Tratamento da doença de Gaucher: Um consenso brasileiro

Abstract

A doença de Gaucher (DG) é um erro inato do metabolismo do grupo das doenças lisossômicas de depósito, sendo a mais freqüente do referido grupo. É de herança autossômica recessiva, portanto com risco de 25% a cada gestação de casal heterozigoto. A doença é resultante da deficiência da beta-glicosidase ácida ou beta-glicocerebrosidase, que leva ao acúmulo de glicolipídios nos macrófagos principalmente em baço, fígado, medula óssea e pulmão. As manifestações clínicas ou fenotípicas da DG vão depender do grau de deficiência da enzima, existindo três tipos: Tipo I, forma não neuropática, afeta crianças e adultos com hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia, leucopenia e lesões ósseas; Tipo II, forma neuropática aguda, afeta crianças com 4-5 meses com quadro neurológico grave, hepatoesplenomegalia e comprometimento pulmonar e o Tipo III, forma neuropática crônica, afeta crianças e adolescentes com quadro neurológico menos grave que o Tipo II e ainda pode comprometer fígado, baço e ossos. Um grupo de catorze médicos com experiência no tratamento da DG com reposição enzimática realizaram extensa revisão da literatura, confrontaram com os dados evolutivos dos pacientes brasileiros e chegaram a um consenso quanto aos critérios para iniciar o tratamento, a dose da enzima e freqüência das infusões, do acompanhamento ambulatorial, laboratorial e radiológico. O Grupo Brasileiro de Estudos em Doença de Gaucher e outras Doenças de Depósito Lisossômico (GBDDL) tem o objetivo de estabelecer diretrizes para o diagnostico, tratamento e acompanhamento de pacientes com doença de Gaucher no Brasil. Esta iniciativa pioneira visa uniformizar a conduta no país com relação ao tratamento de DG com reposição enzimática, tratamento de alto custo porém de grande eficácia.

Full text

89
Martins AM et al Rev. bras. hematol. hemoter. 2003;25(2):89-95
Artigo/Article
1Ambulatório de Doenças Metabólicas Hereditárias – Universidade Federal de São Paulo.
2Instituto Estadual de Hematologia Arthur de Siqueira Cavalcanti – HEMORIO – Rio de Janeiro-RJ.
3Hemato Oncologia Infantil - Santa Casa de Misericórdia de São Paulo.
4Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina – Universidade Federal de Minas Gerais.
5Unidade de Hepatologia Pediátrica – Instituto da Criança do Hospital das Clínicas – Faculdade de Medicina da USP.
6Centro Geral de Pediatria - Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais (FHEMIG).
7Disciplina de Hemato-Oncologia Infantil do Departamento de Pediatria – Universidade Federal do Paraná.
8Hepatologia Infantil do Hospital da Restauração – Pernambuco.
9Fundação Centro de Hemoterapia e Hematologia do Pará (HEMOPA).
10Serviço de Hematologia do Hospital Evangélico de Londrina – Paraná.
11Departamento de Genética Clínica – Hospital de Clínicas de Porto Alegre – Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
12Serviço de Ortopedia Pediátrica – Hospital Sao Bento – Belo Horizonte – Minas Gerais.
13Serviço de Hematologia e Oncologia do Depto. de Clínica Medica da Fac. de Ciências Médicas da Sta. Casa de São Paulo.
