Tessuto adiposo e infiammazione sistemica

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Indirizzo per la corrispondenza
Dott. Edoardo Dalla Nora
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Sezione di Medicina Interna, Gerontologia
e Nutrizione Clinica
Università di Ferrara
Via Savonarola, 9 - 44100 Ferrara
E-mail: dlldrd@unife.it
APPROFONDIMENTI FISIOPATOLOGICI
TESSUTO ADIPOSO
E INFIAMMAZIONE SISTEMICA
EDOARDO DALLA NORA, LUCA TESTONI, GIOVANNI B. VIGNA,
FRANCESCA DI VECE, ANGELA PASSARO
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Sezione di Medicina Interna,
Gerontologia e Nutrizione Clinica, Università di Ferrara
Introduzione
Nelle ultime decadi si è assistito ad un
preoccupante aumento nei paesi industria-
lizzati dell’incidenza e prevalenza dell’obe-
sità e del soprappeso. L’obesità quasi in-
variabilmente si associa ad altri fattori di
comorbilità come il diabete, la dislipide-
mia, ed in ultimo la malattia cardiovasco-
lare che costituisce una delle principali
cause di morte nei paesi industrializzati ed
una delle più importanti voci in termini di
costi per la salute pubblica. Numerose evi-
denze sperimentali hanno dimostrato che
l’obesità, in particolare quella viscerale, è
caratterizzata da uno stato di infiammazio-
ne cronica di basso grado (1, 2) che con-
tribuisce allo sviluppo delle complicanze
associate all’eccesso ponderale.
Per decenni il tessuto adiposo è stato
considerato un organo che passivamen-
SOMM ARIO
Numerose evidenze sperimentali hanno dimostrato che l’obesità, in particolare quella viscerale, è
caratterizzata da uno stato di infiammazione cronica di basso grado.
Di fronte ad un cronico eccesso di nutrienti il tessuto adiposo va incontro a modificazioni di tipo
adattativo tese a soddisfare le esigenze metaboliche. Parallelamente all’ipertrofia degli adipociti si
assiste ad una modificazione di tipo funzionale dell’adipocita caratterizzata da un alterato pattern
di secrezione delle adipochine. L’organo adiposo in toto va incontro inoltre a modificazioni nella
composizione cellulare, incluse alterazioni nel numero, fenotipo e localizzazione di cellule stromali
e del sistema immunitario. Il tessuto adiposo dei soggetti obesi, ed in particolare dei soggetti obesi
con disfunzione metabolica, è caratterizzato dalla presenza di un infiltrato infiammatorio con ma-
crofagi attivati, linfociti T e adipociti disfunzionanti. Questa condizione si traduce in un aumento
dell’espressione e della secrezione di adipochine ad azione pro infiammatoria in grado di deter-
minare a livello sistemico uno stato di infiammazione di basso grado, di peggiorare la sensibilità
insulinica e di contribuire allo sviluppo delle complicanze metaboliche e cardiovascolari associate
all’obesità. L’insieme delle evidenze raccolte negli ultimi anni ha rivelato che l’alterazione del cross
talk tra adipociti e cellule del sistema immunitario è fondamentale nel determinare l’infiammazione
a livello del tessuto adiposo. La comprensione di questo complesso network cellulare potrà fornire
nuovi target molecolari per il trattamento dell’obesità e delle sue complicanze.
Parole chiave: tessuto adiposo, infiammazione.

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te accumula, sotto forma di trigliceridi,
l’eccesso di energia introdotta con gli ali-
menti. Tale visione è stata completamente
sovvertita dagli studi compiuti negli ultimi
anni che hanno dato all’adipocita ed al tes-
suto adiposo la dignità di un nuovo organo
endocrino in grado di secernere numero-
se sostanze bioattive (3, 4).
Il tessuto adiposo è in grado di rispon-
dere a stimoli di derivazione centrale e a
fattori circolanti, integrando quindi segna-
li da altri organi e rispondendo mediante
la secrezione di un gran numero di sostan-
ze metabolicamente attive che globalmen-
te costituiscono le adipochine o adipocito-
chine.
Alla famiglia delle adipocitochine ap-
partengono proteine ma anche molecole
non proteiche che possono avere effetti su
diversi organi e processi fisiologici come
sulle funzioni endocrine, sul bilancio ener-
getico, sul sistema cardiovascolare e sul
sistema immunitario.
