Superóxido dismutasa

Abstract

A lo largo de este libro se ha hablado de la toxicidad de las especies reactivas de oxígeno, siendo el radical anión superóxido (O 2 •) una de las primeras especies generadas por diversos sistemas celulares. Este radical es altamente tóxico por sí mismo, sobre todo porque daña a las proteínas que contienen centros Fe-S, como la aconitasa, la succinato deshidrogenasa y la NADH-ubiquinona oxidorreducta-sa, entre otras; sin embargo, también puede ser el generador de otras especies reactivas aún más tóxicas que él mismo. La superóxido dismutasa (SOD) es la enzima encargada de transformar esta especie reactiva en una de menor toxici-dad, como el peróxido de hidrógeno (H 2 O 2), el cual es posteriormente transfor-mado en agua por otras enzimas. ❚ PANORAMA HISTÓRICO El descubrimiento de la actividad de la SOD fue reportado en 1969 por McCord y Fridovich, aunque la proteína ya había sido descubierta 30 años antes por Mann ❚ 1 ❚ © Editorial El manual moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. 11 konisberg-11.qxp 26/09/2007 11:51 a.m. PAEgina 1 y Keilin, quienes reportaron el aislamiento y purificación a partir de muestras de sangre e hígado bovino de una proteína que contenía cobre y cuya actividad des-conocían. La proteína fue llamada erythrocuprein o hepatocuprein, y más tarde cytocuprein. El O 2 • también había sido descubierto en el decenio de 1930-39 por Linus Pauling; sin embargo, aún no se reconocía su presencia y participación en los sistemas biológicos, y mucho menos en las patologías. En 1969, Knowles y colaboradores, demostraron que la enzima xantina oxidasa era capaz de producir O 2 • , y más tarde McCord y Fridovich mostraron que este superóxido podía ser eliminado catalíticamente por la cobre-proteína de Mann y Keilin. Ahora se sabe que esa proteína descubierta por Mann y Keilin es sólo un miembro de la fami-lia de las SOD, y que además une también cinc. ❚ LA FAMILIA DE LAS SOD

Full text

SSUUPPEERRÓÓXXIIDDOODDIISSMMUUTTAASSAASS
Luis Enrique Gómez Quiroz
Deidry Beatriz Cuevas Bahena
❚INTRODUCCIÓN
A lo largo de este libro se ha hablado de la toxicidad de las especies reactivas de
oxígeno, siendo el radical anión superóxido (O2•) una de las primeras especies
generadas por diversos sistemas celulares. Este radical es altamente tóxico por sí
mismo, sobre todo porque daña a las proteínas que contienen centros Fe-S, como
la aconitasa, la succinato deshidrogenasa y la NADH-ubiquinona oxidorreducta-
sa, entre otras; sin embargo, también puede ser el generador de otras especies
reactivas aún más tóxicas que él mismo. La superóxido dismutasa (SOD) es la
enzima encargada de transformar esta especie reactiva en una de menor toxici-
dad, como el peróxido de hidrógeno (H2O2), el cual es posteriormente transfor-
mado en agua por otras enzimas.
❚PANORAMA HISTÓRICO
El descubrimiento de la actividad de la SOD fue reportado en 1969 por McCord
y Fridovich, aunque la proteína ya había sido descubierta 30 años antes por Mann
❚1❚
© Editorial El manual moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.
11
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y Keilin, quienes reportaron el aislamiento y purificación a partir de muestras de
sangre e hígado bovino de una proteína que contenía cobre y cuya actividad des-
conocían. La proteína fue llamada
erythrocuprein
o
hepatocuprein
, y más tarde
cytocuprein
. El O2•también había sido descubierto en el decenio de 1930-39 por
Linus Pauling; sin embargo, aún no se reconocía su presencia y participación en
los sistemas biológicos, y mucho menos en las patologías. En 1969, Knowles y
colaboradores, demostraron que la enzima xantina oxidasa era capaz de producir
O2•, y más tarde McCord y Fridovich mostraron que este superóxido podía ser
eliminado catalíticamente por la cobre-proteína de Mann y Keilin.Ahora se sabe
que esa proteína descubierta por Mann y Keilin es sólo un miembro de la fami-
lia de las SOD, y que además une también cinc.
