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Rev Chil Nutr Vol. 40, Nº4, Diciembre 2013
ARTÍCULOS DE ACTUALIZACIÓN
Ácido docosahexaenoico (DHA), un ácido
graso esencial a nivel cerebral
Docosahexaenoic acid (DHA), an essential
fatty acid at the brain
INTRODUCCIÓN
Desde los primeros estudios realizados por el matrimonio
de investigadores George y Mildred Burr, a fi nales de la década
de 1920, que demostraron la importancia de los lípidos en
el crecimiento y desarrollo de ratas (1); continuando con las
investigaciones de Arild Hansen, respecto de la esencialidad
de los ácidos grasos linoleico (C18:2 ω-6 AL ) y alfa linolénico
(C18:3 ω-3, ALA) a mediados de 1960 (2); posteriormente
los reportes de Dyerberg y Bang que demostraron el rol car-
dio protector de los ácidos grasos poliinsaturados omega-3
de cadena larga (AGPICL ω-3) de origen marino (3); y más
recientemente los trabajos de Bazan y Joel, quienes identi-
fi caron a los ácidos docosahexaenoico (C22:6 ω-3, DHA) y
araquidónico (C20:4 ω-6, AA) en cantidades importantes en
el tejido cerebral (4), se ha acumulado una gran cantidad de
información sobre la esencialidad de los ácidos grasos ω-6 y
ω-3 (5). Múltiples y sólidas evidencias experimentales, clínicas
y epidemiológicas han establecido la importancia para el ser
Rodrigo Valenzuela B. (1)
Jessica Morales P. (1)
Julio Sanhueza C. (2)
Alfonso Valenzuela B. (2,3)
(1) Escuela de Nutrición y Dietética. Facultad de Medicina,
Universidad de Chile. Santiago, Chile.
(2) Centro de Lípidos. Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA),
Universidad de Chile. Santiago, Chile.
3) Facultad de Medicina, Universidad de los Andes, Santiago, Chile.
Dirigir la correspondencia a:
Profesor
Rodrigo Valenzuela B.
Casilla 1227
Independencia, Santiago, Chile.
Fono: 56-2-29786014
Fax: 56-2-29786182
e-mail: rvalenzuelab@med.uchile.cl
Este trabajo fue recibido el 30 de Julio de 2013
y aceptado para ser publicado el 15 de Agosto de 2013.
ABSTRACT
Docosahexaenoic acid (C22: 6 -3, DHA) is a long-chain polyun-
saturated fatty acid of marine origin essential for the formation
and function of the nervous system, particularly the brain and
the retina of humans. It has been proposed a remarkable role of
DHA during the human evolution, mainly on the growth and
development of the brain, effect that allowed the emergence of
the fi rst cognitive skills that differentiated our specie from other
animals. Currently, DHA is considered a critical nutrient during
pregnancy and breastfeeding due to it active participation at both,
the structural and functional development of the nervous system
in early life. DHA and specifi cally one of its derivatives known
as neuroprotectin D-1 (NPD-1), has neuroprotective properties
against brain aging, neurodegenerative diseases and injury cau-
sed by the damage generated during brain ischemia-reperfusion
episodes. This paper reviews and discusses the importance of
DHA in the human brain given the importance of this fatty acid
in the development of the tissue and as neuroprotective agent.
It also includes a critical view about the use of this noble fatty
acid in the population.
Key words: Docosahexaenoic acid, human evolution, brain de-
velopment, pregnancy, breast feeding, neuroprotection.
humano de los ácidos grasos poliinsaturados, especialmente
aquellos de cadena larga (de 20 o más átomos de carbono)
(6,7). En este contexto que en las últimas tres décadas el DHA
ha adquirido un especial interés por parte de los investigadores
debido a sus particulares características físico-químicas y a los
efectos bioquímicos y fi siológicos que derivan de su presencia
a nivel celular (8). El DHA es un ácido graso particularmente
interesante debido a su estructura altamente insaturada
(posee seis dobles enlaces, siendo el ácido graso de mayor
insaturación en nuestro organismo) y ubicación celular, ya
que se encuentra mayoritariamente concentrado en la posi-
ción sn-2 de los fosfolípidos de las membranas celulares a las
que aporta una gran fl uidez (9). En la fi gura 1 se presenta un
esquema de la estructura molecular del DHA. El DHA está
presente en cantidades signifi cativas casi exclusivamente en
los alimentos de origen marino (pescados, mariscos, algunas
algas e incluso mamíferos) y fue precisamente la incorporación
de estos alimentos lo que marcó de forma signifi cativa un
384
punto de infl exión en la evolución humana (10), proceso que
se caracterizó por un incremento en la masa encefálica y en el
desarrollo de las habilidad motrices con un fuerte componente
cognitivo (11). Además de la importancia evolutiva del DHA
para nuestra especie, se suma su relevancia durante el emba-
razo y los primeros años de vida, etapa en la cual este ácido
graso cumple un papel trascendental en el desarrollo cerebral
y visual, (12), repercutiendo directamente en la capacidad
de aprendizaje, memorización y agudeza visual del niño (9).
Junto con los benefi cios para el desarrollo cerebral y visual
que otorga el DHA, fundamentales en la etapa perinatal, ac-
tualmente existen numerosas investigaciones que demuestran
su rol neuroprotector específi camente en el envejecimiento,
en las enfermedades neurodegenerativas y en el daño por
isquemia- reperfusión a nivel cerebral (13,14), donde un de-
rivado del DHA conocido como neuroprotectina D-1 (NPD-1)
tendría importantes efectos neuroprotectores, particularmente
en la preservación de la estructura y fi siología neuronal (15).
El presente trabajo revisa en forma actualizada los diferentes
antecedentes que respaldan la importancia del DHA para el
ser humano, particularmente en el desarrollo cerebral y en
sus propiedades neuroprotectoras, plantea como incrementar
el consumo de DHA de forma sustentable en la población.
