Vitamin D: Non-skeletal actions and rational use

Article (PDF Available)inRevista da Associação Médica Brasileira 59(5) · October 2013with48 Reads
DOI: 10.1016/S2255-4823(13)70509-5 · Source: PubMed
Abstract
Recent years have witnessed a substantial increase in the number of seric determinations of vitamin D, in a worldwide basis. At Hospital das Clínicas of Faculdade de Medicina of Universidade de São Paulo that increase reached 700% over the last four years. Nevertheless there are many controversies on the literature about the role of vitamin D in conditions unrelated to the musculoskeletal system. In this study the metabolism, sources and actions of vitamin D on the body are reviewed. Observational studies, clinical trials, systematic reviews and metanalysis which focused on the relationship between the vitamin and conditions such as cancer, cardiovascular disease, diabetes and falls were searched on the literature, analyzed and discussed. Results are presented as quiz and answer, tables and a figure. The role of vitamin D on the above-mentioned conditions is discussed, and the controversial issues stressed.
rev assoc med bras. 2013;5 9(5):495–506
Revista da
ASSOCIAÇÃO MÉDICA BRASILEIRA
www.ramb.org.br
Artigo de revisão
Vitamina D: ac¸ões extraósseas e uso racional
Arnaldo Lichtenstein
a,
, Mario Ferreira-Júnior
a
, Maria Mirtes Sales
b
,
Francisco Bueno de Aguiar
c
, Luiz Augusto M. Fonseca
d
, Nairo M. Sumita
b
,
Alberto J.S. Duarte
b
e Grupo de Estudos para o Uso Racional do Laboratório Clínico
do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
a
Servic¸o de Clínica Geral e Propedêutica, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
b
Divisão do Laboratório Central - LIM03, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
c
Servic¸o de Emergências Clínicas, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
d
Servic¸o de Imunologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
informações sobre o artigo
Histórico do artigo:
Recebido em 2 de janeiro de 2013
Aceito em 3 de maio de 2013
On-line em 4 de outubro de 2013
Palavras-chave:
Vitamina D
Doenc¸as cardiovasculares
Câncer
Diabetes
Quedas
Revisão
resumo
O número de dosagens do nível sérico de vitamina D tem apresentado crescimento muito
expressivo nos últimos anos em todo o mundo. No Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo houve aumento de cerca de 700% em quatro anos
nas solicitac¸ões desse hormônio. No entanto, controvérsias na literatura sobre a real uti-
lidade de sua dosagem e/ou suplementac¸ão, exceto em situac¸ões diretamente relacionadas
ao metabolismo ósseo. No presente trabalho são revistos o metabolismo, as fontes e as ac¸ões
da vitamina D no organismo. Estudos observacionais, ensaios clínicos, revisões sistemáticas
e metanálises, cujo focoéarelac¸ão entre vitamina D e doenc¸as ou condic¸ões clínicas, como
câncer, doenc¸as cardiovasculares, diabetes e quedas, foram pesquisados na literatura, ana-
lisados e discutidos. Os resultados estão apresentados em forma de perguntas e respostas,
tabelas e figura. Discute-se o papel da vitamina D em todas essas situac¸ões, e salientam-se
os pontos controvertidos.
© 2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
Vitamin D: non-skeletal actions and rational use
Keywords:
Vitamin D
Cardiovascular diseases
Cancer
Diabetes
Falls
Review
abstract
Recent years have witnessed a substantial increase in the number of seric determinations of
vitamin D, in a worldwide basis. At Hospital das Clínicas of Faculdade de Medicina of Univer-
sidade de São Paulo that increase reached 700% over the last four years. Nevertheless there
are many controversies on the literature about the role of vitamin D in conditions unrelated
to the musculoskeletal system. In this study the metabolism, sources and actions of vitamin
D on the body are reviewed. Observational studies, clinical trials, systematic reviews and
metanalysis which focused on the relationship between the vitamin and conditions such as
cancer, cardiovascular disease, diabetes and falls were searched on the literature, analyzed
Autor para correspondência.
E-mail: alichten@usp.br (A. Lichtenstein).
0104-4230/$ see front matter © 2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
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and discussed. Results are presented as quiz and answer, tables and a figure. The role of
vitamin D on the above-mentioned conditions is discussed, and the controversial issues
stressed.
© 2013 Elsevier Editora Ltda. All rights reserved.
Introduc¸ão
Contexto
O número de exames laboratoriais solicitados vem subindo
progressivamente em todo o mundo. Dentre eles, destaca-se
a dosagem da vitamina D. O número dessas análises no Hospi-
tal das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de
São Paulo (HC-FMUSP), subiu de 6.810 em 2007 para 52.997 em
2011, com um crescimento adicional de 60% em 2012, sem que
tenha ocorrido aumento equivalente do número de pacientes
atendidos no mesmo período. Isso provavelmente decorre do
recente aumento exponencial do número de estudos publi-
cados na literatura médica, abordando o possível papel da
vitamina D em diferentes situac¸ões clínicas além das ósseas.
1
Estudos realizados nos Estados Unidos mostram que 3/4 da
populac¸ão branca e 90% das populac¸ões negra, hispânica e
asiática daquele país têm baixas concentrac¸ões sanguíneas
de vitamina D. Estima-se que mais de 1 bilhão de pessoas no
mundo tenham níveis baixos de vitamina D,
2
o que parece
configurar uma verdadeira “epidemia” de hipovitaminose D,
com possíveis consequências graves para a saúde pública.
Alternativamente, pode-se argumentar que níveis séricos bai-
xos de vitamina D podem ser apenas um mero indicador
relacionado a hábitos de vida pouco saudáveis ou à saúde
debilitada e, exceto nos casos de raquitismo e osteomalácia,
podem não estar, necessariamente, implicados na causa de
outras doenc¸as.
No presente estudo, revemos a fisiologia da vitamina D e
seus métodos de dosagem e avaliamos criticamente as mais
recentes evidências sobre alguns dos possíveis efeitos extraós-
seos da vitamina D, apresentadas em ensaios clínicos, revisões
sistemáticas, metanálises e revisões tradicionais da literatura,
além das recomendac¸ões de diferentes sociedades internaci-
onais para a sua dosagem e suplementac¸ão.
Suprimentos de vitamina D
As principais formas de apresentac¸ão biológica da vitamina
D ou calciferol (grupo de substâncias químicas relacionadas à
vitamina D) na natureza e no organismo humano estão apre-
sentadas na tabela 1.
As necessidades de vitamina D são de 600 UI/dia para pes-
soas de 1-70 anos e de 800 UI/dia para pessoas acima de
70 anos, o que resulta em níveis séricos acima de 20 ng/mL,
desde que haja um nível mínimo de exposic¸ão ao sol.
Os níveis séricos de vitamina D são influenciados por
diversos fatores, como a obesidade, exposic¸ão solar, atividade
física, estado nutricional, pigmentac¸ão da pele e medicac¸ões.
Pacientes que sofreram cirurgia bariátrica e indivíduos com
insuficiência renal crônica têm maior risco de apresentar defi-
ciência de vitamina D. Negros necessitam de 3-5 vezes mais
Tabela1–Avitamina D na natureza e no organismo
humano
Nomenclatura Característica
Colecalciferol ou vitamina
D3
Presente em alimentos de origem
animal e em suplementac¸ão
vitamínica
Ergocalciferol ou vitamina
D2
Presente no óleo de fígado de
bacalhau e outros peixes (salmão,
cavala e arenque), além de fontes
vegetais e cogumelos
Calcifediol ou calcidiol ou
25-hidroxivitamina-D3
ou 25(OH)D3
Forma habitualmente dosada
no organismo humano; tem
meia-vida de2a3semanas
Calcitriol ou
1,25-diidroxivitamina-D3
ou 1,25(2OH)D3
Forma ativa no organismo
humano; tem meia-vida de 4 horas
e pode ser dosada em condic¸ões
clínicas específicas
exposic¸ão ao sol que brancos para produzirem as mesmas
quantidades de vitamina D. O uso de protetor solar de fator 30
diminui a produc¸ão de vitamina D em mais de 95%. Anticon-
vulsivantes e drogas antirretrovirais aceleram o catabolismo
da vitamina D. Fontes endógenas de vitamina D duram duas
vezes mais tempo no organismo que as exógenas.
