La stimulation du nerf vague (SNV). Une méthode de neuromodulation pour les dépressions résistantes ?

Abstract

Depuis quelques années, apparaissent dans le champ des traitements de la dépression, de nouvelles techniques biologiques non-médicamenteuses telles que la stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS), la magnéto convulsivothérapie (MST), la neuromodulation profonde (DBS) et la stimulation du nerf vague (VNS). Ces techniques physiques prennent peu à peu leur place dans cette indication et pourraient constituer des alternatives intéressantes pour des patients sévèrement handicapés par leur pathologie. Leur utilisation s’appuie à la fois sur des approches empiriques, l’observation d’effets thymiques dans le cadre d’utilisations non-psychiatriques et des approches physiopathologiques essayant de faire le lien entre les hypothèses étiopathogéniques et les mécanismes d’actions de ces méthodes. Quoi qu’il en soit, les recherches actuelles mettent en avant des résultats très encourageants et nous nous attacherons dans ce chapitre à décrire de manière plus détaillée la stimulation du nerf vague (SNV), technique qui, à ce jour, a été très peu développée en France.

Full text

La stimulation du nerf vague (SNV)
Une méthode de neuromodulation pour les dépressions résistantes ?
T. FOVET, M. BUBROVSZKY, E. POULET
7
Introduction
Depuis quelques années, apparaissent dans le champ des traitements de la
dépression, de nouvelles techniques biologiques non-médicamenteuses telles que
la stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS), la magnéto convul-
sivothérapie (MST), la neuromodulation profonde (DBS) et la stimulation du
nerf vague (VNS). Ces techniques physiques prennent peu à peu leur place dans
cette indication et pourraient constituer des alternatives intéressantes pour des
patients sévèrement handicapés par leur pathologie. Leur utilisation s’appuie à
la fois sur des approches empiriques, l’observation d’effets thymiques dans le
cadre d’utilisations non-psychiatriques et des approches physiopathologiques
essayant de faire le lien entre les hypothèses étiopathogéniques et les mécanismes
d’actions de ces méthodes. Quoi qu’il en soit, les recherches actuelles mettent
en avant des résultats très encourageants et nous nous attacherons dans ce
chapitre à décrire de manière plus détaillée la stimulation du nerf vague (SNV),
technique qui, à ce jour, a été très peu développée en France.
Aspects historiques
C’est à partir d’études expérimentales réalisées dans les années 1940 sur les
animaux que Zabara [1] se base pour proposer la stimulation du nerf vague,
comme alternative thérapeutique, dans l’épilepsie dans les années 1980. Les
premiers résultats encourageants chez l’Homme seront obtenus par Penry en
T. Fovet , M. Bubrovszky
Service de psychiatrie adultes
CHRU de Lille
2, avenue Oscar Lambret
59037 Lille Cedex
E. Poulet (q)
EA4615
SIPAD (Stimulation in Psychiatric and Addictologic Disorders)
Université Lyon1
CH Le Vinatier– Bron.
Service de Psychiatrie des Urgences
Pavillon N – Hôpital Edouard Herriot
CHU Lyon
Emmanuel.poulet@chu-lyon.fr

