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127Martínez JA, et al. Obesidad y estrés oxidante: papel de la suplementación con antioxidantes de la dieta. Rev Invest Clin 2009; 61 (2): 127-139
Revista de Investigación Clínica / Vol. 61, Núm. 2 / Marzo-Abril, 2009 / pp 127-139
Versión completa de este artículo disponible en internet: www.imbiomed.com.mx
Obesidad y estrés oxidante: papel de la
suplementación con antioxidantes de la dieta
María Pilar Valdecantos,* Patricia Pérez-Matute,* José Alfredo Martínez*
* Departamento de Ciencias de la Alimentación, Fisiología y Toxicología. Universidad de Navarra.
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Obesity and oxidative stress:
role of antioxidant supplementation
ABSTRACT
The prevalence of obesity has significantly increased during
the last decades reaching epidemic proportions in many coun-
tries. Obesity has been described as a state of chronic oxidati-
ve stress. Furthermore, oxidative stress has been defined as
the link between obesity and its major associated disorders
such as insulin resistance, hypertension, etc. Because of this,
recent studies have suggested the potential therapeutic role of
dietary antioxidant supplementation in the reduction of body
weight or its beneficial effect on several obesity related disor-
ders. This review updates the data described during the last
years (2002-2008) regarding the relationship between obesity
and oxidative stress as well as the role of dietary antioxidant
supplementation in the reduction of oxidative stress, obesity
and its principal associated comorbidities. Despite the available
data, here summarized, further studies are needed in order to
deeply understand the molecular mechanisms involved in the
beneficial effects of dietary antioxidants on obesity and asso-
ciated disorders.
Key words. Obesity. Oxidative stress. Antioxidants. Antioxi-
dant vitamin. Supplementation.
RESUMEN
La prevalencia de obesidad ha ido en aumento en los últimos
años, adquiriendo proporciones epidémicas en muchas regio-
nes del mundo. La obesidad se ha definido, en determinados
contextos, como un estado de estrés oxidante crónico, el cual
se ha propuesto como un posible nexo de unión entre la obesi-
dad y sus principales comorbilidades asociadas. En este sentido,
estudios recientes han sugerido el posible papel terapéutico de
la suplementación con diferentes antioxidantes dietéticos en el
tratamiento de la obesidad y sus complicaciones, actuando
directamente sobre la ganancia de peso corporal o mejorando
algunas de las manifestaciones clínicas asociadas como la hi-
pertensión arterial, la resistencia a la insulina, etc. La pre-
sente es una revisión de los datos aportados en los últimos
años (2002-2008) sobre la relación entre obesidad y estrés oxi-
dante, así como del papel de diversos antioxidantes dietéticos en
la prevención y tratamiento del estrés oxidante, la obesidad y co-
morbilidades acompañantes. A pesar de todos estos datos, son
necesarios más estudios para conocer en profundidad los meca-
nismos moleculares que subyacen a las acciones de los antioxi-
dantes sobre la obesidad y manifestaciones clínicas asociadas.
Palabras clave. Obesidad. Estrés oxidante. Antioxidantes.
Vitaminas antioxidantes. Suplementación.
INTRODUCCIÓN
La obesidad constituye la enfermedad metabólica
que supone un mayor costo socio sanitario en mu-
chos países. De hecho, su prevalencia ha ido en au-
mento llegando a adquirir proporciones epidémicas
afectando a todos los segmentos de edad en todos los
países. Numerosas investigaciones han demostrado
un incremento en la morbilidad y la mortalidad aso-
ciada a situaciones de obesidad.1 Así, el riesgo de pa-
decer diabetes, dislipidemias, resistencia insulínica y
apnea del sueño es tres veces superior en pacientes
con obesidad y el riesgo relativo de enfermedad coro-
naria es dos veces superior.2
Recientemente algunos estudios han sugerido que
la obesidad se acompaña de un estado de estrés oxi-
dante crónico,3 el cual se ha propuesto como el nexo
de unión entre la obesidad y algunas comorbilidades
asociadas tales como la resistencia insulínica y las
patologías cardiovasculares.4 Esta revisión actualiza
los datos de los últimos años (2002-2008) acerca de
la relación entre obesidad y estrés oxidante, así
Martínez JA, et al. Obesidad y estrés oxidante: papel de la suplementación con antioxidantes de la dieta. Rev Invest Clin 2009; 61 (2): 127-139128
enzimáticos como no enzimáticos. En relación a los
primeros están formados por complejos enzimáti-
cos,10,11 que a través de diferentes reacciones trans-
forman las especies reactivas más dañinas en formas
menos perjudiciales, como se resume en la figura 1.
Como sustancias antioxidantes de naturaleza no
enzimática se pueden considerar dos grupos princi-
pales. El primero de ellos las sustancias de natura-
leza endógena están constituidas principalmente
por los compuestos con grupos tioles en su compo-
sición entre los que destaca el glutatión reducido
(GSH), que al mantener el equilibrio con su forma
oxidada (GSSG) mantiene el balance redox celu-
lar.12 En cuanto a las sustancias antioxidantes
exógenas se pueden dividir en tres grandes grupos:
las vitaminas antioxidantes (vitamina E, vitamina
C y vitamina A o β-caroteno), los minerales con ca-
pacidad antioxidante (selenio, zinc, cobre y manga-
neso) y por último diferentes fitoquímicos (el ácido
lipoico, el resveratrol, catequinas y otros compues-
tos fenólicos).13
ETIOLOGÍA DEL ESTRÉS
OXIDANTE ASOCIADO A OBESIDAD
El estrés oxidante no se genera por un único me-
canismo, sino por la confluencia de varios factores.
Aunque no se conoce con exactitud la naturaleza de
la interacción de los mismos, los datos aportados
como el papel de la terapia con antioxidantes dietéti-
cos para reducir el estrés oxidante, la obesidad y sus
principales comorbilidades acompañantes.