2,3
A seguir temos a quantidade de vitamina D em cada um
dos alimentos:
Óleo de fígado de bacalhau 400–1.000 UI/1colher de chá
(D3)
Salmão fresco selvagem 600–1.000 UI/100 mL (D3)
Salmão fresco criado em
cativeiro
100–250 UI/100 mL (D3, D2)
Salmão enlatado 300–600 UI/100 mL (D3)
Sardinhas em lata 300 UI/100 mL (D3)
Cavala em lata 250 UI/100 mL (D3)
Atum em lata 236 UI/100 mL (D3)
Cogumelos shitake frescos 100 UI/100 mL (D2)
Cogumelos shitake secos 1.600 UI/100 mL (D2)
Gema de ovo 20 UI/unidade (D3,D2)
Metabolismo
A maior fonte de vitamina D está na epiderme. A vitamina D3 é
produzida na pele por uma reac¸ão mediada pelos raios ultravi-
oleta B (UVB) cujo comprimento de onda está situado na faixa
de 290-315 nm. Essa reac¸ão é fotolítica, não enzimática, e con-
verte 7-diidrocolesterol a pré-vitamina D3. A pré-vitamina D3
sofre outra reac¸ão não enzimática, a qual produz na pele uma
isomerizac¸ão térmica atingindo um pico de vitamina D em 30-
60 dias após a exposic¸ão solar. Da pele, a vitamina D3 entra na
circulac¸ão chegando ao fígado onde enzimas da família P450,
a convertem em 25-hidroxivitamina-D3 ou 25(OH)D3 (calci-
diol). A 25(OH)D3 se liga às proteínas séricas permanecendo
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Raios UV-B
Pele
7-Dehldrocolesterol
Fígado
Calcifediol ou calcidiol
Rins
Calcitriol
Colecalciferol
Vitamina D
3
25-Hidroxivitamina D
3
1,25-Dihidroxivtamina D
3
Figura 1 Metabolismo e nomenclaturas da vitamina D.
como o metabólito mais estável da vitamina D sendo sua dosa-
gem o teste mais indicado para avaliar o status corporal. Ela
relaciona-se com a síntese cutânea e com a ingesta.
4
A 25(OH)D3 é convertida a 1,25-diidroxivitamina D ou
1,25(2OH)D3 (calcitriol) pela enzima mitocondrial CYP27B1-
hidroxilase das células epiteliais dos túbulos proximais renais
(fig. 1). A 1,25(2OH)D3 é a que se liga aos receptores teci-
duais de alta afinidade, modulando a expressão gênica e
ac¸ões subsequentes. Sua concentrac¸ão é de cerca de 0,1% da
do pró-hormônio 25(OH)D3. Sua síntese é estimulada pelo
paratormônio (PTH) e inibida pelo fator de crescimento de
fibroblasto 23 (FGF23), produzido nos osteócitos. Assim, uma
queda da 25(OH)D3 estimula a produc¸ão de PTH.
No intestino, a vitamina D estimula a absorc¸ão de cál-
cio e fósforo. Sem vitamina D apenas 10-15% do cálcio e
60% do fósforo da dieta são absorvidos.
2
Em quantidade
suficiente a vitamina D aumenta em 30-40% a absorc¸ão do
cálcio e em 80% a do fósforo. A 1,25(2OH)D3 se liga a recep-
tores específicos (do inglês vitamin D receptors ou VDR)
dos osteoblastos estimulando a expressão RANK-ligante. Este
interage com o receptor ativador do fator nuclear kappa-
beta, que induz monócitos imaturos a se transformarem
em osteoclastos maduros, que por sua vez liberam os esto-
ques de cálcio dos ossos. Além disso, do ponto de vista
evolucionário, a vitamina D gera uma citocina que pro-
tege a célula de invasão microbiológica. Esta citocina é
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produzida por monócitos-macrófagos e age de maneira intrá-
crina (intracelular).
5
Métodos de dosagem laboratorial e valores de referência
A dosagem da concentrac¸ão sérica de 25(OH)D3 é útil na
avaliac¸ão da carga corpórea de vitamina D, bem como
no diagnóstico diferencial das hipercalcemias (que inclui
a intoxicac¸ão exógena). a medida dos níveis séricos de
1,25(2OH)D3 está indicada na insuficiência renal crônica,
na hipercalcemia associada a doenc¸as granulomatosas e no
raquitismo dependente de vitamina D tipo I.
Atualmente, os métodos ideais para dosagem de 25(OH)D3
são os baseados na cromatografia líquida de alta eficiência
(HPLC) ou na espectrometria de massa em sequência, aco-
plada à cromatografia líquida (LC-MS/MS). Na prática, porém,
os imunoensaios automatizados são os métodos mais comu-
mente utilizados pelos laboratórios clínicos. Esse método dosa
concomitantemente as vitaminas 25(OH)D2 e 25(OH)D3. o
HPLC e a espectrometria de massa têm a capacidade de dis-
tinguir as duas formas, fornecendo resultados distintos para
cada uma das frac¸ões.
6
O nível sérico ideal de 25(OH)D3 ainda não é consensual
na literatura. Em teoria, o nível ótimo de vitamina D seria
aquele necessário para manter o PTH em níveis adequa-
dos. A queda da absorc¸ão de cálcio pelo intestino gera uma
reduc¸ão da concentrac¸ão plasmática de cálcio, o que ativa
os receptores sensíveis a cálcio da membrana da paratire-
oide, liberando PTH e aumentando a expressão do gene de
PTH.
7
A interac¸ão do PTH com o receptor PTH/PTHrP da mem-
brana das células epiteliais dos túbulos renais induz a
um aumento do gene CYP2/B1. Isso converte 25(OH)D3
em 1,25(2OH)D3. Esta vitamina liga-se a proteínas séricas
chegando às células que contêm receptores de vitamina
D. No intestino, promovem absorc¸ão de cálcio e fósforo
e, no osso, liberam cálcio e fósforo da matriz mine-
ral. Quando normalizac¸ão dos níveis séricos de cálcio,
liberac¸ão de FGF23 pelos ossos, interrompendo o
processo.
8
Esses conhecimentos levaram ao refinamento da definic¸ão
de insuficiência e deficiência de vitamina D, em termos de
aumento de PTH sérico imunorreativo (iPTH). O iPTH se eleva
quando os níveis séricos de 25(OH)D3 caem a menos de
30 ng/mL ou 75 nmol/L.
A Sociedade de Endocrinologia Norte-Americana sugere os
seguintes valores de referência para 25(OH)D3:
Deficiência: 20 ng/mL
Insuficiência: 21-29 ng/mL
Ideal: 30 ng/mL
As alterac¸ões do esqueleto são vistas apenas na deficiência
de vitamina D. Nos EUA, 25-35% da populac¸ão feminina está
nesse grupo. Existem algumas explicac¸ões plausíveis para tais
números: queda do consumo de leite (enriquecido com vita-
mina D), uso de protetores solares, diminuic¸ão da exposic¸ão
ao sol e aumento do índice de massa corpórea da populac¸ão
norte-americana.