Negli ultimi anni sono state identificate
nuove sostanze, secrete dal tessuto adipo-
so, in grado di promuovere l’infiammazio-
ne ma anche di molecole ad azione anti-in-
fiammatoria e con un effetto benefico sulle
complicanze metaboliche dell’obesità.
Il tessuto adiposo deve quindi essere
visto come un organo che attivamente
partecipa a numerosi processi fisiologici,
in grado di “comunicare” con altri organi
ed influenzarne la funzione. Allo stesso
modo è comprensibile come lo stesso tes-
suto adiposo, quando mal funzionante, sia
in grado di compromettere la funzionalità
di altri organi.
Adiposopatia e infiammazione
del tessuto adiposo
L’obesità si associa ad uno stato cronico
di infiammazione sistemica di basso gra-
do: i soggetti obesi sono caratterizzati da
elevati livelli di proteina C reattiva (PCR)
circolante (5) ed elevati livelli di PCR e
IL 6 predicono lo sviluppo di diabete (6).
Analogamente soggetti sottoposti ad un
programma multidisciplinare finalizzato
al calo ponderale mostrano una parallela
riduzione dei livelli circolanti di PCR e IL6
(7).
Di fronte ad un eccessivo introito di
energia, l’adipocita è in grado di imma-
gazzinare lipidi andando incontro a mo-
dificazioni di dimensioni drammatiche a
seconda delle esigenze metaboliche. Tale
aumento di dimensioni non comporta una
sola modificazione morfologica dell’adipo-
cita ma anche alterazioni di tipo funzionale
con una modificazione del pattern di se-
crezione delle adipochine. Parallelamente
a queste modificazioni di tipo funzionale
l’“organo adiposo” in toto va incontro a
modificazioni nella composizione cellula-
re, incluse alterazioni nel numero, fenoti-
po e localizzazione di cellule stromali e del
sistema immunitario.
L’adiposopatia (adiposopathy o sick
fat) è definita come una condizione pato-
logica del tessuto adiposo e dell’adipocita
caratterizzata da alterazioni anatomiche,
strutturali e funzionali che contribuiscono
allo sviluppo delle comorbilità associate
all’obesità (e.g. diabete, ipertensione, di-
slipidemia, steatosi epatica).
Sebbene il tessuto adiposo sia preva-
lentemente formato da adipociti, altri tipi
cellulari rivestono un ruolo chiave nella
funzione e struttura del tessuto adiposo
come pre-adipociti, macrofagi, fibroblasti
e cellule vascolari. In condizioni di obesità,
nell’animale da esperimento e nell’uomo,
il tessuto adiposo appare infiltrato da un
gran numero di macrofagi. L’entità di tale
infiltrato correla direttamente con il grado
di adiposità e con lo stato di infiammazio-
ne sistemica mentre correla inversamente
con la sensibilità insulinica (8, 9). L’infiltra-

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to macrofagico appare maggiore nel tessu-
to adiposo viscerale, rispetto al tessuto adi-
poso sottocutaneo (10), in accordo con la
stretta correlazione che esiste tra questo
distretto e le complicanze metaboliche as-
sociate all’obesità. Un drastico calo ponde-
rale, come quello ottenuto con la chirurgia
bariatrica, risulta in una significativa ridu-
zione del numero di macrofagi nel tessuto
adiposo ed in una riduzione dei fattori pro-
infiammatori circolanti (11).
Da un punto di vista fisiopatologico di-
versi meccanismi possono giocare un ruo-
lo nel determinare l’infiltrato macrofagico.