ESTRÉS OXIDANTE Y
DEFENSAS ANTIOXIDANTES
El estrés oxidante está causado por un desequili-
brio entre la producción de radicales libres y las de-
fensas antioxidantes del organismo responsables de
la detoxificación de dichos radicales.5 Las especies
reactivas de oxígeno (ROS), entre las que se encuen-
tran los radicales libres, son una serie de moléculas
de alta reactividad, siendo las principales el supe-
róxido (O2•), el hidroperóxido (H2O2), el radical hi-
droxilo (OH•), el óxido nítrico (NO) y el
peroxinitrilo (ONOO-).6 La producción de estas espe-
cies reactivas en el organismo es necesaria para un
correcto mantenimiento de las funciones celulares y
normalmente se encuentra en equilibrio con los sis-
temas antioxidantes celulares. Determinadas patolo-
gías producen una ruptura de este equilibrio,7,8
produciéndose un exceso en la producción de radica-
les libres que, por su elevada reactividad, pueden
producir daños celulares a diferentes niveles (DNA,
proteínas, lípidos, etc.).9 En todo caso, los tejidos
disponen de una serie de sistemas de defensa para
protegerse de una excesiva producción de los radica-
les libres; dichas defensas engloban tanto sistemas
Figura 1. Esquema
de la formación de radica-
les libres y de las principa-
les defensas antioxidantes
mitocondriales.
CAT: Catalasa.
GPx: Glutatión peroxidasa.
GSH: Glutatión reducido.
GSSG: Glutatión oxidado.
GR: Glutatión reductasa.
H2O2: Hidroperóxido.
MnSOD: Manganeso supe-
róxido dismutasa.
O2• –: superóxido. (Adapta-
da de Lehninger. Principios
de Bioquímica87).
NADH
deshidrogenasa Ubiquinol cit
C reductasa
Succinato
deshidrogenasa Citocromo C
oxidasa
CITOSOL
Nicotinamida
nucleótido
transhidrogenasa ATP
sintasa
MITOCONDRIA
INACTIVA
Estrés
oxidante
ACTIVA
129Martínez JA, et al. Obesidad y estrés oxidante: papel de la suplementación con antioxidantes de la dieta. Rev Invest Clin 2009; 61 (2): 127-139
por diferentes autores pueden resumirse como una
disminución de agentes antioxidantes que tiene lu-
gar paralelamente a un aumento de elementos pro-
oxidantes.
Diversas investigaciones han descrito una corre-
lación positiva entre la baja ingesta de antioxidantes
naturales y la obesidad. Así, en el estudio ATTICA
llevado a cabo en 3,000 sujetos sanos de la provincia
de Attica (Grecia) se observó una correlación negati-
va entre la adherencia a la dieta mediterránea (que
por su composición contiene un elevado nivel de an-
tioxidantes dietéticos) y el riesgo de padecer obesi-
dad.14 Datos similares se observaron en otros
estudios poblacionales en diferentes partes del mun-
do como la cohorte dinámica “Seguimiento Universi-
dad de Navarra” (SUN) llevada a cabo en España en
una población de 6,300 sujetos donde se observó una
correlación negativa entre la adherencia a la die-
ta mediterránea y la ganancia de peso15 y la inci-
dencia de síndrome metabólico.16
Por otro lado, se ha relacionado la obesidad y el
sobrepeso con bajos niveles plasmáticos de antioxi-
dantes. De esta manera, en una investigación llevada
a cabo por De Souza, et al. se observó una diferencia
significativa en los niveles séricos de carotenoides en
la población obesa respecto a sus controles.17 Este
dato está respaldado por recientes estudios como el
desarrollado por Suzuki, et al. en una población de
500 sujetos de peso normal y obesos de ambos
sexos.18 Respecto a los niveles plasmáticos de otras
vitaminas antioxidantes como la vitamina C, un ar-
tículo publicado recientemente describió una corre-
lación negativa entre los niveles séricos de esta
vitamina y el índice de masa corporal (IMC).19 En
cuanto a la relación entre los niveles de vitamina E
y la obesidad, Molnar, et al. confirmaron que existía
una correlación negativa de ambas variables en una
población infantil.3 Otros estudios han reflejado da-
tos similares en relación con los niveles plasmáticos
de zinc en una población de adultos obesos y no obe-
sos de Turquía.20 En relación a los niveles séricos
de selenio, el estudio SU.VI.MAX llevado a cabo en
una muestra de 13,017 adultos en Francia sólo esta-
bleció una correlación negativa con el IMC en muje-
res.21 En cuanto a los niveles séricos de cobre en
pacientes obesos, Lima, et al. observaron un au-
mento de la concentración plasmática de cobre en el
grupo de obesos, si bien las concentraciones intrace-
lulares no estaban afectadas.22
De igual manera se ha relacionado la obesidad
con una modificación en la actividad de las principa-
les enzimas antioxidantes. Así, algunas investigacio-
nes han propuesto que en el inicio del desarrollo de
la obesidad en la población infantil tiene lugar un
aumento de la actividad de la superóxido dismutasa
(SOD) para intentar combatir el aumento en la for-
mación de radicales libres producida por algunas de
las complicaciones asociadas.23 No obstante lo ante-
rior, otros datos publicados recientemente han com-
probado que una vez establecida la obesidad se
produce una disminución tanto de la actividad como
de la expresión de ambas isoformas de la SOD. Así,
en el trabajo desarrollado por Olusi, et al. en una
muestra de 300 sujetos con peso normal y diferentes
grados de obesidad (IMC ≥ 40 kg/m2) se observó una
disminución en la actividad de la CuZnSOD en eri-
trocitos. En el mismo estudio analizaron la activi-
dad de la glutatión peroxidasa (GPx) eritrocitaria
observando la misma tendencia. Asimismo se esta-