❚LA FAMILIA DE LAS SOD
Las SOD son una familia de enzimas que catalizan eficazmente la dismutación
del O2•, como se observa en la siguiente reacción:
2 O2•+ 2 H+→H2O2+ O2
En los mamíferos, esta familia está formada por tres miembros, los cuales se ubi-
can en lugares claramente específicos, dos dentro de la célula y uno extracelular
(figura 11-1). La primera enzima es una SOD que tiene en su centro catalítico
un cobre y un cinc (SOD1 o Cu/Zn-SOD) y se ubica en el citoplasma; el núcleo,
en la membrana externa de la mitocondria, y es justamente la proteína descrita
por Mann y Keilin. La segunda enzima está ubicada cerca de la membrana inter-
na mitocondrial. Ésta es una SOD que une manganeso en su centro catalítico
(SOD2 o MnSOD); y finalmente existe una más, la cual se localiza fuera de
la célula y está asociada a la matriz extracelular.Al igual que la primera SOD, ésta
tiene asociado un cobre y un cinc (SOD3 o EC-SOD). Si bien las tres realizan
la misma actividad catalítica, guardan grandes diferencias en cuanto a su estruc-
tura y organización (cuadro 11-1).
La compartimentación de las diferentes SOD se explica en gran medida por el
hecho de que el O2•no puede cruzar con facilidad las membranas que separan
los compartimientos celulares y mitocondriales. Sin embargo, recientemente se
ha reportado que dado que el O2•puede reaccionar con otras moléculas,es capaz
de originar especies intermediarias que le faciliten la permeabilidad y puedan, de
esta forma, escapar de los efectos protectores de las SOD y ejercer su toxicidad.
Un buen ejemplo de ello es la gran facilidad que tiene el O2•para reaccionar con
el óxido nítrico (NO) para formar el peroxinitrito (ONOO–), el cual puede atra-
vesar las membranas lipídicas utilizando algunos canales iónicos.
2Radicales libres y estrés oxidativo. Aplicaciones médicas
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Superóxido dismutasas 3
© Editorial El manual moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.
Además, en las bacterias existen otros dos tipos de enzimas de la familia de las
SOD, una que une hierro en su centro catalítico (FeSOD) y otra que une níquel
(NiSOD). Éstas no serán consideradas en el presente capítulo, que se enfocará
sólo en las SOD que se expresan en los humanos, aunque son de gran interés por
estar involucradas en bacterias patógenas para el ser humano.
SOD1
La SOD1 o Cu/ZnSOD se encuentra en el citoplasma, núcleo, peroxisomas, y en
la membrana externa mitocondrial. La enzima es un homodímero de 32 kDa con
un Cu y un Zn por cada subunidad de 153 aminoácidos. Sólo el cobre tiene
importancia catalítica, mientras que el cinc confiere estabilidad a la estructura
proteínica; sin embargo, ambos metales están muy conectados por un imidazola-
to que provee la histidina 63 (figura 11-4).
El gen de la SOD1 (
sod1
) se ubica en el humano en el cromosoma 21, en la
región 21q22; está compuesto por 5 exones y 4 intrones, posee cajas TATA,
CCAAT y regiones ricas en GC. En su región promotora posee sitios de unión
SOD3
SOD1
O2
•
O2
•
H2O2
H2O
H2O2
Oxidasas
Membrana celular
Dominio de unión a
heparina
SOD1
Nucleo
SOD2
O2
•H2O2
FFiigguurraa 1111--11..Distribución de las diferentes SOD en los humanos.
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para factores de transcripción que regulan su expresión, como NF1, Sp1, AP1,
AP2, GRE, HSF y NF-κB, por lo que su expresión es inducida por estímulos
mecánicos, químicos y biológicos como el choque térmico, radiaciones ultravio-
leta (UV), metales pesados y por supuesto, el estrés oxidativo.
SOD2
La mitocondria es, sin duda alguna, el organelo celular sometido a mayor estrés
oxidativo, puesto que se estima que alrededor de 4 a 5% de los electrones trans-
portados por la cadena respiratoria son desviados para producir O2•. Por ello,
resulta vital la presencia de la SOD2 dentro de la mitocondria; de hecho, esto ha
sido probado en ratones a los cuales se les ha modificado el gen
sod2,
teniendo
como resultado neurodegeneración, daño en el miocardio y muerte perinatal.
