Microglia: Ummune cells sculpting and controlling neuronal synapses

Abstract

The development of new animal models and functional analysis methods has dramatically changed our understanding of the physiology of microglial cells. These cells which are the resident macrophages of central nervous system have the ability to adapt rapidly to subtle changes of their environment. Recent findings indicate in particular that they can establish contacts with neuronal synapses that they can eliminate and modulate by releasing specific mediators. Here we review the experimental observations that have revealed the occurrence of these interactions not only in pathological conditions but also in the healthy brain and in particular during normal brain development. The discovery of bi-directional communications between synapses and microglia sheds a new light on our understanding of brain functioning and should allow a better understanding of brain functioning and of interactions between immune and nervous systems.
© 2014 médecine/sciences – Inserm.

Full text

m/s n° 2, vol. 30, février 2014
DOI : 10.1051/medsci/20143002012
médecine/sciences 2014 ; 30 : 153-9
153
SYNTHÈSE REVUES
médecine/sciences La microglie
Des cellules immunitaires
qui sculptent et contrôlent
les synapses neuronales
Étienne Audinat, Isabelle Arnoux
> Le développement de nouveaux modèles
animaux et de nouvelles méthodes d’investigation
fonctionnelle a radicalement changé notre vision
de la physiologie des cellules de la microglie.
Ces cellules, qui sont les macrophages résidents
du système nerveux central, apparaissent
ainsi comme très dynamiques et capables de
réagir rapidement aux modifications de leur
environnement. Les recherches actuelles
indiquent, en particulier, que ces cellules
établissent des contacts physiques avec les
synapses neuronales, qu’elles peuvent éliminer
ou dont elles peuvent influencer l’activité en
libérant des médiateurs spécifiques. Nous
présentons ici les arguments expérimentaux qui
ont permis de mettre à jour ces interactions,
non seulement en conditions pathologiques,
mais aussi en conditions physiologiques et,
notamment, au cours du développement normal
du cerveau. L’existence d’une communication
bidirectionnelle entre synapses et microglie
éclaire d’un jour nouveau notre compréhension
du fonctionnement cérébral et devrait permettre
de mieux comprendre les interactions entre
système immunitaire et système nerveux. <
l’information dans le SNC. En effet, les cellules gliales expriment des
récepteurs et des transporteurs membranaires leur permettant de
suivre l’activité neuronale ; elles peuvent réaliser une forme d’inté-
gration de cette activité et, enfin, libérer des médiateurs capables
de moduler l’activité neuronale [1]. Dans le cas des astrocytes, le
terme de synapse tripartite a été proposé pour rendre compte de
cette étroite association fonctionnelle entre les éléments neuronaux
pré- et postsynaptiques et les prolongements astrocytaires bordant
les synapses [2].
La microglie représente un cas un peu particulier
parmi les cellules gliales dans la mesure où elle
n’a pas la même origine embryologique [37] (➜).
De fait, ces macrophages résidents du SNC
orchestrent les réactions inflammatoires consécutives à des lésions
du SNC ou à certaines maladies neurodégénératives, et influencent
l’issue de ces pathologies [3, 4]. Mais, des études de plus en plus
nombreuses indiquent que la microglie pourrait aussi être impliquée
dans des troubles psychiatriques, comme certains comportements
compulsifs, syndromes autistiques, démences préséniles, et dans
la schizophrénie [5, 6]. Ces observations suggèrent que ces cellules
auraient des fonctions autres que celles attribuées classiquement à
des cellules immunitaires, notamment en régulant le développement
et l’activité des réseaux neuronaux et synaptiques. Le dévelop-
pement de nouveaux modèles animaux et de nouvelles méthodes
d’investigation fonctionnelle indiquent clairement que la microglie
est loin d’être inactive dans les conditions physiologiques. De façon
analogue aux astrocytes, les cellules microgliales sont sensibles à
l’activité neuronale et peuvent influencer le réseau neuronal par dif-
férentes formes d’interactions et de voies de signalisation [7]. Nous
présentons dans cette revue les données de la littérature récente
Inserm U1128, Paris, France ;