bleció una correlación negativa entre el IMC y la ac-
tividad de la CuZnSOD (r = -0.566) y la GPx (r =
-0.436).24 Respecto a la actividad de la GPx un estu-
dio llevado a cabo en mujeres obesas y de peso nor-
mal determinó una diferencia significativa en la
actividad de esta enzima, que se revertía parcialmen-
te tras la pérdida de peso. En relación a la actividad
de la catalasa (CAT), Lazarevic, et al. demostraron
una disminución en la actividad de la CAT en una
población de varones obesos y que padecían diabetes
tipo 2.26 Finalmente, Furukawa, et al. estudiaron la
actividad de SOD, GPx y CAT en modelos animales
de obesidad (ratón KKAy), ratificando la disminu-
ción tanto en la actividad como en la expresión de
estas enzimas en el tejido adiposo blanco en el grupo
de animales obesos.27
Otro de los marcadores utilizados para determi-
nar la capacidad antioxidante del plasma es el poder
antioxidante reductor del hierro (FRAP) y la capaci-
dad antioxidante total del plasma (TAS).5 Así, Lo-
pes, et al. observaron una disminución de 22% en el
FRAP en un grupo de pacientes adultos con obesi-
dad e hipertensión.28 Estos hallazgos se han corro-
borado en otros estudios con modelos animales de
obesidad inducida por la dieta en los que se descri-
bió una disminución de 9% en el TAS acompañada
de una disminución generalizada en el resto de las
defensas antioxidantes del organismo.29 Reciente-
mente se ha utilizado como marcador de estrés oxi-
dante en obesidad los elevados niveles séricos de
dimetilarginina asimétrica (ADMA), inhibidor endó-
geno de la óxido nítrico sintasa y que diversos estu-
dios han establecido como factor de riesgo de
hipertensión arterial30 y obesidad.31
Por otra parte, diferentes investigaciones llevadas
a cabo en modelos animales y en humanos han de-
mostrado un aumento en la producción de diferentes
Martínez JA, et al. Obesidad y estrés oxidante: papel de la suplementación con antioxidantes de la dieta. Rev Invest Clin 2009; 61 (2): 127-139130
especies de radicales libres, principalmente de ROS
que estaba asociado a situaciones de obesidad.27
Así, en una investigación desarrollada en modelos
animales obesos y controles se analizó la producción
de ROS intramitocondrial y la actividad de las dife-
rentes enzimas implicadas en el proceso de formación/
detoxificación de ROS, tanto a nivel mitocondrial
como citosólico y se encontró un aumento en la pro-
ducción de H2O2 de 200% en los animales obesos
frente a los delgados y una disminución en la produc-
ción de O2•–. En relación a las actividades enzimáti-
cas, describieron una disminución en la GPx
mitocondrial (35%) y citosólica (43%). No obstante,
la actividad de la MnSOD y la CAT estaban aumen-
tadas en 170% y 153%, respectivamente.32 Reciente-
mente otros autores corroboraron estos datos en
modelos animales de obesidad y diabetes, demostran-
do un incremento en la producción de ROS totales,
H2O2 y en la peroxidación lipídica.33 Asimismo, en el
estudio de Furukawa, et al., previamente menciona-
do, se advirtió un aumento en la producción de H2O2
en tejido adiposo blanco y plasma, pero no en tejido
hepático o muscular.27
Existen otros posibles mecanismos que contribu-
yan al aumento del estrés oxidante asociado a obesi-
dad como puede ser el aumento de la actividad de la
cadena respiratoria y el consumo de oxígeno asocia-
do al ejercicio físico,34 aumento de peso corporal,35
hiperglucemia36 o el estado de inflamación crónica
asociada a obesidad,37 entre otros. Todos ellos en su
conjunto llevan a un aumento del estrés oxidante
asociado a obesidad ampliamente descrito en la bi-
bliografía (Figura 2).
ESTRÉS OXIDANTE
ASOCIADO A OBESIDAD EN HUMANOS
El estrés oxidante in vivo se puede medir indi-
rectamente mediante el uso de diferentes biomar-
cadores que son productos de la reacción de los
radicales libres con las principales macromoléculas
(Figura 3).38
Utilizando algunos de estos marcadores, numero-
sos estudios han asociado un aumento del estrés
oxidante en la obesidad y el sobrepeso en humanos
(Cuadro 1). En el estudio de la cohorte de Framing-
ham, en el que se analizan diferentes factores de
riesgo cardiovascular, los autores determinaron la
existencia de una correlación positiva entre el IMC y
los niveles urinarios de 8-isoprostaglandina F2 alfa
(8-iso-PGF2α); dicha asociación fue corregida por
Figura 2. Posibles mecanismos del origen del estrés oxidante aso-
ciado a obesidad. EO: Estrés oxidante. FRAP: Poder antioxidante del hie-
rro. ROS: Especies reactivas de oxígeno. TA: Tejido adiposo. TAS:
Capacidad antioxidante total del plasma.
↑
TA
→↑
Balance prooxidante
→↑
EO
→↑
Morbilidades asociadas a obesidad
Figura 3. Prin-
cipales marcadores
indirectos de estrés
oxidante in vivo.
Malonil aldehído (MDA)
Isoprostanonas (8-iso-PGF2
α
)
Lípidos producen Peróxidos lipídicos
Lag time de oxidación (LDL)
TBARS
Azúcares producen Carboximetilisina (CML)
Radicales libres Interaccionan con Pentosidina
Proteínas producen Carbonilproteínas (CP)
Productos derivados de aminoácidos
8-hidroxi-2•–desoxiguanosina (8-OHdG)
DNA producen 8-nitroguanina
Dímeros de timina
131Martínez JA, et al. Obesidad y estrés oxidante: papel de la suplementación con antioxidantes de la dieta. Rev Invest Clin 2009; 61 (2): 127-139
Cuadro 1. Evidencia de la asociación entre estrés oxidante y obesidad en humanos adultos.