La SOD2 o MnSOD, aunque se localiza en la mitocondria, está codificada en
el núcleo, por lo que su expresión está regulada, en gran parte, por el estado redox
de la mitocondria. Lo anterior sugiere que existe una respuesta adaptativa al
desequilibrio oxidativo mitocondrial. El gen
sod2
está situado en el humano en
el cromosoma 6 en la región 6q25, y está compuesto de 5 exones y 4 intrones. El
promotor carece de las cajas TATA o CAAT, pero posee regiones ricas en GC;
además, contiene secuencias regulatorias para NF-κB, SP-1 y AP-2, C/EBP, NF-1.
SU expresión es inducida, como se puede deducir, por diversas citosinas y facto-
res de crecimiento tipo proinflamatorios como el TNF-α, IL-1, IL-6, entre otras,
4Radicales libres y estrés oxidativo. Aplicaciones médicas
MMeettaall eennPPEESSUUbbiiccaacciióónn ddeell
NNoommbbrreeUUbbiiccaacciióónncceennttrrooooggeenn eennCCaarraacctteerrííssttiiccaass
ccaattaallííttiiccooKKDDaahhuummaannooss
SOD1, Citoplasma, Cu y 32 Cromosoma 21 Símero, 153
CuZnSOD núcleo, peroxi- Zn aminoácidos por
somas y en la unidad
membrana ex-
terna dela
mitocondria
SOD2, Membrana in- Mn 89 Cromosoma 6 Homotetrámero
MnSOD terna de la mi-
tocondria
SOD3, Extracelular, Cu y 135 Cromosoma 4 Glucoproteína
ECSOD asociada a hepa- Zn tetramérica
rina, sangre,
entre otros
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así como por inductores de estrés como el lipopolisacárido (LPS) o los metales
pesados.
La enzima es un homotetrámero con un peso de 22 kDa por subunidad, y
posee un Mn+3 por monómero.
SOD3
La SOD3 o EC-SOD es la única proteína extracelular que puede eliminar el O2•.
La SOD3 humana fue purificada en 1982, y se encontró que era una proteína
tetramérica de casi 135 kDa y 222 aminoácidos que contenía un átomo de cobre
y uno de cinc por subunidad. A diferencia de las otras SOD, la SOD3 presenta
una glucosilación en la Asn 89 (figura 11-2).
La SOD3 está presente en la matriz extracelular, principalmente unida a la
heparina y a las fibras de colágeno tipo I de la mayor parte de los tejidos.También
se ha encontrado en el plasma y en el fluido linfático y cefalorraquídeo; no obs-
tante, la concentración de SOD3 en la matriz extracelular es 20 veces superior a
la presente en el plasma.
La SOD3 posee 60% de homología con la SOD1; sin embargo, tiene muy poca
homología con la SOD2. El gen humano de la
sod3
está organizado en 3 exones
y 2 intrones. El promotor del gen contiene varios elementos reguladores, inclu-
yendo al elemento de respuesta antioxidante, a los sitios de unión a los factores
de transcripción AP-1 y NF-κB, y a los elementos de respuesta xenobiótica.
La enzima puede dividirse estructuralmente en tres dominios funcionales:
1. La región amino terminal (residuos 1 a 95), la cual contiene el sitio de
glucosilación, y contribuye a la solubilidad de la enzima.
Superóxido dismutasas 5
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H2NCOOH
Función
de la región
Tetramerización Actividad catalítica Unión a MEC
y a heparina
FFiigguurraa 1111--22..Relación estructura-función de la SOD3. ■N-acetil-glucosa; ❍manosa; galactosa; fucosa;
▲ácido siálico.
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2. La región intermedia (residuos 96 a 193), que contiene al centro catalí-
tico y exhibe una fuerte homología con la SOD1.
3. La región carboxilo terminal (residuos de 194 a 222), que contiene una
secuencia de nueve aminoácidos con carga positiva (3 lisinas y 6 argininas)
que le otorga afinidad por la heparina y el sulfato de heparán, permitién-
dole la localización extracelular y en la matriz extracelular, este dominio
se conoce como dominio carboxilo terminal de unión a heparina (DUH).