Université Paris Descartes,
laboratoire de neurophysiologie
et nouvelles microscopies,
45, rue des Saints-Pères,
75006 Paris, France.
etienne.audinat@parisdescartes.fr
Les cellules gliales représentent une population quali-
tativement hétérogène et quantitativement importante
du système nerveux central (SNC). Elles comprennent
les astrocytes, les oligodendrocytes, les cellules NG2
(cellules exprimant le protéoglycane NG2) et les cellules
microgliales. Ces cellules jouent un rôle important dans
l’homéostasie cérébrale en maintenant les gradients
ioniques qui permettent la propagation des potentiels
d’actions, en pompant les excès de neurotransmetteurs
libérés ou encore en assurant une fonction réparatrice
lors de lésions ou d’infections [1]. Mais, les 20 der-
nières années ont vu naître l’idée selon laquelle la glie
pouvait prendre une part plus active au traitement de
(➜) Voir la synthèse
de P. Legendre
et H. Le Corronc,
page 147 de ce numéro
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mieux caractérisé est celui de la douleur neuropa-
thique et de l’influence de la microglie sur la trans-
mission synaptique inhibitrice dans la moelle épinière.
En effet, l’apparition de douleurs consécutives à la
lésion de fibres nerveuses périphériques s’accom-
pagne d’une activation microgliale dans la partie de
la moelle épinière où sont traitées les informations
sensorielles, la corne dorsale (Figure 2A). Cette acti-
vation se caractérise en particulier par la mise en
jeu d’un récepteur purinergique appelé P2X4 [12, 13,
38] qui est activé par l’adénosine triphosphate (ATP)
libérée en excès dans les conditions pathologiques.
L’activation de ce récepteur dans la microglie entraîne
la production d’un facteur trophique, le BDNF (brain
derived neurotrophic factor), qui se lie à son récep-
teur TrkB (tropomyosin receptor kinase B) localisé à la
membrane des neurones de la corne dorsale. La mise
en jeu de TrkB va induire un changement dramatique
dans le fonctionnement des synapses inhibitrices de la
corne dorsale, transformant ces jonctions en synapses
excitatrices (Figure 2B). L’hyperexcitabilité du réseau
neuronal qui en résulte serait à l’origine des douleurs
neuropathiques [14].
Le BDNF n’est qu’un des nombreux médiateurs qui
peuvent être libérés par la microglie activée et
influencer le devenir des neurones dans les condi-
tions pathologiques (mort, survie), mais aussi de
réguler l’activité synaptique via la mise en jeu de
voies de signalisation spécifiques, dont certaines
font intervenir un troisième partenaire. C’est le cas
par exemple du TNF (tumor necrosis factor a) qui,
dans certaines conditions pathologiques, pourrait
exercer son influence sur les neurones de façon
indirecte en activant son récepteur TNFR1 exprimé
par d’autres cellules gliales, les astrocytes [15, 16].
Comme les neurones, les astrocytes ont la capacité
de libérer du glutamate qui peut avoir des effets
neurotoxiques, mais qui peut aussi moduler l’acti-
vité neuronale [15, 17, 18]. Nous verrons plus loin
un autre exemple de la mise en jeu de cette triade
microglie-astrocyte-neurone.
qui ont amené certains auteurs à proposer la notion de synapse
quadripartite [8], dans laquelle la microglie serait le quatrième
partenaire.