Investigación (año) Población/Grupos Marcadores Observaciones
Keaney, et al. (2003)39 Ambos sexos 8-iso-PGF2α↑ de los niveles de8-iso-PGF2α
proporcional al ↑ del IMC
Myara, et al. (2003)41 Ambos sexos MDA ↓ del lag time LDL y ↑ de los niveles de MDA
Peso normal y obesidad Lag time LDL en el grupo de obesos frente al control
Urakawa, et al. (2003)88 Varones 8-iso-PGF2α↑ de los niveles de 8-iso-PGF2α en el grupo de obesos
Peso normal y sobrepeso Correlación positiva de los niveles de 8-iso-PGF2α
con la grasa visceral
Furukawa, et al. (2004)27 Ambos sexos 8-iso-PGF2αCorrelación positiva de los niveles de TBARS
Peso normal y sobrepeso TBARS y 8-iso-PGF2α con el IMC y la circunferencia de la cintura
Couillard, et al. (2005)89 Varones 8-iso-PGF2α↑ de 8-iso-PGF2α en el grupo de
Peso normal y obesos LDL oxidadas obesos frente al grupo de peso normal
Suematsu, et al. (2005)90 Ambos sexos 8-iso-PGF2α↑ de los niveles de 8-iso-PGF2α en el grupo
Peso normal y obesos de obesos. Correlación positiva con el IMC y grasa corporal
Ferretti, et al. (2005)91 Mujeres PEROX ↑ PEROX en el grupos de obesas frente a
Peso normal y obesas peso normal
Bougoulia, et al. (2006)25 Mujeres Isoprostanonas ↑ de los niveles de isoprostanonas en el grupo
Peso normal y obesas de mujeres obesas que mejoran tras la pérdida de peso
Weinbrenner, et al. (2006)42 Ambos sexos LDL oxidadas Correlación positiva entre el contenido en LDL
Peso normal y obesos oxidadas y la circunferencia de la cintura
Fujita, et al. (2006)40 Ambos sexos 8-iso-PGF2αCorrelación positiva entre los niveles de 8-iso-PGF2α y la
Peso normal y obesos presencia de SM. Y con la adiposidad visceral en todos los grupos
Con y sin SM
Van Guilder, et al. (2006)92 Varones LDL oxidadas Diferencias significativas entre el grupo
Peso normal y obesos obeso con síndrome metabólico y los otros
Con y sin SM grupos control y obeso sin síndrome metabólico
Rector, et al. (2007)93 Varones obesos LDL oxidadas ↓ LDL oxidadas e hidroperóxidos tras tratamiento
Síndrome metabólico (SM) Hidroperóxidos para pérdida de peso y ejercicio aeróbico
Sedentarismo lipídicos (PEROX)
Uzun, et al. (2007)94 Varones obesos sometidos CP Correlación positiva entre los niveles de CP
a cirugía bariátrica (banda y el IMC. ↓ CP después de seis meses de intervención
gástrica ajustable)
Stefanoviæ, et al. (2008)95 Ambos sexos TBARS Correlación positiva niveles TBARS
Peso normal y obesos O2• – y O2• – con el IMC
Diabéticos tipo II
CP: Carbonil proteínas. IMC: Índice de masa corporal. 8-iso-PGF2α: 8-isoprostagladina F2 alfa. MDA: Malonil aldehído. PEROX: Hidroperóxidos lipídi-
cos. TBARS: Sustancias reactivas con el ácido tiobarbitúrico. O2• –: Superóxido.
edad, sexo y la circunferencia de la cintura para evi-
tar factores de confusión.39 Por otro lado, se ha des-
crito la relación del estrés oxidante, no sólo con la
obesidad, sino también con la distribución de la gra-
sa corporal y la presencia de síndrome metabólico.
Así, en una población de 105 sujetos de ambos sexos
se estableció una correlación positiva entre los nive-
les urinarios de 8-iso-PGF2α y la masa grasa visceral
(r = 0.728). Esta misma correlación se corroboró
analizando otros marcadores de estrés oxidante y
del síndrome metabólico.40
Otro de los marcadores de estrés oxidante asocia-
dos a la peroxidación lipídica son los niveles de oxi-
dación de las proteínas de baja densidad (LDL) y el
tiempo de oxidación de la LDL (lag time). En este
contexto, Myara, et al. en un trabajo llevado a cabo
en adultos sanos con peso normal y diferentes gra-
dos de obesidad establecieron una disminución del
lag time proporcional al grado de obesidad (55 ± 21
en el grupo control vs. 41 ± 10 min en el grupo con
IMC ≥ 50 kg/m2). Asimismo, se describió una corre-
lación positiva de la oxidación de las LDL con la adi-
posidad.41 Estudios más recientes han reforzado
estas asociaciones, como el llevado a cabo en una
muestra de 3,179 sujetos sanos de peso normal y
obesos en el que se observó un aumento de los nive-
Martínez JA, et al. Obesidad y estrés oxidante: papel de la suplementación con antioxidantes de la dieta. Rev Invest Clin 2009; 61 (2): 127-139132
les de oxidación de las LDL asociado a un aumento
de la circunferencia de la cintura y, por tanto, con
una distribución de la grasa de localización abdomi-
nal.42
ESTRÉS OXIDANTE Y COMORBILIDADES
ASOCIADAS A LA OBESIDAD
Numerosos datos publicados en los últimos años
parecen indicar el papel central del estrés oxidante
en el desarrollo de las comorbilidades asociadas a la
obesidad. Aunque no se conocen con exactitud los
mecanismos, se ha sugerido que el aumento del teji-
do adiposo blanco (TAB) conlleva una infiltración
de macrófagos, que son responsables de un aumento de
la expresión de la NAD(P)H oxidasa y ésta, a su
vez, es la responsable de un aumento selectivo de la
producción de ROS en el TAB (Figura 4). De esta
manera, se genera un aumento del estrés oxidante
en el TAB que desencadena una alteración en la se-
creción de adipocinas, la cual es causa del síndrome
metabólico (SM), hipertensión arterial (HTA) y ate-
roesclerosis.