La purificación de la enzima por cromatografía de afinidad usando heparina
acoplada a sefarosa, mostró que existen tres fracciones, una que no tiene afinidad
por la heparina (fracción A), otra con afinidad débil (fracción B) y una más con
afinidad muy fuerte (fracción C). La mayor parte de la SOD3 que existe en los
tejidos es del tipo C. Este tipo de SOD3 está construida con cuatro subunidades
que poseen el DUH intacto, mientras que la fracción B es heterogénea y la frac-
ción A carece en sus cuatro subunidades de los DUH. No es difícil pensar que las
SOD tipo A y B son especies circulantes, mientras que la tipo C permanece aso-
ciada básicamente en endotelios.
La remoción del DUH en las SOD3 de las fracciones A y B se lleva a cabo por
proteólisis, actividad que se ha atribuido a la tripsina en un proceso extracelular,
o a proteasas, del tipo de las furinas, dentro de la célula, las cuales cortan el DUH
antes de ser secretadas. Este proceso permanece aún en discusión, lo cierto es que
el procesamiento proteolítico que genera los tipos A y B de SOD3 asegura tener
una adecuada protección antioxidante en plasma y tejidos.
Además de estas modificaciones, la SOD3 puede existir también en dos for-
mas relacionadas con la formación de puentes disulfuro dentro de la proteína.
Una de las formas es enzimáticamente activa (aEC-SOD), mientras que la otra
carece de actividad (iEC-SOD). La forma activa contiene puentes disulfuro entre
las cisteínas 45 y 190, y otro más entre las cisteínas 107 y 189, que son homólo-
gos a SOD1; por otro lado, la iEC-SOD forma los puentes disulfuro entre las cis-
teínas 107 y 195, y el otro entre las cisteínas 189 y 190; tal vez este fenómeno
representa el primer caso de regulación de la actividad de una enzima por varia-
ción intramolecular de los puentes disulfuro.
❚REACCIÓN CATALÍTICA DE LAS SOD
El O2•generado en la mitocondria o en otros sistemas es convertido por las SOD
en H2O2, el cual a su vez también es convertido en H2O por la catalasa o por la
glutatión peroxidasa GPx (figura 11-3). La reacción enzimática (2 O2•+ 2H+→
H2O2+ O2) es llevada a cabo por la SOD en dos pasos, ambas son reacciones
enzimáticas de primer orden respecto al O2•:
6Radicales libres y estrés oxidativo. Aplicaciones médicas
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Mox + O2•+ H+↔Mred (H+) + O2
Mred (H+) + O2•+ H+↔Mox + H2O2
donde Mox es el estado oxidado del metal en el centro catalítico (Cu2+Zn2+ o
Mn+3), y Mred denota el estado reducido del mismo metal (Cu+ Zn2+ o Mn2+).
Tomando a la SOD1 como modelo, el mecanismo de reacción se desarrolla
como se explica a continuación: el O2•llega al centro de reacción y se une, por
una interacción electrostática, a la arginina 143. El O2•requiere donar su elec-
trón desapareado para poder ser convertido en oxígeno molecular, ya que es ese
electrón el que le confiere su naturaleza reactiva y tóxica. El electrón es transfe-
rido al Cu2+, que transforma al metal a su estado de menor oxidación,o Cu+. Esta
transferencia electrónica genera que el enlace entre el Cu y la histidina 63 se
rompa, lo que provoca que el nitrógeno de la histidina 63 se protone. El O2for-
mado se disocia de la arginina 143 y se libera (figura 11-5).
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O2
•
SOD
H2O2
H2O
Catalasa
GSHPx
Señalizacion
Expresión de
genes
Daño
NO
ONOO -
Nitracion de proteínas
Estrés oxidativo
Daño
Daño
O
2
NAD(P)H oxidasa
Ciclooxigenasas
Xantina oxidasa
Cadena respiratoria
Citocromo P450, etc
FFiigguurraa 1111--33..Proceso de destoxificación del radical superóxido y sus posibles interacciones y efectos dentro de
la célula.