142 Apport des neurosciences à la psychiatrie clinique
71990 [2] avant que des études multicentriques ne confi rment l’effi cacité de ce
traitement chez les patients atteints d’épilepsie partielle réfractaire. Après de
nombreuses études, l’utilisation de ce traitement est approuvée par la Food and
Drug Administration (FDA) en 1997, pour le traitement de l’épilepsie réfractaire
chez les adultes et adolescents épileptiques âgés de plus de 12 ans. En effet, le
traitement par SNV s’avère extrêmement intéressant en cas d’intolérance, d’effets
indésirables liés aux traitements médicamenteux ou d’allergie. Aujourd’hui, il
s’agit du traitement non-pharmacologique de l’épilepsie le plus utilisé après
la chirurgie d’exérèse. Son effi cacité à long terme a été démontrée dans cette
indication avec une diminution de la fréquence des crises de 40 % [3]. Depuis
plusieurs années, cette technique est donc utilisée en neurologie auprès des
patients atteints d’épilepsie réfractaire. Un nombre conséquent de patients ont
été implantés entre 1989 et 2001 [4]. On comptabilisait ainsi en 2007 plus
de 65 000 patients épileptiques traités par SNV dans le monde dont plus de
1 000 en France [5]. C’est l’amélioration de l’humeur observée chez certains
patients recevant un traitement par SNV qui a éveillé l’intérêt des praticiens en
psychiatrie pour cette méthode, bien que les mécanismes précis d’action sur le
cerveau de la SNV demeurent hypothétiques [6]. En effet, une amélioration de
la qualité de vie des patients, attribuable à la fois à la réduction de la fréquence
des crises mais également à un effet direct sur les fonctions cognitives avec un
effet bénéfi que sur la vigilance, la diction et la mémoire ont été observés dans
ces travaux [7]. En outre, les patients traités par SNV dans le cadre d’une épi-
lepsie réfractaire présentaient une amélioration signifi cative de leur humeur,
cela indépendamment de la réduction de la fréquence des crises [6, 8]. C’est à
la lumière de ces observations que sont apparues, dans la dernière décennie, de
nombreuses études sur l’utilisation de la SNV dans le cadre de la dépression.
Celles-ci se sont attachées à montrer l’effi cacité, sur le long terme notamment,
mais également l’innocuité de cette technique [9-13].
L’étude pilote réalisée pour le traitement de la dépression par stimulation du
nerf vague a été réalisée par Rush en 2000 [9]. Il s’agissait d’une étude incluant
30 patients souffrant d’un épisode dépressif majeur résistant au traitement et
utilisant le traitement par SNV pendant 10 semaines. Cette étude retrouvait
un taux de patients répondeurs à la SNV (baisse de plus de 50 % du score à
l’échelle HAMD-28) de 40 %. Une étude menée par Sackeim en 2001 et incluant
59 patients retrouvait des résultats comparables avec un taux de répondeurs à
l’échelle HAMD-28 de 30,5 % à 10 semaines [11].
Cependant, à la lecture de la littérature, nous retrouvons essentiellement des
essais non contrôlés et de durée variable. Une seule étude contrôlée et randomi-
sée était, à notre connaissance, réalisée. Celle-ci, incluant 222 patients, mettait
en évidence des résultats signifi catifs mais moins importants que ceux retrouvés

143La stimulation du nerf vague (SNV)
dans les études ouvertes : un taux de répondeurs à 10 semaines de 17 % pour
le groupe SNV contre 7 % pour le groupe placebo (échelle IDS-SR30) et pas
d’effet signifi catif pour l’HAMD-28 [14].
Il faut insister ici sur le fait que la plupart des études évaluaient l’effi cacité de
la SNV à court terme (10 semaines en général). Or, comme pour l’épilepsie, les
effets thérapeutiques de la SNV dans la pathologie dépressive sont attendus à
moyen, voire à long terme. Dans une étude comparant deux groupes non-ran-
domisés sur une période d’un an, Rush met en évidence, en 2005, le bénéfi ce
thérapeutique au long cours de la SNV (27 % de patients répondeurs et 16 %
de patients en rémission à un an). On notait une augmentation du nombre
de patients répondeurs ou en rémission au cours du temps chez les patients
bénéfi ciant de la SNV [10]. Une autre étude, menée par Mark George en 2005
confi rmait ces résultats et mettait en évidence le bénéfi ce thérapeutique du trai-
tement par SNV en comparant 2 groupes non-randomisés de patients atteints
de dépression résistante : l’un bénéfi ciant d’un traitement par SNV associé à
un traitement antidépresseur médicamenteux classique, l’autre ne recevant que
le traitement médicamenteux. À un an, on notait une différence signifi cative
entre le taux de répondeurs (HAMD-24) dans le groupe de patients bénéfi ciant
de SNV (27 %) par rapport au groupe de patients bénéfi ciant d’un traitement
classique (13 %) [15].
Au vu de ces études, le traitement par stimulation du nerf vague était approuvé
par la FDA en 2005, pour l’indication épisode dépressif majeur résistant ou
chronique chez le patient âgé de plus de 18 ans. L’indication cible correspon-
dant aux patients présentant un épisode dépressif sévère avec une réponse non
satisfaisante à au moins 4 traitements antidépresseurs bien conduits. Cependant
l’utilisation de ce traitement en France demeure exceptionnelle à ce jour dans
cette indication. Le recours à la stimulation du nerf vague est également évoqué
pour d’autres indications mais de manière anecdotique : le traitement des troubles
anxieux, des migraines chroniques, de la maladie d’Alzheimer voire de l’obésité.
Aspects pratiques : grands principes et tolérance
Grands principes
La stimulation du nerf vague (SNV) est une technique thérapeutique inva-
sive. Elle consiste en la stimulation chronique intermittente du nerf vague gauche
par un courant électrique au moyen d’une électrode reliée à un générateur
d’impulsions.

