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Faire parler les images IRM : protocoles, prétraitements et statistiques

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L’imagerie par résonance magnétique permet d’acquérir des images anatomiques et/ou fonctionnelles. Cet article décrit la méthodologie à employer pour analyser les images dites « d’activation ». Sont abordés: 1) le signal BOLD et ses propriétés; 2) les contraintes pour monter le protocole; 3) les prétraitements des images pour que tous les cerveaux étudiés soient dans le même espace et donc comparables; 4) les statistiques nécessaires pour définir quelles sont les zones activées. Puis d’autres types d’études sont brièvement décrits: morphométrie, état de repos, connectivité et quantification du débit sanguin. Abstract Magnetic Resonance Imaging (MRI) enables anatomical and/or functional images to be obtained. This article describes the methods used to analyse so-called “activation” images. This covers: 1) the BOLD signal and its properties; 2) the restrictions in assembling the protocol; 3) image preprocessing so that all brains studied are in the same space and are therefore comparable; 4) statistics necessary to define which activations are significant. Following on, other types of studies are briefly described: morphometry, resting state and the connectivity and quantification of blood flow.
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Faire parler les images IRM : protocoles, prétraitements et statistiques
All about MRI: Protocols, Pre-Processing and Statistics
I. Faillenot
Reçu le 6 janvier 2014 ; accepté le 24 janvier 2014
© Springer-Verlag France 2014
Résumé Limagerie par résonance magnétique permet
dacquérir des images anatomiques et/ou fonctionnelles. Cet
article décrit la méthodologie à employer pour analyser les
images dites « dactivation ». Sont abordés : 1) le signal
BOLD et ses propriétés ; 2) les contraintes pour monter le
protocole ; 3) les prétraitements des images pour que tous
les cerveaux étudiés soient dans le même espace et donc
comparables ; 4) les statistiques nécessaires pour définir quel-
les sont les zones activées. Puis dautres types détudes sont
brièvement décrits : morphométrie, état de repos, connectivité
et quantification du débit sanguin.
Mots clés IRMf · Cerveau · Activation · Méthodologie ·
Analyse dimages
Abstract Magnetic Resonance Imaging (MRI) enables ana-
tomical and/or functional images to be obtained. This article
describes the methods used to analyse so-called activation
images. This covers: 1) the BOLD signal and its properties;
2) the restrictions in assembling the protocol; 3) image pre-
processing so that all brains studied are in the same space and
are therefore comparable; 4) statistics necessary to define
which activations are significant. Following on, other types
of studies are briefly described: morphometry, resting state
and the connectivity and quantification of blood flow.
Keywords fMRI · Brain · Activation · Methodology ·
Image analysis
Introduction
Limageriepar résonance magnétique (IRM) permet dobtenir
différentes informations : anatomiques et fonctionnelles selon
le type de séquences IRM utilisées. Les informations fonc-
tionnelles seront aussi différentes selon le protocole et lana-
lyse dimages utilisés. Cet article décrira surtout la méthodo-
logie à employer pour des études dites « dactivation », cest-
à-dire celles où lon cherche à localiser les zones cérébrales
donc lactivité varie entre des conditions expérimentales.
Limagerie fonctionnelle cherche à caractériser le cerveau
en action. Lusage traditionnel de ces méthodes consiste à
faire effectuer une tâche, sensorielle ou cognitive, à un indi-
vidu et à mesurer toutes les trois secondes environ un signal
produit par lactivité cérébrale. Suivant les techniques et les
outils mathématiques employés, il est possible de retrouver,
avec plus ou moins de précision, quelle région du cerveau
était particulièrement active et à quel moment de la tâche.
Puis seront abordés dautres types détudes : morphomé-
trie, état de repos et quantification du débit sanguin.
Quest-ce que le signal BOLD ?
La formation des images sappuie sur le contraste blood-
oxygen-level dependent (BOLD), marqueur endogène mais
indirect de lactivité neuronale. Sachant que les neurones nont
pas de réserves dénergie et que leur activation augmente la
consommation doxygène, le flux sanguin local est augmenté
pour pourvoir à cette demande doxygène. Or, les propriétés
magnétiques de lhémoglobine diffèrent selon quelle est oxy-
génée ou pas, donc le signal IRM change quand le taux en
oxy-/désoxyhémoglobine change. Une série dimages acqui-
ses de façon adéquate peut alors être utilisée pour étudier les
variations de loxygénation du sang, cette imagerie est appe-
lée IRM fonctionnelle (IRMf).
La réponse hémodynamique à un événement neuronal est
modélisée par une fonction (HRF pour hemodynamic res-
ponse function) dont la forme dite canonique est représentée
Figure 1. Si lactivation neuronale est un phénomène élec-
trique rapide, la réponse hémodynamique observée par le
contrasteBOLD est un phénomène lent (20 secondes environ)
qui met en jeu des processus physiologiques complexes
entre les cellules cérébrales (neurones mais aussi cellules
I. Faillenot (*)
Service de neurologie, CHU de Saint-Étienne,
F-42055 Saint-Étienne cedex 2, France
e-mail : Isabelle.faillenot@univ-st-etienne.fr
Équipe NeuroPain, centre de recherche en neurosciences
de Lyon (INSERM 1028), hôpital neurologique, RdJ,
59 boulevard Pinel, F-69677 Bron cedex, France
Douleur analg. (2014) 27:4-12
DOI 10.1007/s11724-014-0372-1
gliales) et les capillaires sanguins. Laugmentation de la
demande métabolique induit une augmentation du flux san-
guin local. Comme lapport doxygène est plus important que
nécessaire, la concentration en désoxyhémoglobine chute, ce
qui accroît le signal BOLD mesuré. Le signal commence à
changer environ deux secondes après lapparition du stimu-
lus, le pic du signal arrive cinq à six secondes après. Le pic est
suivi dune diminution lente qui passe sous la ligne de la base
pour retrouver le niveau basal une vingtaine de secondes
après la stimulation. Cet effet est dû au fait que le flux san-
guin décroît plus vite que le volume sanguin, augmentant la
concentration de désoxyhémoglobine (Fig. 1).