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La segunda parte de la reacción se inicia de manera similar a la primera, el O2•
llega al centro catalítico, y una vez ahí, se une por una interacción electrostática
con la arginina 143, aunado a esto, se genera, en la proximidad del centro catalí-
tico, la protonación de una molécula de agua (H3O+). El electrón que recibió el
Cu en la primera parte de la reacción, es ahora transferido al segundo O2•, per-
mitiendo la oxidación del metal a Cu2+. Los dos electrones que posee en este
momento el superóxido pueden formar inmediatamente dos enlaces covalentes
con dos protones, los cuales son donados, uno por la molécula de agua protona-
da, y el otro por el nitrógeno de la histidina 63, lo que favorece que se restablez-
ca el enlace que originalmente formaba con el Cu2+. Esto permite la liberación
del H2O2y la regeneración de la enzima, la cual queda preparada para otro ciclo
catalítico (figura 11-6).
El mecanismo de unión del sustrato a la SOD requiere, como se explicó antes,
que el O2•se una a dos versiones diferentes del mismo sitio catalítico; sin embar-
go, la atracción electrostática es preservada después de la reducción del metal
(Cu+) por el acoplamiento de un protón al sitio activo, (histidina 63); de esta
forma, si bien la distribución de cargas ha cambiado, la carga total permanece
equilibrada.
Una pregunta que salta a la vista respecto a la reacción es ¿cómo puede la enzi-
ma contrarrestar la repulsión electrostática de dos O2•? La SOD libra este incon-
veniente de dos formas: primero, el metal catalítico reacciona con un solo O2•,y
segundo, la enzima usa la carga negativa del anión para aumentar la especificidad
hacia el sustrato y no hacia el producto. Estructuralmente hablando, las SOD tie-
nen un potencial electrostático positivo cerca del sitio activo, causado por el
metal del centro catalítico; por otro lado, la carga del metal no es completamen-
te neutralizada por el ligando, esta carga contribuye a la unión del sustrato; de
8Radicales libres y estrés oxidativo. Aplicaciones médicas
His46
His118
His44
His63
Asp 81
His69
His78
Arg143
Zn
Cu
FFiigguurraa 1111--44..Centro catalítico de la SOD1.
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Superóxido dismutasas 9
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His63
Arg143
Cu 2+ Zn
His63
Arg143
Zn
Cu +
FFiigguurraa 1111--55..Mecanismo de reacción mediado por la SOD1. aa))Primera parte de la reacción, eliminación del
primer superóxido y reducción del cobre. bb))Segunda parte de la reacción de transformación del segundo anión
peróxido en peróxido de hidrógeno y regeneración del centro catalítico.
esta forma, la SOD también puede unir otros aniones pequeños; por el contrario,
los dos productos son neutros, lo que les impide ser unidos por este mecanismo.
Otra pregunta que puede surgir es ¿por qué una vez formado el H2O2no reac-
ciona con el metal (p. ej. Cu+2), siguiendo el modelo clásico de la reacción de
Fenton? Primero, como se explicó en el párrafo anterior, una vez formado el
H2O2es repelido del centro catalítico de manera inmediata por su naturaleza
neutra. Segundo, el Cu+2 que se regenera en la segunda parte de la reacción es
estabilizado de inmediato por su unión a una histidina, que es, de hecho, la que
dona un H+al producto naciente, en el caso de la SOD1 es la histidina 63, la cual
puentea a los dos metales. Por último, se sabe que en casos extraordinarios y a
velocidades muy bajas, la SOD1 sí puede generar al radical hidroxilo a partir del
H2O2, pero dadas las características cinéticas mencionadas, carece de importan-
cia fisiológica o patológica.
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❚PATOLOGÍAS RELACIONADAS CON LA DEFICIENCIA DE LAS SOD
No es difícil imaginar que el mal funcionamiento de las SOD puede generar
serios problemas en el organismo, especialmente desórdenes de tipo neurológico
o vascular. A continuación se expondrán de manera breve algunas patologías que
se han relacionado con las SOD.
SOD1
Por la ubicación del gen
sod1
en el cromosoma 21, podría pensarse en su posible
relación con la trisomía 21 o síndrome de Down. Sin embargo, esta idea sigue
siendo cuestionada a pesar de que estos pacientes presentan un incremento de
50% en la actividad de la enzima debido a que existe un aumento en la proteína
10 Radicales libres y estrés oxidativo. Aplicaciones médicas
His63
Arg143
Cu2+
Zn
His63
Arg143
Zn
Cu
+
+
Nitrógeno
Oxígeno
Carbono
Hidrógeno
Electron
FFiigguurraa 1111--66..Mecanismo de reacción mediado por la SOD1. Segunda parte de la reacción; transformación del
segundo anión peróxido en peróxido de hidrógeno y regeneración del centro catalítico.