DHA, DIETA Y EVOLUCIÓN
Actualmente existe una sólida evidencia que respalda el
papel trascendental del DHA en la evolución de nuestra espe-
cie, principalmente en el crecimiento y fi siología del sistema
nervioso central (16,17). Estudios realizados en fósiles indican
una infl exión en la evolución humana a partir, del consumo
de alimentos de origen marino, principalmente pescados y
mariscos (18,19). Se estima que los humanos arcaicos tardíos
(Neandertales) consumían proteínas a partir de animales te-
rrestres (restos de lobos, hienas y grandes felinos), en contraste
con el importante consumo de proteínas de origen marino
que consumían los considerados como humanos modernos
(a partir de la segunda mitad del período paleolítico superior)
(20). La incorporación de alimentos de origen marino en la
dieta coincidió con el advenimiento de las primeras culturas
que elaboraron cerámicas, herramientas y productos textiles
y que practicaban la ornamentación personal y la decoración
de sus cementerios, habilidades que derivaron posteriormente
en el origen de los pueblos que conformaron las civilizaciones
del Mediterráneo (11). Los trabajos de Crawford, Cunnane y
otros investigadores (20-23), plantean una vinculación directa
entre la dieta y el tamaño del cerebro, específi camente cómo
la incorporación habitual de pescados y mariscos en la dieta
permitió la expansión de la materia gris en la corteza cerebral,
particularmente en la etapa evolutiva entre el Homo erectus y
el Homo sapiens, en quien el proceso de encefalización alcanzó
una tasa de crecimiento exponencial en los últimos 200.000
años, a diferencia del limitado crecimiento cerebral observado
en el Australopihtecus u otros homínidos contemporáneos
al Homo sapiens (22). El cerebro humano actual presenta la
mayor cantidad de DHA (35-40% del total de ácidos grasos)
comparado con otras especies (42 especies en total) (23) y
este ácido graso se ubica principalmente en los fosfolípidos
de las membranas neuronales y de la retina (23,24). Un
aspecto particular del cerebro humano y de su crecimiento
asociado a la ingesta de alimentos de origen marino es que,
comparado con otras especies, este tejido es el más grande
en relación al tamaño del cuerpo (22). Además, en el resto de
los mamíferos estudiados, el tamaño del cerebro disminuye
logarítmicamente a medida que aumenta el tamaño del cuerpo
(22-24). El cerebro humano tienen una baja capacidad de
biosíntesis de DHA a partir de su precursor ALA, ya que se
estima que menos de un 1% del ALA se transforma en DHA
(5), actividad que ocurre principalmente en el hígado (5), con
lo cual existiría una incapacidad metabólica para asegurar un
aporte sufi ciente de DHA al cerebro, la que debe haber sido
limitante en un momento determinado de nuestra evolución
(25). Es precisamente esta realidad la que fortalece, aún más,
FIGURA 1
Estructura molecular del ácido dcosahexaenoico (DHA).
Ácido docosahexaenoico (C 22:6 ω-3, Δ 4, 7, 10, 13, 16, 19; DHA)
Valenzuela R. y cols.
385
la hipótesis respecto a la importancia de la incorporación de
productos del mar en la dieta y su relación con el incremento
signifi cativo de la masa cerebral y su corteza (25). Nuestros
ancestros, al habitar sectores cercanos al mar y/o lagos, tenían
un amplio acceso a pescados y mariscos, alimentos menos
complejos de obtener, de fácil digestión y que requieren una
menor preparación para su consumo comparado con las carnes
rojas. Posiblemente, fue esta realidad la que al asegurar una
fuente adecuada de nutrientes de alta calidad biológica, prin-
cipalmente proteínas, ácidos grasos poliinsaturados y energía,
permitió una expansión de la masa cerebral y su corteza, y el
posterior desarrollo del lenguaje y de las primeras herramien-
tas utilizadas por el ser humano (24).
DHA Y DESARROLLO CEREBRAL
El DHA es el AGPICL ω-3 más abundante en el sistema
nervioso central y periférico, ubicándose principalmente en los
fosfolípidos de las membranas neuronales y gliales, constitu-
yendo 25% del total de ácidos grasos presentes en la corteza
cerebral, 30% en la retina y 60% en las células fotorreceptoras
de la retina (conos y bastoncitos) (26). El DHA adquiere un
rol preponderante en la neurogénesis y sinaptogénesis, par-
ticularmente en el desarrollo fetal y durante los primeros dos
años de vida (24). Por este motivo es que el estado nutricional
de DHA de la madre pre-gestacional, gestacional y durante la
lactancia representa una etapa crítica para el desarrollo cerebral
y visual de su hijo (27,28). Algunos estudios establecen que
los altos niveles plasmáticos de DHA en la madre y particu-
larmente en la leche materna, se correlacionan directamente
con mayor desarrollo cerebral y visual en sus hijos (20-31).