Grupo Brasileiro de Estudos em Doença de Gaucher e outras Doenças de Depósito Lisossômico (GBDDL)
Correspondência para: Ana Maria Martins
Avenida Nove de Julho, 2021/ Apto 133 – Bela Vista – 01313-001 – São Paulo-SP – anamartins.dped@epm.br
Tratamento da doença de Gaucher: um consenso brasileiro
Gaucherdiseasetreatment:abrazilianconsensus
Ana M. Martins1
Clarisse L. Lobo2
Elisa A. P. Sobreira3
Eugenia R. Valadares4
Gilda Porta5
José Semionato Filho6
Mara A. D. Piaonovsky7
Marcelo S. Kerstenetzky8
Maria F. P. Montoril9
Paulo C. Aranda10
Ricardo F. Pires11
Ronald M. V. Mota12
Teresa C. Bortolheiro13
Maria T. M. Paula2
A doença de Gaucher (DG) é um erro inato do metabolismo do grupo
dasdoençaslisossômicasde depósito,sendo amais freqüentedo referi-
do grupo. É de herança autossômica recessiva, portanto com risco de
25% a cada gestação de casal heterozigoto. A doença é resultante da
deficiência da beta-glicosidase ácida ou beta-glicocerebrosidase, que
leva ao acúmulo de glicolipídios nos macrófagos principalmente em
baço, fígado, medula óssea e pulmão. As manifestações clínicas ou
fenotípicas da DG vão depender do grau de deficiência da enzima,
existindo três tipos: Tipo I, forma não neuropática, afeta crianças e
adultos com hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia, leuco-
penia e lesões ósseas; Tipo II, forma neuropática aguda, afeta crianças
com4-5 meses comquadro neurológico grave,hepatoesplenomegalia e
comprometimento pulmonar e o Tipo III, forma neuropática crônica,
afeta crianças e adolescentes com quadro neurológico menos grave
queo TipoII eainda podecomprometer fígado,baço eossos. Umgrupo
de catorze médicos com experiência no tratamento da DG com reposi-
ção enzimática realizaram extensa revisão da literatura, confronta-
ramcom os dados evolutivosdos pacientes brasileiros echegaram a um
consenso quanto aos critérios para iniciar o tratamento, a dose da
enzimae freqüência das infusões,do acompanhamento ambulatorial,
laboratoriale radiológico. O GrupoBrasileiro de Estudos emDoença de
Gaucher e outras Doenças de Depósito Lisossômico (GBDDL) tem o
objetivodeestabelecer diretrizes para odiagnostico, tratamento e acom-
panhamentodepacientescom doença de Gaucher no Brasil.Estainicia-
tivapioneira visa uniformizar a conduta nopaís com relação ao trata-
mento de DG com reposição enzimática, tratamento de alto custo po-
rém de grande eficácia. Rev. bras. hematol. hemoter. 2003;25(2):89-95.
Palavras-chave: Doença de Gaucher; doenças de depósito; Brasil.
Tratamento da Doença de Gaucher.p65 02/07/2003, 20:1489

90
Rev. bras. hematol. hemoter. 2003;25(2):89-95 Martins AM et al
Introdução
Os erros inatos do metabolismo (EIM) re-
sultam da falta de atividade de uma ou mais
enzimas específicas ou defeitos no transporte
de proteínas, e produzem manifestações em
cada órgão, desde a vida fetal à geriátrica.1,2
A incidência acumulativa internacional dos
EIM é de 1:5000 dos recém-nascidos vivos.3
A doença de Gaucher (DG) é um EIM do
grupo das doenças lisossômicas de depósito,
sendo a mais freqüente do referido grupo.2A
herança da doença é autossômica recessiva,
portanto, existe risco de recorrência de 25% a
cada gestação do casal de heterozigotos, e pode
comprometer filhos de ambos os sexos.1
A DG é resultante da deficiência da beta-
glicosidase ácida ou beta-glicocerebrosidase,
que leva ao acúmulo de glicolipídios nos macró-
fagos, principalmente em baço, fígado, medula
óssea e pulmão. A DG ainda pode manifestar-
se no sistema nervoso central por acúmulo de
metabólitos de glicoesfingolipídios endógenos
no tecido cerebral.4
Os macrófagos repletos das inclusões do
substrato têm à microscopia a aparência de “pa-
pel amassado” e são as chamadas células de
Gaucher, que podem ser encontradas em me-
dula óssea, fígado ou baço.5
O Grupo Brasileiro de Estudos em Doen-
ça de Gaucher e outras Doenças de Depósito
Lisossômico (GBDDL) tem o objetivo de esta-
belecer diretrizes para o diagnóstico, tratamen-