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por la presencia triple del gen. Algunos estudios enfocados en la producción de
enzimas antioxidantes en la trisomía 21 mostraron que no hay diferencias respec-
to a los controles en las concentraciones de la SOD1 y de la catalasa, entre otras
enzimas antioxidantes, pero sí mostraron una disminución significativa en las
enzimas relacionadas con la síntesis del glutatión (GSH), como la GSH sintasa;
además de enzimas como la tiorredoxina peroxidasa, la GSH-S-transferasa, lo
que indica que la presencia del estrés oxidativo en pacientes con esta patología
puede deberse a un decremento en la síntesis de agentes reductores como el
GSH y en las enzimas que ayudan a la eliminación del H2O2, más que un incre-
mento en la actividad de la SOD1. Como se mencionó antes, aún se discute si la
SOD1 está involucrada de manera significativa en la patología, de hecho varios
grupos de investigación han sugerido que el problema principal en esta enferme-
dad pudiera ser la sobreexpresión de otros genes, que también están codificados
en el cromosoma 21, como la proteína β-amiloide. Aún hay mucho que estudiar
sobre el síndrome de Down, pero la falta de modelos experimentales adecuados
hace que el avance sea lento.
Por otro lado, se han identificado más de 105 mutaciones diferentes del gen
sod1
que han sido asociadas a la esclerosis lateral amiotrófica, también conocida
como enfermedad de Lou Gherig). La mayor parte de estas mutaciones sustitu-
yen un aminoácido en al menos 64 localizaciones diferentes, dando como resul-
tado el corrimiento del marco de lectura, así como interrupciones, inserciones y
eliminaciones.
La esclerosis lateral amiotrófica es una patología neurodegenerativa mortal,
con una prevalencia de 4 a 5 por cada 100 000 personas, la cual se inicia alrede-
dor de los 50 años de edad, aunque se tienen registros en pacientes jóvenes. La
enfermedad afecta específicamente a las neuronas motoras ubicadas en el cere-
bro, en el tallo encefálico y en la médula espinal; el paciente con este trastorno
va perdiendo la capacidad de movimiento poco a poco hasta afectar los múscu-
los auxiliares respiratorios, lo que ocasiona un paro y, en consecuencia, la muer-
te (véase capítulo de Daño oxidativo y enfermedades neurodegenerativas).
La relación de las mutaciones en el gen
sod1
con la esclerosis lateral amiotró-
fica es clara e indiscutible; sin embargo, aún no se precisa el mecanismo por el
cual estas mutaciones ocasionan la patología. Una hipótesis es que las mutacio-
nes generan una proteína defectuosa, lo que permite la acumulación de especies
tóxicas. Esta teoría fue rebatida cuando se creó un ratón mutante que sobreex-
presaba la mutación G93A, desarrollando la enfermedad a pesar de tener niveles
elevados en la actividad de la enzima. Por otro lado, existe otra teoría que propo-
ne que las mutaciones en
sod1
cambian la afinidad de la proteína para unir al
cobre, esto deriva en un incremento en la agregación de SOD1 en las neuronas
formando fibras y/o poros parecidos a las amiloides, fenómeno que se presenta
en otras enfermedades parecidas como las ocasionadas por priones. El depósito
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de estas fibras genera la pérdida de la funcionalidad de las neuronas motoras que
resultan en la muerte celular y la pérdida del movimiento, este fenómeno se
puede acompañar de un incremento en el estrés oxidativo por la falta de la acti-
vidad catalítica de la SOD1.
SOD2
Diversas variaciones genéticas se han observado en el gen
sod2,
las cuales se han
asociado a varias patologías. La sustitución de la alanina 9 por una valina en la
secuencia de localización mitocondrial se ha asociado al envejecimiento prema-
turo y la progeria, así como al incremento en el riesgo de contraer patologías neu-
romotoras (sobre todo en mujeres) y miocardiopatías, y recientemente en cáncer
mamario, pero no se ha correlacionado con la enfermedad de Parkinson o con
esclerosis lateral amiotrófica.