Un análisis multivariado demostró que a menor ingesta de
DHA durante el embarazo aumenta el riesgo de una menor
agudeza visual en los niños (32), con lo cual se ha propuesto
que la ingesta de DHA durante el embarazo sería un predic-
tor de un mejor desarrollo visual en los infantes (32). Estos
hallazgos han corroborado que la suplementación de la dieta
de la madre con DHA durante el embarazo y la lactancia, o el
consumo de una de una fórmula adicionada de DHA, permite
incrementar los niveles de DHA en el lactante y la obtención
de un mejor desarrollo visual y neurológico (32). Por el con-
trario, una dieta pobre en AGPICL ω-3 durante el embarazo
y/o lactancia tendría implicaciones directas en el desarrollo
visual y neurológico del niño (33,34). Un ejemplo de este
efecto es que recién nacidos alimentados con leche materna
pobre en DHA (menos de 0.17% del total de ácidos grasos,
normalmente la leche contiene un 0,3-0,4%) presentaron
menores niveles de DHA en los eritrocitos, menor agudeza
visual y menor desarrollo del lenguaje a los 14 meses post-
parto, comparados con recién nacidos alimentados con leche
materna que contenía 0,36% de DHA (28,35). Un estudio en
mujeres embarazadas suplementadas con DHA (400 mg/día)
a partir de la décima sexta semana de embarazo, demostró un
incremento signifi cativo en la agudeza visual, particularmente
en los recién nacidos de sexo masculino, estableciéndose que
el DHA es posiblemente el mejor predictor para este indicador
de desarrollo cerebral (36). Numerosos estudios han estable-
cido asociaciones directas entre mayores niveles eritrocitarios
de DHA (en madres e hijos) y el mejor desarrollo neuronal y
visual (37,38,39), que se refl eja a largo plazo en benefi cios en
el desarrollo de habilidades cognitivas y motoras de los niños
(40). La suplementación perinatal con DHA ha permitido la
disminución del riesgo de presentar una menor puntuación
en el coefi ciente intelectual en niños provenientes de familias
de muy bajos recursos (41,42). Un estudio reciente (2013),
que consideró la información de 28 países, estableció que los
niveles de DHA en la leche materna contribuyen de manera
signifi cativa a lograr un mejor rendimiento en pruebas de ma-
temáticas, en forma independiente y superior al que se obtiene
en niños provenientes de hogares de ingreso alto y/o mayor
gasto en educación (43). Está demostrado que la presencia de
determinados polimorfi smos en los genes que codifi can para
las enzimas Δ-5 y Δ-6 desaturasas, encargadas de la formación
de los AGPICL ω-3, estarían asociados a cambios signifi cativos
en los niveles de estos ácidos grasos y particularmente de DHA
(44). Por ejemplo, la presencia en niños del polimorfi smo rs
174575 en la enzima Δ-6 desaturasa permitiría la formación
de mayores niveles de DHA y la obtención de una mayor pun-
tuación en pruebas de coefi ciente intelectual (45), situación
que indicaría la importancia de las variaciones genéticas en el
metabolismo de los AGPICL ω-3, (en la relación producto/pre-
cursor) y un posible efecto benéfi co en el desarrollo cerebral.
DHA Y NEUROPROTECCIÓN
El DHA es un lípido fundamental no sólo en la com-
posición neuronal, también en la neuroseñalización (13).
Es así como en los últimos años, este ácido graso ha sido
identifi cado como un agente neuroprotector frente al enve-
jecimiento cerebral, enfermedades neurodegenerativas y a
la enfermedad cerebro vascular, particularmente el daño por
isquemia - reperfusión (13,15). Se ha propuesto que el DHA,
i) mantendría la integridad y funcionalidad de las membranas
neuronales, ii) preservaría las vías de señalización neuronal
y iii) disminuiría la muerte neuronal (8,13,15). Los mecanis-
mos exactos por los cuales el DHA ejercería determinados
efectos neuroprotectores aún no están totalmente defi nidos,
pero se postula que un derivado de este, la neuroprotectina
D-1 (NPD-1) sería el principal responsable de los benefi cios
neurológicos asociados al DHA (46). En condiciones normales
el DHA se ubica mayoritariamente en los fosfolípidos de las
membranas neuronales y no en el citoplasma neuronal (47),
sin embargo bajo condiciones adversas, tales como la isquemia
reperfusión -cerebral, este ácido graso es liberado desde los
fosfolípidos de la membrana al citoplasma mediante la acción
de la enzima fosfolipasa A2, siendo posteriormente transfor-
mado en NPD-1 por la enzima lipooxigenasa-15 (48). En ratas
sometidas a isquemia - reperfusión cerebral experimental,
se ha observado un incremento en la formación in situ de la
NPD-1 y donde la administración adicional de NPD-1 (400
ng por 48 horas) genera una signifi cativa protección cerebral
frente a la injuria generada por la isquemia - reperfusión (49).
La formación de NPD-1 es estimulada por diversos factores,
destacando; i) el incremento en el estrés oxidativo originado
por H2O2, ii) el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α) y la
interleuquina 1-beta (IL-1β) y iii) la isquemia - reperfusión
cerebral (48,50,51). Estudios de seguimiento en humanos han
demostrado que un alto consumo de pescado, y principalmen-
te de pescados grasos o azules (como una importante fuente
de DHA) se asocia inversamente con el riesgo de presentar un
infarto cerebral (53-56). Actualmente, existe una sólida eviden-
cia que en el envejecimiento cerebral y en las enfermedades
neurodegenerativas se produce un estrés oxidativo que genera
una importante peroxidación de AGPICL en las membranas
neuronales (57,58), donde la oxidación no controlada del
DHA (y posiblemente del AA) sería un aspecto relevante en
el origen del daño a nivel de membrana neuronal (59). Entre
las enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Al-
zheimer es la que muestra más evidencias, particularmente a
nivel molecular, de los benefi cios producidos por el DHA, y
Ácido docosahexaenoico (DHA), un ácido graso esencial a nivel cerebral
386
particularmente por la NPD-1 (60), la que tendría la capacidad
de disminuir la generación de citoquinas proinfl amatorias;
de reducir la formación del péptido β-amiloide, compuesto
citotóxico considerado como neurotóxico - promotor del estrés
oxidativo, que altera la sinaptogénesis y promueve la apoptosis
neuronal; de estimular la expresión de genes antiapoptósicos;
y de reducir la expresión de genes pro-apoptóticos (61,62).