8
Métodos
Revisões sistemáticas e tradicionais de literatura, metanálises
e principais ensaios clínicos publicados sobre a dosagem e/ou
suplementac¸ão de vitamina D e a possível relac¸ão com câncer,
doenc¸as cardiovasculares, diabetes e quedas foram pesquisa-
dos nas bases de dados Medline, Pubmed e Scielo.
Esta pesquisa bibliográfica identificou os artigos subme-
tidos à avaliac¸ão crítica, tomando-se como denominador
metodológico comum, para cada tipo de situac¸ão clínica, as
seguintes perguntas:
- plausibilidade biológica para a hipótese de que a vita-
mina D esteja associada à situac¸ão clínica?
- Existe evidência epidemiológica associando níveis séricos
de vitamina D com a situac¸ão clínica, em seres humanos?
- Existem revisões sistemáticas desses estudos de associac¸ão
de vitamina D com a situac¸ão clínica, em seres humanos?
- Essas evidências são, por si só, conclusivas?
- Existem ensaios clínicos controlados e randomizados
(ECCR) que avaliam a relac¸ão de suplementac¸ão de vitamina
D com morbimortalidade?
- Pode-se concluir que a vitamina D esteja associada a mor-
bimortalidade e que a sua reposic¸ão possa preveni-la?
Após analisar toda a bibliografia específica agruparam-se
os achados consolidados das pesquisas por situac¸ões clíni-
cas; em seguida, homogeneizaram-se os achados de modo a
permitir a apresentac¸ão dos resultados e definir as conclusões.
Resultados
As respostas para as situac¸ões clínicas analisadas estão deta-
lhadas a seguir e resumidas na tabela 2.
Câncer
plausibilidade biológica para a hipótese de que a
vitamina D esteja associada a câncer?
Sim. Estudos com culturas celulares e modelos experimentais
com animais sugerem que o 1,25(2OH)D3 (calcitriol) promove a
diferenciac¸ão celular, inibe a proliferac¸ão vascular e de células
cancerígenas e, ainda, exibe propriedades anti-inflamatórias
e proapoptóticas.
9
Existe evidência epidemiológica associando níveis séricos
de vitamina D com câncer em seres humanos?
Sim. Correlac¸ões ecológicas (p.ex., maior incidência de cân-
cer em países com menor exposic¸ão solar, maior mortalidade
por câncer no inverno e entre pessoas de pele negra) e alguns
estudos observacionais (coortes e casos-controle) isolados
associaram baixos níveis séricos de 25(OH)D3 com maior inci-
dência e mortalidade por câncer, embora outros estudos não
tenham confirmado essa associac¸ão.
10
Existem revisões sistemáticas desses estudos de associac¸ão
de vitamina D com câncer em seres humanos?
Sim. As metanálises dos estudos observacionais sugeriram
uma possível associac¸ão entre níveis mais altos de vitamina
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Tabela 2 Resultados dos principais estudos que avaliaram a associac¸ão entre os níveis séricos de 25(OH)D3 ou a
suplementac¸ão de vitamina D com a incidência ou mortalidade de diferentes grupos de doenc¸as e situac¸ões clínicas
Grupos de
doenc¸as
Resultados de metanálises de estudos de coorte e
caso-controle (associac¸ão entre nível sérico de
25OH-vitamina D e incidência/mortalidade)
Resultados de ensaios clínicos controlados e randomizados
(relac¸ão de causa-efeito entre suplementac¸ão de vitamina D
com incidência/mortalidade)
Câncer - Aumento de mortalidade em homens com níveis
de 25(OH)D3 mais altos (níveis variáveis entre os
estudos) (Chung, 2011)
- Nenhuma associac¸ão do nível sérico de vitamina D
com câncer de próstata, mama, endométrio, esôfago,
estômago, rins, linfoma não Hodgkin e ovário
(Helzlsouer, 2010)
- Risco aumentado de câncer de pâncreas com
dosagem de 25(OH)D3 acima de 40 ng/mL (Helzlsouer,
2010)
- Incidência 6% menor de câncer colorretal a cada
incremento de 5 ng/mL da 25(OH)D3 sérica (Chung,
2011)
- Nenhuma relac¸ão de causa-efeito foi verificada entre a
suplementac¸ão de 400 UI de vitamina D/dia + cálcio (grupo
controle = placebo) com a incidência ou mortalidade por câncer
em geral, colorretal e mama (Manson, 2011)
- Nenhuma relac¸ão de causa-efeito foi verificada entre a
suplementac¸ão de 100.000 UI de vitamina D/a cada quatro meses
(± 833 UI/dia) + cálcio (grupo controle = placebo) com a
incidência ou mortalidade por câncer em geral, colo-retal
e mama (Manson, 2011)
- Reduc¸ão de incidência (0,40; IC 95% = 0,20-0,82) e de
mortalidade (0,23; IC 95% = 0,09-0,60) por câncer em geral, com
a suplementac¸ão de 1.100 UI de vitamina D/dia + cálcio (grupo
controle = cálcio) (Chung, 2011)
Doenc¸a
cardiovascular
- Aumento da incidência de HAS (1,76; IC 95% =
1,27-2,44) com níveis de 25(OH)D3 mais baixos (Pittas,
2010)
- Risco relativo de incidência e mortalidade por DCV, e
mortalidade por AVC, variando de 0,8, com vitamina D
sérica de 30 ng/mL, até 2,2, com vitamina D menor
que 10 ng/mL (Pittas, 2010)
- Não foi encontrada associac¸ão consistente entre
escores genotípicos ou SNPs individuais relacionados
às concentrac¸ões de vitamina D com IAM e
mortalidade ou fatores de risco para DCV (Jorde, 2012)
- Reduc¸ão marginal de mortalidade por todas as causas em
pacientes que receberam vitamina D + cálcio (0,91; IC 95% =
0,84-0.98); NTT = 151 em três anos; e nenhum efeito significante
para quem recebeu vitamina D (Rejnmark, 2012)
- Nenhuma diferenc¸a foi encontrada em valores de PCR e fluxos
arteriais entre mulheres de idade média de 63 anos que
receberam vitamina D ou placebo (Gepner., 2012)
- Nenhuma variac¸ão significante de PA sistólica (1,9; IC 95% =
4,2 a 0,4) e PA diastólica (0,1; IC 95% = 0,7 a 0,5) ocorreu
entre indivíduos que receberam vitamina D ou placebo, apesar
da variac¸ão significante dos níveis séricos de 25(OH)D3 no grupo
de estudo (que recebeu vitamina D) (Pittas, 2010)
- Nenhuma diferenc¸a foi encontrada entre suplementac¸ão de
vitamina D e placebo em relac¸ão a IAM, AVE e AIT (Pittas, 2010)
Diabetes mellitus - Não estudos mostrando mudanc¸a na mortalidade
-ONational Health and Nutrition Survey (NHANES III)
mostrou relac¸ão inversa entre níveis séricos de
25(OH)D3 e incidência de diabetes mellitus tipo 2
(Looker, 2002)
-OWomen’s Health Initiative não mostrou efeito
protetor de 400UI/dia de Vitamina D em relac¸ão à
incidência de diabetes mellitus tipo 2 (De Boer, 2008)
- A suplementac¸ão diária com 4.000 UI de vitamina D
reduziu a resistência a insulina quando de níveis de
25(OH)D3 32 ng/mL (Hurst, 2010)
- Não diferenc¸a de prevalência de diabetes tipo 2
entre pessoas com níveis baixos ou altos de 25(OH)D3,
exceto no subgrupo de negros em a prevalência de
diabetes é maior nos indivíduos com níveis
plasmáticos mais baixos de vitamina D (Parker, 2010)
- A revisão sistemática e metanálise de seis estudos levou os
autores a concluírem que não efeito da vitamina D sobre a
incidência de diabetes mellitus tipo 2 em indivíduos previamente
saudáveis, mas que pode haver algum benefício para aqueles
com intolerância à glicose (Pittas, 2007)
- Outra revisão sistemática e metanálise de oito outros estudos
concluiu, de forma semelhante, não haver efeito
estatisticamente significante da vitamina D em pessoas
com glicemia inicial normal ou com diabetes estável, porém
no subgrupo cuja glicemia basal era alterada a suplementac¸ão
de vitamina D (700 UI/dia) melhorou o controle posterior
da glicemia (Pittás, 2010)
Quedas - Metanálise de cinco ECCR mostrou menor do risco de quedas
(OR 0,78; IC 95% = 0,64-0,92) em pacientes que receberam
vitamina D, comparados a cálcio isolado ou placebo
(Bischoff-Ferrari, 2004)
- Em um estudo controlado com 3.717 idosos institucionalizados,
a suplementac¸ão de vitamina D não reduziu as quedas ou
fraturas (Law, 2006)
- Metanálise de ECCR comprovou a reduc¸ão de quedas com
suplementac¸ão de 700 UI/dia ou superior de vitamina D
(Bischoff-Ferrari, 2009)
- A suplementac¸ão de 500.000 UI/ano de vitamina D não reduziu
o número de quedas em 2.256 australianas, não
institucionalizadas (Sanders, 2010)
D com discreta reduc¸ão da incidência de câncer colorretal,
aumento da mortalidade por câncer em geral (apenas em
homens), e nenhuma associac¸ão com câncer de próstata e
mama.