Activation des cellules microgliales et modifications
synaptiques en conditions pathologiques
En tant que macrophages résidents du SNC, les cellules microgliales
ont surtout été étudiées pour leurs rôles en conditions patholo-
giques. Elles sont très probablement impliquées dans toutes les
pathologies cérébrales et sont souvent les premières à être mobi-
lisées, dès l’apparition des premiers signes de la maladie. On sait
depuis longtemps que leur morphologie, caractérisée par un petit
corps cellulaire et de fins prolongements en conditions physiolo-
giques, évolue vers des formes moins ramifiées avec un corps cellu-
laire plus grand ou des formes typiquement amiboïdes, lorsqu’elles
sont mobilisées dans une pathologie (Figure 1) [37]. Mais ces
changements morphologiques ne représentent que la partie visible
de l’iceberg. En effet, le recrutement des cellules microgliales en
réponse à un message d’alerte s’accompagne d’une modification
importante de leur phénotype, appelée activation microgliale,
incluant des modifications d’expression de nombreuses protéines,
la capacité à libérer de nombreux facteurs pro- et anti-inflamma-
toires, la capacité à se mouvoir, à phagocyter les débris cellulaires
et à proliférer. Cette activation microgliale n’est pas un mécanisme
en tout ou rien : elle est progressive et dépend du type de pathologie
et du contexte dans lequel elle apparaît. Cette détection fine du
changement de l’environnement permet à la microglie d’adopter de
nombreux phénotypes dont dépendent les différentes fonctions de
ces cellules [3, 4].
Parmi les fonctions de la microglie activée, on sait déjà depuis long-
temps que ces cellules peuvent prendre la place de synapses sur le
corps cellulaire de neurones lésés. Ce processus appelé en anglais
synaptic stripping (déshabillage synaptique) a été observé en par-
ticulier au niveau des motoneurones du nerf facial après lésion de
leurs axones [9]. Il ne semble pas se développer dans toutes les
pathologies (par exemple, il n’est pas présent dans les maladies à
prions) [10], mais a été néanmoins observé dans d’autres régions du
SNC que le noyau du nerf facial, telles que le néocortex [11].
La microglie activée peut aussi influencer l’activité synaptique en
libérant des médiateurs reconnus par les neurones. L’exemple le
Figure 1. Les différents visages de la
microglie. L’utilisation de souris transgé-
niques dans lesquelles seule la microglie
exprime une protéine fluorescente per-
met de révéler facilement les change-
ments morphologiques de ces cellules
au cours du développement normal du
cerveau ou dans des conditions patho-
logiques. Le grossissement est le même
pour les trois images.
20 Pm
Début du
développement postnatal Adulte en conditions
physiologiques Adulte en conditions
pathologiques
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SYNTHÈSE REVUES
La microglie en conditions physiologiques : pas si calme que cela !
Une rupture majeure dans notre compréhension de la physiologie
de la microglie a eu lieu il y a un peu moins de 10 ans lorsque deux
équipes ont observé le comportement de la microglie directement
dans le cerveau de souris saines [19, 20]. Pour ce faire, les chercheurs
ont utilisé des souris transgéniques dans lesquelles
seules les cellules microgliales expriment une protéine
fluorescente, la GFP (green fluorescent protein). Ils
ont placé ces animaux anesthésiés sous un microscope
biphotonique permettant l’observation de la fluores-
cence à l’intérieur du cerveau. Ils ont alors noté que les
prolongements fins de la microglie dans le néocortex
sont en perpétuel mouvement et explorent un domaine
d’environ 100 μm de diamètre autour du corps cellu-
laire immobile de la microglie. Ainsi, contrairement à
l’idée qui a prévalu pendant longtemps, la microglie
en conditions physiologiques n’est pas quiescente, en
attente de l’apparition d’un signal de danger qui l’acti-
verait. Elle est au contraire très dynamique et explore
en permanence son environnement en allongeant et en
rétractant ses prolongements à une vitesse de l’ordre
de quelques micromètres par minute. À quoi peuvent
servir ces mouvements ? Une hypothèse est qu’ils per-
mettent à la microglie d’aller à la recherche des signaux
de danger afin de détecter le plus rapidement possible
une rupture de l’homéostasie cérébrale. En effet, ces
mouvements, apparemment aléatoires, deviennent tout
à fait ordonnés lors de l’apparition d’une lésion : la
plupart des prolongements des microglies au voisinage
de la lésion convergent alors vers celle-ci et l’entourent
rapidement.