La morte adipocitaria, determinata da ne-
crosi semplice o da fenomeni apoptotici,
costituisce di per sé uno stimolo all’attività
fagocitica mediata dai macrofagi: in effet-
ti, a livello istologico, i macrofagi si ac-
cumulano intorno agli adipociti necrotici
nel tessuto adiposo di animali e soggetti
obesi in strutture simili a corona (crown
like structures) (12). La presenza di que-
ste crown like structure potrebbe riflettere
uno stato proinfiammtorio dovuto, almeno
in parte, a una ridotta capacità del macro-
fago di “ripulire” il tessuto adiposo dalle
cellule apoptotiche. In accordo con questa
ipotesi Pajvani et al., utilizzando modelli
transgenici di lipoatrofia, hanno osservato
che nel tessuto adiposo di questi animali,
parallelamente ad una massiva apoptosi
adipocitaria, si assiste ad un rapido accu-
mulo di macrofagi (13). Un secondo mec-
canismo fisiopatologico attraverso il quale
viene a formarsi l’infiltrato macrofagico
è costituito dall’attività chemiotattica: vi
sono numerose evidenze che dimostra-
no un ruolo della via MCP-1/CCR2 nel
determinare l’accumulo di monociti nel
tessuto adiposo, in corso di obesità (14,
15). Anche la vascolarizzazione del tes-
suto adiposo sembra svolgere un ruolo
fondamentale nella genesi dell’infiltrato
infiammatorio: l’obesità si associa ad una
rarefazione della vascolarizzazione del tes-
suto adiposo con una conseguente ipossia
tessutale (16). Questo stato di ischemia
relativa potrebbe contribuire ad innescare
una serie di risposte infiammatorie come
conseguenza di una necrosi adipocitaria
indotta dall’ischemia e al conseguente re-
clutamento di macrofagi. Inoltre l’obesi-
tà si associa ad una down regolazione di
fattori anti-infiammatori come l’adiponec-
tina e ad una up-regolazione di fattori pro-
infiammatori che attivano l’endotelio ed
inducono la disfunzione endoteliale (17).
Un ultimo meccanismo in grado di in-
nescare i processi infiammatori a livello
del tessuto adiposo è costituito dal flusso
di acidi grassi liberi (FFA). Sebbene il tes-
suto adiposo non sia generalmente consi-
derato un target di lipotossicità, un ecces-
sivo afflusso di FFA o un’eccessiva lipolisi
espongono l’adipocita ad un eccessivo ca-
rico di acidi grassi. Gli FFA possono lega-
re il complesso TLR4, attivando la risposta
infiammatoria (18).
In questo complesso rimodellamento
del tessuto adiposo in corso di obesità,
non solo l’adipocita va incontro a modifica-
zioni morfologiche e funzionali. I macro-
fagi presenti a livello del tessuto adiposo
infiammato sono fenotipicamente molto
differenti rispetto ai macrofagi residen-
ti nel tessuto adiposo normale. Nel 2007
Saltiel et. al. (19) hanno evidenziato che
l’obesità si associa alla “polarizzazione”
dei macrofagi da un fenotipo antinfiam-
matorio M2, attivato in maniera alternati-
va e tipicamente presente in condizioni di
bilancio energetico negativo, ad un feno-
tipo M1, attivato in maniera classica, con
caratteristiche pro infiammatorie. Recenti
studi hanno inoltre evidenziato la presen-
za di cellule T a livello del tessuto adiposo
che potrebbero essere coinvolte nel de-
terminare la polarizzazione del macrofago
verso uno specifico fenotipo. Feuerer et

Tessuto adiposo e infiammazione sistemica
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al. (20) hanno evidenziato che nel tessuto
adiposo del topo magro sono abbondante-
mente rappresentati linfociti T CD4+ che
sembrano svolgere una azione protettiva,
inibendo i macrofagi pro infiammatori. Al
contrario, la presenza di linfociti T CD8+
e fattori correlati ai Th1 possono promuo-
vere il reclutamento di macrofagi e la loro
polarizzazione verso un fenotipo pro in-
fiammatorio (21).
Il tessuto adiposo contiene inoltre fibro-
blasti che rivestono un importanza fon-
damentale nella produzione della matrice
extracellulare. Recenti evidenze mostrano
come in corso di adiposopatia i compo-
nenti della matrice vengano prodotti in
eccesso; tale fattore potrebbe peggiorare
la disfunzione del tessuto adiposo interfe-
rendo con l’espansione degli adipociti (22)
e numerose evidenze sperimentali sugge-
riscono che l’espansibilità dell’adipocita
possa svolgere un ruolo chiave nel preve-
nire le complicanze metaboliche associa-
te all’obesità e a fenomeni di lipotossicità
(23). L’insieme di queste evidenze sug-
gerisce che una corretta “comunicazione
intracellulare” è fondamentale per il cor-
retto funzionamento del tessuto adiposo.