10
A análise conjunta de 10 estudos de coorte incluídos
no Vitamin D Pooling Project também não encontrou associac¸ão
significante de vitamina D com cânceres menos frequentes
(endométrio, esôfago, estômago, rins, linfoma não Hodg-
kin, ovário e pâncreas). Ao contrário, maior risco de câncer
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pancreático foi associado a concentrac¸ões séricas de vitamina
D acima de 40 ng/mL.
11
Essas evidências são, por si só, conclusivas?
Não. A ambiguidade dos resultados obtidos a partir dos estu-
dos observacionais pode decorrer de fatores de confusão,
como: obesidade (o tecido adiposo sequestra a vitamina D),
sedentarismo (pouca exposic¸ão solar), pigmentac¸ão negra
(menor produc¸ão de vitamina D, mesmo com exposic¸ão solar),
tipo de alimentac¸ão (baixo consumo de vitaminas). Além
disso, esses estudos estão sujeitos a viés de causa reversa, ou
seja, a pessoa com câncer tende a ser mais reclusa, expor-se
menos ao sol, desnutrir-se, e assim apresentar menor nível
sérico de vitamina D.
Existem ensaios clínicos controlados e randomizados que
avaliaram a suplementac¸ão de vitamina D com a incidência
e mortalidade por câncer?
Sim. Embora, até hoje, nenhum ECCR, avaliando a
suplementac¸ão de vitamina D e a incidência e mortalidade
por câncer como desfechos primários tenha sido finalizado,
alguns ECCR possibilitaram a análise de ambas como desfe-
chos secundários. No maior de todos eles, o Women’s Health
Initiative (WHI), que acompanhou 36.282 mulheres entre 50
e 79 anos por sete anos, divididas em dois grupos (placebo
vs. 400 UI vitamina D/dia + cálcio), não houve diferenc¸a nem
na incidência nem na mortalidade por câncer.
12
Resulta-
dos semelhantes foram observados em outros dois ECCR
desenvolvidos em Oxford, UK, e em Nebraska, EUA; porém,
nesse último, na comparac¸ão de dois subgrupos de estudo
(cálcio vs 1.000 UI vitamina D/dia + cálcio) observou-se uma
reduc¸ão significativa de incidência e mortalidade por câncer
em geral.
9,10
Pode-se concluir que a vitamina D esteja associada a maior
incidência e mortalidade por câncer que a sua reposic¸ão
possa preveni-las?
Não. À luz das melhores evidências científicas disponíveis,
é prematuro considerar que níveis séricos mais baixos de
vitamina D possam, por si só, aumentar a incidência ou a mor-
talidade por câncer, e justificar a suplementac¸ão como forma
de prevenc¸ão.
12
Para embasar boas recomendac¸ões médicas,
ainda são necessários outros ECCR, com: populac¸ão alvo mais
diversificada, suplementac¸ão de vitamina D em dose mais alta
( 800 UI/dia), tempo de acompanhamento maior dos grupos
de estudos, e tendo a incidência e mortalidade por cânceres
como desfechos primários.
Doenc¸as cardiovasculares
plausibilidade biológica para a hipótese de que a
vitamina D esteja associada a doenc¸as cardiovasculares?
Sim. Estudos experimentais de laboratório têm sugerido pos-
síveis mecanismos de ac¸ão ou influência da vitamina D sobre
o sistema cardiovascular. Por exemplo, a deficiência de vita-
mina D ativa o sistema renina-angiotensina-aldosterona, o
que pode levar a hipertensão arterial sistêmica (HAS) e a hiper-
trofia do ventrículo esquerdo (VE). Outra consequência da
deficiência é aumentar o PTH, o que leva a aumento da resis-
tência à insulina, ao diabete mellitus tipo 2, HAS e inflamac¸ão.
A vitamina D inibe a proliferac¸ão de cardiomioblastos, pro-
movendo a parada do ciclo celular, e aumenta a formac¸ão de
cardiomiotúbulos, sem induzir apoptose. se observou tam-
bém que a vitamina D atenua a disfunc¸ão do VE em modelos
animais e humanos.
Existe evidência epidemiológica associando níveis séricos
de vitamina D com doenc¸as cardiovasculares em seres
humanos?
Sim. Estudos transversais levantaram suspeitas sobre essa
associac¸ão (p.ex. a incidência de doenc¸a cardiovascular é mais
alta em grupos da populac¸ão com menores níveis de vitamina
D, e vice-versa). Um inquérito nacional coreano de 2008-9
encontrou associac¸ão entre níveis mais baixos de vitamina
D e maior mortalidade por DCV.
13
Estudos observacionais,
isoladamente, associaram níveis séricos mais baixos de
25(OH)D3 com maior incidência e/ou mortalidade por DCV,
incluindo hipertensão arterial sistêmica (HAS) e doenc¸a coro-
nariana, embora também existam outros estudos que não
mostraram tal associac¸ão.
Existem revisões sistemáticas desses estudos de associac¸ão
de vitamina D com doenc¸as cardiovasculares em seres
humanos?
Sim. Em relac¸ão à HAS, metanálise de três estudos de coorte,
que somou 32.181 indivíduos seguidos entre7e10anos,
mostrou risco maior entre as pessoas com baixos níveis
sanguíneos de vitamina D. Uma revisão sistemática de sete
coortes (N = 43.527; 5-27 anos de seguimento) revelou uma ten-
dência de correlac¸ão inversa entre níveis de vitamina D e a
incidência e mortalidade por doenc¸as cardiovasculares (DCV),
incluindo doenc¸a coronária e cerebrovascular.
14
Além des-
sas, foi publicado, recentemente, uma parcial do estudo de
Tromso, no qual avaliou-se longitudinalmente a relac¸ão entre
a presenc¸a de polimorfismos gênicos ligados à vitamina D
e a) desfechos (infarto do miocárdio e mortalidade), b) fato-
res de risco para DCV; nenhuma associac¸ão consistente foi
identificada.
15
Essas evidências são, por si só, conclusivas?