La forme de cette réponse est très reproductible pour une
région donnée chez un même sujet, surtout si les acquisitions
sont faites lors de la même session [1] ; en revanche, elle varie
dune région à lautre et dun sujet à lautre [6]. Ainsi, on ne
peut pas comparer directement le signal BOLD provenant de
régions différentes ou de sujets différents. De plus, pour une
même région, du moins dans le cortex visuel, il a été montré
que lamplitude de la réponse BOLD était proportionnelle à
lintensité du stimulus [2,7]. Quand deux événements arrivent
lun après lautre, la réponse hémodynamique du second
sajoute presque linéairement à la première : la réponse est
additive. Donc si on rapproche les stimuli, la réponse sera plus
grande que si le stimulus arrive toutes les 20 secondes [4,7].
Ces propriétés de la réponse hémodynamique permettent de
prédire la modulation du signal BOLD dune région cérébrale
influencée par un stimulus. La forme du signal BOLD prédit
est le résultat de la convolution de la courbe de stimulation
par la courbe de la HRF canonique (Figs 1, 2).
En conclusion, les déductions concernant où et quand
apparaît une activation sont fondées sur les variations doxy-
génation dans le voisinage immédiat de lactivité neuronale.
Comme le pic de laréponse BOLD apparaît sur une échelle de
temps bien plus grande que les événements neuronaux, il y a
un risque que des facteurs confondants influencent lordre
darrivée du pic par rapport à lordre des activations neurona-
les en différentes régions dintérêt. Ainsi, il est difficile de
déterminer le déroulement temporel de lactivité cérébrale
avec lIRMf. Cependant, le déroulement des activations dans
une région donnée en réponse à différents stimuli ou tâches
peut être précisément estimé et donc comparé.
Préparer le protocole
Avoir une hypothèse
Comme le signal BOLD est un signal relatif (une variation
entre deux états) et non une valeur absolue, on doit prévoir
une condition de référence (« condition contrôle ») servant
de point de comparaison. Le but est alors de localiser les
zones cérébrales dont le signal varie entre une condition
dintérêt et la condition contrôle. La condition contrôle a
son importance, souvent on utilise le repos (cest-à-dire le
sujet ne fait rien et ne reçoit aucune stimulation), mais il
est plus judicieux dutiliser une condition qui permettra
déliminer des activations non spécifiques ou qui ne nous
intéressent pas. Par exemple, sil y a une consigne visuelle
pendant la condition dintérêt, on en inclura une aussi pen-
dant la condition contrôle.
On peut ensuite comparer le résultat obtenu dans un
groupe de sujets entre des états différents (par exemple entre
une stimulation chaude ou brûlante) ou entre des groupes
différents (par exemple entre patients et témoins dans des
conditions identiques).
Fig. 1 Représentation de la réponse BOLD à un stimulus. Cette
courbe est utilisée pour modéliser le signal attendu suite à un événe-
ment neuronal induit par lexpérience même si la courbe réelle
varie dun sujet à lautre et dune région cérébrale à lautre
Fig. 2 Prédiction de la réponse hémodynamique (rouge) selon
le nombre ou la durée des stimuli (en bleu). La courbe rouge
sobtient en convoluant la courbe bleue avec la HRF (Fig. 1). Deux
stimuli identiques rapprochés augmentent lintensité de la réponse,
de même un stimulus, qui dure trois fois plus longtemps, entraînera
une réponse dintensité équivalente à trois stimuli qui se suivent
Douleur analg. (2014) 27:4-12 5
Pour construire un protocole expérimental robuste, il faut
avoir une hypothèse simple et précise. La question « Quest-
ce quil se passe quand on a mal ? » nest pas assez précise ;
« quelles sont les zones dont lactivité varie entre deux inten-
sités douloureuses et entre différents sites de stimulations
(main, bras, mollet) ? » nest pas assez simple. Une question
plus adéquate serait par exemple : « quelles sont les zones
dont lactivité diffère entre des stimulations chaudes et brû-
lantes de la main ? » (Fig. 3).
Puissance statistique
Une fois lhypothèse posée, largent trouvé, les autorisations
obtenues, il faut se donner les moyens de pouvoir montrer un
effet sil existe ! En dautres termes, il faut avoir une bonne
puissance statistique. La puissance statistique dépend du
risque de se tromper quon accepte de prendre, de la taille
de leffet à mettre en évidence, du nombre dévénements
étudiés et du nombre de sujets.
Le risque davoir des faux-positifs est en général fixé à
5 % ; cela veut dire quil paraît acceptable quau maximum
5 % des activations « significatives » soient des erreurs. La
taille de leffet correspond au signal BOLD dû à une stimu-
lation par rapport au bruit lié à la mesure. Elle est très faible :
elle est de lordre de 1 % pour une stimulation instantanée
(dite « événementielle ») et peut monter à environ 5 % pour
les stimulations longues (dites « en bloc »). Il faut donc pri-
vilégier les stimulations en bloc (idéalement une quinzaine
de secondes) ou rapprocher les stimulations événementielles
pour additionner leurs effets. Le bruit peut aussi être diminué
en moyennant le signal provenant de nombreuses stimula-
tions. Le nombre dévénements dépend surtout de la capacité
du sujet à répéter la même tâche et à supporter la position
dans lIRM ; il dépend aussi du nombre de conditions tes-
tées. Le nombre de sujets ne dépend que du budget et du
temps nécessaire à inclure les sujets dans létude !