Infiammazione e adipochine
A partire dalla fine degli anni ’80 sono
state identificate numerose sostanze, se-
crete dal tessuto adiposo, in grado di pro-
muovere l’infiammazione ma anche mo-
lecole ad azione anti-infiammatoria e con
un effetto benefico sulle complicanze me-
taboliche dell’obesità. La complessa archi-
tettura del tessuto adiposo, comprendente
diversi tipi cellulari, e le modificazioni a
cui va incontro il tessuto adiposo in corso
di obesità, rendono tuttavia difficile deci-
frare se alcune delle adipochine ad azione
infiammatoria vengano espresse prevalen-
temente a livello adipocitario o piuttosto a
livello delle cellule dell’infiltrato infiamma-
torio.
Il classico ormone di derivazione adipo-
citaria è la leptina, clonata nel 1994 (24).
Questo ormone è secreto in maniera pro-
porzionale alla massa grassa totale. Evi-
denze sperimentali mostrano che la lepti-
na aumenta la produzione di TNF e IL6 da
parte dei monociti e stimola la produzione
di CC- chemokines ligands (CCL3, CCL4
e CCL5) da parte dei macrofagi attraver-
so l’attivazione del signaling JAK2-STAT3
(25). Inoltre la leptina sembra in grado di
polarizzare i linfociti T verso un fenotipo
Th1 a sfavore del fenotipo Th2 (26).
La resistina è una proteina dimerica
secreta dal tessuto adiposo, inizialmen-
te identificata nelle cellule 3T3-L1 (27). I
livelli di resistina correlano con la massa
di tessuto adiposo e con i livelli di insuli-
no resistenza, in modelli murini di obe-
sità su base genetica o indotti dalla dieta
(27). L’infusione di resistina è in grado di
determinare una marcata insulino-resi-
stenza a livello epatico nel topo (28), tut-
tavia l’esatto meccanismo di azione della
resistina non è noto e gli studi prodotti
fino ad ora non sono conclusivi. È stato
ipotizzato un possibile effetto diretto della
resistina sulla funzione endoteliale: usan-
do come modello di cellule endoteliali di
safena umana Verma et al. (29) hanno os-
servato che la resistina è in grado di pro-
muovere il rilascio di endotelina-1 e di au-
mentare l’espressione di VCAM-1 e della
monocyte chemoattractant chemokine-1
(MCP-1) mentre sembra ridurre l’espres-
sione del TNF- receptor associated fac-
tor 3 (TRAF3), un inibitore del signalling
del CD40. Altri autori hanno dimostrato
che la resistina è in grado di promuovere
l’espressione di VCAM-1, ICAM-1 e della
pentraxin 3, un marker di infiammazione
che mostra una alta omologia con la pro-
teina C reattiva (30).

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La visfatina (già nota come pre B cell
colony enhancing factor) è stata inizial-
mente identificata come un modulatore
della differenziazione dei linfociti B. Suc-
cessivamente è stata identificata come una
adipochina, attivamente prodotta e secreta
dal tessuto adiposo e in particolare dal tes-
suto adiposo viscerale (31). L’espressione
della visfatina correla con l’adiposità visce-
rale nell’uomo e in modelli animali di obe-
sità e i suoi livelli sono stati riscontrati au-
mentati nei soggetti obesi e diabetici (32).
Le sue concentrazioni correlano inoltre
positivamente con IL6 e PCR (33).
La RBP4 è una proteina responsabi-
le del trasporto del retinolo (vitamina A)
nell’organismo secreta dal fegato ma an-
che dall’adipocita (34). La RBP4 sembra
svolgere un ruolo nel metabolismo gluci-
dico come dimostrato dalla riduzione della
sensibilità insulinica indotta dalla sua som-
ministrazione, nel topo (34). Nell’uomo
elevati livelli di RBP4 si associano alla pre-
senza di alterazioni metaboliche inquadra-
bili nel contesto della sindrome metaboli-
ca (35); inoltre, in condizioni di obesità, la
RBP4 appare un marker di obesità visce-
rale e di infiammazione sistemica (36).