Así, en el estudio llevado a cabo por Furukawa,
et al. se halló un aumento selectivo en la expresión
de algunas subunidades de la NAD(P)H oxidasa en
el tejido adiposo blanco en animales obesos y tam-
bién se observó un aumento selectivo en la pro-
ducción de H2O2 en este tejido y en los niveles
plasmáticos, estableciendo de esta forma que el teji-
do adiposo es la principal fuente de ROS en situa-
ción de obesidad. Asimismo, se analizaron diferentes
indicadores de SM, como los niveles séricos de glu-
cosa e insulina, observando un aumento de dichos
niveles en los animales con exceso de peso que era
revertido tras el tratamiento con un inhibidor de la
NAD(P)H oxidasa (apocinina).27 En una publicación
reciente, Fortuño, et al. apuntaban datos similares
en pacientes obesos con SM en los que observaron
tanto un aumento en la producción de O2•– depen-
diente de NAD(P)H oxidasa como un aumento en la
expresión en algunas subunidades de esta enzima.
Asimismo, estas investigaciones establecieron una
correlación positiva entre las concentraciones plas-
máticas de insulina y la producción de O2•–.43 Por
otro lado, parece que el aumento de la expresión de
NAD(P)H en el tejido adiposo puede estar relaciona-
do con la infiltración de macrófagos observado en di-
cho tejido, principalmente en el de tipo visceral.44,45
En el estudio previamente citado de Furukawa, et
al.27 se observó que un aumento de ROS en el TAB
producía una alteración en la secreción de adipoci-
nas, concretamente un aumento en la secreción del
factor de necrosis tumoral (TNF-α) y del inhibidor
del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) y una
disminución en los niveles de adiponectina. En tra-
bajos posteriores se confirmó esta correlación nega-
tiva entre el estrés oxidante, medido a través de los
niveles urinarios de 8-iso-PGF2α y bajos niveles de
adiponectina en animales obesos.40 Otras investiga-
ciones llevadas a cabo en humanos han aportado da-
tos comparables, como la desarrollada por Katsuki,
et al. en 2006 en una población japonesa.46
Por otro lado, múltiples publicaciones han estable-
cido que la alteración en la secreción de adipocinas es
uno de los principales mecanismos subyacentes al de-
sarrollo de la mayoría de las comorbilidades asocia-
das a obesidad. Así, en un estudio llevado a cabo en
una muestra de 661 adultos con y sin síndrome me-
tabólico se establecieron correlaciones entre la hi-
poadiponectinemia y la mayoría de las variables que
definen el SM (hipercolesterinemia, hiperinsuline-
Figura 4. Modelo esquemático del desarrollo
del síndrome metabólico. PAI-1: Inhibidor del acti-
vador de plasminógeno tipo I. TAB: Tejido adipo-
so blanco. TNF-
α
: Factor de necrosis tumoral.
ROS: Especies reactivas de oxígeno (figura
adaptada de Furukawa, et al. 200427).
Obesidad
↓
↑
TAB Infiltración de
↑
NAD(P)H oxidasa
↑
Producción ROS
macrófagos en TAB
↑
Estrés oxidativo en TAB
↑
Estrés oxidante
sistémico
Síndrome metabólico
↓
Adiponectina
↑
PAI-1, TNF-
α
, resistina
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mia, hiperglucemia, aumento grasa visceral, HTA,
etc.) en ambos sexos.47 De igual manera, en estudios
llevados a cabo en modelos animales con aterogéne-
sis se observó que niveles elevados de adiponectina
revertían las lesiones previas y frenaba el desarrollo
de aterogénesis.48 Estos resultados fueron confirma-
dos, también en modelos animales, por el grupo de
Matsuda, et al.49 De igual manera, un estudio muy
reciente de Li, et al. comprobó la existencia de una
correlación negativa entre los niveles de adiponecti-
na y la presión arterial sistólica dependiente de obe-
sidad, después de corregir los datos para los
principales factores de confusión (edad, sexo, IMC e
insulino resistencia aplicando el índice de HOMA).50
Además, en un estudio prospectivo llevado a cabo
por Chow, et al. en 2007, los autores determinaron
que los bajos niveles de adiponectina podían ser con-
siderados como predictores del desarrollo de hiper-
tensión arterial.51 De hecho, la asociación entre
niveles bajos de adiponectina y el desarrollo de dia-
betes tipo 2 ha sido ampliamente estudiada en los úl-
timos años tanto en modelos animales52 como en
humanos.53
PAPEL DE LA DISFUNCIÓN
MITOCONDRIAL EN LA OBESIDAD Y SUS
CO-MORBILIDADES ASOCIADAS
La mitocondria es la principal fuente de estrés
oxidante del organismo, ya que se estima que es res-
ponsable de la producción de 80% de ROS del orga-
nismo y es prácticamente la única productora de O2• –,
la especie reactiva más dañina para el resto de las
estructuras celulares.54 Por otro lado, investigacio-
nes recientes han establecido una relación entre la
obesidad y algunas de sus principales co-morbilida-
des asociadas con una disfunción mitocondrial. Así,
Rafaella, et al. describieron en modelos animales de
obesidad e insulino resistencia inducida, alteracio-
nes en mitocondrias hepáticas.55 Por otro lado, en
ratones con obesidad inducida por la dieta se ha ob-
servado una disminución en la expresión del gen de
la frataxina mitocondrial, cuya ausencia se encuen-
tra relacionada con la enfermedad de Friedereich,
una de las patologías mitocondriales de mayor im-
portancia.56
Por otro lado, estudios in vitro con la línea celu-
lar (3T3-L1), han establecido una relación directa
entre la disfunción mitocondrial y la disminución en
la síntesis de adiponectina,57 lo cual se considera
que es uno de los mecanismos subyacentes al desa-
rrollo de obesidad ligado al estrés oxidante. Además,
en los últimos años se ha propuesto el papel de la
sirtuina 3 (SIRT3), principalmente mitocondrial,
como reguladora de la homeostasis energética.58 Así,
estudios de restricción calórica llevados a cabo en
modelos animales se observó una disminución en la
producción de ROS, un aumento en la biogénesis mi-
tocondrial así como una mejora en la función mito-
condrial.59 Estos datos han dado lugar recientemente
a la hipótesis de que la disfunción mitocondrial puede
hallarse en el inicio de las principales patologías me-
tabólicas.55
ANTIOXIDANTES COMO ELEMENTO
TERAPÉUTICO EN OBESIDAD
El uso de antioxidantes en el campo clínico para
el tratamiento y la prevención de múltiples patolo-
gías que están relacionadas en su origen o desarro-
llo con un aumento del estrés oxidante ha cobrado
especial relevancia en los últimos años y es objeto de
controversia.60,61 De hecho, la suplementación de la
dieta con vitaminas antioxidantes en enfermedades
neurodegenerativas está ampliamente respaldada
por estudios científicos.62,63
Por el contrario, en algunos estudios bien diseña-
dos llevados a cabo en grandes poblaciones no se ha
observado una disminución del riesgo con la admi-
nistración de diferentes vitaminas antioxidantes en
la incidencia de algunas patologías como el cáncer de
próstata,64 otros tipos de cáncer65 o la enfermedad
cardiovascular no asociada a sobrepeso u obesidad.66
En los últimos años también se están llevando a
cabo diferentes investigaciones sobre el posible papel
de la suplementación con diferentes antioxidantes die-
téticos o mezclas de los mismos en la mejoría y pre-
vención de la obesidad (Cuadro 2), aunque muchos de
estos estudios se han desarrollado en diferentes mo-
delos animales y, por tanto, es importante señalar
que los resultados obtenidos en tales ensayos no son
siempre extrapolables a cohortes humanas.