to e acompanhamento de pacientes com doen-
ça de Gaucher e outras doenças de depósito
no Brasil. O grupo surgiu por um interesse em
comum de vários especialistas, é formado por
profissionais de área da saúde com experiên-
cia no diagnóstico e tratamento da doença de
Gaucher. Para participar, deve-se entrar em con-
tato com o grupo já estabelecido através do
Fórum DDL (Doença de Depósito Lisossômico
– www.forum-ddl.com.br). Há reuniões perió-
dicas e disponibilidade de membros do grupo
de visitar e dar assessoria aos serviços interes-
sados. O registro brasileiro já existeeéuma
extensão do “Gaucher Registry”, gerenciado
pelo ICGG (International Colaborative Gaucher
Group) e está em atividade no país através dos
coordenadores Dr. Ricardo Pires e Dra. Elisa
Sobreira. As fichas de registro estão disponí-
veis no site www.gaucherregistry.com
Quadro clínico
As manifestações clínicas ou fenotípicas
da DG vão depender do grau de deficiência da
beta-glicosidase ácida e do acúmulo dos glicoli-
pídios, que são variáveis. Existem três fenótipos
descritos da DG:
♦ Tipo 1 (forma não neuropática): Afeta
crianças e adultos, a idade de início dos sinais
e sintomas é muito variável. A apresentação
clínica típica é hepatomegalia, esplenomegalia
levando a hiperesplenismo com progressiva
anemia, trombocitopenia e leucopenia. O qua-
dro é ainda associado à fadiga, cansaço, pleni-
tude gástrica pós-prandial e retardo de cresci-
mento em crianças. O acúmulo de glicocere-
brosídeo na medula óssea leva à osteopenia,
lesões líticas, fraturas patológicas, dor óssea
crônica, crises ósseas, infarto e osteonecrose. É
descrito também uma maior incidência de tu-
mores ósseos nos pacientes com DG. A pro-
gressão do quadro é, em geral, lenta ou variá-
vel, e a sobrevida pode ser normal, na depen-
dência da gravidade das complicações.6,7,8
OtipoIéomais freqüente, correspon-
dendo a 95 % dos casos de DG, tendo uma
incidência de 1:10.000 a 1:20.000.9-11
♦ Tipo 2 (forma neuropática aguda): Afeta
lactentes com 4-5 meses de idade, comprome-
te cérebro, baço, fígado e pulmão. O quadro
neurológico é grave, com múltiplas convulsões,
hipertonia, apnéia e progressivo retardo men-
tal. A incidência descrita é menor que 1:100.000.
A evolução é rápida, com morte nos primeiros
dois anos de vida, em geral pelo envolvimento
pulmonar.6,10
♦ Tipo 3 (forma neuropática crônica): Afeta
crianças e adolescentes, a idade de início é
variável, mas em geral no pré-escolar. Com-
promete cérebro, baço, fígado e ossos. A evo-
lução do quadro neurológico é variável, mas
menos grave que o do tipo II. A incidência des-
Tratamento da Doença de Gaucher.p65 02/07/2003, 20:1490

91
Martins AM et al Rev. bras. hematol. hemoter. 2003;25(2):89-95
crita é menor que 1:100.000. A sobrevida se dá
até a segunda ou terceira década de vida.6,10
Diagnóstico
A suspeita de DG é clínica e o método
definitivo de diagnóstico é a dosagem enzimá-
tica da atividade da beta-glicosidase ácida.2,7,10
Mais de 150 mutações no ácido desoxirri-
bonucleico (DNA), no cromossomo 1 (1q2.1)
têm sido descritas, porém existem hoje sete
alterações nucleotídeas que respondem pela
maioria dos casos. Embora não exista uma per-
feita correlação entre o genótipo (tipo de mu-
tação) e o fenótipo, pelo menos é possível dis-
tinguir a forma não neuropática da neuropática.
A L444P em estado homozigoto (o paciente
recebeu a mesma mutação ou alelo do pai e da
mãe) está mais associada a sintomas neurológi-
cos precoces, podendo observar-se nos tipos
II e III. O alelo N370S está associado com do-
ença não neuropática.6,7,10 É importante realizar
a pesquisa das mutações nos pacientes, pais e
irmãos, para conhecermos melhor a DG no nos-
so meio, fazer previsões de tratamento e reali-
zar um aconselhamento genético mais seguro.3
Critérios de inclusão para o protocolo de
tratamento com reposição enzimática10-12
1. Diagnóstico confirmado de doença de
Gaucher, pela dosagem da atividade enzimática
da beta-glicosidadese ácida em leucócitos.