La fi gura 2 resume los posibles efectos neuroprotectores de
la NPD-1. Más recientemente, se ha planteado que el DHA, y
particularmente la NPD-1, favorecerían la producción de una
desintegrina alfa-secretasa, una metaloproteasa que presenta
propiedades neurogénicas y neurotrófi cas y que inhibe la
generación del péptido β-amiloide (51,63). Se ha observado
que los individuos que muestran un con sumo frecuente de
pescados grasos y/o de suplementos nutricionales con AGPICL
ω-3, presentan un menor riesgo de presentar enfermedades
neurodegenerativas en com paración con aquellos que acusan
una baja ingesta de estos ácidos grasos (64,65).
INGESTA DE AGPICL ω-3 Y ESENCIALIDAD
NUTRICIONAL DEL DHA
A pesar de los diversos estudios que respaldaban la re-
levancia nutricional y metabólica de los AGPICL ω-3, hasta
inicios de la década de 1980 existían dudas sobre la real im-
portancia de ellos sobre la esencialidad del ALA, el precursor
de los AGPICL ω-3. Esta duda se disipó con el primer reporte
sobre defi ciencia de ALA que se registró en 1982, relacionado
con el caso de una niña de 6 años que había sido sometida
a resección quirúrgica de parte de su intestino delgado, por
lo cual recibió nutrición parenteral total que contenía aceite
de cártamo, aceite que contiene un 69% de AL y menos de
un 1% de ALA. Después de cinco meses de recibir nutrición
parenteral, la niña presentó alteraciones neurológicas, parti-
cularmente adormecimiento de sus extremidades, parestesia,
problemas para caminar, dolor en las piernas y visión borrosa.
Sin embargo cuando en la fórmula parenteral se reemplazó
el aceite de cártamo por aceite de soya (54% AL y 7% ALA),
los trastornos neurológicos se revirtieron totalmente (66). Fue
en base a estos antecedentes que Ralph Holman y su grupo
determinaron la esencialidad del ALA y que la dosis mínima
necesaria para prevenir los síntomas generados por una de-
fi ciencia de ALA era entre el 0,5 y 0,6% de la energía total
(67). Posteriormente, en un estudio en pacientes ancianos
institucionalizados alimentados mediante sonda directamente
al estómago con fórmulas basadas en aceite de maíz (61% AL
y 0,5% ALA) no se observaron las alteraciones neurológicas
previamente observadas en la paciente de 6 años, pero sí
alteraciones dermatológicas, particularmente dermatitis y
piel escamosa, junto con niveles circulantes de EPA y DHA
muy bajos. Al incorporar ALA en 0,3% a las fórmulas, los
síntomas cutáneos se resolvieron en cuatro semanas junto con
una normalización en los niveles plasmáticos de EPA y DHA
(67). En base a estos resultados, los investigadores plantea-
ron que en adultos mayores la ingesta diaria mínima de ALA
debería ser de 0,2 a 0,3% de la energía/día, y para el EPA
más DHA de 0,1 a 0,2% de las energía/día, junto con indicar
que en situaciones de carencia de EPA y DHA la biosíntesis
endógena de estos ácidos grasos a partir de ALA aumenta
signifi cativamente (68). Sobre estos datos y en relación a la
importancia del DHA en el sistema nervioso, particularmente
cerebro y retina, actualmente existe un relativo acuerdo que
el ser humano solo es capaz de metabolizar 1% del ALA que
ingiere en DHA, siendo esta conversión más efi ciente y fun-
damental durante los primeros años de vida (69). Después
del parto, la leche materna es el único alimento que aporta
todos los nutrientes esenciales para el recién nacido, siendo
el aporte de AGPICL ω-3 y ω-6 fundamentales para asegurar
un óptimo desarrollo cerebral, adquiriendo así una particular
importancia la nutrición y alimentación de la madre durante
el embarazo y la lactancia (12,70,71). El contenido de DHA
en la leche materna varía signifi cativamente en las diferentes
poblaciones, encontrándose valores de 0,1% a más del 1% de
DHA y Neuroprotectina D-1 (NPD-1)
FIGURA 2
Efectos neuroprotectores de la neuroprotectina D-1 (NPD-1)
Valenzuela R. y cols.
387
DHA en el total de ácidos grasos presentes en la leche ma-
terna, variaciones explicadas principalmente por el consumo
de pescado u otros alimentos de origen marino presentes o
provenientes de animales terrestres que han sido alimentados
con harina y/o aceite de pescado, como es el caso de pollos,
pavos y cerdos. (28,72). Es destacable que en las últimas tres
décadas los niveles de DHA en leche materna han disminuido
signifi cativamente, a causa del bajo consumo de alimentos
considerados buena fuente de DHA, entre los que destacan
los pescados grasos o azules, como atún, jurel, salmón, sardina
y anchoveta, entre los más importantes (73).