Il TNFa è una citochina pro infiamma-
toria prodotta principalmente dai monoci-
ti e dai macrofagi e svolge un ruolo cen-
trale nell’infiammazione e nelle malattie
autoimmuni. L’espressione del TNF è au-
mentata nel tessuto adiposo di modelli ani-
mali di obesità e di diabete tipo 2 (37) e la
neutralizzazione del signalling del TNF in
Figura 1 - Rappresentazione schematica delle modificazioni del tessuto adiposo in corso di obesità.

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animali obesi comporta un miglioramento
della sensibilità all’insulina. A livello mo-
lecolare il TNF attenua la fosforilazione
insulino-mediata di IRS1 nel muscolo e nel
tessuto adiposo, promuovendo la insulino-
resistenza (38). I livelli di TNF sono au-
mentati nel tessuto adiposo nel plasma de-
gli individui obesi e la riduzione del peso
corporeo in questi individui si traduce in
una riduzione dell’espressione di TNF
(39). Gli studi clinici sull’uomo che han-
no testato la possibilità di inibire il TNF
per migliorare la sensibilità insulinica non
sono tuttavia conclusivi e la somministra-
zione di agenti anti-TNF a pazienti con dia-
bete di tipo 2 ha portato a una riduzione
dei marcatori di infiammazione sistemica
senza un miglioramento della sensibilità
insulinica (40). Anche IL 6 è una citochi-
na infiammatoria che può essere coinvolta
nell’insulino-resistenza associata all’obesi-
tà. I livelli plasmatici di IL 6 appaiono au-
mentati nei soggetti obesi (7), si riducono
dopo calo ponderale (41) e sembrano pre-
dire la possibilità di sviluppare il diabete
(6). Tuttavia il ruolo di IL 6 nell’insulino
resistenza rimane controverso: IL 6 può
sopprimere l’azione dell’insulina sull’epa-
tocita attraverso un meccanismo mediato
dall’espressione di SOCS3 (42) ma anche
il topo knock out per IL 6 mostra insulino-
resistenza (43).
IL 18 è una citochina pro infiammato-
ria, prodotta anche dal tessuto adiposo, i
cui livelli sierici sono aumentati negli indi-
vidui obesi e si riducono dopo calo ponde-
rale (44). Elevati livelli di IL 18 sono inoltre
stati riscontrati nella placca ateroscleroti-
ca nell’uomo e potrebbero essere un mar-
ker di placca “instabile” (45). Il ruolo di
IL 18 tuttavia, rimane controverso: l’ove-
respressione di IL 18 nel ratto risulta in
una aumentata espressione di molecole di
adesione endoteliale e infiltrazione macro-
fagica della parete vascolare (46) mentre i
topi deficitari di IL 18 appaiono iperfagici
e hanno caratteristiche metaboliche che
richiamano la sindrome metabolica (47).
Un’altra adipochina recentemente iden-
tificata è la lipocalin2, un membro della
superfamiglia delle lipocalin proteins, che
include anche la RBP4 (48). Le lipocalins
legano e trasportano varie molecole li-
pofiliche come retinoidi, acido arachido-
nico e steroidi. La lipocalin 2 è espressa
abbondantemente nel tessuto adiposo di
soggetti obesi (49) e la sua espressione è
indotta da stimoli infiammatori attraver-
so l’attivazione del fattore nucleare-KB
(NFKB) (50). Modelli animali deficitari di
lipocalin 2 mostrano un aumentata sensi-
bilità insulinica (51); questo più favorevole
profilo metabolico è stato attribuito all’ini-
bizione del’arachidonato 12-lipoxigenasi,
un enzima correlato all’infiammazione e
all’insulino-resistenza. Recenti evidenze
hanno dimostrato che anche l’ANGPTL2
(angiopoietin-like protein 2) svolge la fun-
zione di una adipochina e promuove l’in-
fiammazione e l’insulino-resistenza (52). I
livelli di ANGPTL2 sono elevati nel plasma
e nel tessuto adiposo in topi obesi; inoltre
i livelli circolanti di ANGPTL2 correlano
positivamente con l’adiposità, i markers
di insulino resistenza e con i livelli circo-
lanti di PCR, nell’uomo. La delezione di
ANGPTL 2 porta a una riduzione dell’in-
fiammazione, con una down regolazione
delle citochine pro infiammatorie e un mi-
glioramanto del profilo metabolico nei topi
resi obesi con una dieta ipercalorica. Al
contrario l’attivazione costitutiva nel tes-
suto adiposo comporta un peggioramento
dell’infiammazione e della resistenza insu-
linica. L’ANGPTL2 innesca una cascata in-
fiammatoria a livello delle cellule endote-
liali, attraverso le integrine, promuovendo
il rimodellamento dei vasi sanguigni e la
chemiotassi dei macrofagi (52).