Donc, il faut limiter le nombre de conditions (deux à trois
conditions), les répéter au maximum en une heure (au-delà
les sujets ne supportent plus) et scanner un minimum de
25 sujets.
Étude de groupe ou individuelle
Les études de groupe ont une plus grande puissance statis-
tique et apportent des informations sur un échantillon géné-
ralisables à la population dont léchantillon est issu (par
exemple les patients allodyniques avec lésion périphérique).
Cependant, les analyses de groupe tendent à éliminer les
différences interindividuelles. Les analyses individuelles
peuvent être intéressantes si le cadre est bien posé. Étant
donné le faible rapport signal sur bruit, leffet doit être
intense et reproductible pour pouvoir être mis en évidence :
il faut pouvoir le répéter de très nombreuses fois. Même si on
arrive à montrer une variation statistiquement significative,
il existe une multiplicité de facteurs potentiellement explica-
tifs qui ne peuvent pas être testés (effet de lâge, du genre, du
traitement médicamenteux, de la personnalité). Il est donc
difficile déliminer la contribution des facteurs confondants
bien quil soit possible de tirer des informations utiles si on a
une hypothèse étayée par des études fiables. Un point impor-
tant est la reproductibilité des résultats : plus un résultat est
reproduit au cours détudes effectuées par différentes équi-
pes avec des approches légèrement différentes, et plus il est
fiable. Doù lintérêt des méta-analyses pour étayer limpor-
tance dun résultat.
Vocabulaire
Ce quon appelle « une image » en IRM est, en fait, un
volume composé de plusieurs coupes empilées et acquises
successivement. Il faut quelques millisecondes pour acquérir
une coupe dIRMf et une à trois secondes pour acquérir le
volume complet, ce qui correspond au temps de répétition
(TR). La durée dacquisition de chaque image correspond à
la résolution temporelle de la mesure du phénomène physio-
logique. Les études dactivation mesurent la variation dans
le temps du signal BOLD, donc il faut acquérir plusieurs
volumes daffilée pendant environ dix minutes, cest ce
quon appelle une session. Un examen dIRMf nécessite
souvent la réalisation de plusieurs sessions dIRMf.
Chaque coupe du volume est composée de voxels, ce sont
les plus petits éléments du volume. La taille des voxels cor-
respond à la résolution spatiale de la mesure (typiquement un
voxel est un cube de 2,5 mm de côté).
Si on veut améliorer la résolution temporelle, il faut alté-
rer la résolution spatiale (soit en diminuant la taille du
volume acquis, soit en grandissant la taille des voxels) et
vice versa.
Fig. 3 Exemple de protocole utilisable en IRMf. Les conditions
durent 15 secondes et sont entrecoupées dune condition
de contrôle de 20 secondes. Une thermode est appliquée sur la main
pendant toute la durée de la session ; sa température varie en fonc-
tion de la condition (32° pour le contrôle, 40° pour la condition
chaude et 46° pour la condition douloureuse)
6 Douleur analg. (2014) 27:4-12
Prétraitements des images
Généralement, une étude inclut une vingtaine de sujets, cha-
cun étant resté une heure dans lIRM pour acquérir plusieurs
séries dimages (couramment un millier de volumes) de dif-
férentes modalités (anatomiques ou fonctionnelles) pendant
la réalisation du protocole. Lobjectif des prétraitements est
de faire en sorte quun voxel de coordonnées (x, y, z) corres-
ponde à la même zone cérébrale quelle que soit limage
considérée (Fig. 4).
Réalignements
Même quand le sujet est calme et maintenu par des systèmes
de contention, en une heure, la tête bouge dans lespace dac-
quisition ne serait-ce que du fait de lécrasement du coussin
et de la respiration (Fig. 4A). On élimine ces petits mouve-
ments lents par lalignement de toutes les images sur une des
images de lexamen en faisant lhypothèse que la tête est un
objet rigide : le crâne et le cerveau ne changent pas de forme
au cours de lexamen. On utilise les translations et des rota-
tions pour pouvoir minimiser la différence avec la référence.
Les mouvements brusques et de grande amplitude (supé-
rieurs au cm) induisent des artefacts à lacquisition (défor-
mation du signal) qui ne pourront pas être corrigés : il faudra
alors envisager déliminer ce sujet de létude.
Il existe des mouvements particulièrement perturbants,
même sils sont minimes : les mouvements corrélés au para-
digme expérimental. Cela peut arriver notamment dans les
protocoles où lon applique des stimulations douloureuses
qui induisent des mouvements réflexes de retrait ou de
contraction. Les variations du signal dues à ces mouvements
seront donc contemporaines aux variations dues aux activa-
tions neuronales recherchées, et on ne saura pas dissocier ces
deux types de signaux.