2. Portador de doença de Gaucher do tipo
I ou III. Nos pacientes do tipo III, o tratamento
deve ser introduzido precocemente, antes de
quadro neurológico grave estar estabelecido.
Além dos critérios1e2descritos acima,
deve estar presente pelo menos uma das situa-
ções abaixo:
♦ Apresentar evidências clínicas de com-
prometimento hepático ou esplênico ou esple-
nectomia prévia
♦ Apresentar anemia com hemoglobina
abaixo de 2 g/dl dos níveis previstos para sexo
e idade
♦ Apresentar plaquetas abaixo de 100.000
/mm3
♦ Apresentar evidência radiológica de do-
ença óssea (osteopenia, deformidade em fras-
co Erlenmeyer, osteoartrose, osteoesclerose,
osteoporose, fratura patológica, necrose assép-
tica) ♦ Apresentar dor óssea ou crises ósseas
♦ Apresentar retardo de crescimento defi-
nido como: crianças com estatura abaixo do per-
centil 3, abaixo do esperado para o potencial
genético da média das alturas dos pais, ou de-
créscimo na velocidade de crescimento.
♦ Apresentar sintomas como dor abdomi-
nal, fadiga, fraqueza ou caquexia e comprome-
timento da qualidade de vida
♦ Comprometimento de outros órgãos (co-
ração, rins e pulmão)
♦ História de irmão/irmã com doença de
Gaucher tipo III com presença de genótipo
idêntico
Tratamento com reposição
enzimática7,10,12-23
♦ Imiglucerase: cada frasco de 200 UI ou
400 UI deve ser reconstituído em 5,1 ml ou
10,2 ml de água destilada respectivamente e
posteriormente diluído em soro fisiológico para
um volume final de 200 ml
♦ Via e freqüência: infusão intravenosa a
cada 14 dias
♦ Dose inicial: de acordo com a classifica-
ção abaixo:
• Crianças e adultos:
– 30 UI/kg de peso corpóreo/por infusão
• Crianças e adultos de alto risco:
– 60 UI/kg de peso corpóreo/por infusão
• Crianças com DG do tipo III
– 120 UI/kg de peso corpóreo/por in-
fusão
♦ Pacientes de alto risco
• Doença óssea em atividade
• Fígado maior do que 2,5 vezes o valor
normal
• Baço maior que 15 vezes o valor normal
• Plaquetas abaixo de 60.000 /mm3ou epi-
sódios de sangramento documentados
• Anemia sintomática ou Hb abaixo ou
igual a 8 g/dL
Tratamento da Doença de Gaucher.p65 02/07/2003, 20:1491

92
Rev. bras. hematol. hemoter. 2003;25(2):89-95 Martins AM et al
• Doença hepática grave
• Doença renal grave
• Limitação funcional grave caracterizada
por doença incapacitante
• Qualquer condição clínica concomitante
que possa exacerbar ou complicar a doença de
Gaucher.
A dose inicial em adultos e crianças de
alto risco deve ser mantida por pelo menos 24
meses, garantindo assim melhora eficaz e pre-
venção de complicações graves seguindo sem-
pre o juízo clínico do médico que acompanha
o paciente.24-27
O cuidado deve ser muito mais intenso
quando o paciente é criança e já apresenta com-
prometimento ósseo, mostrando assim a gravi-
dade de seu quadro; este tipo de doente mere-
ce especial atenção para prevenção de com-
plicações mais graves na vida adulta, que po-
dem levar até a limitação incapacitante.7,13,28
Outra peculiaridade da criança é que ela está
em fase de crescimento e o comprometimento
da estatura final é descrito nos casos não trata-
dos ou tratados com subdoses.14,29
♦ Dose de manutenção:
• Diminui-se a dose nas crianças para até
30 UI/kg de peso por infusão caso tenha havi-
do normalização dos critérios de inclusão.