Não. A evidência é insuficiente pelas mesmas razões descri-
tas para câncer, principalmente, no que se refere às limitac¸ões
metodológicas inerentes aos estudos observacionais, que não
servem para demonstrar relac¸ão de causa-efeito entre variá-
veis, apenas possíveis associac¸ões.
Existem ensaios clínicos controlados e randomizados que
avaliam a suplementac¸ão de vitamina D com a incidência e
mortalidade por doenc¸as cardiovasculares?
Sim. Uma metanálise de ensaios clínicos que reuniu
70.528 pessoas com mediana de idade de 70 anos (86,8%
mulheres), cujos grupos de intervenc¸ão receberam doses vari-
adas de vitamina D, isolada ou associada com cálcio, revelou
uma reduc¸ão limítrofe de mortalidade entre as pessoas que
receberam vitamina D e cálcio (RR = 0,91; IC 95% = 0,84-0,98) e
nenhum efeito estatisticamente significativo nas que recebe-
ram apenas vitamina D.
16
Outro ECCR, no qual foram feitas
dosagens de proteína C-reativa (PCR) e medidos fluxos arteri-
ais de 114 mulheres que receberam 25.000 UI/dia de vitamina
D3 ou placebo, não revelou qualquer diferenc¸a entre os grupos,
rev assoc med bras. 2013;5 9(5):495–506
501
após quatro meses de seguimento.
17
Além desses estudos,
uma metanálise de 10 ensaios clínicos não revelou qualquer
efeito da suplementac¸ão de vitamina D sobre os valores de
pressão arterial sistólica ou diastólica e outros quatro ECCR
também não demonstraram efeito superior da vitamina D
sobre o placebo na incidência de infarto agudo do miocár-
dio, ang ina pectoris, acidente vascular encefálico e acidente
isquêmico transitório.
14
.
Pode-se concluir que a vitamina D esteja associada a maior
incidência e mortalidade por doenc¸as cardiovasculares e que
sua reposic¸ão possa preveni-las?
Não. Os ECCR disponíveis não mostraram relac¸ão causal con-
sistente entre a suplementac¸ão de vitaminaDeareduc¸ão da
incidência ou da mortalidade por DCV, em geral, ou por HAS
ou doenc¸a isquêmica coronariana, isoladamente. Outros ECCR
em andamento poderão fornecer mais informac¸ões.
Diabetes mellitus
plausibilidade biológica para a hipótese de que a
vitamina D esteja associada a diabetes?
Sim. Diversos estudos apontam para a possibilidade do
emprego de vitamina D na prevenc¸ão e tratamento do dia-
betes mellitus. Suas ac¸ões sobre o sistema imunológico, por
exemplo, poderiam ser úteis em pacientes com diabetes tipo
1; a vitamina D pode melhorar a atividade das células beta, seja
diretamente por meio de seus receptores, seja indiretamente
pela regulac¸ão da homeostase do cálcio. Pode afetar também
a sensibilidade à insulina.
18
estudo que mostra a piora do
controle do diabetes em países de clima temperado, durante
o inverno.
19
Existe evidência epidemiológica, incluindo revisões
sistemáticas, associando níveis séricos de vitamina D
com diabetes em seres humanos?
Sim. Estudo transversal do National Health and Nutrition Survey
(NHANES), dos EUA, incluindo 9773 participantes, observou
que os níveis de 25(OH)D3 eram inversamente associados à
prevalência de diabetes mellitus tipo 2, associac¸ão que persistia
mesmo após controle para outras variáveis.
20
Por outro lado, embora na revisão sistemática/metanálise
de Parker et al.
21
os resultados combinados mostrassem uma
diminuic¸ão da prevalência de diabetes tipo 2 associada aos
níveis mais altos de vitamina D comparados com os mais
baixos (OR 0,54; IC 95% = 0,23-1,27), o resultado era signi-
ficativo quando se removiam os dados relativos aos negros
(OR = 0,36; IC 95% = 0,16-0,80). Um dos estudos incluídos
nessa revisão mostrou uma relac¸ão direta entre altos níveis de
vitamina D e o aumento de prevalência de diabetes em negros.
Outra metanálise, de 2007, encontrou associac¸ão inversa da
incidência de diabetes tipo 2 na comparac¸ão de grupos com
maior e menor ingesta combinada de vitamina D e cálcio
(OR = 0,82; IC 95% = 0,72-0,93).
18
Essas evidências são, por si só, conclusivas?
Não. A ocorrência de fatores de confusão, sempre possíveis
em estudos observacionais, torna necessária a realizac¸ão de
estudos experimentais, como os ECCR, para estabelecer a
relac¸ão causal entre a vitamina D e várias doenc¸as, entre elas o
diabetes. Além disso, explicac¸ões alternativas para os acha-
dos desses estudos.
Existem ensaios clínicos controlados e randomizados que
avaliam a relac¸ão da suplementac¸ão de vitamina D com
diabetes?
Sim. Na metanálise e revisão sistemática de Pittas,
18
mencio-
nada anteriormente, são analisados estudos de intervenc¸ão.
quatro estudos pequenos e de curta durac¸ão e dois de
durac¸ão longa, todos controlados. Apenas um estudo, com
20 pacientes diabéticos tipo 2, teve resultado favorável ao
emprego da vitamina D, por mostrar melhora na secrec¸ão
de insulina e peptídeo C nos pacientes recém-diagnosticados,
sugerindo que a vitamina D pode retardar a progressão para
doenc¸a clínica. No conjunto, os estudos tinham número redu-
zido de participantes, predominavam os de curta durac¸ão,
usavam diferentes doses de vitaminaDedecálcio e incluíam
análises post hoc. Os autores concluíram por ausência de
efeitos nos participantes saudáveis e sugeriram utilidade
potencial da vitamina D e do cálcio quando prévia into-
lerância à glicose.
Outra metanálise incluiu oito estudos que avaliaram o
efeito da vitamina D na glicemia. A durac¸ão variava de sete
meses a dois anos, e as doses de vitamina D de 400 a 5714 UI/
dia. dois ensaios foram considerados de boa qualidade. Em
cinco ensaios em que a glicemia era normal na linha de base,
não se notou efeito sobre a glicemia ou a incidência de dia-
betes. Uma análise de subgrupos com glicemia inapropriada
na linha de base e cujos pacientes receberam 700 UI de D3 e
500 mg/dia de cálcio mostrou uma diminuic¸ão na tendência à
piora da glicemia, que costuma ocorrer nesses grupos. Em dois
ensaios em que os participantes tinham doenc¸a estável, não
houve mudanc¸asapós8e24semanas de suplementac¸ão.
14
O estudo de Women’s Health Initiative (WHI)
22
merece
destaque por ser o de maior porte sobre suplementac¸ão de
vitamina D, mas as participantes recebiam cálcio também: não
houve efeito estatisticamente significativo para nenhum dos
efeitos cardiometabólicos examinados. Trata-se de ECCR com
33.591 mulheres sem relato pessoal de diabetes; a intervenc¸ão
consistiu na administrac¸ão de 1000 mg de cálcio e de 400 UI
de 25(OH)D3/dia; o desfecho eram casos novos de diabetes.
O resultado após seguimento mediano de sete anos mostrou
risco relativo de 1,01 (IC 95% = 0,94-1,10), ou seja, não houve
reduc¸ão de risco. O resultado persistiu mesmo nas análises de
subgrupos, quando se considerava não aderência e quando se
analisavam apenas mudanc¸as em medidas laboratoriais.
Pode-se concluir que baixos níveis de vitamina D estejam
associados a maior incidência e mortalidade por diabetes
mellitus, ou que sua reposic¸ão possa preveni-las?
Não estudos examinando a mortalidade. De acordo com
essa última revisão de Pittas,
14
os ensaios clínicos não con-
firmam os estudos transversais que mostram associac¸ão
consistente entre vitamina D baixa e distúrbios cardiometa-
bólicos.