Normalisation spatiale
Cette étape va tenter de corriger les variations morpholo-
giques individuelles. Chaque cerveau à une forme globale
particulière mais aussi des particularités locales (un gyrus
supplémentaire dans linsula par exemple), mais ils ont tous
une organisation macroanatomique similaire et donc de
grands invariants. On va se servir dune image de référence
(ou atlas, ou template en anglais) qui ne comporte pas de
détails, mais contient ces invariants. La référence la plus uti-
lisée a été celle réalisée par le Montreal National Institute
(MNI) et a ainsi défini un « espace MNI ». Les références
actuelles contiennent plus de détails, mais restent dans ce
référentiel orthonormé MNI avec comme origine la commis-
sure antérieure et laxe des ypassant par la commissure pos-
térieure. Ce référentiel a historiquement été défini par
Fig. 4 A. À la fin des acquisitions, le même voxel ne correspond pas à la même zone cérébrale au cours de lexamen dun sujet du fait
du mouvement de la tête dans lespace dacquisition. Le rectangle autour du cerveau représente lespace dacquisition, et le carré blanc
dans limage représente le voxel de coordonnées (10, 35). Il faudra réaligner les images pour éliminer les mouvements. B. Après les réali-
gnements, le même voxel ne correspond pas à la même zone cérébrale entre les sujets du fait de la variabilité interindividuelle. Il faudra
procéder à une normalisation spatiale des images pour réduire la variabilité anatomique
Douleur analg. (2014) 27:4-12 7
Talairach et Tournoux [11], mais les coordonnées MNI ne
correspondent pas aux mêmes structures que celles des coor-
données de latlas de Talairach et Tournoux.
Une image de chaque sujet (en général limage anato-
mique) est comparée à la référence, et des transformations
sont appliquées successivement pour diminuer les différen-
ces. On appliquera dabord des transformations affines
(translations, rotations, zooms et cisaillements) pour que la
forme globale du cerveau ressemble au mieux à la référence.
Puis sont utilisées des déformations « élastiques », non
linéaires qui tiennent compte des particularités locales. Une
fois les paramètres de transformations calculés, ils peuvent
être appliqués à toutes les images dun même sujet à partir du
moment où elles sont bien alignées.
Lissage spatial
Après la normalisation, les cerveaux de tous les sujets se
ressemblent, mais la variabilité interindividuelle au niveau
local nest pas parfaitement corrigée, elle est estimée à envi-
ron 5 mm, donc plus que la taille des voxels [3]. Pour avoir
une meilleure correspondance anatomofonctionnelle entre
les sujets, un lissage spatial est appliqué aux images fonc-
tionnelles. Cela revient à moyenner le signal dun voxel avec
le signal de ces voisins, le poids dans la moyenne diminuant
avec la distance. Limage devient alors plus floue donc la
résolution spatiale est moins bonne, mais, en revanche, le
rapport signal/bruit est meilleur. Ce filtrage spatial est une
façon de masquer la variabilité interindividuelle en étendant
spatialement les activations de chaque sujet et en favorisant
ainsi le recouvrement des activations à travers les sujets.
Analyse statistique
À la fin, les prétraitements permettent dobtenir des milliers
dimages fonctionnelles toutes dans le même espace ortho-
normé. Ainsi, un voxel de coordonnées (x, y, z) correspond à
la même structure cérébrale quels que soient limage et le
sujet choisis. Le signal de ce voxel correspond à une mesure
de cette structure au cours du temps (et donc au cours de
plusieurs conditions expérimentales) et pour plusieurs sujets.
On peut alors réaliser des tests statistiques pour comparer le
signal de ce voxel en fonction des conditions, des groupes de
sujetsLe résultat du test (la valeur T ou le Z-score) est
reporté dans une nouvelle image, dans un voxel de mêmes
coordonnées. Ces tests sont répétés pour tous les voxels : on
obtient ainsi une carte statistique qui peut être superposée à
une image anatomique pour localiser les structures influen-
cées par le protocole.
Lanalyse statistique est réalisée en quatre étapes : modé-
liser le signal recherché, estimer leffet de chaque facteur du
modèle, faire les calculs statistiques pour écrire les images
statistiques et enfin seuiller ces images et les fusionner
aux images anatomiques pour laffichage des résultats signi-
ficatifs [8].
Modéliser le signal attendu
Le modèle statistique le plus utilisé est le modèle linaire
généralisé (GLM) qui traite chaque voxel séparément. Ce
modèle suppose que le signal mesuré dans le voxel (Y) est
égal à la somme des effets (β) des facteurs (X), le tout
mélangé à du bruit (ε). Le GLM se traduit par une équation :
Y=Σβ.X + ε
On distingue les facteurs dintérêt et de non-intérêt. Les
premiers sont ceux que nous voulons étudier et qui sont cen-
sés provoquer une activation neuronale, elle-même respon-
sable dun signal BOLD. Dans le cas de notre exemple, deux
facteurs peuvent moduler le signal BOLD : la stimulation
chaude et la stimulation brûlante (Fig. 5). Les facteurs de
non-intérêt sont tous les autres facteurs qui peuvent modifier
le signal IRM que ce soit par lintermédiaire dune activation
neuronale (comme une consigne visuelle) ou bien à cause
des mouvements de la tête du sujet, ou encore parce que
les images ont été acquises à différents momentsOn
essaie ainsi de définir tous les facteurs qui peuvent modifier
le signal au cours du temps. En pratique, lexpérimentateur
décrit le décours temporel de chaque facteur séparément. Les
facteurs qui modulent la réponse hémodynamique sont
convolués avec la HRF pour quils miment le signal BOLD
(Fig. 5).
Fig. 5 La réponse recherchée dans le signal mesuré est modélisée
en convoluant le décours temporel du stimulus par la réponse pré-
dite du signal BOLD (la HRF)
8 Douleur analg. (2014) 27:4-12
Estimer les effets
Une fois tous les facteurs définis, le modèle va générer un
ensemble déquations linéaires. Pour déterminer quelle est la
meilleure équation, on utilise une régression multiple ; cest
pourquoi les facteurs sont aussi appelés régresseurs (Fig. 6).
La « meilleure équation » est celle dont lerreur est la plus
petite. Le GLM tentera de trouver les effets des facteurs qui
minimisent les erreurs par la méthode des moindres carrés.