Les signaux régulant cette motilité microgliale sont
certainement multiples, mais là encore l’ATP joue
un rôle important puisqu’il régule la cinétique des
mouvements spontanés et orientés vers une lésion.
Le récepteur microglial mis en jeu cette fois est le
récepteur purinergique P2Y12 [20, 21]. Mais d’autres
signaux sont également impliqués, comme l’adénosine
qui régule la rétraction des prolongements microgliaux
[22] et la dynamique de ces mouvements sensible à
l’activité synaptique du réseau neuronal local [23, 24]
(même si tous les auteurs ne s’accordent pas sur ce
point [25]). Or, dans les conditions physiologiques, la
concentration des transmetteurs libérés lors de l’acti-
vité synaptique est très contrôlée de façon à éviter que
ceux-ci ne s’échappent de la fente synaptique et que
leur concentration dans le milieu extracellulaire n’aug-
mente trop de façon prolongée. Si les mouvements de
la microglie sont sensibles à l’activité synaptique, il
est donc possible que les prolongements microgliaux
entrent en contact direct avec les synapses et que
la dynamique de ces processus reflète au moins en
partie la dynamique des interactions physiques entre
microglie et synapses. Cette hypothèse a effectivement
pu être confirmée lors d’observations en microscopie
biphotonique et électronique d’animaux transgéniques
dans lesquels la microglie et les neurones expriment
Activation microgliale du côté ipsilatéral à la lésion
Côté controlatéral Côté ipsilatéral
La microglie activée régule l’inhibition synaptique
Microglie
ATP
P2X4
BDNF BDNF
Neurone
Cl–
Cl–
TrkB
KCC2
GABAA
A
B
Figure 2. Microglie et douleur neuropathique. A. Illustration de l’activation
microgliale dans la corne dorsale du côté ipsilatéral à la lésion périphérique.
La microglie est marquée avec un anticorps spécifique (adaptée de [13]).
B. Mécanismes liant l’activation microgliale à l’hyperexcitabilité du réseau
neuronal de la corne dorsale. La lésion d’un nerf périphérique induit l’activation
de la microglie de la corne dorsale. Cette activation se traduit, en particulier,
par une expression de novo du récepteur de l’ATP P2X4. La mise en jeu de ce
récepteur induit une augmentation de la production de BDNF par la microglie.
La liaison du BDNF à son récepteur TrkB exprimé à la membrane des neurones
induit une diminution d’expression d’une autre protéine de la membrane des
neurones, le transporteur des ions chlore nommé KCC2 (potassium chloride
cotransporter 2), qui va entraîner une modification du fonctionnement des
synapses inhibitrices. En effet, les récepteurs synaptiques activés par les neuro-
transmetteurs inhibiteurs, comme le GABA ou la glycine, sont des canaux mem-
branaires perméables au chlore. La baisse d’expression de KCC2 se traduit par
une élévation de la concentration de chlore dans le neurone et, donc, une inver-
sion du mouvement des ions chlore lors de la mise en jeu des synapses inhibi-
trices. Le chlore chargé négativement sort alors de la cellule, au lieu d’y entrer,
et ceci tend à dépolariser et donc à exciter les neurones, au lieu de les inhiber.
Les synapses inhibitrices sont devenues excitatrices et cette hyperexcitabilité
du réseau de la corne dorsale est à l’origine des douleurs neuropathiques.