Vitamina C
La vitamina C es uno de los antioxidantes con
mayor poder antioxidante y más investigado.67 En el
organismo actúa como antioxidante y como co-fac-
tor de sistemas enzimáticos,68 de manera que se ha
demostrado su papel terapéutico en múltiples patolo-
gías.13 A pesar de esto, en la terapia de la obesidad
los estudios recientes llevados a cabo son pocos y la
mayoría están desarrollados en modelos animales,
mientras que los ensayos en humanos se han desa-
rrollado en combinación con otras vitaminas an-
tioxidantes como la vitamina E.69
Martínez JA, et al. Obesidad y estrés oxidante: papel de la suplementación con antioxidantes de la dieta. Rev Invest Clin 2009; 61 (2): 127-139134
Cuadro 2. Estudios de suplementación con antioxidantes en el tratamiento de obesidad (2002-2008).
Estudio (año) Intervención Muestra Resultados
Vitamina C
Campión, et al. (2006)70 HFD + vitamina Rata Wistar macho ↓ peso corporal
C (750 mg/kg) ↓ tejido adiposo
Duración: ocho semanas
García-Diaz, et al. (2007)71 HFD + vitamina C Rata Wistar macho ↓ expresión génica de apelina en TASC
(750 mg/kg) ↓ niveles séricos de apelina, MDA
Duración: ocho semanas
Menéndez-Carreño, et al. (2008)72 HFD + vitamina C Rata Wistar macho ↓ colesterol oxidado
(100 mg/kg) = peso corporal
Duración: ocho semanas
Vitamina E
Vincent, et al. (2006) 69 Suplementación AOX Humanos = peso corporal y masa grasa
(800 UI Vit E + 500 mg Ambos sexos ↓ citoquinas inflamatorias,
Vit C + 10 mg β-caroteno) Obesos PEROX inducidos por el ejercicio
Duración: ocho semanas
Sutherland, et al. (2007)73 800 UI Vit E Humanos ↑ niveles plasmáticos de Vit E (76%)
Duración: tres meses Ambos sexos ↓ 8-iso-PGF2α (11%)
Obesos = niveles séricos adiponectina
Ble-Castillo, et al. (2007)60 800 UI Vit E Mujeres ↑ niveles plasmáticos α-tocoferol, TAS
Duración: tres meses obesas ↑ actividad CuZn SOD
↓ PEROX, MDA, actividad GPx
= peso corporal
Hasty, et al. (2007)96 HFD + 2000 UI Vit E Ratones LDLR-/- = peso corporal
Duración: tres meses = niveles de isoprostanonas
Bairras, et al. (2005) 77 HFD + suplemento Vit A Rata Wistar macho ↑ expresión PPAR-γ en TASC
Duración: ocho semanas ↑ expresión RXR-α en TASC
Jeyakumar, et al. (2006)75 129 mg/kg β-caroteno Rata WNIN/Ob ↓ peso corporal, TAB,
Duración: ocho semanas índice de adiposidad
↑ expresión de UCP1 en TAM
Yang, et al. (2008)32 HFD + AL (0.1% p/p) Ratones C57BL/6 ↓ PEROX
Duración: seis semanas ↑ genes enzimas β-oxidación y antioxidantes
Kim, et al. (2004)97 0.5% p/p AL Rata OLEFT ↓ peso corporal, grasa
Duración: 14 semanas ↓ niveles séricos de insulina, leptina, AGL
↑ expresión UCPs
Catequinas/extractos de té verde
Nagao, et al. (2005)98 690 mg/d Humanos ↓ peso corporal, IMC, TASC,
Duración: tres meses Ambos sexos grasa corporal y circunferencia
Obesos cintura, LDL ex, MDA
Correlación positiva IMC/MDA
Murase, et al. (2006)83 HFD + 0.5 % p/p Ratones Reversión ↑ peso vs. HFD (18%)
catequinas ↑ β-oxidación músculo (52%)
Duración: 15 semanas
Nagao, et al. (2007)82 583 mg/d Humanos ↓ peso corporal, TAV, TASC
Duración: tres meses Obesos ↓ LDL oxidadas
AA: Ácido ascórbico. AGL: Ácidos grasos libres. AL: Ácido lipoico. HFD: Dieta alta en grasa. IMC: Índice de masa corporal. 8-iso-PGF2α: 8-isoprosta-
gladina F2 alfa. MDA: Malonil aldehído. PEROX: Hidroperóxidos lipídicos. TAB: Tejido adiposo blanco. TAM: Tejido adiposo marrón. TASC: Tejido adipo-
so subcutáneo. TAV: Tejido adiposo visceral. UCP: Proteína desacoplante.