CONCLUSIONES
El DHA es un ácido graso de cadena larga (22 átomos de
carbono) altamente insaturado (6 dobles enlaces), que posee
un muy bajo punto de fusión (-20°C). Características que le
otorgan importantes propiedades físico - químicas a nivel
biológico. Es uno de los principales componentes estructurales
de las neuronas y las glías cerebrales, adquiriendo tanto un rol
estructural como funcional a nivel de estas células. Múltiples
investigaciones han reportado las importantes funciones bio-
químicas y nutricionales de este ácido graso, particularmente
a nivel cerebral, destacando la eventual participación del DHA
en la evolución del cerebro humano y que nos diferencia de
otros primates. El adecuado aporte de DHA durante toda la
vida, particularmente durante el embarazo, la lactancia y la
vida adulta, sería fundamental para promover un adecuado
desarrollo cerebral durante la vida intrauterina y los primeros
años de vida, y una conservación del tejido cerebral durante el
envejecimiento. Durante el embarazo y la lactancia el consumo
de DHA en forma directa o como suplementación, produciría
importantes benefi cios en los recién nacidos, especialmente
en las funciones cognitivas y visuales (9,12,70), mientras que
una alta ingesta de DHA durante el envejecimiento ayudaría a
prevenir el deterioro cognitivo (8,59,65), siendo la NDP-1 un
importante agente neuroprotector (15,46). Diversos trabajos
han establecido la relevancia de un adecuado aporte de DHA
en lactantes y niños y los benefi cios observados en el rendi-
miento escolar (74-76). Lamentablemente, en la actualidad
la dieta occidental presenta un muy bajo aporte de DHA,
situación que ha estimulado el desarrollo de alimentos y/o
nutraceúticos que lo contienen en diferentes concentraciones y
presentaciones, para lo cual se han realizado números esfuerzos
destinados a obtener ingredientes factibles se ser utilizados
como fuentes de DHA y a lograr incorporar este ácido graso
en diversos alimentos (77). En relación a los ingredientes, hoy
en día se dispone de aceites marinos (desodorizados, estabi-
lizados y concentrados) ricos en DHA (sobre el 30% del total
de ácidos grasos), DHA obtenido a partir de microalgas (como
etilésteres o triacilglicéridos) y como fosfolípidos (aceite de
krill) (78,79). En los últimos años se han desarrollado tecnolo-
gías de micro y nano-encapsulación de aceites ricos en DHA,
lo cual ha permitido incorporar este ácido graso a diversas
matrices alimentarias, particularmente leche y productos lác-
teos, jugos, panes, galletas, entre otros, (77). Estos desarrollos
tecnológico - alimentarios surgen como una alternativa viable
para incrementar el consumo de este noble nutriente en la
población, y en aquellos grupos más vulnerables, tales como
embarazadas, nodrizas, niños y adultos mayores. En la fi gura 3
se presenta un esquema de como se puede incorporar DHA al
organismo bajo diferentes formas y cuáles serían los benefi cios
generados a nivel cerebral derivados de la suplementación.
RESUMEN
El ácido docosahexaenoico (C22:6 ω-3, DHA) es un
ácido graso poliinsaturado de cadena larga de origen marino
fundamental para la formación y funcionalidad del sistema
nervioso, especialmente para el cerebro y la retina de los
humanos. Es destacable el rol trascendental que se propone
tuvo este ácido graso en la evolución humana, principalmente
en el crecimiento y desarrollo cerebral, efecto que permitió
el surgimiento de las primeras habilidades cognitivas y de
inteligencia que diferenciaron a nuestra especie de otros ani-
FIGURA 3
Esquema simplifi cado de como se puede incorporar DHA al organismo y cuáles serían los benefi cios generados a nivel cerebral.
Ácido docosahexaenoico (DHA), un ácido graso esencial a nivel cerebral
388
males. Actualmente se considera al DHA como un nutriente
crítico durante el embarazo y la lactancia debido a su activa
participación en el desarrollo del sistema nervioso tanto a
nivel estructural como funcional en los primeros años de
vida. DHA y específi camente uno de sus derivados conocidos
como neuroprotectina D-1 (NPD-1), presenta propiedades
neuroprotectoras frente al envejecimiento cerebral, algunas
enfermedades neurodegenerativas y a la injuria causada por el
daño durante episodios de isquemia-reperfusión cerebral. En
este trabajo se revisa y discute la relevancia del DHA a nivel
cerebral, considerando la importancia de este ácido graso tanto
en el desarrollo cerebral como en los efectos neuroprotectores
que presenta. Se incluye, además, una visión crítica sobre el
consumo de este noble ácido graso en la población.
Palabras clave: Ácido docosahexaenoico, evolución
humana, desarrollo cerebral, embarazo, lactancia materna,
neuroprotección.
BIBLIOGRAFÍA
1. Burr GO, Burr MM. On the nature and role of fatty acids
essential in nutrition. J Biol Chem 1930; 86:587-621.
2. Hansen AE, Wiese H, Boelsche A, Haggard ME, Adam DJ
and Davis H. Role of linolenic acid in infant nutrition:
Clinical and chemical study of 428 infants fed on milk
mixtures varying in kind and amount of fat. Pediatrics
1963; 31:171-92.
3. Dyerberg J, Bang HO. Haemostatic function and platelet
polyunsaturated fatty acids in Eskimos. Lancet. 1979;
2:433-5.
4. Bazan NG, Joel CD. Gradient-thickness thin-layer chroma-
tography for the isolation and analysis of trace amounts
of free fatty acids in large lipid samples. J Lipid Res 1970;
11:42-7.
5. Barceló-Coblijn G, Murphy EJ. Alpha-linolenic acid and
its conversion to longer chain n-3 fatty acids: benefi ts for
human health and a role in maintaining tissue n-3 fatty
acid levels. Prog Lipid Res. 2009; 48:355-74.
6. Valenzuela R, Tapia G, Gonzalez M, Valenzuela A. Omega-3
fatty acids (EPA and DHA) and its applications in diverse
clinical situations. Rev Chil Nutr 2011; 38:356-67.
7. Valenzuela R, Espinosa A, González-Mañán D, D’Espessailles
A, Fernández V, Videla LA, Tapia G. N-3 long-chain polyun-
saturated Fatty Acid supplementation signifi cantly reduces
liver oxidative stress in high fat induced steatosis. PLoS
One 2012; 7:e46400.
8. Valenzuela R, Sanhueza J, Valenzuela A. Docosahexaenoic
acid (DHA), an important fatty acid in aging and the pro-
tection of neurodegenerative diseases. J Nut Ther. 2012;
1:63-72.
9. Sanhueza J, Nieto S, Valenzuela A. Docosahexaenoic acid
(DHA), brain development, memory and learning: the
importance of perinatal supplementation. Rev Chil Nutr
2004; 31:84-92.
10. Newman M. A new picture of life’s history on Earth. PNAS.
2001; 98:5955-56.
11. Richards MP, Pettitt PB, Stiner MC, Trinkaus E. Stable
isotope evidence for increasing dietary breadth in the Eu-
ropean mid-Upper Paleolithic. PNAS. 2001; 98:6528-32.