• Diminui-se a dose nos adultos para até
20 UI/kg de peso por infusão caso tenha havi-
do normalização dos critérios de inclusão.
♦ Critério de melhora para diminuição da
dose:
• Normalização de todos os critérios utili-
zados para sua inclusão
• Melhora na qualidade de vida
Acompanhamento clínico e
laboratorial7,10,13
As avaliações abaixo sugeridas devem ser
realizadas em todos os pacientes com DG em
tratamento com reposição enzimática (TRE) ou
não: ♦ Monitoramento dos pacientes com his-
tória clínica e exame físico a cada 3/6 meses
♦ Hemograma completo, fosfatase ácida
total, enzimas hepáticas a cada 3/6 meses
♦ Avaliação volumétrica do fígado e baço,
preferencialmente por tomografia computado-
rizada ou ressonância magnética; se não for pos-
sível um destes exames, realizar ultra-sonografia
abdominal a cada 12 meses
♦ Avaliação radiológica do esqueleto e/ou
densitometria óssea a cada 12 meses ou a cri-
tério médico. Pode ser realizada, quando pos-
sível, ressonância magnética ponderada T1e
T2do quadril até os joelhos.
O tratamento dos pacientes portadores de
DG, como em outros erros inatos do metabolis-
mo, deve constar de freqüente atualização da
literatura por parte dos profissionais, pois um
grande número de pesquisas vem sendo reali-
zado no mundo visando à qualidade e eficácia
da terapêutica.15
São inúmeros os problemas emocionais e
sociais que os pacientes portadores de doen-
ças raras enfrentam no seu dia a dia e, por esta
razão, devem receber um acompanhamento
multiprofissional, consistindo além do clínico,
do aconselhamento genético periódico, supor-
tes psicológico, fisioterápico e nutricional.30,31
Registro de dados
Deve existir um registro,13,31 como vem
sendo realizado em outros países, com o nome
do médico responsável, de todos os pacientes
portadores de DG, em TRE ou não, porque só
desta forma poderemos conhecer a evolução
de nossos pacientes com ou sem o tratamento
e, a partir destes dados, modificar ou não pro-
tocolos de tratamento e acompanhamento de
acordo com a experiência brasileira.
Comentários adicionais
Quando se trabalha com doenças indivi-
dualmente raras, como são os erros inatos do
metabolismo, devemos sempre buscar o conhe-
cimento básico em textos clássicos, que serão
o início da trilha que nos levará a um melhor
conhecimento da doença.17,18 A literatura cien-
tífica é unânime em reconhecer os benefícios
Tratamento da Doença de Gaucher.p65 02/07/2003, 20:1492

93
Martins AM et al Rev. bras. hematol. hemoter. 2003;25(2):89-95
da TRE nos pacientes portadores de DG,19,32-36
porém existem controvérsias quanto à dose da
enzima recombinante a ser utilizada.20,22,23,25,37-
40 Devido ao custo da enzima, existem inúme-
ros trabalhos tentando mostrar efeitos similares
com baixas doses, porém há falta de rigor nes-
ses relatos, que não separam pacientes graves
de leves, adultos de crianças e até colocam no
estudo portadores de DG que nem têm indica-
ção de fazer a TRE.19-23,32-40 O uso da TRE com
baixas doses em pacientes com DG do tipo I
tem levado ao aparecimento de graves compli-
cações ósseas nos mesmos.41
No futuro, a partir do maior conhecimento
dos pacientes de cada região do mundo e dos
efeitos da TRE a longo prazo, a dose poderá
ser racionalmente individualizada, levando em
conta as necessidades do paciente.
O mais importante é que, ao decidir sobre
o tratamento e acompanhamento do paciente
com DG, o médico avalie os dados disponíveis
na literatura e os resultados da sua experiên-
cia, pesando as vantagens e desvantagens para
a saúde do paciente, mesmo tendo consciência
do alto custo da medicação.
Novas tentativas terapêuticas estão sendo
estudadas42 e é importante que elas sejam incre-
mentadas, para que no futuro nenhum paciente
seja privado de ter uma melhora tão fantástica na
qualidade da sua vida, como a que temos obser-
vado em nossos pacientes com DG que recebem
a TRE, e isto realmente não tem preço.