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par la microglie. Le plus étudié est sans doute encore une
fois le TNF qui, lorsqu’il est appliqué de façon exogène,
régule de nombreux aspects de la transmission et de la
plasticité synaptiques [28]. Mais, même si la microglie
est le pourvoyeur le plus important de TNF dans le SNC,
d’autres sources ne sont pas à exclure et l’implication de
la microglie dans ces processus synaptiques n’est donc
pas certaine. En revanche, la stimulation spécifique de
récepteurs exprimés uniquement par la microglie a per-
mis de confirmer cette hypothèse. Le lipopolysaccharide
(LPS) est un composant de la paroi de certaines bactéries
qui est classiquement utilisé expérimentalement pour
déclencher une activation de la microglie et en étudier
les conséquences sur une échelle de temps de plusieurs
heures à plusieurs jours. De façon surprenante, l’appli-
cation de LPS sur des tranches d’hippocampe entraîne
une augmentation presque immédiate de la fréquence
des courants synaptiques excitateurs spontanés [29].
Les auteurs de cette observation ont disséqué les voies
de signalisation impliquées dans cet effet et ont mon-
tré que l’activation du récepteur du LPS, TLR4 (toll like
receptor 4), qui est exprimé uniquement par la microglie
en conditions physiologiques, entraîne une libération
d’ATP par la microglie, qui active les récepteurs puriner-
giques P2Y1 à la surface des astrocytes. Les astrocytes
mobilisés par l’ATP libèrent alors du glutamate, qui se lie
à des récepteurs spécifiques, appelés mGluR5, localisés
sur les terminaisons présynaptiques des connexions exci-
tatrices et dont il augmente la probabilité de libération
de leur neurotransmetteur [29]. Une des surprises de
cette étude réside dans la rapidité des effets du LPS
qui suggère que, indépendamment de l’activation com-
plète de la microglie induite par ce stimulus, toute voie
de signalisation entraînant une libération d’ATP par la
microglie a potentiellement la capacité d’augmenter
l’excitabilité du réseau neuronal.
D’autres voies de régulation de l’activité synaptique
par la microglie en conditions physiologiques ont été
identifiées. La fractalkine est une chimiokine exprimée
à la membrane des neurones, et son unique récepteur,
CX3CR1, n’est exprimé que par la microglie dans le SNC.
L’application de fractalkine dans l’hippocampe sain
induit une diminution transitoire de l’amplitude des
courants synaptiques excitateurs neuronaux. Cet effet
passe par une libération microgliale d’adénosine (ou
d’ATP hydrolysé en adénosine par des ectonucléotidases
extracellulaires) agissant au niveau présynaptique
[30]. De façon intéressante, les souris déficientes pour
le récepteur CX3CR1 présentent des déficits dans la
transmission et la plasticité synaptique excitatrice glu-
tamatergique ainsi que des déficits cognitifs. Ces ano-
malies résulteraient d’une production anormalement
des protéines fluorescentes distinctes [23, 26]. Ces expériences ont
montré, d’une part, que les prolongements microgliaux en mouve-
ment forment à leur extrémité des contacts directs avec les éléments
pré- et postsynaptiques de neurones corticaux (Figure 3A) et, d’autre
part, que ces interactions structurelles sont régulées par l’activité
neuronale, qui détermine notamment la durée et la fréquence de ces
contacts entre microglie et synapses. Les mouvements microgliaux
pourraient donc avoir une autre fonction que l’unique recherche de
signaux d’alerte et pourraient participer à la régulation de l’activité
synaptique. Des résultats en faveur d’une telle hypothèse ont été
récemment obtenus dans une étude réalisée sur des larves de poisson
zèbre montrant que la microglie est plus fréquemment en contact
avec les neurones ayant une forte activité, et que celle-ci diminue à
la suite de ce contact [27].