O estudo WHI
22
(que incluía a administrac¸ão de cálcio), o
ECCR com maior número de participantes e tempo de segui-
mento e que conclui pela ausência de associac¸ão, pode, porém,
ser criticado pelos seguintes aspectos: emprego de baixa dose
de vitamina D (400 UI), dificuldade de aderência ao longo
502 rev assoc med bras. 2013;5 9(5):495–506
de sete anos e permitir o uso de suplementos nos dois gru-
pos (reduzindo diferenc¸as). Além disso, a dose de vitamina D
empregada era muito baixa para levar a aumento significativo
do nível sérico.
Em func¸ão dessas críticas, o estudo de Hurst
23
publi-
cado em 2009, merece comentário à parte: 42 mulheres
sul-asiáticas, de idade entre 23 e 67 anos, foram tratadas com
4000 UI 25(OH)D3/dia e 39 receberam placebo. Ao início elas
apresentavam resistência à insulina (medida por HOMA1) e
vitamina D inferior a 20 ng/mL. Com a suplementac¸ão, houve
aumento da vitamina D de 8,4 (4,4, 16,0) para 32 ng/mL
(26,8, 37,6) ao fim de seis meses.
O resultado mostrou diminuic¸ão da resistência à insulina
quando a 25(OH)D3 atingiu níveis de 32 ng/mL ou mais. Esse
foi o primeiro ECCR com suplementac¸ão suficiente para ele-
var a vitamina D a tais níveis, com necessidade de doses de
2000 UI/dia ou mais quando o nível basal é menor que 5 ng/mL.
Embora não se tenham estudado desfechos clínicos, os auto-
res argumentam que nos estudos prévios a suplementac¸ão
não foi eficaz, fosse pelas doses menores, fosse pela durac¸ão
(os autores não observaram resultado significativo antes de
seis meses). Com base em PTH e marcadores ósseos, os autores
sugeriram administrac¸ão diária, embora doses espac¸adas pos-
sam ter melhor efeito sobre a aderência. Comentam ainda que
a reposic¸ão seria preferível à exposic¸ão solar, devido ao risco
de exposic¸ão excessivaeàvariac¸ão interpessoal das necessi-
dades. Alertam, finalmente, dado o papel crítico da suficiência
da dose, para a necessidade de verificar a seguranc¸aea
eficácia da suplementac¸ão com altas doses e em longo prazo.
Quedas
plausibilidade biológica para a hipótese de que a
vitamina D esteja associada a quedas?
Sim. Vários estudos correlacionaram a suplementac¸ão de vita-
mina D com diminuic¸ão de fraturas. Esta diminuic¸ão poderia
ser, pelo menos em parte, devido ao fato das pessoas caírem
menos.
24
A possível associac¸ão de quedas com deficiência de vita-
mina D está baseada em alguns achados: a) receptores para
1,25(2OH)D3 em músculos;
25,26
b) a vitamina D está associada
à síntese proteica muscular;
27,28
c) alguns estudos mostram
que a vitamina D melhora a func¸ão muscular, podendo reduzir
quedas, especialmente se associada ao cálcio.
29,30
Há, também, estudos que mostram que o PTH induz ao
catabolismo muscular, ou seja, na deficiência de vitamina D
a elevac¸ão deste hormônio lesaria o músculo. Outra hipótese
seria a diminuic¸ão de reflexos em pessoas com deficiência
de vitamina D, explicando as quedas independentemente de
lesão muscular.
Existe evidência associando níveis séricos de vitamina D
com quedas em seres humanos?
Sim, mas os resultados são conflitantes.A insuficiência de
vitamina D em pessoas acima de 65 anos ocorre em 40-
50% dos indivíduos que não têm quedas, e em 70% daqueles
com tendência a quedas de repetic¸ão.
31–33
Por outro lado,
parece haver uma diminuic¸ão fisiológica da forc¸a muscular
com a idade, a qual não é prevenida com a suplementac¸ão
da vitamina D;
34,35
se demonstrou também que múltiplas
comorbidades causam fraqueza muscular, que não é melho-
rada com suplementac¸ão de vitamina D.
36
Em uma revisão dos mecanismos causais envolvidos nas
quedas, os autores mostraram uma associac¸ão da defici-
ência de vitamina D com alterac¸ões musculares. Porém,
quando ajustada para outras variáveis, como idade, atividade
física, índice de massa corpórea e doenc¸as crônicas, essa
associac¸ão desaparece.
37
A melhora neuromuscular após a
suplementac¸ão, quando existe, parece depender fundamen-
talmente dos níveis prévios à reposic¸ão.
Outros estudos mostraram que: a) a suplementac¸ão de
Vitamina D e cálcio em 148 mulheres idosas deficientes
em vitamina D (< 20 ng/mL) resultou em melhora de 9%
na estabilidade e menos quedas, em um ano de acompa-
nhamento, quando comparada à suplementac¸ão de cálcio
isoladamente;
29
b) a suplementac¸ão de 400 UI/dia de vita-
mina D em idosos não diminuiu quedas em 354 holandeses
com mais de 70 anos de idade, institucionalizados;
38
c) a
suplementac¸ão de vitamina D (comparada a placebo) não
influenciou as quedas de 389 idosos ambulatoriais, embora
neste estudo não tenham sido medidos os níveis de vitamina
D;
39
d) em um estudo controlado com 3.717 idosos instituci-
onalizados, a suplementac¸ão de vitamina D não reduziu as
quedas ou fraturas.
40
Os resultados de alguns desses trabalhos levantaram a
hipótese de que a falta de efeito da suplementac¸ão de vita-
mina D sobre as quedas de idosos se deve ao fato dos mesmos
estarem institucionalizados e, portanto, sob melhor controle
ambiental. Entretanto, Venning et al. afirmam que a não
melhora das quedas com a suplementac¸ão de vitamina D,
observada por alguns pesquisadores, não se deveria a este
fato, mas às baixas doses de vitamina D na suplementac¸ão.
41
Realmente, estudos com idosos institucionalizados têm mos-
trado melhora com doses de 800 UI/dia,o que não ocorre
quando a reposic¸ão é de 400 U/dia como veremos a seguir.
Não há, contudo, comparac¸ão direta entre as doses.
Num estudo duplo cego, randomizado, com 139 pacientes
ambulatoriais acima de 65 anos, que tinham história de que-
das e nível de vitamina D igual ou menor que 12 ng/mL, o
grupo de estudo recebeu dose única de 600.000 UI de ergocalci-
ferol intramuscular. O tempo de performance neuromuscular
funcional, o tempo de reac¸ão psicomotora e o equilíbrio
melhoraram significativamente. Porém, a forc¸a muscular não
mudou e também não houve diferenc¸a na frequência de que-
das. Isso sugere apenas uma ac¸ão da vitamina D na func¸ão
neuromuscular de pacientes com deficiência de vitamina D,
sem efeito quanto a quedas.
42
Por fim, em recente estudo controlado com suplementac¸ão
anual de altas doses de vitamina D (500.000 UI/ano), Sanders
et al. não viram reduc¸ão de quedas em 2.256 idosas austra-
lianas não institucionalizadas. Na realidade, as quedas até
aumentaram. Nesse estudo os níveis basais de vitamina D não
diferiram nos dois grupos (21 vs. 18 ng/mL).
43
Essas evidências são, por si só, conclusivas?