144 Apport des neurosciences à la psychiatrie clinique
7À l’heure actuelle, l’appareil NeuroCybernetic Prosthesis, dénommé système
NCP® (Cyberonics Inc., Houston, Texas), est le seul dispositif de SNV qui soit
disponible sur le marché, à notre connaissance.
Ce système comprend :
– un générateur d’impulsion (de la taille d’un chronomètre) : boîtier
implantable fonctionnant sur batterie, posé en sous-cutané au niveau
thoracique gauche, dans une poche cutanée infraclaviculaire ;
– une électrode bipolaire de stimulation hélicoïdale s’enroulant autour du
nerf vague dans sa portion cervicale gauche ;
– un système informatisé de programmation externe permettant le réglage
des paramètres de stimulation (fi g. 1).
La mise en place du système nécessite une intervention chirurgicale réalisée
sous anesthésie générale durant environ 90 minutes. Cette intervention peut
être réalisée par un neurochirurgien, un chirurgien spécialiste de la tête et du
cou (ORL ayant une qualifi cation en chirurgie) ou un chirurgien vasculaire
habitué à la chirurgie de la carotide. Le geste est généralement réalisé lors d’une
hospitalisation courte, de trois à cinq jours. Le fabricant préconise également
un délai postopératoire de 14 jours avant la mise en route du stimulateur.
Deux incisions doivent être réalisées :
– une incision infraclaviculaire, avec réalisation d’une poche permettant
d’implanter le stimulateur ;
– une incision antérieure au muscle sterno-cléido-mastoïdien pour l’im-
plantation de l’électrode bipolaire de stimulation sur le nerf vague (fi g.2).
Fig. 1 – Système de stimulation
du nerf vague NeuroCybernetic
Prosthesis avec système
informatisé de programmation
externe. (Avec l’aimable
autorisation de Cyberonics).
Fig. 2 – Incision antérieure au
muscle sterno-cléido-mastoïdien
et implantation de l’électrode
bipolaire de stimulation sur le nerf
vague. (Avec l’aimable autorisation
de Cyberonics).
(c) Cyberonics(c) Cyberonics

145La stimulation du nerf vague (SNV)
Une tunnelisation est ensuite réalisée entre les deux incisions pour connecter
l’électrode au générateur d’impulsions.
Seul le nerf vague gauche est stimulé car il existe un risque théorique plus
important d’arythmie cardiaque en cas de stimulation du nerf vague droit qui
innerve le nœud sinusal.
Les paramètres de stimulation sont programmés dans le générateur d’impulsions
via une télécommande de programmation connectée à un ordinateur portable.
Les principaux paramètres sont :
– la fréquence des impulsions ;
– la largeur du signal ;
– l’intensité du courant ;
– les temps d’arrêt et de fonctionnement.
Le schéma thérapeutique type en début de traitement consiste en une stimula-
tion intermittente de 30 secondes toutes les 5 minutes, cela 24 heures sur 24. Ce
schéma sera ensuite adapté pour une effi cacité optimale. Les paramètres standard
sont : intensité de 0,75 à 2 mA, fréquence de 30 Hz, largeur de la stimulation de
250 à 500 microsecondes.
Les patients ou les soignants peuvent donner une stimulation supplémentaire ou
inhiber temporairement la stimulation grâce à un aimant permettant d’activer
ou de désactiver manuellement le système.
En ce qui concerne la batterie, la durée de vie de celle-ci est d’environ 8 à 10
ans mais dépend des paramètres de stimulation choisis. Elle peut être changée
sous anesthésie locale.
Tolérance
La SNV est un traitement généralement bien toléré mais l’on doit néan-
moins considérer un certain nombre d’effets indésirables. Au vu des données
disponibles dans le traitement de l’épilepsie, nous disposons maintenant d’une
bonne connaissance concernant l’incidence de survenue de ces effets indési-
rables. Il s’agit essentiellement de l’altération de la voix à type d’enrouement
(37 %), des douleurs pharyngées et céphalées (11 %), de la toux (7 %), de la
dyspnée (6 %), des myalgies (6 %), des paresthésies (6 %), des céphalées (2 %).
Ces effets indésirables, bien que modérés, sont fréquemment la source d’une
gêne conséquente et de l’interruption de la stimulation par le patient, en par-
ticulier à cause des altérations de la voix.