Por otro lado, se ha observado que en diversos tipos de cáncer la enzima está
alterada en comparación con el correspondiente tejido normal. Una reducción sig-
nificativa en la expresión de la SOD2 en diversos tipos de neoplasias humanas
y experimentales ha colocado a la SOD2 como una nueva proteína supresora de
tumores. Esto está apoyado también por el hecho de que la expresión de la
SOD2 se regula durante el ciclo celular, teniendo una concentración menor en
las células que están en la fase G0. En apoyo a esta idea, la inducción de la sobre-
expresión de la SOD2 en células derivadas de cáncer mamario en humanos y en
fibroblastos de ratón de la línea NIH3T3 genera una disminución en su prolife-
ración, lo que sugiere una relación en el mecanismo entre el contenido intrace-
lular de la SOD2 y la proliferación celular. Más aún, la región cromosómica 6q,
que es donde se localiza
sod2,
se encuentra ausente en los melanomas, y la reex-
presión de SOD2 en líneas celulares de melanomas les confiere una disminución
en la proliferación y neoplasia, lo que es consistente con la función de una pro-
teína supresora de tumores.Sin embargo,en algunos tipos de tumores, sobre todo
pulmonar, cérvicouterino, cerebral, gástrico, entre otros, se ha observado que la
SOD2 está aumentada, esto podría resultar en contraposición de ser una proteí-
na supresora de tumores; sin embargo, se reconcilia por la actividad general de la
SOD2, que es la de ser una enzima antioxidante celular (tumoral) que protege
en contra del estrés oxidativo generado por la mitocondria.
SOD3
Existen diversos estudios que relacionan las deficiencias en la SOD3 con algunas
patologías, en particular con las enfermedades vasculares, puesto que la SOD3
12 Radicales libres y estrés oxidativo. Aplicaciones médicas
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tiene la capacidad de asociarse al endotelio. La arteriosclerosis es una de ellas, así,
se ha encontrado una disminución de la enzima en pacientes que padecen esta
patología, lo que contribuye a la disfunción endotelial (véase el capítulo de Estrés
oxidativo y disfunción endotelial).
La activación de la NADPH oxidasa por la angiotensina II (A-II) genera una
gran producción de especies reactivas de oxígeno en vasos sanguíneos, y se ha
visto que la hipertensión causada por la A-II puede ser disminuida por el trata-
miento con la SOD3. Por otro lado, se ha reportado que A-II incrementa la
expresión y la actividad de la SOD3, lo que contrarresta el efecto oxidante de la
NADPH oxidasa.
La SOD3 también influye en la diabetes. La unión a la heparina de la enzima
se modula por concentraciones elevadas de glucosa, que origina la glucosilación
de una lisina del DUH, esta modificación resulta en la pérdida de la afinidad a la
heparina, pero no en su actividad catalítica. Los pacientes con diabetes presentan
una gran cantidad de SOD3 glucosilada en sangre, lo que indica también una dis-
minución de la enzima en la MEC. Algunos estudios han demostrado niveles
bajos de la enzima en las arterias de la tibia en pacientes diabéticos, lo que
aumenta la susceptibilidad al O2•. En estudios con ratones a los que se les indu-
ce diabetes por la destrucción de los islotes pancreáticos con O2•, se ha observa-
do que la regeneración de las células βestá retardada en los animales que care-
cen de la expresión de la SOD3 comparado con los controles que expresan
correctamente a la enzima.
La SOD3 también se ha visto relacionada en la polineuropatía amiloide tipo
1, los pacientes con esta enfermedad presentan un incremento en los niveles de
SOD3 de casi 10 veces el normal. El estudio genético ha revelado que existe una
mutación en la Arg213; al parecer, esta mutación no afecta la actividad, pero sí
la unión a heparina, lo que explica su incremento en la circulación.
❚CONCLUSIONES
En resumen, el oportuno control del O2•representa para la célula el punto neu-
ral en el equilibrio entre oxidantes y antioxidantes, por lo que las SOD juegan tal
vez el papel central en este equilibrio. Un exceso de O2•genera toxicidad, pero
al mismo tiempo, el O2•y las SOD son generadores del H2O2, el cual tiene fun-
ciones muy importantes en la transducción de señales y la activación de genes,
por lo que un buen funcionamiento de las SOD aseguran un correcto estado
redox, que permite una adecuada actividad celular.
Superóxido dismutasas 13
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