Ainsi, par analogie avec son rôle en conditions pathologiques, la micro-
glie pourrait influencer l’activité synaptique en libérant un certain
nombre de médiateurs connus pour moduler l’expression et la fonction
de protéines synaptiques. Il y a en effet dans la littérature de nombreux
exemples de modulation du fonctionnement de synapses dans des
conditions non pathologiques par des médiateurs pouvant être libérés
0 (min) 5 10 15 20
25 30 35 40 45
A
B1 B2
Figure 3. Microglie au contact des synapses. A. Série d’images prises en micros-
copie biphotonique toutes les 5 minutes dans le cortex d’une souris transgénique
adulte exprimant des protéines fluorescentes différentes dans les neurones (vert)
et la microglie (jaune). Les flèches indiquent les épines dendritiques postsynap-
tiques contactées par la microglie. La barre d’échelle représente 5 μm (adaptée
d’après [26]). B. Clichés de microscopie électronique montrant la présence
d’éléments présynaptiques (flèches blanches en B2) et probablement postsynap-
tiques (tête de flèche blanche en B2) à l’intérieur d’une microglie (verte) dans le
thalamus d’une souris âgée de cinq jours. L’astérisque en B1 indique le noyau de
la cellule microgliale. Le carré blanc en B1 indique la zone agrandie présentée en
B2. La barre d’échelle en B2 représente 100 nm (adaptée d’après [35]).
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élevée d’interleukine-1, une cytokine pro-inflammatoire qui peut
être libérée par la microglie [31]. L’activation constitutive de la voie
de la fractalkine empêcherait ainsi une action délétère de la micro-
glie sur le fonctionnement synaptique. Il existe au moins deux autres
protéines microgliales, CD200R, le récepteur de la glycoprotéine CD200
exprimée par les neurones et d’autres cellules gliales, et DAP12, un
adaptateur des récepteurs de type TREM (triggering receptor expressed
on myeloid cells), dont la mobilisation ou l’absence affectent la trans-
mission synaptique dans l’hippocampe [32, 33]. Cependant, les méca-
nismes reliant ces voies microgliales de signalisation à la transmission
neuronale restent, à ce jour, inconnus.
Les travaux actuels indiquent donc qu’en conditions physiologiques,
la microglie exerce une surveillance permanente des neurones du SNC.
Cette surveillance se traduit par la formation de contacts transitoires
entre microglie et synapses, et ces interactions physiques semblent
influencer le fonctionnement des synapses. Néanmoins, beaucoup de
questions restent encore sans réponse. En particulier, comment sont
mobilisés les facteurs diffusibles microgliaux influençant l’activité
synaptique ? Il est en effet plus difficile de mettre en évidence l’inter-
vention de tels médiateurs en conditions physiologiques au cours des-
quelles leur production est certainement moindre et plus limitée dans
le temps que dans des conditions pathologiques. Certains éléments
de réponses pourraient émerger de l’étude de la microglie au cours du
développement du SNC pendant lequel des changements synaptiques
structuraux et fonctionnels massifs dépendant de l’activité semblent
nécessiter une intervention de la microglie.
La microglie au cours du développement postnatal du SNC :
un sculpteur des synapses en formation
Au cours du développement normal du SNC, un
nombre important de neurones sont éliminés
par apoptose et la microglie régule ce processus
[37] (➜).
Mais, il y a aussi une production de synapses en excès qui sont éliminées
par des mécanismes dépendant en partie de l’activité neuronale lors
de la maturation des réseaux synaptiques. Des observations récentes
indiquent que, durant le développement postnatal de l’hippocampe
et du thalamus de la souris, des éléments pré- et postsynaptiques
ont été observés à l’intérieur de cellules microgliales (Figure 3B). Cela
suggère que celles-ci sont impliquées dans la phagocytose de synapses
surnuméraires devant être éliminées [34, 35]. Dans le thalamus en
développement, la phagocytose des terminaisons des fibres rétiniennes
est dépendante de l’activité neuronale et met en jeu des éléments du
système du complément, mieux connu pour son rôle dans le système
immunitaire. Il semble que les synapses « faibles » devant être éliminées
sont étiquetées par l’expression de la composante C3 du complément,
qui agit comme un signal « mange moi » (eat me) sur la microglie, qui
est la seule composante du SNC à exprimer le récepteur de C3. Chez les
animaux invalidés pour C3 ou son récepteur microglial C3R, la phago-
cytose des terminaisons rétiniennes par la microglie est diminuée et la
connectivité synaptique de cette voie rétino-thalamique ne subit pas
Figure 4. Microglie et maturation fonctionnelle des synapses.