146 Apport des neurosciences à la psychiatrie clinique
7Il est à souligner que le patient peut éteindre le système à tout moment si la
stimulation devient inconfortable. Il doit pour cela poser un aimant sur le
stimulateur (bracelet-aimant fourni par le fabricant). Le patient pourra ainsi
éviter certains effets secondaires prévisibles, par exemple, les modifi cations de
la voix lorsqu’il doit prendre la parole en public ou les effets secondaires lors
des activités sportives. Les effets indésirables peuvent également être diminués
par la modifi cation des paramètres de stimulation (notamment, en réduisant
la durée de la stimulation à 250 microsecondes). Il faut noter aussi que ces
effets secondaires, très présents en début de traitement, sont beaucoup moins
importants après 2 ans, et quasiment inexistants après 10 ans de traitement [5].
De plus, ces effets indésirables ne constituent que rarement une cause d’arrêt
du traitement. D’autres effets secondaires sont directement liés à l’intervention
chirurgicale, avec au premier plan le risque d’infection de la plaie (1,5 à 3 %)
ainsi que le risque d’atteinte lésionnelle du nerf vague. Cependant, les spécia-
listes jugent qu’il s’agit d’une intervention sans danger et sans complication
majeure [16]. Il est important de souligner que la stimulation du nerf vague ne
modifi e que rarement le fonctionnement gastrique, la respiration ou la fonction
cardiaque [3] sauf lors du premier branchement durant lequel de très rares cas
de bradycardies voire d’asystolies transitoires ont été décrits.
La contre-indication principale à la mise en place du système concerne logique-
ment les patients ayant subi une vagotomie bilatérale ou cervicale gauche. Par
ailleurs, certaines précautions relatives doivent également être prises chez les
patients atteints de certaines affections comme l’apnée du sommeil car la SNV
augmenterait l’incidence de cette pathologie [17]. La mise en place d’autres thé-
rapies utilisant un courant électrique, comme les dispositifs de neurostimulation
transcutanée, doit également faire l’objet d’une attention particulière chez les
patients implantés. Enfi n, en ce qui concerne les techniques d’imagerie, l’IRM
peut désactiver ou altérer la programmation du stimulateur, voire provoquer
des brûlures du nerf vague. Cependant, sous certaines conditions et précautions,
son utilisation reste tolérée.
Il convient ici d’insister sur le fait que l’électroconvulsivothérapie reste possible
chez les patients implantés, de même que la stimulation magnétique transcrâ-
nienne.

147La stimulation du nerf vague (SNV)
Aspects physiopathologiques
Contexte
La dépression est une pathologie fréquente dont la mortalité et la morbidité
sont importantes. Elle constitue un problème de santé publique majeur générant
des coûts médico-sociaux considérables. En outre, les traitements dont nous
disposons actuellement pour prendre en charge les épisodes dépressifs restent
insuffi sants. Ainsi, le pourcentage d’épisodes dépressifs, pour lesquels le trai-
tement ne permet pas une restauration à l’état de fonctionnement antérieur
(dépressions « résistantes »), est important avec les traitements médicamenteux
actuels puisqu’on l’estime à 20 % environ [18]. Le retentissement sur la qualité
de vie des patients souffrant de pathologies résistantes est majeur. Se pose éga-
lement, dans le cadre des pathologies de la sphère dépressive, la problématique
non-négligeable des rechutes et récidives, soulignant l’intérêt des traitements
d’entretien. Si l’électroconvulsivothérapie (ECT) constitue l’un des traitements
de référence des dépressions résistantes, il est également observé des patients
non-répondeurs à l’ECT. De plus, chez les patients répondeurs à cette technique
thérapeutique, certains nécessiteront des fréquences très rapprochées de séances
de maintenance pour éviter une rechute avec des conséquences potentielles
sur le plan cognitif et la répétition des anesthésies. Dans ces deux cas, l’intérêt
d’alternatives thérapeutiques doit être évalué. Et les effets au long cours observés
avec la SNV ouvrent des perspectives intéressantes.
Arguments en faveur d’un e et antidépresseur de la stimulation
du nerf vague
Plusieurs arguments concourent à l’utilisation de la stimulation du nerf
vague comme traitement antidépresseur [19].
En premier lieu, l’amélioration de l’humeur chez les patients traités par SNV
pour épilepsie réfractaire, évoquée précédemment constitue un argument
important.
Deuxièmement, il faut souligner l’effi cacité de nombreux traitements médica-
menteux anticonvulsivants (lamotrigine, carbamazépine, valproate, gabapentine
notamment) dans les troubles de l’humeur, notamment dans le cadre d’épi-
sodes dépressifs majeurs résistants. Ces molécules sont, dans ce cas, souvent
utilisées comme « potentialisateur » des antidépresseurs. Il convient également
d’évoquer l’effi cacité remarquable de l’électroconvulsivothérapie en tant que
traitement antidépresseur. Cette technique possède, elle aussi, des effets anti-