12. Valenzuela A. Docosahexaenoic acid (DHA), an essential
fatty acid for the proper functioning of neuronal cells: Their
role in mood disorders. Grasas Aceites 2009; 60:203-12.
13. Bazan NG, Molina MF, Gordon WC. Docosahexaenoic
acid signalolipidomics in nutrition: signifi cance in aging,
neuroinfl ammation, macular degeneration, Alzheimer’s,
and other neurodegenerative diseases. Annu Rev Nutr.
2011; 31:321-51.
14. Mayurasakorn K, Williams JJ, Ten VS, Deckelbaum RJ.
Docosahexaenoic acid: brain accretion and roles in neu-
roprotection after brain hypoxia and ischemia. Curr Opin
Clin Nutr Metab Care 2011; 14:158-67.
15. Bazan NG, Eady TN, Khoutorova L, Atkins KD, Hong S,
Lu Y, Zhang C, Jun B, Obenaus A, Fredman G, Zhu M,
Winkler JW, Petasis NA, Serhan CN, Belayev L. Novel
aspirin-triggered neuroprotectin D1 attenuates cerebral
ischemic injury after experimental stroke. Exp Neurol.
2012; 236:122-30.
16. Hadders-Algra M. Prenatal and early postnatal supple-
mentation with long-chain polyunsaturated fatty acids:
neurodevelopmental considerations. Am J Clin Nutr 2011;
94: 1874S-1879S.
17. Suganuma H, Arai Y, Kitamura Y, Hayashi M, Okumura A,
Shimizu T. Maternal docosahexaenoic acid-enriched diet
prevents neonatal brain injury. Neuropathology 2010;
30:597-605.
18. Crawford MA, Broadhurst CL. The role of docosahexae-
noic and the marine food as determinants of evolution
and hominid brain development: the challenge for human
sustainability. Nutr Health 2012; 21:17-39.
19. Broadhurst CL, Wang Y, Crawford MA, Cunnane SC, Park-
ington JE, Schmidt WF. Brain-specifi c lipids from marine,
lacustrine, or terrestrial food resources: potential impact
on early African Homo sapiens. Comp Biochem Physiol B
Biochem Mol Biol 2002; 131:653-673.
20. Crawford MA. Cerebral evolution. Nutr Health 2002;
16:29-34.
21. Broadhurst CL, Cunnane SC, Crawford MA. Rift Valley lake
fi sh and shellfi sh provided brain-specifi c nutrition for early
Homo. Br J Nutr. 1998; 79:3-21.
22. Crawford MA, Bloom M, Broadhurst CL, Schmidt WF,
Cunnane SC, Galli C, Gehbremeskel K, Linseisen F, Lloyd-
Smith J, Parkington J. Evidence for the unique function of
docosahexaenoic acid during the evolution of the modern
hominid brain. Lipids 1999; 34:S39-47.
23. Cunnane SC, Crawford MA. Survival of the fattest: fat
babies were the key to evolution of the large human
brain. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;
136:17-26.
24. Campoy C, Escolano-Margarit MV, Anjos T, Szajewska H,
Uauy R. Omega 3 fatty acids on child growth, visual acuity
and neurodevelopment. Br J Nutr. 2012; 107:S85-106.
25. Alessandri JM, Guesnet P, Vancassel S, Astorg P, Denis I,
Langelier B, Aïd S, Poumès-Ballihaut C, Champeil-Potokar
G, Lavialle M. Polyunsaturated fatty acids in the central
nervous system: evolution of concepts and nutritional
implications throughout life. Reprod Nutr Dev. 2004;
44:509-38.
26. O’Brien JS, Fillerup DL, Mead JF. Quantifi cation and fatty
acid and fatty aldehyde composition of ethanolamine,
choline, and serine glycerophosphatides in human cerebral
grey and white matter. J Lipid Res. 1964; 5:329-38.
27. McCann JC, and Ames BN. Is docosahexaenoic acid, an
n−3 long-chain polyunsaturated fatty acid, required for
development of normal brain function? An overview of
evidence from cognitive and behavioral tests in humans
and animals. Am J Clin Nutr. 2005; 82:281-295.
28. Innis SM. Perinatal biochemistry and physiology of
long-chain polyunsaturated fatty acids. J Pediatr. 2003;
143:S1-8.
Valenzuela R. y cols.
389
29. Martinez M. Tissue levels of polyunsaturated fatty ac-
ids during early human development. J Pediatr. 1992;
120:129-38.
30. Sanders TA, Naismith DJ. A comparison of the infl uence of
breast-feeding and bottle-feeding on the fatty acid com-
position of the erythrocytes. Br J Nutr 1979; 41: 619-23.
31. Clandinin MT, Chappell JE, Leong S, Heim T, Swyer PR,
Chance GW. Extrauterine fatty acid accretion in infant
brain: implications for fatty acid requirements. Early Hum
Dev 1980; 4:131-8.
32. Makrides M, Neumann MA, Gibson RA. Perinatal charac-
teristics may infl uence the outcome of visual acuity. Lipids
2001; 36:897-900.
33. Innis SM, Auestad N, Siegman JS. Blood lipid docosahexae-
noic and arachidonic acid in term gestation infants fed
formulas with high docosahexaenoic acid, low eicosapen-
taenoic acid fi sh oil. Lipids. 1996; 31:617-25.
34. Sanders TA, Ellis FR, Dickerson JW. Studies of vegans: the
fatty acid composition of plasma choline phosphoglycer-
ides, erythrocytes, adipose tissue, and breast milk, and
some indicators of susceptibility to ischemic heart disease
in vegans and omnivore controls. Am J Clin Nutr. 1978;
31:805-13.
35. Innis SM, Gilley J, Werker J. Are human milk long-chain
polyunsaturated fatty acids related to visual and neural
development in breast-fed term infants? J Pediatr. 2001;
139:532-8.