A. Schéma du système sensoriel des vibrisses chez les rongeurs
et correspondance entre la disposition des vibrisses du museau
et les tonneaux dans la couche 4 du cortex somato-sensoriel
(adaptée d’après [40]). B. Évolution de la distribution de la
microglie (vert) dans le champ des tonneaux de la couche 4
du cortex entre le cinquième et le neuvième jour postnatal
chez des souris hétérozygotes pour le récepteur microglial
de la fractalkine (CX3CR1+/eGFP). Notez qu’au cinquième jour,
la microglie est exclue des zones synaptiques au centre des
tonneaux (rouge, marquage des axones thalamiques) et qu’au
septième jour postnatal, elle a commencé à envahir ces zones.
La barre d’échelle représente 100 μm. C. Même expérience
réalisée avec des souris invalidées pour CX3CR1eGFP/eGFP. Notez
qu’au septième jour postnatal, la microglie n’a pratiquement
pas commencé à envahir les tonneaux. D. Évolution relative des
courants synaptiques portés par les deux types de récepteurs
du glutamate, les récepteurs AMPA (-amino-3-hydroxy-5-
methyl-4-isoxazolepropionic acid) et NMDA (N-methyl-D-
aspartate receptor), exprimés aux synapses thalamo-corti-
cales entre le cinquième et le neuvième jour postnatal chez
les souris hétérozygotes ou invalidées pour CX3CR1. Notez le
déficit d’évolution chez les souris invalidées pour CX3CR1,
qui constitue un défaut de maturation fonctionnelle de ces
synapses (adaptée d’après [36]).
(➜) Voir la synthèse
de P. Legendre et
H. Le Corronc, page 147
de ce numéro
A
B
C
D
A3
B3
C3
D3
E3
A2
B2
C2
D2
E2
A1
B1
C1
D1
E1
P9P7P5
P9P7P5
CX3CR1+/eGFP
CX3CR1eGFP/eGFP
CX3CR1+/eGFP CX3CR1eGFP/eGFP
0,9
0,5
06 7 10 17 1012
P5 P7 P9
ratio AMPA/NMDA
1
2
3
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une maturation normale [35]. La disponibilité de la microglie aux sites
d’élimination synaptique est bien entendu un facteur limitant pour que
cette phagocytose ait lieu. Dans l’hippocampe d’animaux invalidés
pour le récepteur CX3CR1 de la fractalkine, l’augmentation de la densité
microgliale est retardée pendant les premières semaines de vie. Ce défi-
cit transitoire du nombre de microglies s’accompagne d’un plus grand
nombre d’épines dendritiques sur les neurones, suggérant un déficit
d’élimination des synapses surnuméraires. De façon intéressante, ces
anomalies structurelles s’accompagnent d’un retard de maturation des
propriétés fonctionnelles du réseau neuronal [34]. Cependant, le lien
entre phagocytose microgliale et maturation fonctionnelle des synapses
n’est pas clairement établi, et d’autres fonctions microgliales pourraient
expliquer ces observations.
Le rôle de la microglie sur le développement des circuits du cortex
somato-sensoriel des rongeurs a été étudié au niveau de structures
anatomiques très particulières appelées tonneaux. Le centre de ces
tonneaux est constitué par les fibres issues du thalamus, une struc-
ture sous-corticale relayant les informations sensorielles issues des
vibrisses du museau, véritables organes sensoriels des rongeurs [39].
