en uno de
cada 4-5 y los ISRS en uno de cada 7. Sin
embargo, los ATC tienen el grave incon-
veniente de sus efectos indeseables, por
lo que se ha de considerar la opción de
los de acción dual.
De los tres antidepresivos duales,
la mirtazapina destaca por ser la única
molécula sobre la que no hay estudios
publicados sobre dolor neuropático
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114 Juan Gibert
pero uno en dolor oncológico
(65)
. De
los otros dos, debemos hacer algunas
consideraciones farmacológicas antes
de analizar los estudios que se han rea-
lizado. La venlafaxina es un inhibidor
de la recaptación de la 5HT y NA dosis-
dependiente, es decir, a 75 mg/día o a
dosis inferiores, su acción es fundamen-
talmente 5HT, de 170 a 225 mg/día, es
5HT y NA, y, a partir de 225 mg/día, es
5HT, NA y DA. Por su parte, la duloxetina
es un inhibidor de la recaptación de la
5HT y NA a todas las dosis a las que se
administra.
La venlafaxina ha demostrado su ac-
ción antinociceptiva a nivel experimen-
tal
(66)
y a nivel clínico. Su eficacia en el
dolor neuropático ha quedado reflejada
en diversos estudios
(67-69)
, pero no modi-
fica todos los parámetros del dolor. Su
mecanismo de acción analgésica depen-
dería tanto de la inhibición de la recapta-
ción de 5HT y NA como de mecanismos
opioides
(70)
. La duloxetina, al igual que la
venlafaxina, también ha demostrado su
eficacia a nivel experimental en mode-
los de dolor neuropático
(71)
y también en
los estudios clínicos
(72-74)
.
ANTIDEPRESIVOS Y DOLOR
ONCOLÓGICO
La prescripción de antidepresivos en
los pacientes oncológicos es bastante
frecuente, independientemente de si
presentan un episodio depresivo o no.
Como ejemplo sirva un estudio retros-
pectivo
(34)
, en el que se analizaron los
datos de 850 pacientes con cáncer de
mama, 299 de colon y 473 de pulmón.
En el 19,2% de mama, 11% de colon y
13,7% de pulmón se les prescribieron
antidepresivos. Dicha prescripción es-
taba relacionada más con los síntomas
dolorosos que con la presencia de cua-
dros depresivos. Sin embargo, la presen-
cia de cuadros depresivos en pacientes
cancerosos es bastante frecuente
(75)
, por
lo que la utilización de antidepresivos,
solos o como coadyuvantes, ya estaría
justificada.
Pero volviendo al efecto antinoci-
ceptivo de estos fármacos, lo importan-
te es la elección del antidepresivo en
aquellos pacientes en los que no existe
ningún cuadro psicopatológico (depre-
sión, ansiedad) o si estamos utilizando
antidepresivos en el tratamiento de un
dolor crónico oncológico y el paciente
sufre un episodio depresivo y preci-
samos aumentar la dosis, si el antide-
presivo que estamos utilizando será el
adecuado por sus efectos secundarios
a dosis superiores o por sus interaccio-
nes medicamentosas (farmacocinéticas
y farmacodinámicas).
En un dolor crónico oncológico no
es frecuente que sólo administremos un
solo fármaco. Lo normal es seguir las es-
caleras de la OMS o cualquier otro pro-
tocolo bien estudiado utilizando anal-
gésicos y coadyuvantes. Los antidepre-
sivos se consideran como coadyuvantes
y estos son fármacos que se utilizan
para potenciar el efecto de los analgé-
sicos o para disminuir la tolerancia de
los opiáceos en el tratamiento del dolor
crónico. Son fármacos cuya indicación
primaria no es el tratamiento del dolor
pero tienen acción analgésica en ciertas
formas del mismo. Algunos se utilizan
para varios tipos de dolor (antidepresi-
vos, corticoides, agonistas alfa 2 y neu-
rolépticos), otros son más específicos
para el dolor neuropático (anticonvulsi-
vantes, anestésicos locales, antagonistas
NMDA), dolor óseo (calcitonina, biofos-
fonatos, radioisótopos), músculo esque-
lético (relajantes musculares) o para el
dolor consecuente con la obstrucción
intestinal (osteocrida y anticolinérgi-
cos)
(76)
. En el dolor canceroso se pueden
dar cualquiera de estas circunstancias,
pero uno de los más frecuentes es el
Page 8
Antidepresivos, dolor y cáncer 115
neuropático, por lo que si los antidepre-
sivos han demostrado su eficacia en este
tipo de dolor, lo lógico es que los utili-
cemos como coadyuvantes, pero no hay
ningún estudio serio comparativo que
analice la eficacia de los antidepresivos
como coadyuvantes en el tratamiento
del dolor, sea oncológico o no, a pesar
de los trabajos publicados.