La régression multiple est réalisée pour chaque voxel
indépendamment permettant destimer leffet de chaque fac-
teur et lerreur associée à la mesure. Pour chaque facteur, une
image est alors créée où la valeur de chaque voxel corres-
pond au βde ce facteur. Ainsi, le résultat du GLM est
conservé dans le même référentiel spatial et pour chaque
sujet ; on obtient ainsi une image par facteur, ce qui diminue
sérieusement la quantité de données.
Tester les effets
Pour tester la significativité des effets, on peut utiliser un test
T ou F. La valeur du test est finalement insérée dans une
nouvelle image dans le voxel de mêmes coordonnées que
celui dont provient le signal BOLD analysé (Fig. 7).
Dans le cas des analyses de groupe, les informations
concernant les sujets doivent être incorporées dans lanalyse
statistique. La méthode la plus populaire est dutiliser un
GLM en deux temps : une analyse individuelle de chaque
sujet pour écrire les cartes des βpuis une analyse de groupe
à partir de ces cartes en intégrant des régresseurs qui carac-
térisent les sujets (groupe, âge, genre, éducation, durée des
symptômes).
Limage statistique obtenue est dans le même référentiel
que toutes les autres images. Un codage en couleur des
valeurs statistiques permet de mettre en évidence les voxels
qui montrent une variation du signal BOLD associée à un
certain contraste (par exemple la différence entre les condi-
tions « douleur » et « chaud »). On définit le seuil à partir
duquel on considère une variation significative en acceptant
de prendre un risque de se tromper de moins de 10 %
(par exemple p< 0,05). Noublions pas quil y a un test
par voxel et quil y a près de 100 000 voxels dans une image.
Si on prend le risque de se tromper de 5 % pour chaque
voxel, on pourrait avoir 0,05 ×100 000 = 5 000 voxels faus-
sement actifs dans limage, cest énorme et non acceptable !
Donc dans un premier temps on réduit le nombre de tests
effectués en limitant lanalyse aux voxels inclus dans le cer-
veau par élimination des voxels qui sont dans lair autour de
la tête, dans le crâne, dans le cou; on peut aussi se limiter
aux voxels inclus dans la matière grise ou encore à une
région dintérêt comme linsula par exemple. Mais il reste
encore beaucoup de voxels, et il est nécessaire de tenir
compte des comparaisons multiples pour déterminer le seuil
à partir duquel on considère une activation comme signifi-
cative. Deux approches sont utilisées : FWE (familiy-wise
error) et FDR (false discovery rate). La correction FWE per-
met de limiter le nombre de faux-positifs à 5 % (par exem-
ple) parmi tous les voxels analysés (de toute la « famille » de
voxel) donc normalement les voxels activés ne sont pas des
faux-positifs. FWE dépend donc du nombre de voxels ana-
lysés. La correction FDR garantit que moins de 5 % des
Fig. 6 Représentation graphique de la régression. A. Variation
du signal Y mesuré en fonction du facteur X. Quand il ny
a quun seul facteur, lestimation se réduit à trouver la pente
de la droite passant par les mesures (régression simple) ; la meil-
leure droite étant celle qui permet de minimiser lerreur, cest-à-dire
la différence entre la mesure Y et la valeur prédite par le modèle. B.
Quand il y a deux facteurs, la régression permet décrire léquation
du meilleur plan. C. Au-delà de deux facteurs, la régression donne
léquation dun « hyperplan », mais cela ne peut être représenté
graphiquement. Cest cette équation qui est recherchée dans chaque
voxel du cerveau de chaque sujet. Y : signal IRM dans le voxel ; x :
valeur du facteur ; β: effet du facteur ; ε: erreur
Fig. 7 Lanalyse statistique dimages IRMf dun groupe se fait
en deux temps. A. Leffet de chaque facteur est estimé pour chaque
voxel de chaque sujet permettant décrire une image par facteur
et par sujet. B. Pour tester la significativité dun facteur au travers
du groupe, les images du facteur de tous les sujets sont rassemblées
dans une autre analyse statistique où lon peut alors insérer des fac-
teurs associés à chaque sujet (âge, durée des symptômes). Le
résultat est une nouvelle image statistique
Douleur analg. (2014) 27:4-12 9
voxels activés (« découverts ») sont des faux-positifs. En
simplifiant, FWE garantit quil ny a pas de faux-positifs
alors que FDR garantit quil y en a peu. FDR dépend donc
du nombre de voxels activés.
Ces corrections peuvent être appliquées non pas au
niveau de chaque voxel mais aussi au niveau des régions
(ou cluster). Si on applique les corrections au niveau des
voxels, on pourra affirmer que chaque voxel qui dépasse le
seuil, même isolé, est activé. Mais, les voxels ne sont pas
indépendants, car le signal BOLD est par nature étendu et
parce que nous avons appliqué un lissage spatial. Donc
lactivation dun voxel unique na pas beaucoup de sens.
À partir de quel nombre de voxels peut-on considérer
quune activation a un sens ? Cest ce genre dinformations
que vont nous donner les tests au niveau des clusters en
cherchant à savoir quelles sont les régions activées dont la
taille est significative. Un cluster est un ensemble de voxels
voisins avec une activité importante. La première étape est
alors de définir un seuil dintensité (en général p< 0,001 non
corrigé), puis on applique la correction (FWE ou FDR) sur la
taille des clusters. Les conclusions envisageables seront
alors un peu différentes, car on peut affirmer quil y a une
activation dans la région recouverte par le cluster, mais on ne
pourra pas dire plus précisément où. Cest souvent un pro-
blème dans les études concernant la douleur, car les stimula-
tions douloureuses activent une « matrice » qui recouvre de
nombreuses régions fonctionnellement différentes mais qui
sont parfois dans le même cluster (S1, S2, Insula, qui sétend
même parfois au thalamus et au cingulaire). Statistiquement,
on sera donc en mesure de dire quon est certain quil y a une
activation au sein de ce cluster, mais on ne pourra pas dire
que S1 est activé par exemple (Fig. 8).