135Martínez JA, et al. Obesidad y estrés oxidante: papel de la suplementación con antioxidantes de la dieta. Rev Invest Clin 2009; 61 (2): 127-139
En un estudio llevado a cabo por Campión, et al.
se suplementó una dieta alta en grasa (dieta de cafe-
tería) con 750 mg/kg de vitamina C por vía oral du-
rante ocho semanas y se observó una disminución
en la ganancia de peso corporal y en el tamaño de
los diferentes depósitos grasos (visceral, subcutá-
neo, epididimal y retroperitoneal) en el grupo que
recibió dicha dieta alta en grasa suplementada con
vitamina C respecto a su control alimentado sólo
con la dieta de cafetería.70 Trabajos más recientes de
este grupo de investigación, siguiendo el mismo mo-
delo experimental, confirmaron estos datos y anali-
zaron la expresión de diferentes genes en el tejido
subcutáneo y los niveles de apelina, así como la rela-
ción de los mismos con el estrés oxidante utilizando
como marcador del mismo los niveles de malonil al-
dehído (MDA). En este sentido, la disminución pro-
ducida en la expresión y los niveles de apelina
generada por la dieta de cafetería eran parcialmente
revertidos por la suplementación con vitamina C.
Asimismo, se demostró una correlación positiva en-
tre los bajos niveles séricos de apelina y MDA (r =
0.477).71 En una publicación reciente en la que utili-
zaban el mismo modelo animal y la misma dieta de
cafetería, pero con niveles de suplementación de vi-
tamina C inferiores (100 mg/kg peso), se observó
que a pesar de no existir diferencias en el peso entre
ambos grupos, en el grupo de dieta de cafetería se
daba un aumento en la oxidación del colesterol to-
tal.72 Estos datos podrían indicar que a dosis bajas
de suplementación se observa un efecto de disminu-
ción del estrés oxidante, aunque no llega a tener
efecto significativo sobre la ganancia de peso y la
grasa corporal, efectos que sí son observados a ma-
yores concentraciones.
Vitamina E
Su papel potencial en el tratamiento de la obesi-
dad ha sido analizado en diversas investigaciones
como la llevada a cabo por Sutherland, et al. en una
muestra de 60 sujetos obesos de ambos sexos a los
que se les administró durante seis meses un suple-
mento de 800 IU/d de vitamina E y se observó una
disminución del estrés oxidante utilizando como
marcador los niveles de 8-iso-PGF2α (11%).73 Estos
datos fueron corroborados por otros trabajos como
el llevado a cabo en una muestra de 67 mujeres con
sobrepeso a las que se les suplemento con 800 UI/d
de α-tocoferol durante 12 semanas. En este trabajo,
si bien no se observaron cambios en el peso corporal, sí
se apreció un aumento del TAS y de los niveles séri-
cos de α-tocoferol así como una disminución de va-
rios marcadores de estrés oxidante (MDA y peróxi-
dos lipídicos [PEROX]). En cuanto a la actividad de
las enzimas antioxidantes, se describió un aumento
en la actividad de la CuZnSOD y, por otro lado, una
disminución en la actividad de la GPx.60 Esta dismi-
nución del estrés oxidante puede ser debida además
del poder antioxidante de la vitamina E, a su capa-
cidad inhibitoria sobre la NAD(P)H oxidasa demos-
trada en otros estudios in vitro.74
Vitamina A
En relación a sus posibles efectos en el tratamien-
to de obesidad la mayoría de los estudios se han rea-
lizado en modelos animales. Así, se administró a
ratas fenotípicamente obesas (WNIN/OB) una dieta
alta en grasa con una dosis diaria de β-caroteno de
129 mg/Kg durante dos meses y se observó una dis-
minución en la ganancia de peso, en el índice de adi-
posidad y en el peso del tejido adiposo blanco sin
observarse cambios en la ingesta. Además, se cons-
tató un aumento en los niveles hepáticos de retinol y
un aumento en la expresión de la proteína desaco-
plante 1 (UCP-1), lo que podría sugerir que la dismi-
nución del peso es secundaria a un aumento de la
disipación de energía.75 Por otra parte, Ribot, et al.