O Consenso Brasileiro do Tratamento da
Doença de Gaucher deverá ser revisto em 2-3
anos, quando teremos maior experiência ad-
quirida com o acompanhamento dos nossos
pacientes ou quando surgirem novidades na li-
teratura científica quanto à terapêutica da DG
que possa beneficiar nossos pacientes.
Abstract
Gaucher disease is one of the inborn errors of
metabolism from lysossomal storage diseases and the
mostfrequentof this group. Itiss an autosomal recessive
disease with reoccurrence risk of 25% in each
pregnancyof hetrozygotes parents. The disease results
from an b-glucosidase acid or b-glucocerebrosidase
deficiency leading to accumulation of glucolipids
mainly in the spleen, liver, bone marrow, and lung
macrophages.The clinical manifestations of Gaucher
disease depend on the enzyme deficiency level. There
are three types of the disease, namely, Type I,
corresponding to a non-neuropathic form affecting
both adults and children with hepatosplenomegaly,
anemia, thrombocytopenia, leukopenia, and bone
lesions;Type II, corresponding toan acute neuropathic
form affecting 4- to 5-month-old babies with a severe
neurologicalcondition,hepatosplenomegaly, and lung
damage; Type III, corresponding to a chronic
neuropathic formaffecting both childrenand teenagers
with less severe neurological conditions than Type II,
besides being able to cause damage to liver, spleen
andbones. A group of fourteen physicians experienced
in treating Gaucher disease by enzyme replacement
therapy has performed an extensive literature review
on the subject and compared data of the evolution of
Brazilian patients, having reached a consensus as
regards the criteria to start treatment, the enzyme do-
ses and frequency of infusions, as well as medical
evaluationsandlaboratoryandradiologicalmonitoring.
Thepurposeofthis pioneering initiative is to standardize
the conduct within the country, of Gaucher disease
treatmentusing enzyme replacement therapy,which is
anexpensive treatment but withan expressive efficacy.
Rev. bras. hematol. hemoter. 2003;25(2):89-95.
Keywords: Gaucher disease; deposit disease;Brazil.
Referências Bibliográficas
1. Martins AM. Inborn Errors of Metabolism: a clinical
purview. São Paulo Medical Journal/Rev Paul Med
1999;117(6): 251-65.
2. Scriver CR. Foreword IN: Blau N, Duran M, Blaskovics
ME. Physician’s Guide to the Laboratory Diagnosis of
Metabolic Diseases. 3rd ed. Great Britain 1996.
3. Wilcox WR. Inborn Errors of Metabolism. Online
Copyright (C) 1995 World Wide Web URL: http://
www.neonatology.org/syllabus/iem.01.html
4. Cox TM. Gaucher disease: understanding the molecular
pathogenesis of sphingolipidoses. J Inherit Metab Dis
2001;24 (Suppl. 2):106-12.
5. MacElwee M, Tanuos H, Rogers S, Macariola Jr DR,
Staat, MA, Brady RC. Index of suspicion. Pediatr Rev
2001;22(11):388-93.
6. Barranger JA, O’Rourke E. Lessons learned from the
development of enzyme therapy for Gaucher disease.
J Inherit Metab Dis 2001;24 (Suppl. 2): 89-96.
7. Charrow J, Esplin JA, Gribble TJ, Kaplan P, Kolodny EH,
Pastores GM et al. Gaucher Disease: recommendations
on Diagnosis, Evaluation, and monitoring. Arch Intern
Med 1998;158(14):1.754-1.760.
Tratamento da Doença de Gaucher.p65 02/07/2003, 20:1493

94
Rev. bras. hematol. hemoter. 2003;25(2):89-95 Martins AM et al
8. Böhm P, Kunz, W, Horny, H-P, Einsele. Adult Gaucher
disease in association with primary malignant bone
tumors. Cancer 2001;91:457-462.
9. Altarescu G, Schiffmann R, Parker CC, Moore DF, Kreps
C, Brady RO et al. Comparative efficacy of dose regimens
in enzyme replacement therapy of Type I Gaucher
disease. Blood Cells Mol Dis 2000;26(4):285-290.