Desde hace muchos años se conoce
su eficacia en el dolor oncológico y las
ventajas de asociar dosis bajas de ATC a
los opiáceos
(77,78)
y, ya en 1987, se propo-
nía que su eficacia en el dolor, incluyen-
do el oncológico podría deberse a que
actuarían sobre el componente emocio-
nal del dolor rompiendo el círculo vicio-
so en la percepción del mismo o que tu-
vieran una acción analgésica directa
(79)
.
El efecto de la asociación de los ATC con
los opiáceos se observa en las primeras
46 h y la potenciación máxima a la sema-
na de su administración conjunta
(80)
.
La ventaja de los ATC es su eficacia,
pero su problema son sus efectos in-
deseables, incluso cuando se utilizan a
dosis muy bajas
(81)
, por este motivo, en
los últimos años se ha intentado evaluar
la eficacia de los nuevos antidepresivos.
De estos últimos fármacos, ya hemos
dicho que los ISRS no han demostrado
gran eficacia en el dolor neuropático,
pero además tienen el inconveniente de
sus interacciones, excepto el citalopram
y el escitalopram. Sin embargo, hay un
estudio con venlafaxina en pacientes
con cáncer de mama en el que resulta
eficaz si se alcanzan concentraciones
plasmáticas suficientemente elevadas
(82)
,
pero todavía no hay estudios en pacien-
tes oncológicos con duloxetina. Estos
dos antidepresivos duales tienen pocas
interacciones, pero todos los antidepre-
sivos tienen una que es de suma impor-
tancia con el tramadol, analgésico que
se utiliza mucho actualmente en el trata-
miento del dolor. Este analgésico es un
inhibidor de la recaptación de noradre-
nalina y serotonina, por lo que muestra
una importante interacción farmacodi-
námica con cualquier antidepresivo que
administremos. Por otra parte, si admi-
nistramos codeína, tampoco podemos
administrar un antidepresivo que sea
inhibidor de la isoenzima 2D6 del cito-
cromo P 450, como los son muchos de
los ISRS.
Desde un punto de vista teórico,
puesto que no tenemos todavía estu-
dios clínicos, en un paciente con dolor
crónico oncológico, si valoramos el per-
fil de efectos indeseables y la posible
eficacia, deberíamos tener en cuenta a
los nuevos antidepresivos duales (ven-
lafaxina y duloxetina).
Finalmente, otra indicación de los
nuevos antidepresivos serían las neuro-
patías causadas por los antineoplásicos,
como es el caso de la venlafaxina y el
oxiplatino o el paclitaxel
(83,84)
.
CONCLUSIONES
Hay muchos estudios que indican la
eficacia de los antidepresivos en el tra-
tamiento del dolor crónico en pacientes
oncológicos cuando no existe un cuadro
depresivo concomitante, no hay estu-
dios serios que demuestren su superio-
ridad sobre otros coadyuvantes. Sin em-
bargo, es posible que sólo sean eficaces
cuando este dolor sea de tipo nocicep-
tivo o neuropático y no lo sean cuando
se trate de un dolor inflamatorio. Si bien
la eficacia de los tricíclicos está más que
probada, sus efectos indeseables limita
su utilización, por lo que se abre cami-
no a los nuevos antidepresivos duales
como la venlafaxina y duloxetina, pero
es necesario esperar a que se realicen
ensayos clínicos que demuestren su efi-
cacia en el dolor crónico en pacientes
oncológicos tal como lo han demostra-
do en el dolor neuropático.