administraron durante 10 semanas una dieta con
bajo contenido en ácido retinoico a ratas Wistar, de
forma que un grupo de estos animales recibió cuatro
días antes del sacrificio, una suplementación diaria
de vitamina A de 100 mg/Kg y se observó que en el
grupo con deficiencia en vitamina A se daba un au-
mento de la adiposidad con hipertrofia del TAB, así
como una disminución en la expresión de los recep-
tores activados por el proliferador de los peroxiso-
mas tipo gamma (PPAR-γ). Sin embargo, en los
animales con el tratamiento agudo con ácido reti-
noico se encontró una disminución tanto en el peso
corporal, como en el tejido adiposo además de un au-
mento en la expresión de PPAR-γ, principalmente en
el grasa parda.76 Este aumento en la expresión de
PPAR-γ se ha podido constatar en otros estudios lle-
vados a cabo en ratas con obesidad inducida por die-
ta de cafetería77 y podrían sugerir que la acción de la
vitamina A está mediada por la expresión de PPAR-γ
que, a su vez, se ha demostrado estar implicada en
la producción de ROS y, por tanto, en el origen del
estrés oxidante.78
Ácido lipoico
La eficacia de este antioxidante en medicina pre-
ventiva ha sido ampliamente descrita en sinergia
Martínez JA, et al. Obesidad y estrés oxidante: papel de la suplementación con antioxidantes de la dieta. Rev Invest Clin 2009; 61 (2): 127-139136
con otros antioxidantes como la vitamina E.79 En re-
lación a sus efectos sobre la acumulación de grasa,
varios estudios han descrito sus potenciales efectos
anti-obesidad. Así, Kim, et al. observaron que la ad-
ministración durante 14 semanas de este ácido
(0.5% p/p) en la dieta de ratas genéticamente obesas
(OLEFT) redujo el peso corporal, la grasa visceral
así como los niveles plasmáticos de glucosa, insuli-
na, ácidos grasos libres y leptina. Estos efectos se
han atribuido en parte a un incremento del gasto
energético (por estimulación de la UCP1 en grasa
blanca y parda), así como a una inhibición de la in-
gesta, mediada por la inhibición inducida sobre las
quinasas activadas por AMP (AMPK) hipotalámi-
ca.80 Más recientemente, otros estudios, en modelos
animales de obesidad inducida por una dieta alta en
grasa a los que se les administró ácido lipoico (0.1%
p/p) durante seis semanas, observaron una disminu-
ción de los PEROX así como una mejora en el perfil
lipídico. En el mismo estudio, el análisis por mi-
croarray de la expresión de diferentes genes de enzi-
mas implicados en la β-oxidación lipídica, así como
de enzimas antioxidantes, reveló un aumento de to-
dos ellos.81
Otros antioxidantes
El efecto potencial anti-obesidad de otros antioxi-
dantes, en su mayoría procedentes de extractos vege-
tales como las catequinas procedentes del té verde,
ha sido ampliamente estudiado en algunas investiga-
ciones, observándose su eficacia en la disminución
de peso corporal, así como en la mejoría del estrés
oxidante tanto en humanos82 como en modelos ani-
males.83 Otros estudios han analizado el papel po-
tencial sobre las complicaciones derivadas de la
obesidad en modelos animales con obesidad inducida
por la dieta del resveratrol demostrándose su efecto
benéfico.84 Estudios recientes han revelado el papel
en la mejoría de la función mitocondrial,85 así como
su papel estimulador sobre la MnSOD.86 Todos estos
hallazgos hacen que éste sea un campo interesante
de estudio en crecimiento.
CONCLUSIONES
El estrés oxidante asociado a la obesidad y su
papel como desencadenante de las principales co-
morbilidades asociadas (diabetes, hipertensión, ate-
roesclerosis y síndrome metabólico) está avalado por
diversos estudios, tanto en investigaciones con hu-
manos como en modelos animales. Asimismo, estu-
dios recientes sugieren el papel terapéutico de la
suplementación con diferentes antioxidantes dietéti-
cos en la obesidad y sus complicaciones asociadas,
actuando directamente sobre la ganancia del peso
corporal o mejorando las complicaciones que la
acompañan sin mediar un cambio en el peso corpo-
ral. A pesar de estos hallazgos, son necesarios más
estudios para conocer en profundidad los mecanis-
mos implicados en las acciones beneficiosas de estas
sustancias con poder antioxidante. En este sentido,
sería interesante profundizar en el papel tanto de los
antioxidantes citados en esta revisión como de otros
posibles en la regulación de la secreción de las dife-
rentes adipocinas implicadas en el control del peso
corporal y la sensibilidad a la insulina. Por otro
lado, sería también de gran interés analizar en pro-
fundidad la acción de dichos antioxidantes sobre el
control de la ingesta y la regulación del apetito a ni-
vel hipotalámico, así como su papel en la termogéne-
sis. Asimismo, debido al papel cada vez más relevante
de la mitocondria en la regulación del estrés oxidante
y como origen de dicho estrés oxidante, se podría in-
vestigar el papel de diferentes antioxidantes sobre la
funcionalidad y biogénesis mitocondrial. Por otro
lado, el análisis del potencial efecto sinérgico de dife-
rentes agentes antioxidantes así como de las dosis ne-
cesarias para lograr un efecto terapéutico eficaz sería
de gran utilidad en estas investigaciones, así como el
estudio de posibles toxicidades a medio y largo plazo.
En conclusión, a pesar del conocimiento cada vez
más certero del papel de los antioxidantes naturales
en la prevención de la obesidad y sus alteraciones
asociadas, existen todavía numerosos interrogantes
que merece la pena investigar para, finalmente, com-
prender en profundidad los mecanismos que median
los efectos beneficiosos de estas sustancias y que po-
drían convertirlas en potentes dianas terapéuticas
contra la obesidad.99
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Reimpresos:
Prof. José Alfredo Martínez
Universidad de Navarra
Edificio de Investigación
C/ Irunlarrea No. 1, Pamplona
31008, Navarra
Tel.: +34 948 42 56 00, Ext. 6424
Fax: +34 948 42 56 49
Correo electrónico: jalfmtz@unav.es
Recibido el 21 de agosto de 2008.
Aceptado el 2 de marzo de 2009.
Anexo. Lista de abreviaturas.
• ADMA: Dimetilarginina asimétrica.
• AMPK: Cinasas activadas por AMP.
• CAT: Catalasa.
• FRAP: Poder antioxidante del hierro.
• GPX: Glutatión peroxidasa.
• GSH: Glutatión reducido.
• GSSG: Glutatión oxidado.
•H
2O2: Hidroperóxido.
• HOMA: Homeostasis model assesment.
• IMC: Índice de masa corporal.
• 8-iso-PGF2α: 8-isoprostaglandina F2 alfa.
• LDL: Lipoproteínas de baja densidad.
• MDA: Malonil aldehído.
• NO: Óxido nítrico.
•O
2• –: Superóxido.
•OH
•: Radical hidroxilo.
• ONOO-: Peroxinitrilo.
• PAI-1: Inhibidor del activador de plasminógeno tipo I.
• PEROX: Peróxidos lipídicos.
• PPAR-γ: Receptores activados por el proliferador de los peroxisomas tipo gamma.
• ROS: Especies reactivas de oxígeno
• SIRT3: Sirtuina 3.
• SM: Síndrome metabólico.
• SOD: Superóxido dismutasa.
• TAB: Tejido adiposo blanco.
• TAS: Capacidad antioxidante total del plasma.
• TNF-α: Factor de necrosis tumoral.
• UCP-1: Proteína desacoplante 1.