148 Apport des neurosciences à la psychiatrie clinique
7convulsivants (l’électroconvulsivothérapie constitue d’ailleurs un traitement
potentiel de l’état de mal épileptique). La SNV constituant un traitement validé
de l’épilepsie réfractaire, il paraît logique de s’interroger sur un éventuel effet
antidépresseur de cette technique. Cependant, bien que cet argument soit avancé
par de nombreux auteurs, nous ne disposons actuellement que de très peu de
données physiopathologiques structurées en faveur d’un effet antidépresseur
des différents traitements anticonvulsivants.
Troisièmement, il faut insister sur l’argument de la plausibilité biologique d’un
effet antidépresseur de la stimulation du nerf vague. En effet, les projections du
nerf vague au niveau d’aires cérébrales impliquées dans les troubles de l’humeur,
en particulier la dépression, sont nombreuses.
Enfi n, en quatrième lieu, les données obtenues concernant les interactions entre
système sérotoninergique et système noradrénergique chez les patients béné-
fi ciant d’un traitement par stimulation du nerf vague ainsi que les données
d’imagerie fonctionnelle chez ces mêmes patients peuvent apporter des éléments
de preuve importants.
C’est à ces deux derniers types d’arguments que nous allons nous intéresser en
détails dans les chapitres suivants.
Plausibilité biologique
Le nerf vague, encore appelé nerf pneumogastrique ou nerf crânien X est
le plus long de tous les nerfs crâniens (fi g.3). Il emprunte le foramen jugulaire,
chemine entre la veine jugulaire et l’artère carotide vers le larynx, l’œsophage,
la trachée, le cœur et le système gastro-intestinal. Il s’agit d’un nerf mixte qui
véhicule à la fois des informations motrices, sensitives et végétatives. Il est consti-
tué en majorité de fi bres afférentes (80 % dans sa portion cervicale) provenant
des poumons, du cœur, de l’aorte et du tractus gastro-intestinal mais également
de fi bres efférentes parasympathiques et somatomotrices innervant les muscles
striés du pharynx, du larynx et les viscères thoraco-abdominaux.
Le nerf vague assure :
– la motricité des muscles du pharynx, du larynx ainsi que du voile du
palais (à l’exception du muscle stylo-pharyngien et du muscle tenseur
du voile du palais) grâce à des fi bres myélinisées (à conduction rapide).
Il s’agit donc du nerf de la phonation ;
– la sensibilité de la base de la langue, de l’épiglotte, du pharynx, du larynx
et de la région postérieure de l’oreille externe ;

149La stimulation du nerf vague (SNV)
– un rôle dans la régulation du système nerveux végétatif par ses fi bres
afférentes et efférentes viscérales non-myélinisées (conduction lente) à
destinée pulmonaire, cardiaque, œsophagienne, cœliaque, mésentérique,
hépatique et splénique. Le nerf vague est en particulier impliqué dans la
régulation du système parasympathique utilisant l’acétylcholine et ayant
les effets principaux suivants : bradycardie, augmentation des sécrétions
salivaire, gastrique et intestinale, augmentation du péristaltisme intestinal,
relâchement des sphincters et myosis.
Chaque nerf vague fait relais avec le noyau du tractus solitaire (au niveau du
bulbe) qui diffuse ensuite les informations à d’autres régions cérébrales : projec-
tions au niveau pontocérébelleux vers le noyau parabrachial, le noyau du raphé
impliqué dans la régulation de la sérotonine et le locus coeruleus qui constitue
un point central dans la régulation de la noradrénaline. Les informations sont
alors véhiculées vers le système limbique : amygdale, hypothalamus, insula, tha-
lamus et cortex orbito-frontal [20].
Au total, le nerf vague est constitué en majorité de fi bres afférentes, véhiculant
des informations « ascendantes » sur un mode principalement type Bottom-Up
vers les structures limbiques qui sont impliquées dans la régulation de l’humeur
et de l’anxiété [19, 21]. Les régions cérébrales affectées par les afférences vagales
et associées à des troubles psychiatriques sont principalement le locus coeruleus,
les noyaux du raphé, l’amygdale, l’hypothalamus, le thalamus, l’hippocampe,
le cortex orbito-frontal et le gyrus cingulaire.
Fig. 3 – Anatomie du nerf vague et
placement de l ’électrode bipolaire
de stimulation. (Avec l’aimable
autorisation de Cyberonics).
(c) Cyberonics