10. Grabowski GA, Leslie N and Wenstrup R. Enzyme
therapy for Gaucher disease: the first 5 years. Blood
Rev 1998;12(2):115-133.
11. NIH Technology Assessment: Panel on Gaucher Disease
Current issues in diagnosis and treatment. JAMA
1996;275:548-553.
12. Vellodi A, Bembi B, De Villemeur TB, Collin-Husted T,
Erikson A, Mengel E et al. Management of neuropathic
Gaucher disease: A European consensus. J Inherited
Metab Dis 2001;24:319-327.
13. Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, Kolodny EH,
Mistry P, Pastores G et al. The Gaucher Registry:
demographics and disease characteristics of 1698
patients with Gaucher disease. Arch Intern Med.
2000;160(9):2.835-2.843.
14. Kaplan P, Mazur A, Manor O, Charrow J, Espplin J,
Grible TJ et al. Acceleration of retarded growth in
children with Gaucher disease after treatment with
alglucerase. J Pediatr 1996;129:149-153.
15. Hollak CEM, Maas M, Aerts JM. Clinically relevant
therapeutic endpoints in type I Gaucher disease. J Inherit
Metab Dis 2001;24 (Suppl. 2)97-105.
16. Sibille A, Eng CM, Kim SJ, Pastores G, Grabowski GA.
Phenotype/genotype correlations in Gaucher disease
Type I: clinical and therapeutic implications. Am J Hum
Genet 1993;52:1.094-1.101.
17. Beutler E, Grabowski. Gaucher Disease. IN: Scriver CR,
Beaudet AL, Sly WS, Valle D. The Metabolics and
Molecular Basis of Inherited Disease, 8th ed., Vol. III.
3.665 -3.668. New York: McGraw-Hill Publishing
Company. 2001.
18. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM ™. Center
for Medical Genetics, Johns Hopkins University
(Baltimore, MD) and National Center for Biotechnology
Information, National Library of Medicine (Bethesda,
MD), 1997. #230800 Gaucher Disease, Type I World
Wide Web URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/
19. Grabowski GA, Barton NW, Pastores G, Dambrosia JM,
Banerjee TK, McKee MA et al. Enzyme therapy in Type
1 Gaucher disease: Comparative efficacy of mannose-
terminated glucocerebrosidase from natural and
recombinant sources. Ann Intern Med 1995;122:33-39.
20. Pastores GM, Sibille AR, Grabowski GA. Enzyme Therapy
in Gaucher disease Type 1: Dosage efficacy and adverse
effects in 33 patients treated for 6 to 24 months. Blood
1993;82:408-416.
21. Moscicki RA, Taunton-Rigby A. Treatment of Gaucher
disease - Series of letters. N Engl J Med 1993; 328:1.564-
1.568.
22. Hollak AEM, Corssmit EPM, Aerts JMFG, Endert E,
Sauerwein P, Romijn JA et al. Differential effects of
enzyme supplementation therapy on manifestations
of Type 1 Gaucher disease. Am J Med 1997;103:185-
191.
23. Ida H, Rennert OM, Kobayashi M, Eto Y. Effects of
enzyme replacement therapy in thirteen Japanese
pediatric patients with Gaucher disease. Eur J Ped 2001;
160:21-25.
24. Rosenthal DI, Doppelt SH, Mankin HJ, Dambrosia JM,
Xavier Rj, McKusick KA et al. Enzyme replacement
therapy for Gaucher Disease: skeletal responses to
macrophage-targeted glucocerebrosidase. Pediatrics
1995;96(4):629-637.
25. Hermann G, Pastores GM, Abdelwahab LF, Lorberboym
Am. Gaucher disease: assessment of skeletal
involvement and therapeutic responses to enzyme
replacement. Skeletal Radiol 1997; 26:687-696.
26. Rodrigue SW, Rosenthal DI, Barton NW, Zarakowiski
D, Mankin HJ. Risk factors for osteonecrosis in patients
with type 1 Gaucher’s Disease. Clin Orthop Rel Res
1998;362:201-207.