L’espressione di CCL2 o MCP1 appare

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elevata nel tessuto adiposo, in diversi mo-
delli murini di obesità, ma anche nell’uo-
mo (53). Nel topo, elevati livelli di CCL2,
originati dal tessuto adiposo, sono suffi-
cienti ad innescare, a livello del tessuto
adiposo, il reclutamento dei macrofagi e
l’infiammazione e parallelamente a peg-
giorare la tolleranza glucidica e la sensibi-
lità insulinica (14).
In accordo con queste osservazioni, la
delezione di CCL2 protegge il topo dall’in-
fiammazione del tessuto adiposo e dalle
alterazioni metaboliche che conseguono
alla somministrazione di una dieta ricca
di grassi. Analogamente la delezione nel
topo di CCR2 (CC chemokine receptor 2),
il recettore di CCL2, comporta una curva
di accrescimento sovrapponibile a quella
dei topi wild type, tuttavia il topo KO non
mostra segni di infiammazione del tessuto
adiposo e mantiene la sensibilità insulini-
ca, dopo dieta ad alto contenuto di grassi
(15).
CXCL5 è secreta dai macrofagi all’in-
terno della frazione vascolo-stromale e
appare correlata all’infiammazione del tes-
suto adiposo e all’insulino resistenza (54).
I livelli circolanti di CXCL5 sono più ele-
vati negli obesi insulino resistenti, rispet-
to agli obesi metabolicamente “normali”;
inoltre i livelli di CXCL5 si riducono dopo
alcune settimane di restrizione calorica. A
livello molecolare CXCL5 interferisce con
il signalling insulinico attraverso l’attiva-
zione della via di JAK-STAT attraverso il
suo recettore CXC-chemokine receptor 2
(CXCR2). La somministrazione di anticor-
pi anti CXCL5 migliora la sensibilità insuli-
nica in differenti modelli animali di obesi-
tà; inoltre la delezione del gene di CXCR2
migliora la sensibilità insulinica nel topo
sottoposto a dieta ricca di grassi (54).
Oltre alle molecole pro infiammatorie, il
tessuto adiposo produce alcune molecole
ad azione antinfiammatoria come l’adipo-
nectina, e SRFP5, più recentemente iden-
tificata come una adipochina.
L’adiponectina è un ormone multime-
rico che circola a livelli che sono inversa-
mente correlati con la massa del tessuto
adiposo. Una volta sintetizzata l’adiponecti-
na forma trimeri e successivamente oligo-
meri formati da 4 a 6 trimeri. Al contrario
della leptina, i livelli circolanti di adiponec-
tina correlano con la sensibilità insulinica
in modelli murini di obesità ed insulino
resistenza sia genetici che correlati alla
dieta (55). Nei soggetti obesi i livelli cir-
colanti di leptina sono ridotti rispetto agli
individui magri (56). Inoltre le produzione
di adiponectina è inibita da stimoli di tipo
infiammatorio come IL 6 e TNF (3) ma
anche dall’ipossia e dallo stress ossidativo
(57).
Diverse evidenze cliniche supportano
un ruolo dell’adiponectina nelle compli-
canze metaboliche associate all’obesità:
i suoi livelli correlano inversamente con
il tessuto adiposo viscerale, i suoi livelli
sono ridotti nei diabetici e inoltre i sogget-
ti con elevati livelli di adiponectina risul-
tano protetti dallo sviluppo di diabete tipo
2 (3). Il ruolo protettivo dell’adiponectina
nei confronti delle complicanze metaboli-
che dell’obesità è ben supportato da nu-
merose evidenze sperimentali in modelli
murini di delezione o overespressione del
gene dell’adiponectina.