150 Apport des neurosciences à la psychiatrie clinique
7Conséquences de la stimulation du nerf vague au niveau cérébral
Le nerf vague présente, comme nous venons de le voir, une très large dis-
tribution corticale en particulier vers des zones impliquées dans la régulation
de l’humeur. Cependant, les mécanismes d’action précis de la SNV ne sont pas
clairement connus, tant dans l’épilepsie, que dans la dépression. Un certain
nombre d’études animales ont été réalisées mais celles-ci restent limitées par
des contraintes techniques (taille des électrodes de stimulation nécessaire chez
la souris ou le rat etc.). Leur interprétation est également parfois diffi cile en
psychiatrie, notamment dans le champ de la pathologie dépressive. La plupart
des données proviennent donc d’études en imagerie fonctionnelle : IRMf, TEP
et TEMP principalement. Ces études sont, pour la majorité, réalisées chez des
patients bénéfi ciant de SNV dans le cadre d’épilepsie réfractaire ou de dépres-
sion résistante. Dans les deux cas, elles sont, en général, réalisées sur des effectifs
réduits, ce qui rend leur interprétation souvent complexe.
Les travaux explorant le mode d’action de la SNV chez les patients bénéfi ciant
de ce traitement dans le cadre d’une épilepsie réfractaire nous apportent un
certain nombre de données sur les conséquences de la stimulation du nerf
vague au niveau cérébral. En ce qui concerne l’effet anticomitial, des études ont
montré que la SNV provoque une désynchronisation de l’activité corticale et
ainsi empêche l’apparition de l’hypersynchronisation nécessaire à l’élaboration
d’une crise d’épilepsie (schématiquement, une crise d’épilepsie survient lors
d’une décharge synchrone d’une population de neurones) [22]. Des études ont
pu montrer également que la SNV permet une baisse globale de l’excitabilité
corticale [23]. La plupart des études s’accordent sur le fait que la stimulation du
nerf vague a un effet étendu, global sur l’activité neuronale [24]. Par exemple,
des études en TEP montrent une augmentation du débit sanguin dans l’hypo-
thalamus, le thalamus, le cortex insulaire et le cervelet et une baisse du débit au
niveau de l’hippocampe, l’amygdale, le gyrus cingulaire postérieur lors d’une
stimulation du nerf vague [25].
Plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer l’activité anti-épilep-
tique de la SNV. L’activation bilatérale du thalamus serait un marqueur d’effet
anti-épileptique, même si les mécanismes sous-jacents restent mal connus. Le
rôle du noyau du tractus solitaire a aussi été étudié grâce à des micro-injec-
tions d’agonistes et antagonistes GABAergiques et glutamatergiques [26]. Ces
travaux ont montré que la réduction d’activité du noyau du tractus solitaire
était associée à une diminution des crises. Enfi n, des études mettent en évidence
l’implication des neurones de la pars reticulata de la substance noire [27], des
neurones du raphé [28], ainsi que des neurones du locus coeruleus [29]. Toutes
ces structures pourraient donc jouer un rôle important dans les mécanismes
d’action de la SNV dans l’épilepsie mais également dans la dépression. Cepen-