Localisation anatomique des résultats significatifs
Après le seuillage des images statistiques, il est facile de
fusionner les images dactivation avec les images anatomi-
ques. Je voudrais faire une petite mise en garde. Dans les
articles, les activations sont reportées dans les tableaux de
différentes façons. La seule information réelle est la localisa-
tion macroanatomique des activations, il faut faire alors
confiance dans les compétences danatomistes des auteurs.
Les activations sont tirées de données provenant de plusieurs
sujets et avec une grande variabilité interindividuelle, donc
il est juste de représenter les activations sur une image anato-
mique représentative de ce groupe, par exemple la moyenne
des images anatomiques de tous les sujets. Certes, limage est
moins jolie, mais elle est moins trompeuse ! Et cest sur cette
image floue quon devra localiser les activations selon les
sillons et noyaux visibles.
Souvent, les activations sont exprimées en termes trop
larges (cortex pariétal par exemple) ou a contrario en termes
inappropriés comme des régions avec une définition fonc-
tionnelle ou cytoarchitectonique. Les aires de Brodmann
par exemple sont définies selon des critères cytoarchitecto-
niques auxquels lIRM na pas accès. Ce ne sont que des
projections approximatives (on associe par exemple laire
40 au gyrus supramarginal), et donc des simplifications.
Autres types détudes
Dautres types dexamens sont souvent associés aux études
dactivation, ils seront décrits ici très succinctement.
Repos : réseaux fonctionnels intrinsèques
Les études TEP (tomographie par émission de positons) ont
révélé lexistence de fortes « désactivations » quand les
sujets devaient réaliser une tâche, et ce, quelle que soit la
tâche. Les régions étaient « désactivées », car le débit san-
guin diminuait pendant la tâche par rapport à la condition de
« repos ». Ce réseau implique le cortex préfrontal médian, le
cortex cingulaire postérieur et le precuneus. Il fut appelé le
« réseau par défaut » (DMN pour default mode network),
car il est activé par défaut au repos, pour se désactiver lors
de la réalisation dune tâche. Par la suite, on a constaté
que les régions qui composent ce réseau ont une activité
BOLD corrélée, fluctuante, lente pendant le repos révélée
par les techniques danalyse dimages IRM en connectivité
Fig. 8 Résultats de lanalyse statistique de groupe (Douleur
Chaud) en fonction du seuil statistique utilisé. A. Le seuillage sta-
tistique est réalisé uniquement sur lintensité du signal de chaque
voxel (p< 0,05 après correction FWE des comparaisons multiples).
Tous les voxels dont la différence entre douleur et chaud est supé-
rieure au seuil sont significatifs. B. Le seuillage tient compte de lin-
tensité et de létendue de lactivation. Les clusters significatifs sont
composés de voxels dont lintensité est supérieure au seuil (p<
0,001 non corrigé) et ont une taille supérieure à un seuil corrigé
des comparaisons multiples (p< 0,05)
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fonctionnelle. On sest alors aperçu que le DMN nétait
quun des réseaux mis en évidence par ces techniques. Les
autres réseaux intrinsèques ressemblent à ceux activés par
des tâches cognitives ou sensorielles (visuel, auditif, atten-
tion). Cela suggère une possible relation entre les réseaux
intrinsèques et les réseaux cognitifs, mais elle est encore
sujette à débat.
Lanalyse des données IRMf au repos est prometteuse, car
elle a permis de montrer quavec une seule acquisition de
dix minutes on peut mettre en évidence une dizaine de
réseaux neuronaux, ce qui, en clinique notamment, peut être
intéressant, car on na pas besoin de la participation active
du sujet(Pour une revue, voir Meehan et Bressler [10]).
Connectivité
Jusquà présent les études dactivation mettaient en évi-
dence la spécialisation régionale des aires cérébrales. Depuis
les premières observations de corrélations entre les signaux
BOLD provenant de fluctuations spontanées, un large panel
de méthodologies a été utilisé pour étudier la connectivité,
cest-à-dire les interactions régionales, quelle que soit la
tâche du sujet (quil soit en train dagir ou au repos).
On différencie la connectivité fonctionnelle et la connec-
tivité causale (ou effective). La connectivité fonctionnelle
permet de mettre en évidence lensemble des régions dont
lactivité est corrélée. Pour létudier, on a juste besoin du
décours temporel du signal BOLD de chaque élément du
système étudié et associer ceux dont lactivité est syn-
chrone. Au minimum, on peut chercher à savoir si deux
zones sont corrélées, et au maximum, on peut étudier les
corrélations entre tous les voxels qui composent le cerveau.
Cette connectivité, qui dépend uniquement des données, est
exploratoire et permet de déterminer la force des interactions
fonctionnelles et la distribution spatiale des réseaux neuro-
naux. Mais cela ne dit rien du sens de la circulation de
linformation entre les régions composant les réseaux. Par
exemple, leurs activités peuvent être synchrones unique-
ment parce quelles sont dues à un artefact de mouvement !
La connectivité dite « causale » va étudier linfluence
dune région sur une autre. Ces analyses permettent de
confirmer une hypothèse et utilisent un modèle des inter-
actions entre les régions étudiées. Les modèles sont compo-
sés de régions anatomiques dont il a été prouvé quelles ont
des connexions anatomiques entre elles. Ce modèle est trans-
formé en un ensemble déquations qui parfois intègre même
ce quon sait de la relation entre le signal neuronal et le
signal BOLD. Lanalyse de lactivité des régions dintérêt
permet démettre des hypothèses quant au sens dans lequel
se fait le transfert du signal entre les régions, et de suggérer
si la connexion est causale (cest-à-dire si le signal de la
région A est à lorigine de lactivité de la région B).