27. Ida H, Renert OM, Kato S, Ueda T, Oishi K, Maekawa,
K, Ero Y. Severe skeletal complications in Japanese
patients with Type 1 Gaucher disease. J Inherited Metab
Dis 1999;22:63-73.
28. Ashkenazi A, Zairov R, Matoth Y. Effect of splenectomy
on destructive bone changes in children with chronic
(Type I) Gaucher disease. Eur J Pediatr 1986;145:138-
141.
29. Kauli R, Zaizov R, Lazar L, Pertzelan A, Laron Z, Ma
AG et al. Delayed growth and puberty in patients with
Gaucher Disease Type 1: natural history and effect of
splenectomy and/or enzyme replacement therapy. Isr
Med Assoc J 2000;2:158-163.
30. Martins AM, D’Almeida V, Tavares FM, Oliveira RB,
Macedo DM*, Aoki M et al. Características de um am-
bulatório geral de doenças metabólicas hereditárias.
Artigo eletrônico, 1(4) - Online 1999 - World Wide Web
URL: http://www.brazilpednews.org.br
31. Giraldo P, Pocovi M, Perz-Calvo JI, Rubio-Felix D and
Giralt M. Report of the Spanish Gaucher’s Disease
registry: clinical and genetic characteristics. Hematologica
2000;85(8):792-799.
32. Barton NW, Furbish FS, Murray GJ, Garfield M, O’Brady
R. Therapeutic response to intravenous infusions in a
patient with Gaucher disease. Proc Natl Acad Sci 1990
87:1.913-1.916.
33. Beutler E, Kay A, Saven A, Garver P, Thurston D, Dawson
A, Rosenbloom B. Enzyme replacement for Gaucher
disease. Blood 1991;78:1.183-1.189.
34. Parker RI, Barton NW, Read EJ, O’Brady R. Hematologic
improvement in a patient with Gaucher disease on long
term enzyme replacement therapy: evidence for
decreased splenic sequestration and improved red
blood cell survival. Amer J Hematol 1991;38:130-137.
Tratamento da Doença de Gaucher.p65 02/07/2003, 20:1494

95
Martins AM et al Rev. bras. hematol. hemoter. 2003;25(2):89-95
35. Barton NW, Brady, RO, Dambrosia J, Di Bisceglie AM,
Doppelt, SH hill SC et al. Replacement therapy for
inherited enzyme deficiency - macrophage-targeted
glucocerebrosidase for Gaucher’s disease. N Engl J Med
1991;324:1.464-170.
36. Beutler E. Gaucher disease: New molecular Approaches
to diagnosis and treatment. Science. 1992 256:794-799.
37. Figueroa ML, Rosenbloom BE, Kay AC, Garver P,
Thurston DW, Koziol JA et al. A less costly regimen of
alglucerase to treat Gaucher’s disease. N Engl J Med
1992;327:1.632-1.636.
38. Beutler E, Demina A, Laubscher K, Garver P, Gelbart T,
Balicki D et al. The clinically course of treated and
untreated Gaucher disease. A study of 45 patients.
Blood Cells Mol Dis 1995;21:86-108.
39. Zimran A, Elstein D, Kannai, R Zevin S, Hadas-Halpern,
Levy-Lahad, E. Low dose enzyme replacement therapy
for Gaucher’s disease: effects of age, sex, genotype,
and clinical features on responses to treatment. Amer J
Med 1994;97:3-13.
40. Elstein D, Hadas-Halpern I, Itzchaki M, Lahad A,
abrahamov A and Zimran A. Effect of low dose enzyme
replacement therapy on bones in Gaucher disease
patients with severe skeletal involvement. Blood Cells
Mol Dis 1996;22:104-111.
41. Desnick RJ. Personal Communication, Feb 2002.
42. Cox T, Lachman R, Hollak C et al. Novel oral treatment
of Gaucher’s disease with N-butydeoxynojirimycin
(OGT 918) to decrease substrate biosynthesis. Lancet
2000;355(9214):1.481-1.485.
Recebido:20/07/02
Aceito:15/12/02
Tratamento da Doença de Gaucher.p65 02/07/2003, 20:1495