151La stimulation du nerf vague (SNV)
dant, ces résultats encourageants devront être confi rmés et répliqués avant de
permettre une compréhension exhaustive des mécanismes d’action de la SNV
dans le traitement de la pathologie épileptique.
Les études d’imagerie fonctionnelle chez les patients bénéfi ciant d’un traitement
par SNV apportent également un certain nombre d’arguments en faveur d’un
effet antidépresseur de cette technique. On retrouve, en effet, dans ces études,
des corrélations entre les patterns fonctionnels d’activation observés chez les
patients traités par SNV et les patterns observés chez les patients traités par des
traitements antidépresseurs validés (traitement médicamenteux, par exemple).
En témoignent les études en PET évoquées plus haut [25] : celles-ci montrent une
réduction d’activité au niveau de l’amygdale et du gyrus cingulaire, structures
impliquées dans la régulation de l’humeur et dont l’activité diminue au cours
des traitements par antidépresseur inhibiteurs de la recapture de la sérotonine
[30-31].
On peut également étudier les conséquences neurobiologiques de la SNV, notam-
ment en ce qui concerne les systèmes de la sérotonine et de la noradrénaline.
Le rôle très important de ces neuromédiateurs dans la physiopathologie de
la dépression est bien connu. Il faut alors souligner les effets potentiels de la
SNV sur ceux-ci par le biais d’une action sur le noyau du raphé et sur le locus
coeruleus [31].
Par ailleurs, des études animales ont mis en avant les effets de la SNV sur la
plasticité neuronale [32]. Ceux-ci sont notamment caractérisés par une aug-
mentation de l’expression du BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) en
particulier au niveau hippocampique [33]. Cette protéine joue en effet un rôle
critique dans la croissance axonale, la survie neuronale, la plasticité synaptique
et sa production pourrait être affectée par le stress et le cortisol [33]. Le BDNF
serait ainsi impliqué dans de nombreuses conditions pathologiques, y compris
la dépression. Un traitement chronique aux antidépresseurs augmenterait les
concentrations de BDNF dans l’hippocampe [34].
La principale limite qu’il faut souligner ici est le faible nombre d’études en
imagerie fonctionnelle chez des patients traités par stimulation du nerf vague
dans le cadre d’un épisode dépressif majeur. La plupart des données proviennent
d’études dans lesquelles les patients sont pris en charge pour une épilepsie
réfractaire. De plus, dans les travaux se proposant d’étudier le mode d’action de
la SNV chez des patients traités pour dépression, l’analyse est souvent complexe
compte-tenu de la variabilité des traitements antidépresseurs adjuvants utilisés.

152 Apport des neurosciences à la psychiatrie clinique
7On peut cependant faire émerger une idée principale de ces études. Globalement,
les travaux menés en imagerie cérébrale fonctionnelle chez les patients traités
par SNV insistent sur l’importance des modifi cations retrouvées au sein de
régions corticales et limbiques dont l’implication dans la pathologie dépressive
est connue. On retiendra : l’insula, le cortex préfrontal, le cortex temporal, le
thalamus et le cortex cingulaire antérieur. On retrouve, dans certaines études, des
corrélations entre les modifi cations d’activité de certaines structures et l’amé-
lioration clinique. Par exemple, l’augmentation de l’activité du cortex temporal
médial, notamment à gauche, semble corrélée avec l’amélioration clinique au
cours du traitement par SNV évaluée par les échelles de dépression [35, 36].
Enfi n, il paraît indispensable de souligner un résultat très intéressant obtenu par
Kosel, en imagerie par SPECT [37]. Cet auteur montre en effet une augmentation
du débit sanguin au niveau du cortex préfrontal ventrolatéral et dorsolatéral
gauche (Aires de Brodmann 46 et 47) après 10 semaines de traitement par SNV,
ce qui pourrait contribuer à l’effet antidépresseur de ce traitement. Cela peut
être rapproché des postulats sur lesquels se base le traitement par stimulation
magnétique transcrânienne répétée dans la dépression qui vise à corriger le
déséquilibre d’activité au niveau du cortex préfrontal (hypoactivité à gauche/
hyperactivité à droite).
Limites et perspectives
Bien que les données physiopathologiques et les premiers résultats d’études
avant/après soient encourageants, le niveau de preuve d’effi cacité de la SNV
reste faible comme le confi rment les recommandations actuelles sur la place des
traitements par neuromodulation dans le traitement des troubles de l’humeur
(CANMAT, 2009).
Cela s’explique notamment par le manque de données de haut niveau méthodo-
logique publiées dans ce domaine à ce jour. La seule étude contrôlée, randomisée
en double aveugle disponible est celle de Rush en 2005 [14]. Celle-ci incluait 235
patients présentant un épisode dépressif majeur d’intensité sévère (HAMD-24
= 29,2 en moyenne) et traités par SNV ou placebo pendant une durée de 10
semaines. Elle mettait en évidence des effets limités et diffi ciles à interpréter
de la SNV : pas de différence signifi cative entre les 2 groupes pour l’évaluation
symptomatique par l’échelle d’Hamilton mais une différence signifi cative en
faveur du groupe SNV pour l’évaluation avec l’IDS-SR30.