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  • [Show abstract] [Hide abstract] ABSTRACT: Clinically relevant pain states are usually characterized as either inflammatory or neuropathic. While inflammatory pain results from tissue injury or damage, neuropathic pain results from damage or disease of nerve fibers. In either pain state, both the peripheral and the central nociceptive system contribute significantly to the generation of pain. During inflammation peripheral nociceptors ("pain fibers") are sensitized (peripheral sensitization), and upon nerve injury or nerve disease peripheral nerve fibers develop ectopic discharges originating from the site of the nerve lesion or the cell body of damaged fibers. As a consequence a complex neuronal response is evoked in the spinal cord where neurons become hyperexcitable (central sensitization).Central sensitization is a neuronal process that amplifies the activity from the periphery. Numerous molecular mechanisms are involved in peripheral and central nociceptive processes including rapid functional changes of signaling (increase of excitability) and long-term regulatory changes such as upregulation of mediator/receptor systems. The conscious pain is generated by thalamocortical networks that produce both sensory discriminative and affective components of the pain response.
    No preview · Article · Feb 2007 · Der Orthopäde
  • Source
    [Show abstract] [Hide abstract] ABSTRACT: Peripheral neuropathic pain, that clinical pain syndrome associated with lesions to the peripheral nervous system, is characterized by positive and negative symptoms. Positive symptoms include spontaneous pain, paresthesia and dysthesia, as well as a pain evoked by normally innocuous stimuli (allodynia) and an exaggerated or prolonged pain to noxious stimuli (hyperalgesia/hyperpathia). The negative symptoms essentially reflect loss of sensation due to axon/neuron loss, the positive symptoms reflect abnormal excitability of the nervous system. Diverse disease conditions can result in neuropathic pain but the disease diagnosis by itself is not helpful in selecting the optimal pain therapy. Identification of the neurobiological mechanisms responsible for neuropathic pain is leading to a mechanism-based approach to this condition, which offers the possibility of greater diagnostic sensitivity and a more rational basis for therapy. We are beginning to move from an empirical symptom control approach to the treatment of pain to one targeting the specific mechanisms responsible. This review highlights some of the mechanisms underlying neuropathic pain and the novel targets they reveal for future putative analgesics.
    Full-text · Article · May 2004 · Life Sciences
  • [Show abstract] [Hide abstract] ABSTRACT: There have been considerable advances in our understanding of the pathophysiology of neuropathic pain. There is still a lack of consensus about the optimal therapeutic strategy of such conditions, however. Drugs are generally selected on the basis of their established efficacy in randomized controlled studies in etiologically based groups of patients. These studies have been important in confirming the efficacy of antidepressants, antiepileptics, local anesthetics and derivatives, capsaicin, opioids, and N-methyl-D-aspartate antagonists in neuropathic pain, specifically painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia. More specific therapeutic strategies based on precise quantified assessment of the various components of neuropathic pain are now increasingly used and may provide insight regarding the effects of treatments of particular symptoms (e.g., allodynia, hyperalgesia). In some cases, such assessment may also help to analyze the mechanisms involved in pain, thus allowing selection of treatment on a more rational basis. A mechanism-based approach seems promising for clinical research studies, although its application in current management remains challenging.
    No preview · Article · Oct 2000 · Clinical Journal of Pain
  • [Show abstract] [Hide abstract] ABSTRACT: Pain is classically viewed as being mediated solely by neurons, as are other sensory phenomena. The discovery that spinal cord glia (microglia and astrocytes) amplify pain requires a change in this view. These glia express characteristics in common with immune cells in that they respond to viruses and bacteria, releasing proinflammatory cytokines, which create pathological pain. These spinal cord glia also become activated by certain sensory signals arriving from the periphery. Similar to spinal infection, these signals cause release of proinflammatory cytokines, thus creating pathological pain. Taken together, these findings suggest a new, dramatically different approach to pain control, as all clinical therapies are focused exclusively on altering neuronal, rather than glial, function.