Não. Variac¸ões metodológicas podem ser responsáveis pelos
resultados conflitantes, pois a magnitude do benefício da
suplementac¸ão depende do gênero (mulheres mais que
homens); das pessoas estarem ou não institucionalizadas (não
institucionalizadas mais que institucionalizadas); dos níveis
rev assoc med bras. 2013;5 9(5):495–506
503
prévios à suplementac¸ão (maior ganho se os níveis basais
forem mais baixos); da dose utilizada (o benefício é maior com
doses acima de 800 UI/dia,), de haver múltiplas comorbidades
(em não havendo, maior será o benefício).
Caso haja relac¸ão de vitamina D com quedas, esta
ocorre, principalmente, em idosas não institucionalizadas que
tenham deficiência da vitamina. Isso talvez decorra do fato de
mulheres institucionalizadas apresentarem múltiplas comor-
bidades que propiciam quedas. A relac¸ão de deficiência da
vitamina D com quedas parece estar mais na ac¸ão da vita-
mina D na func¸ão neuromuscular do que na forc¸a muscular
propriamente dita.
Existem revisões sistemáticas de ensaios clínicos controlados
e randomizados que avaliam a suplementac¸ão de vitamina
D com a incidência e mortalidade por quedas?
Sim. Em uma primeira metanálise, Bischoff-Ferrari et al.
analisaram cinco trabalhos randomizados e controlados
envolvendo 1.237 pacientes idosos com condic¸ões de saúde
estável, e concluíram que a reposic¸ão de vitamina D reduz
quedas em 22% (OR = 0,78; IC 95% = 0,64-0,92), quando com-
parada à suplementac¸ão de cálcio ou a placebo, com um
número necessário para tratar (NNT) de 15, durante o período
do estudo. O efeito foi significativo apenas para mulheres.
Porém, o nível sérico da vitamina D não foi dosado, nem quan-
tificado o nível de atividade física, nem estabelecida a dose, a
forma e o tempo da suplementac¸ão da vitamina D, ou se havia
necessidade de associac¸ão com cálcio.
44
Em outra metanálise de estudos randomizados, a reduc¸ão
de quedas foi vista apenas quando se suplementou vitamina
D em doses de 700 UI/dia ou mais. Nessa análise, os benefí-
cios ocorreram tanto em pacientes institucionalizados quanto
ambulatoriais. Os resultados mostraram que, quando os níveis
séricos eram inferiores a 24 ng/mL, as quedas não eram evita-
das. A suplementac¸ão concomitante de cálcio não influenciou
os resultados. Não foi avaliada a diferenc¸a entre gêneros.
45
Pode-se concluir que níveis baixos de vitamina D estejam
associados a maior incidência e morbi-mortalidade
por quedas e que sua reposic¸ão possa preveni-la?
Talvez. No caso da mortalidade, as evidências são indiretas,
ou seja, caso haja menor número de quedas, como se obser-
vou em alguns estudos e metanálises, e se as quedas estão
associadas a maior mortalidade, então haveria reduc¸ão de
mortalidade com a suplementac¸ão de vitamina D. Quedas
ocorrem em 30% das pessoas acima de 65 anos de idade, resul-
tando em cerca de 5% dos casos de fraturas, e em 40-50%
daquelas acima de 80 anos, nos Estados Unidos. Isto está asso-
ciado a grande morbidade e mortalidade, além de elevados
custos.
46,47
Discussão
A relac¸ão de causa-efeito entre a falta de vitamina D e doenc¸as
ósseas, como o raquitismo infantil e a osteomalácia do adulto,
está bem-estabelecida. Porém, recentemente, o interesse
da comunidade médica e científica voltou-se para sua pos-
sível associac¸ão com manifestac¸ões clínicas não ósseas, cujas
consequências para a saúde pública podem ser significativas.
A hipótese de que a hipovitaminose D esteja associada com
a incidência ou mortalidade provocada por outras enfermida-
des não primariamente ósseas surgiu em países nos quais a
prevenc¸ão do câncer cutâneo, por meio de protetores solares
com alto fator de protec¸ão, revelou baixos níveis de vitamina
D na populac¸ão. Foi o que aconteceu na Austrália.
48
Da soma de achados epidemiológicos preliminares com
aqueles provenientes dos estudos experimentais cresceu o
conceito da plausibilidade da associac¸ão de baixos níveis
séricos de vitamina D com diversas doenc¸as não ósseas.
Entretanto, a prova da relac¸ão de causa-efeito entre elas
ainda depende da confirmac¸ão científica obtida em estudos
de grande porte com seres humanos e do esclarecimento de
algumas questões ainda não respondidas.
A primeira dessas questões diz respeito aos valores de refe-
rência de normalidade, isto é, como estes parâmetros foram
definidos para classificar a carga corpórea de vitamina D como
normal, insuficiente, ou deficiente, e como essas categorias se
correlacionam com as diversas manifestac¸ões clínicas supos-
tamente relacionadas.
Em primeiro lugar, os valores de corte para a concentrac¸ão
sérica de 25(OH)D3 não foram estabelecidos em relac¸ão à
incidência ou prevalência de problemas de saúde de gru-
pos populacionais. Eles foram calculados a partir da simples
correlac¸ão com as concentrac¸ões de PTH sérico, o usado como
padrão de referência. Em outras palavras, níveis de 25(OH)D3
abaixo de 20 ng/mL (divisor entre insuficiência e deficiência de
vitamina D, conforme a maioria dos critérios adotados) desen-
cadeiam elevac¸ão dos níveis de PTH acima do estabelecido
como normal (desfecho intermediário), mas não representam,
necessariamente, maiores riscos de aparecimento de doenc¸as
não ósseas (desfecho final).
49
Nesse ponto, a identificac¸ão
do real “significado clínico” dos valores de referência atual-
mente adotados é fundamental, principalmente, se levarmos
em considerac¸ão que dosagens populacionais de vitamina
D feitas em vários países têm mostrado alta prevalência de
baixos níveis de vitamina D, de acordo com os critérios de nor-
malidade, insuficiência e deficiência adotados até o momento.
É importante salientar que as principais causas da elevada pre-
valência de baixos níveis de vitamina D3 na populac¸ão estão
provavelmente ligadas a hábitos e comportamentos comuns
ao estilo de vida moderno: sedentarismo, baixa exposic¸ão à
luz solar, alimentac¸ão desequilibrada, excesso de acúmulo de
gordura corporal e abuso de medicamentos tópicos ou orais,
que interferem na absorc¸ão ou no seu metabolismo.
Assim, os achados preliminares desencadearam estudos
observacionais e de intervenc¸ão que tentaram verificar se
níveis baixos de vitamina D sérica estavam associados a
aumento de incidência ou mortalidade por doenc¸as extraós-
seas e se a suplementac¸ão da vitamina D seria capaz de
preveni-las.
De modo geral, a revisãosistemática dos estudos observaci-
onais (estudos de coorte ou caso-controle, capazes de detectar
associac¸ão, mas não relac¸ão de causalidade) confirmou a
possibilidade da hipovitaminose D aumentar a incidência
ou a mortalidade por doenc¸as não ósseas, mas, em muitos
casos, os resultados foram inconsistentes ou até conflitantes
(tabela 2).
Dois questionamentos não bem-respondidos podem estar
por trás desses achados: a) estudos observacionais estão
504 rev assoc med bras. 2013;5 9(5):495–506
sujeitos a interpretac¸ões incorretas ou incompletas se variá-
veis de confusão não forem adequadamente controladas. Por
exemplo, acúmulo de gordura corporal, sedentarismo, cor
da pele, estado nutricional, podem ser, ao mesmo tempo,
causas da hipovitaminose D e fatores de risco para câncer,
doenc¸a cardiovascular, diabetes e baixa imunidade, lanc¸ando
dúvidas, portanto, sobre as associac¸ões propostas; b) a pos-
sibilidade de estarmos diante de um viés de causa reversa:
doenc¸as crônicas podem levar à reclusão dos pacientes, baixa
exposic¸ão solar, sedentarismo, anorexia, piora da alimentac¸ão
e do estado nutricional, que os predispõem à queda dos níveis
medidos de 25(OH)D3 circulante. Assim, a dosagem da vita-
mina D, nesses casos, serviria mais como indicador (marcador)
de doenc¸a em atividade, e a hipovitaminose D, se diagnosti-
cada, seria consequência e não causa da doenc¸a investigada.