36. Innis SM, Friesen RW. Essential n-3 fatty acids in pregnant
women and early visual acuity maturation in term infants.
Am J Clin Nutr. 2008; 87:548-57.
37. Colombo J, Kannass KN, Shaddy DJ, Kundurthi S, Maikranz
JM, Anderson CJ, Blaga OM, Carlson SE. Maternal DHA
and the development of attention in infancy and toddler-
hood. Child Dev. 2004; 75:1254-67.
38. Malcolm CA, McCulloch DL, Montgomery C, Shepherd
A, Weaver LT. Maternal docosahexaenoic acid supple-
mentation during pregnancy and visual evoked potential
development in term infants: a double blind, prospective,
randomised trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2003;
88:383-90.
39. Lauritzen L, Jørgensen MH, Mikkelsen TB, Skovgaard lM,
Straarup EM, Olsen SF, Høy CE, Michaelsen KF. Maternal
fi sh oil supplementation in lactation: effect on visual acuity
and n-3 fatty acid content of infant erythrocytes. Lipids.
2004; 39:195-206.
40. Helland IB, Smith L, Saarem K, Saugstad OD, Drevon CA.
Maternal supplementation with very-long-chain n-3 fatty
acids during pregnancy and lactation augments children’s
IQ at 4 years of age. Pediatrics. 2003; 111:39-44.
41. Hibbeln JR, Davis JM, Steer C, Emmett P, Rogers I, Wil-
liams C, Golding J. Maternal seafood consumption in
pregnancy and neurodevelopmental outcomes in childhood
(ALSPAC study): an observational cohort study. Lancet.
2007; 369:578-85.
42. Oken E, Wright RO, Kleinman KP, Bellinger D, Amara-
siriwardena CJ, Hu H, Rich-Edwards JW, Gillman MW.
Maternal fish consumption, hair mercury, and infant
cognition in a U.S. Cohort. Environ Health Perspect. 2005;
113:1376-80.
43. Lassek WD, Gaulin SJ. Maternal milk DHA content predicts
cognitive performance in a sample of 28 nations. Matern
Child Nutr. 2013. doi: 10.1111/mcn.12060.
44. Malerba G, Schaeffer L, Xumerle L, Klopp N, Trabetti E,
Biscuola M, Cavallari U, Galavotti R, Martinelli N, Guarini
P, Girelli D, Olivieri O, Corrocher R, Heinrich J, Pignatti PF,
Illig T. SNPs of the FADS gene cluster are associated with
polyunsaturated fatty acids in a cohort of patients with
cardiovascular disease. Lipids. 2008; 43:289-99.
45. Caspi A, Williams B, Kim-Cohen J, Craig IW, Milne BJ,
Poulton R, Schalkwyk LC, Taylor A, Werts H, Moffi tt
TE. Moderation of breastfeeding effects on the IQ by
genetic variation in fatty acid metabolism. PNAS. 2007;
104:18860-5.
46. Bazan NG. Neuroprotectin D1 (NPD1): a DHA-derived
mediator that protects brain and retina against cell injury-
induced oxidative stress. Brain Pathol. 2005; 15:159–166.
47. Haag M. Essential fatty acids and the brain. Can J Psych.
2003; 48:195-203.
48. Bazan NG. Cell survival matters: docosahexaenoic acid
signaling, neuroprotection and photoreceptors. Trends
Neurosci 2006; 29:263-71.
49. Marcheselli VL, Hong S, Lukiw WJ, Tian XH, Gronert K,
Musto A, Hardy M, Gimenez JM, Chiang N, Serhan CN,
Bazan NG. Novel docosanoids inhibit brain ischemia-
reperfusion-mediated leukocyte infi ltration and pro-infl am-
matory gene expression. J Biol Chem 2003; 278:43807-17.
50. González-Périz A, Planagumà A, Gronert K, Miquel R,
López-Parra M, Titos E, Horrillo R, Ferré N, Deulofeu R,
Arroyo V, Rodés J, Clària J. Docosahexaenoic acid (DHA)
blunts liver injury by conversion to protective lipid media-
tors: protectin D1 and 17S-hydroxy-DHA. FASEB J 2006;
20:2537-39.
51. Mukherjee PK, Marcheselli VL, Serhan CN, Bazan NG.
Neuroprotectin D1: a docosahexaenoic acid-derived doco-
satriene protects human retinal pigment epithelial cells
from oxidative stress. PNAS. 2004; 101:8491-96.
52. Mozaffarian D, Longstreth WT Jr, Lemaitre RN, Manolio
TA, Kuller LH, Burke GL, Siscovick DS. Fish consumption
and stroke risk in elderly individuals: the cardiovascular
health study. Arch Intern Med. 2005; 165:200-6.
53. Yamagishi K, Iso H, Date C, Fukui M, Wakai K, Kikuchi
S, Inaba Y, Tanabe N, Tamakoshi A; Japan Collaborative
Cohort Study for Evaluation of Cancer Risk Study Group.
Fish, omega-3 polyunsaturated fatty acids, and mortality
from cardiovascular diseases in a nationwide community-
based cohort of Japanese men and women the JACC (Japan
Collaborative Cohort Study for Evaluation of Cancer Risk)
Study. J Am Coll Cardiol. 2008; 52:988-96.
54. He K, Rimm EB, Merchant A, Rosner BA, Stampfer MJ,
Willett WC, Ascherio A. Fish consumption and risk of stroke
in men. JAMA. 2002; 288:3130-6.
55. Sauvaget C, Nagano J, Allen N, Grant EJ, Beral V. Intake
of animal products and stroke mortality in the Hiro-
shima/Nagasaki Life Span Study. Int J Epidemiol. 2003;
32:536-43.