Débit sanguin par ASL
Les méthodes dIRM permettant de mesurer la perfusion
incluent le marquage des protons artériels ou ASL (pour
arterial spin labeling), méthode récente développée dans
les années 1990 mais de plus en plus accessible avec le déve-
loppement des IRM à haut champ magnétique. Les avanta-
ges étant que cest un examen non invasif, avec possibilité
de quantification du débit sanguin et que le signal est plus
représentatif de lactivité neuronale que le signal BOLD.
Le principe est dacquérir deux images de la même zone
avec et sans marquage préalable des protons artériels au
niveau du cou (Fig. 9). Ces images sont réalisées en trois
temps :
un gradient est appliqué dans la zone du cou pour que les
protons soient tous dans un état magnétique connu ;
après un temps de transit nécessaire pour que le sang se
déplace jusquau cerveau, une image est acquise. Dans
cette image, leau des vaisseaux na pas la même magné-
tisation que leau des tissus. Le signal dun voxel est la
somme des protons marqués (sanguins) et des protons non
marqués (tissus) ;
une image contrôle est acquise alors quil ny a pas eu de
marquage, donc les protons sanguins et tissulaires ont la
même magnétisation.
La différence entre limage marquée et limage contrôle
est proportionnelle au flux sanguin. Plusieurs paires dima-
ges marquées et contrôles sont acquises pour obtenir une
moyenne sur plusieurs battements cardiaques.
Le débit sanguin cérébral quantifié peut être calculé en
utilisant une fonction qui intègre des paramètres physiolo-
giques et physiques : temps de relaxation, temps de transit,
coefficient de partition du sang(Fig. 9).
La réponse BOLD permet de déterminer où lactivité neu-
ronale varie, mais il est difficile dinterpréter lamplitude de
ce signal en terme physiologique, surtout dans le cas de
comparaison entre des sujets sains et des patients. Par
Fig. 9 Étapes pour lacquisition dimages ASL : 1) marquage
du sang artériel ; 2) acquisition du volume après le temps néces-
saire au sang artériel pour arriver jusquà la microcirculation céré-
brale ; 3) acquisition du même volume mais sans marquage préa-
lable. Limage ASL est la différence entre ces deux images
Douleur analg. (2014) 27:4-12 11
exemple, une étude sur des patients atteints dAlzheimer a
montré une réduction du signal BOLD dans lhippocampe
pendant une tâche de mémoire par rapport à des témoins
[5]. Or, en incluant des acquisitions ASL, les auteurs ont
montré que le débit sanguin dans lhippocampe était le
même pendant la réalisation de la tâche alors quil était
supérieur durant le repos chez les patients par rapport aux
témoins. Donc, la différence BOLD observée entre les grou-
pes est due à la différence de débit sanguin au repos, cest-
à-dire lors de la condition de référence.
Ainsi, les acquisitions ASL sont prometteuses, car elles
permettent de mesurer plus précisément les modifications du
débit sanguin dues à lactivité neuronale ; cependant, les
méthodes de quantifications sont encore inaccessibles en rou-
tine et sujettes à caution dans le cas de pathologies qui tou-
chent la physiologie neurovasculaire. Enfin, le signal ASL a
une sensibilité inférieure au signal BOLD.
Morphométrie par VBM
Les études fonctionnelles en IRM peuvent être associées à
une analyse morphométrique du tissu cérébral, ce qui permet
de localiser les zones qui montrent des différences de volume
en matière grise et/ou en substance blanche. Une méthode
populaire est danalyser chaque voxel séparément comme
pour les analyses des images dactivation (VBM pour voxel
based morphometry). Lexemple le plus connu est celui des
chauffeurs de taxi londoniens : il a été montré par VBM que
leurs hippocampes ont un plus gros volume que le reste de la
population et que ce volume est proportionnel à leur expé-
rience de chauffeur [9].
Les images anatomiques sont des images classiques en
pondération T1. Les images sont segmentées automatique-
ment pour dissocier les différents tissus : matière grise, sub-
stance blanche, liquide céphalorachidien, osOn obtient
alors une image par tissu, où la valeur des voxels est la pro-
babilité davoir ce tissu dans ce voxel. Ces images sont
alors normalisées pour quelles soient dans lespace MNI
et quon puisse ainsi faire des analyses statistiques de groupe
comme pour les études dactivation.
Conflit dintérêt : Lauteur déclare ne pas avoir de conflit
dintérêt.
Références
1. Aguirre GK, Zarahn E, DEsposito M (1998) The variability of
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human V1. J Neurosci 16:420721
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fMRI. Hum Brain Mapp 8:10914
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fusion and oxygenation differences in Alzheimers disease risk.