    No preview · Article · Sep 2001 · Trends in Neurosciences
  • [Show abstract] [Hide abstract] ABSTRACT: The effectiveness of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in treating neuropathic pain caused by nerve injury has been controversial. In the present study, 4 weeks following partial sciatic nerve ligation, a single intrathecal injection of the cyclooxygenase (COX)-1 preferring inhibitor ketorolac (50 microg) significantly attenuated tactile allodynia for 6 days. The COX-2 preferring inhibitor, NS-398 (60 microg) significantly reversed tactile allodynia 2 h following injection but this anti-allodynic effect did not last greater than 24 h. Surprisingly, the non-selective COX inhibitor, piroxicam (60 microg) was without effect. These data agree with previous studies suggesting that spinal prostaglandin synthesis is important in the maintenance of hypersensitivity states following nerve injury. They differ from results in other models by suggesting that both COX isoenzymes are important in this spinal process, and for the first time demonstrate a remarkably long duration of action from a single intrathecal injection of ketorolac. Inhibition of spinal COX may be an important mechanism of action in treating some patients with neuropathic pain following peripheral nerve injury.
    No preview · Article · Jun 2002 · Brain Research
  • [Show abstract] [Hide abstract] ABSTRACT: Successful pharmacological treatment of pain in terminally ill patients is possible most of the time. It requires a determination of the type of pain syndrome (i.e. nociceptive, neuropathic or mixed). Complete pain assessment also requires an understanding of other dimensions of suffering that a patient may be experiencing on psychological, social and spiritual/existential levels. The World Health Organization has introduced a three-step approach to treating pain. Opioids are the mainstay of therapy for moderate to severe pain at the end of life. Familiarity with the pharmacokinetics, equianalgesic dose and adverse effects of opioids is necessary for their safe and effective use. In addition, adjuvant analgesics such as antiepileptic drugs, antidepressants and local anaesthetics are often needed to optimise pain control, especially in patients with neuropathic pain. Given the complex aetiology of pain states, combinations of classes of adjuvants may sometimes be needed for effective treatment.
    No preview · Article · Feb 2003 · CNS Drugs
  • [Show abstract] [Hide abstract] ABSTRACT: Helping oncologists to identify and treat depression is an important step in improving the overall care of people with cancer. In previous work performed in our community-based, ambulatory oncology outreach network, we validated a depression screening tool, put into place depression screening programs, and taught oncologists how to follow up on screening with brief, reliable clinical interviews. Subsequently, we provided these oncologists with a fluoxetine-based antidepressant algorithm to follow for the treatment of their depressed patients. In this article, we report on the initial experience identifying and treating 35 ambulatory oncology patients who were screened with the Zung Self-rating Depression Scale (ZSDS). Structured follow-up interviews by their oncologist determined whether the patients qualified for a diagnosis of a major depressive episode. These patients then received 1 of 4 treatments based on the algorithm (no treatment, fluoxetine alone, fluoxetine plus bedtime doxepin, or fluoxetine plus methylphenidate). Patients were matched by their oncologist to a prototype patient for each treatment arm based on their symptomatic presentation (i.e., patients requiring a side effect minimization approach were to be placed on fluoxetine alone; patients who had significant insomnia, weight loss, or neuropathic pain were placed on the fluoxetine plus doxepin regimen; those with prominent fatigue were to receive fluoxetine plus methylphenidate). Patients were followed weekly for one month, and then every two weeks for two more months, with telephone assessments of their depression, associated symptoms and overall quality of life. Results suggested that oncologists most often chose the simplest regimen (fluoxetine alone) but that patients uniformly benefited in terms of improved mood and overall quality of life throughout the 12 weeks of follow-up. Our initial experience suggests that oncologists can be empowered to recognize and treat depression in their patients with a screen-and-intervene approach. Such an approach may benefit patients, and, if kept simple, can be incorporated into day-to-day care of people with cancer.
    No preview · Article · Oct 2002 · Journal of Pain and Symptom Management
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