Gli effetti dell’adiponectina sembrano
mediati da un’aumentata capacità di ossi-
dare gli acidi grassi in muscolo e fegato,
probabilmente attraverso l’attivazione del-
la AMP-activated protein kinase (AMPK)
(58) con conseguente riduzione dell’ ac-
cumulo ectopico di trigliceridi in questi
organi. Diversi studi hanno investigato
l’associazione tra adiponectina e markers
di infiammazione. I livelli plasmatici di adi-
ponectina correlano inversamente con i li-
velli di PCR nei pazienti diabetici e obesi e

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bassi livelli di adiponectina sono associati
con elevati livelli di PCR in soggetti sani e
non obesi (3, 59). Il TNF, le cui concentra-
zioni sono aumentate nell’obesità e negli
stati di insulino resistenza, è in grado di
ridurre la produzione di adiponectina (60).
Specularmente l’adiponectina sembra in
grado di inibire la produzione e l’attività
del TNFa (61) e il topo KO per l’adipo-
nectina presenta elevati livelli circolanti di
TNFa. Diversi studi hanno riportato per
l’adiponectina anche un possibile effetto
diretto a livello della parete vasale.
L’adiponectina possiede una attività
antinfiammatoria e può modulare in ma-
niera negativa il processo aterosclerotico.
L’adiponectina può inibire l’espressione
di alcune molecole di adesione come la
vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-
1), E- selectina e intracellular adhesion
molecular-1 (ICAM-1). L’adiponectina si
è dimostrata in grado di ridurre la quan-
tità di proteina e l’espressione dei relativi
mRNA in cellule endoteliali (62).
Recentemente è stata identificata
SFRP5, una nuova adipochina con pro-
prietà antiinfiammatorie, che mostra un
effetto benefico sulla disfunzione meta-
bolica associata all’obesità (63). SFRP5 si
comporta come un modulatore solubile,
in grado di sequestrare proteine WNT,
prevenendone il legame con i loro recet-
tori. SFRP5 è molto espressa nel tessuto
adiposo bianco, dei roditori, tuttavia si pre-
senta down regolata nel tessuto adiposo di
roditori obesi come nel tessuto adiposo
viscerale di soggetti obesi con insulino re-
sistenza e infiammazione del tessuto adi-
poso (63). WNT5a, che è antagonizzato da
SFRP5, risulta up regolato nei depositi di
grasso e il rapporto WNT5a/SFRP5 appa-
re aumentato nell’obesità. WNT5a svolge
Figura 2 - Cross talk tra adipociti e macrofagi. SFRP5 si compor ta come un modulatore solubile, in grado
di sequestrare proteine WNT, prevenendone il legame con i loro recettori. SFRP5 è espressa nel tessuto
adiposo bianco. WNT5a svolge un ruolo in una varietà di disordini infiammatori.

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un ruolo in una varietà di disordini infiam-
matori (64). Topi in cui manca SFRP5 pre-
sentano una riduzione della sensibilità in-
sulinica e segni di steatosi epatica rispetto
ai topi di controllo (63). Il peggioramento
della disfunzione metabolica indotta dalla
mancanza di SFRP5 è inoltre associato ad
un aumentato accumulo di macrofagi e
una aumentata produzione di citochine in-
fiammatorie (come TNF e IL 6), nel tessu-
to adiposo. Inoltre JUN N-terminal kinase
1 (JNK1), un target a valle della via non
canonica di attivazione di WNT, è attivato
nel tessuto adiposo dei topi deficitari di
SFRP5, dopo dieta ipercalorica. Evidenze
in vitro mostrano che la sovraespressione
di SFRP5 inibisce la fosforilazione di JNK1
via WNT5a nel tessuto adiposo e nei ma-
crofagi, inibendo in quest’ultimo la produ-
zione di citochine pro infiammatorie. Inol-
tre, la delezione di JNK1 in topi deficitari
di SFRP5, ripristina la ridotta sensibilità
insulinica e l’aumentata infiammazione del
tessuto adiposo, osservata nel topo man-
cante di SFRP5.
Infine, la somministrazione esogena di
SFRP5 a topi obesi migliora la sensibilità
insulinica e la steatosi epatica. L’insieme di
queste osservazioni suggerisce che l’equi-
librio tra WNT5a e SFRP5 nel tessuto adi-
poso gioca un ruolo importante nella rego-
lazione dell’attività di JNK1 nell’adipocita e
nel macrofago e quindi nella modulazione
dell’infiammazione e delle funzioni meta-
boliche (64) (Figura 2).
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