56. Bouzan C, Cohen JT, Connor WE, Kris-Etherton PM, Gray
GM, König A, Lawrence RS, Savitz DA, Teutsch SM. A
quantitative analysis of fi sh consumption and stroke risk.
Am J Prev Med. 2005; 29:347-52.
57. Cutler RG, Kelly J, Storie K, Pedersen WA, Tammara A,
Hatanpaa K, Troncoso JC, Mattson MP. Involvement of
oxidative stress-induced abnormalities in ceramide and
cholesterol metabolism in brain aging and Alzheimer’s
disease. PNAS. 2004; 101:2070-5.
58. Calon F, Cole G. Neuroprotective action of omega-3 poly-
unsaturated fatty acids against neurodegenerative diseases:
evidence from animal studies. Prostaglandins Leukot Essent
Fatty Acids. 2007; 77:287-93.
Ácido docosahexaenoico (DHA), un ácido graso esencial a nivel cerebral
390
59. Heinrichs SC. Dietary omega-3 fatty acid supplementation
for optimizing neuronal structure and function. Mol Nutr
Food Res 2010; 54:447-56.
60. Leuner K, Hauptmann S, Abdel-Kader R, Scherping I, Keil
U, Strosznajder JB, Eckert A, Muller WE. Mitochondrial
dysfunction: the fi rst domino in brain aging and Alzheimer’s
disease? Antioxid Redox Signal. 2007; 9:1659-75.
61. Lukiw WJ, Bazan NG. Survival signaling in Alzheimer’s
disease. Biochem Soc Trans. 2006; 34:1277-82.
62. Barnham KJ, Masters CL, Bush AI. Neurodegenerative
diseases and oxidative stress. Nat Rev Drug Discov. 2004;
3:205-14.
63. Osenkowski P, Ye W, Wang R, Wolfe MS, Selkoe DJ. Di-
rect and potent regulation of gamma-secretase by its lipid
microenvironment. J Biol Chem. 2008; 283:22529-40.
64. Soderberg M, Edlund C, Kristensson K, Dallner G. Fatty
acid composition of brain phospholipids in aging and in
Alzheimer’s disease. Lipids 1991; 26: 421-5.
65. Kalmijn S, van Boxtel MPJ, Ocke M, Verschuren WMM,
Kromhout D, Launer LJ. Dietary intake of fatty acids and
fi sh in relation to cognitive performance at middle age.
Neurology 2004; 62: 275-80.
66. Holman RT, Johnson SB, Hatch TF. A case of human linolenic
acid defi ciency involving neurological abnormalities. Am J
Clin Nutr. 1982; 35:617-23.
67. Bjerve KS, Fischer S, Alme K. Alpha-linolenic acid defi ciency
in man: effect of ethyl linolenate on plasma and erythrocyte
fatty acid composition and biosynthesis of prostanoids. Am
J Clin Nutr. 1987; 46:570-6.
68. Burdge GC, Jones AE, Wootton SA. Eicosapentaenoic
and docosapentaenoic acids are the principal products of
alpha-linolenic acid metabolism in young men. Br J Nutr.
2002; 88:355-63.
69. Igarashi M, DeMar Jr JC, Ma K, Chang L, Bell JM, Rapoport
SI. Docosahexaenoic acid synthesis from alpha-linolenic
acid by rat brain is unaffected by dietary n-3 PUFA depri-
vation. J Lipid Res. 2007; 48:1150-8.
70. Uauy R, Mena P, Valenzuela A. Essential fatty acids as
determinants of lipid requirements in infants, children and
adults. Eur J Clin Nutr. 1999; 53:S66-77.
71. Valenzuela A, Nieto S. Omega-6 and omega-3 fatty acids
in perinatal nutrition: their importance in the develop-
ment of the nervous and visual systems. Rev Chil Pediatr.
2003; 74:149-57.
72. Innis SM. Polyunsaturated fatty acids in human milk: an
essential role in infant development. Adv Exp Med Biol.
2004; 554:27-43.
73. Simopoulos AP. Importance of the omega-6/omega-3 bal-
ance in health and disease: evolutionary aspects of diet.
World Rev Nutr Diet. 2011; 102:10-21.
74. Willatts P, Forsyth S, Agostoni C, Casaer P, Riva E, Boehm
G. Effects of long-chain PUFA supplementation in infant
formula on cognitive function in later childhood. Am J Clin
Nutr. 2013. doi: 10.3945/ajcn.112.038612.
75. Richardson AJ, Burton JR, Sewell RP, Spreckelsen TF,
Montgomery P. Docosahexaenoic acid for reading, cogni-
tion and behavior in children aged 7-9 years: a random-
ized, controlled trial (the DOLAB Study). PLoS One. 2012;
7:e43909.
76. Montgomery P, Burton JR, Sewell RP, Spreckelsen TF,
Richardson AJ, Low Blood Long Chain Omega-3 Fatty
Acids in UK Children Are Associated with Poor Cognitive
Performance and Behavior: A Cross-Sectional Analysis from
the DOLAB Study. PLoS One. 2013; 8:e66697.
77. Kolanowski W, Swiderski F, Berger S. Possibilities of fi sh
oil application for food products enrichment with omega-3
PUFA. Int J Food Sci Nutr. 1999; 50:39-49.
78. Schuchardt JP, Schneider I, Meyer H, Neubronner J, von
Schacky C, Hahn A. Incorporation of EPA and DHA into
plasma phospholipids in response to different omega-3
fatty acid formulations-a comparative bioavailability study
of fi sh oil vs. krill oil. Lipids Health Dis. 2011; 10: 2-7.
79. Tandy S, Chung RW, Wat E, Kamili A, Berge K, Griinari M,
Cohn JS. Dietary krill oil supplementation reduces hepatic
steatosis, glycemia, and hypercholesterolemia in high-fat-
fed mice. J Agric Food Chem. 2009;57: 9339-45.
Valenzuela R. y cols.