Au centre des tonneaux, les fibres thalamiques font des synapses sur
les dendrites des neurones du cortex dont les corps cellulaires sont
localisés à la périphérie des tonneaux. À chaque vibrisse correspond un
seul tonneau dans le cortex (Figure 3A). Cette représentation corticale
des vibrisses se met en place à partir du troisième jour postnatal, et
les propriétés fonctionnelles des synapses thalamo-corticales évo-
luent de façon importante entre la première et la seconde semaine
postnatale. La distribution de la microglie pendant ces étapes de
formation des tonneaux et de maturation synaptique suit un patron
très stéréotypé. Jusqu’au cinquième jour postnatal, la microglie reste
à la périphérie des tonneaux et est exclue des sites synaptiques qu’elle
commence à envahir uniquement à partir des sixième et septième
jours (Figure 4B). Ce recrutement microglial au niveau des synapses
dépend de la fractalkine qui est exprimée de façon transitoire au
centre des tonneaux. Chez les animaux invalidés pour le récepteur
CX3CR1, le recrutement microglial est retardé d’au moins deux jours
(Figure 4C). Ce retard de recrutement de la microglie aux sites des
synapses thalamo-corticales s’accompagne d’un retard de maturation
des propriétés de ces synapses qui se caractérise en particulier par un
défaut dans l’expression fonctionnelle des récepteurs postsynaptiques
du glutamate [36]. Ces observations suggèrent donc que la microglie,
en colonisant le centre des tonneaux, émet un signal influençant l’ex-
pression ou la disponibilité des récepteurs du glutamate aux synapses.
L’identité de ce signal doit encore être déterminée, mais ces observa-
tions soulignent que la microglie influence la maturation fonctionnelle
des circuits synaptiques durant le développement normal du SNC.
Conclusion
L’ensemble de ces travaux souligne l’extraordinaire plasticité des
cellules microgliales, dont le phénotype et les fonctions s’adaptent
rapidement à l’environnement. L’existence d’une motilité perma-
nente de la microglie en direction des synapses dans les conditions
physiologiques est une découverte fascinante. Son
étude pourrait avoir d’importantes conséquences sur
notre conception du contrôle de l’activité synaptique,
notamment lors des changements d’état du système
(veille-sommeil, stress, etc.). Ainsi, si la synapse qua-
dripartite est une réalité morphologique, nous sommes
encore loin d’en comprendre le fonctionnement, et les
spécificités passionnantes de la microglie devraient
nous occuper encore un certain temps. ‡
SUMMARY
Microglia: immune cells sculpting and controlling
neuronal synapses
The development of new animal models and functional
analysis methods has dramatically changed our unders-
tanding of the physiology of microglial cells. These cells
which are the resident macrophages of central nervous
system have the ability to adapt rapidly to subtle changes
of their environment. Recent findings indicate in par-
ticular that they can establish contacts with neuronal
synapses that they can eliminate and modulate by relea-
sing specific mediators. Here we review the experimental
observations that have revealed the occurrence of these
interactions not only in pathological conditions but also
in the healthy brain and in particular during normal brain
development. The discovery of bi-directional communi-
cations between synapses and microglia sheds a new light
on our understanding of brain functioning and should
allow a better understanding of brain functioning and of
interactions between immune and nervous systems. ‡
LIENS D’INTÉRÊT
Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les don-
nées publiées dans cet article.
REMERCIEMENTS
Nous remercions Céline Bidoret pour son aide sur l’étude mor-
phologique et Maki Hoshiko pour sa contribution à l’ensemble
du projet microglie et développement. Isabelle Arnoux a béné-
ficié d’allocations du ministère de l’Enseignement supérieur et
de la Recherche et de la Fondation pour la recherche médicale
(FDT20130928365). Les images confocales des Figures 1-4 ont
été acquises sur la plateforme du centre universitaire des
Saints-Pères. L’équipe d’Étienne Audinat est membre de l’École
des neurosciences de Paris (ENP) et est soutenue par l’Inserm,
le CNRS et l’Agence nationale de la recherche (ANR 2010 BLAN
1419 01).
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