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human brain. Thieme, New-York
12 Douleur analg. (2014) 27:4-12
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In recent years there has been explosive growth in the number of neuroimaging studies performed using functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI). The field that has grown around the acquisition and analysis of fMRI data is intrinsically interdisciplinary in nature and involves contributions from researchers in neuroscience, psychology, physics and statistics, among others. A standard fMRI study gives rise to massive amounts of noisy data with a complicated spatio-temporal correlation structure. Statistics plays a crucial role in understanding the nature of the data and obtaining relevant results that can be used and interpreted by neuroscientists. In this paper we discuss the analysis of fMRI data, from the initial acquisition of the raw data to its use in locating brain activity, making inference about brain connectivity and predictions about psychological or disease states. Along the way, we illustrate interesting and important issues where statistics already plays a crucial role. We also seek to illustrate areas where statistics has perhaps been underutilized and will have an increased role in the future. Comment: Published in at http://dx.doi.org/10.1214/09-STS282 the Statistical Science (http://www.imstat.org/sts/) by the Institute of Mathematical Statistics (http://www.imstat.org)
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The linear transform model of functional magnetic resonance imaging (fMRI) hypothesizes that fMRI responses are proportional to local average neural activity averaged over a period of time. This work reports results from three empirical tests that support this hypothesis. First, fMRI responses in human primary visual cortex (V1) depend separably on stimulus timing and stimulus contrast. Second, responses to long-duration stimuli can be predicted from responses to shorter duration stimuli. Third, the noise in the fMRI data is independent of stimulus contrast and temporal period. Although these tests can not prove the correctness of the linear transform model, they might have been used to reject the model. Because the linear transform model is consistent with our data, we proceeded to estimate the temporal fMRI impulse-response function and the underlying (presumably neural) contrast-response function of human V1.
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Structural MRIs of the brains of humans with extensive navigation experience, licensed London taxi drivers, were analyzed and compared with those of control subjects who did not drive taxis. The posterior hippocampi of taxi drivers were significantly larger relative to those of control subjects. A more anterior hippocampal region was larger in control subjects than in taxi drivers. Hippocampal volume correlated with the amount of time spent as a taxi driver (positively in the posterior and negatively in the anterior hippocampus). These data are in accordance with the idea that the posterior hippocampus stores a spatial representation of the environment and can expand regionally to accommodate elaboration of this representation in people with a high dependence on navigational skills. It seems that there is a capacity for local plastic change in the structure of the healthy adult human brain in response to environmental demands.
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Through its early history, cognitive neuroscience largely followed a modular paradigm wherein high-level cognitive functions were mapped onto locally segregated brain regions. However, recent evidence drives a continuing shift away from modular theories of cognitive brain function, and toward theories which hold that cognition arises from the integrated activity of large-scale, distributed networks of brain regions. A growing consensus favors the fundamental concept of this new paradigm: the large-scale cognitive brain network, or neurocognitive network. This consensus was the motivation for Neurocognitive Networks 2010 (NCN 2010), a conference sponsored by the Cognitive Neuroscience Program of the National Science Foundation, organized by Drs. Steven Bressler and Craig Richter of Florida Atlantic University (FAU), and held at FAU in Boca Raton, FL on January 29-30, 2010. NCN 2010 gathered together some of today's leading investigators of neurocognitive networks. This paper serves to review their presentations as they relate to the paradigm of neurocognitive networks, as well as to compile the emergent themes, questions, and possible future research directions that arose from the conference.
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A primary advantage of functional magnetic resonance imaging (fMRI) over other techniques in neuroscience is its flexibility. Researchers have used fMRI to study a remarkable diversity of topics, from basic processes of perception and memory, to the complex mechanisms of economic decision making and moral cognition. The chief contributor to this experimental flexibility-indeed, to the growth of fMRI itself-has been the development of event-related experimental designs and associated analyses. The core idea of an event-related design, as first articulated in the late 1990s, is the separation of cognitive processes into discrete points in time (i.e., "events") allowing differentiation of their associated fMRI signals. By modeling brain function as a series of transient changes, rather than as an ongoing state, event-related fMRI allowed researchers to create much more complex paradigms and more dynamic analysis methods. Yet, this flexibility came with a cost. As the complexity of experimental designs increased, fMRI analyses became increasingly abstracted from the original data, which in turn has had consequences both positive (e.g., greater use of model-based fMRI) and negative (e.g., fewer articles plot the timing of activation). And, as event-related methods have become ubiquitous, they no longer represent a distinct category of fMRI research. In a real sense, event-related fMRI has now become, simply, fMRI.
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Cerebral hemodynamic responses to brief periods of neural activity are delayed and dispersed in time. The specific shape of these responses is of some importance to the design and analysis of blood oxygenation level-dependent (BOLD), functional magnetic resonance imaging (fMRI) experiments. Using fMRI scanning, we examine here the characteristics and variability of hemodynamic responses from the central sulcus in human subjects during an event-related, simple reaction time task. Specifically, we determine the contribution of subject, day, and scanning session (within a day) to variability in the shape of evoked hemodynamic response. We find that while there is significant and substantial variability in the shape of responses collected across subjects, responses collected during multiple scans within a single subject are less variable. The results are discussed in terms of the impact of response variability upon sensitivity and specificity of analyses of event-related fMRI designs.
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An important challenge in the design and analysis of event-related or single-trial functional magnetic resonance imaging (fMRI) experiments is to optimize statistical efficiency, i.e., the accuracy with which the event-related hemodynamic response to different stimuli can be estimated for a given amount of imaging time. Several studies have suggested that using a fixed inter-stimulus-interval (ISI) of at least 15 sec results in optimal statistical efficiency or power and that using shorter ISIs results in a severe loss of power. In contrast, recent studies have demonstrated the feasibility of using ISIs as short as 500 ms while still maintaining considerable efficiency or power. Here, we attempt to resolve this apparent contradiction by a quantitative analysis of the relative efficiency afforded by different event-related experimental designs. This analysis shows that statistical efficiency falls off dramatically as the ISI gets sufficiently short, if the ISI is kept fixed for all trials. However, if the ISI is properly jittered or randomized from trial to trial, the efficiency improves monotonically with decreasing mean ISI. Importantly, the efficiency afforded by such variable ISI designs can be more than 10 times greater than that which can be achieved by fixed ISI designs. These results further demonstrate the feasibility of using identical experimental designs with fMRI and electro-/magnetoencephalography (EEG/MEG) without sacrificing statistical power or efficiency of either technique, thereby facilitating comparison and integration across imaging modalities.