A soluc¸ão de dúvidas dessa natureza depende da realizac¸ão
de ECCR, que são estudos de intervenc¸ão, nos quais a incidên-
cia e/ou mortalidade desencadeadas pela doenc¸a (desfechos),
ao longo do tempo de durac¸ão do estudo, sejam comparadas
em grupos de pessoas distribuídas aleatoriamente, nas quais
são medidos os níveis basais de 25(OH)D3, e a suplementac¸ão
dietética de vitaminaDéavaliada em relac¸ão a algum tipo de
placebo (grupo controle).
A tabela 2 contém os resultados dos principais ECCR e revi-
sões sistemáticas da literatura disponíveis até o momento.
Como se pode perceber, ao contrário do que sinalizavam as pri-
meiras impressões, não existem evidências concretas e de boa
qualidade metodológica que apoiem a existência de relac¸ão
de causa-efeito dos baixos níveis de vitamina D com câncer,
doenc¸a cardiovascular e diabetes mellitus tipo 2, assim como
não existem evidências conclusivas de que a suplementac¸ão
da mesma seja capaz de preveni-los. Alguns resultados parci-
ais de estudos maiores, entretanto, ainda mantêm em aberto
essas possibilidades, que merecem ser mais investigadas.
Apesar de os dados apresentados neste trabalho mostra-
rem a falta de evidências para uma recomendac¸ão segura
para pesquisa e/ou suplementac¸ão da vitamina D, algumas
sociedades internacionais fazem recomendac¸ões precisas:
A USPSTF (United States Preventive Services Task Force) reco-
menda a suplementac¸ão de vitamina D para todas as pessoas
acima de 65 anos com risco para quedas, independentemente
de sua dosagem (Recomendac¸ão B).
50
As doses recomendadas
variam de acordo com as Sociedades. O Instituto de Medi-
cina recomenda 600 UI para pessoas entre 51-70 anos e 800 UI
para aquelas acima de 70 anos.
51
a Sociedade Americana
de Geriatria recomenda 800 UI para todas as pessoas em risco
de queda.
52
A Sociedade de Endocrinologia Norte-Americana
recomenda a dosagem da vitamina D3 para certas situac¸ões
clínicas que incluem uso crônico de medicac¸ões (anticonvulsi-
vantes, corticoides, antirretrovirais e antifúngicos), gestantes
e lactentes, afro-americanos e hispânicos e obesos (indepen-
dente da idade) e idosos com história de quedas e fraturas não
traumáticas, osteoporose, doenc¸as mal-absortivas e doenc¸as
granulomatosas. Recomenda ainda a dosagem para raquíti-
cos, renais crônicos e hepatopatas
8
ou seja, para uma parcela
significante da populac¸ão.
Vale a pena frisar que os resultados dos estudos disponí-
veis ainda são escassos e incompletos. Dentre as limitac¸ões
mais evidentes, temos: a) nem todas as doenc¸as dentre as
analisadas em nosso trabalho foram avaliadas como desfecho
primário nos estudos e revisões disponíveis; b) as populac¸ões
estudadas eram heterogêneas e nem sempre os resultados
podem ser extrapolados para a populac¸ão geral; c) as dosa-
gens basais de 25(OH)D3 nem sempre foram feitas, e a dose e
forma de suplementac¸ão de vitamina D variaram significativa-
mente de estudo para estudo; d) a presenc¸a de comorbidades
e o consumo de substâncias químicas entre os participantes
nem sempre foram adequadamente controlados; e) o tempo
de acompanhamento dos grupos na maioria dos estudos pode
ter sido insuficiente. Como existem centenas de ECCR regis-
trados sobre o assunto (www.clinicaltrial.gov) em andamento
em todo mundo, dentro de alguns anos teremos informac¸ões
adicionais valiosas para nortear a prática clínica.
Por enquanto, hábitos de vida saudáveis, como atividade
física regular, exposic¸ão solar moderada, alimentac¸ão equili-
brada, controle do peso e consumo controlado de substâncias
químicas ainda parecem ser a forma mais efetiva de promo-
ver saúde e prevenir doenc¸as, sejam elas relacionadas ou não
à hipovitaminose D.
Conclusão
Com base nas melhores evidências científicas disponíveis até
o momento, não é possível estabelecer vínculo de causali-
dade entre baixos níveis séricos de 25(OH)D3 e câncer, doenc¸a
cardiovascular e diabetes mellitus tipo 2. Portanto, não são
recomendadas, para a populac¸ão geral, nem a sua dosagem de
rotina nem a suplementac¸ão dietética da vitamina D com fins
preventivos. É possível que a dosagem periódica de 25(OH)D3
e a suplementac¸ão vitamínica, quando necessárias, tragam
benefício para mulheres acima de 60-65 anos, não institucio-
nalizadas, com antecedentes ou alto risco de quedas repetidas.
Suporte financeiro
Fundac¸ão Faculdade de Medicina da Universidade de São
Paulo.
Conflitos de interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
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  • [Show abstract] [Hide abstract] ABSTRACT: Introduction Nutritional rickets is an emergent disease in Spain, and occurs particularly in black and dark-skinned infants and children from immigrant populations. The aim of this work was to ascertain the vitamin D reserve in a population of native and immigrant children under the age of 6 years. Population and methods A prospective study was conducted at a Primary Healthcare Centre in Salt (Girona). Patients: 307 children with the following origin and race distribution: Caucasian (n = 85; 28%), Sub-Saharan (n = 101; 32.5%); Maghrebí (n = 87, 28.0%); Central-American (n = 20; 6.4%) and Indo-Pakistani (n = 14; 4.5%). The biochemistry blood parameters studied were: calcium, phosphorus, alkaline phosphatase, 25-hydroxivitamin D, and parathormone. A nutritional survey was used to estimate calcium and vitamin D intake and degree of sun exposure. Results Vitamin D deficiency (<20 ng/ml) was detected in Caucasians (8%), Sub-Saharans (18%), Central-Americans (20%), Maghrebís (34.5%), and Indo-Pakistanis (64%). Of the children studied (n = 9), 2.9% had serious vitamin D deficiency (< 10 ng/ml); only one child of Sub-Saharan origin met the biochemical criteria for classical rickets. The prevalence of vitamin D deficiency was significantly higher in children not receiving vitamin D supplements in the first year of life. Conclusions Plasma vitamin D concentrations were deficient in 22.5% of children under the age of six, being more prevalent in children of Indo-Pakistani and Maghrebí origin.
    Article · Jul 2014
  • [Show abstract] [Hide abstract] ABSTRACT: This paper describes the electrochemical determination of vitamin D2 (ergocalciferol) and D3 (cholecalciferol) in mixed organic/water solvent, using a glassy carbon electrode (GCE). The mixing ratio of organic/water solvent has an important influence on the electrocatalytic response of D vitamins on the surface of the glassy carbon electrode. Well-defined peaks for Vitamin D2 and D3 were observed in a 40 % ethanol/60 % water solution with lithium perchlorate as the support electrolyte. This study demonstrated that the glassy carbon electrode is highly sensitive for the determination of vitamin D2 and D3, with a limit of detection of 0.13 and 0.118 µmol L−1, respectively. No significant interference was seen for vitamins A, E and K in the detection of vitamin D.
    Full-text · Article · Dec 2014