153La stimulation du nerf vague (SNV)
C’est sur les résultats de ce travail notamment, que s’appuient Martin et Mar-
tin-Sánchez pour insister sur le faible niveau de preuve de la SNV dans le trai-
tement de la dépression, dans une méta-analyse publiée en 2011 et identifi ant
687 références mais n’en retenant au fi nal que quatorze [38]. Ils mettent en
avant le fait que la baisse signifi cative des scores de dépression (HDRS) obtenue
chez 31,8 % des patients traités par SNV (p < 0,001) si l’on prend en compte
l’ensemble des études ouvertes est probablement due à un effet placebo. Ils
insistent sur la variabilité des tableaux cliniques de base dans les études ouvertes
pour expliquer les résultats positifs obtenus dans ces essais.
Cependant, un point important de méthodologie de l’étude contrôlée, ran-
domisée de Rush est à rappeler ici. Cet essai évalue l’effet thérapeutique de la
SNV à 10 semaines. Or, comme nous l’avons déjà précisé, les études abordant
l’effet de la SNV dans l’épilepsie mettent en évidence une cinétique de réponse
en faveur d’un effet au long cours de ce traitement [39]. Les travaux menés
dans le cadre de la pathologie épileptique mettent ainsi en évidence un nombre
croissant de patients dits « répondeurs » au cours du temps après mise en place
du traitement par SNV (jusqu’à 43 % après 2 ans de traitement, ce pourcentage
restant stable ensuite) [40]. On peut donc s’attendre à une cinétique de réponse
similaire avec un effet au long cours de la SNV dans la prise en charge de la
dépression. De nombreuses données confi rment cette assertion. Ainsi, l’étude
de Rush incluant 205 patients sur une durée d’un an obtient des résultats tout
à fait intéressants en termes de cinétique de réponse chez les patients traités
par SNV dans le cadre d’une dépression [10]. Cela est largement en faveur d’un
effet tardif, au long cours mais soutenu de la SNV.
Cependant, dans ce contexte, il apparaît indispensable d’envisager des essais
cliniques contrôlés au long cours pour évaluer rigoureusement l’effi cacité thé-
rapeutique et médico-économique de la SNV dans les troubles de l’humeur.
Des études visant à optimiser les paramètres de stimulation sont également
nécessaires. Ces essais, pour le moment très rares dans la littérature, sont extrê-
mement complexes à mettre en œuvre en pratique. Ils posent, en effet, un
certain nombre de problèmes méthodologiques majeurs (maintien du double
aveugle etc.) ainsi que certains questionnements éthiques qu’il convient de ne
pas négliger (caractère invasif du traitement etc .).
Par ailleurs, compte-tenu du caractère invasif de cette technique et de son coût,
on peut s’interroger plus particulièrement sur l’intérêt de défi nir une « popula-
tion-cible » pour ce traitement. Ainsi, compte-tenu de la cinétique de réponse
à la SNV, il pourrait être extrêmement intéressant d’envisager celle-ci dans des
protocoles de traitement d’entretien pour la prise en charge d’épisodes dépressifs
majeurs d’intensité sévère. Dans cette perspective, la SNV pourrait permettre

154 Apport des neurosciences à la psychiatrie clinique
7une diminution de la posologie des traitements antidépresseurs médicamenteux
souvent extrêmement lourds et non dénués d’effets indésirables ou se substituer
à des séances d’électroconvulsivothérapie d’entretien dans les épisodes dépressifs
majeurs récidivants. En effet, dans les cas où des séances répétées au long cours
(dites « séances d’entretien ») sont nécessaires afi n de maintenir une effi cacité
dans le temps, la SNV pourrait constituer un véritable traitement d’entretien.
Cette technique pouvant être associée au traitement par ECT, il serait alors
possible de réaliser un relais pour écarter progressivement les séances d’ECT
d’entretien alors que cela n’était pas possible. Le développement de critères
prédictifs de réponse à la SNV avant implantation aurait alors un intérêt majeur.
Conclusion
Le niveau de preuve de l’effi cacité de la stimulation du nerf vague dans le
traitement de l’épisode dépressif majeur reste limité compte-tenu notamment
des diffi cultés de mise en place d’essais clinique de grande puissance et de bonne
qualité méthodologique.
De nombreux arguments théoriques et cliniques suggèrent un intérêt théra-
peutique signifi catif de cette technique innovante dans le champ des troubles
de l’humeur sévères et résistants.
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