Content uploaded by Haldun Soygür
Author content
All content in this area was uploaded by Haldun Soygür on Jul 21, 2015
Content may be subject to copyright.
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Ek Say› 1, 2008 /
Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 18, Supplement 1, 2008 -
www.psikofarmakoloji.org
S1
H. Soygür
Derlemeler/
Reviews
G‹R‹fi
A
ripiprazol, günümüzde klinik uy-
gulamada kullan›lan ikinci kuflak
antipsikotik ilaçlar içinde dopa-
min D2 reseptörleri üzerinde k›smi ago-
nistik özelli¤i olan ilk ilaçt›r. Bu yönü ile
bir bak›ma üçüncü kuflak antipsikotik
olarak nitelenebilecek olan aripiprazol-
’ün sahip oldu¤u etki profili sadece bu
özelli¤i ile de s›n›rl› de¤ildir. Klinik ola-
rak pozitif ve negatif belirtiler üzerinde,
di¤er antipsikotik ilaçlar ile benzer etki-
lilik gösterdi¤i saptanm›flt›r. fiizofrenide-
ki biliflsel ifllev bozukluklar›n›n düzel-
mesinde etkili oldu¤unu bildiren yay›n-
lar vard›r. Özellikle ekstrapiramidal yan
etkiler, metabolik sendrom aç›s›ndan
daha az risk tafl›mas› ve prolaktin kan
düzeyinde art›fla neden olmamas› ari-
Aripiprazol’ün Farmakodinamik ve Farmakokinetik Özellikleri
Haldun Soygür
Psikiyatri Doçenti, Farmakoloji Bilim Doktoru
Ankara Onkoloji E¤itim ve Araflt›rma
Hastanesi Psikiyatri Klinik fiefi, Ankara-Türkiye
Yaz›flma Adresi / Address reprint requests to:
Haldun Soygür, Psikiyatri Doçenti, Farmakoloji
Bilim Doktoru, Ankara Onkoloji E¤itim ve
Araflt›rma Hastanesi Psikiyatri Klinik fiefi,
Ankara-Türkiye
Telefon / Phone
: +90-532-465-371 7
Elektronik posta adresi / E-mail address:
soygur.haldun@isbank.net.tr
Kabul tarihi / Date of acceptance:
15 A¤ustos 2008 / August 15, 2008
ÖZET:
Aripiprazol’ün farmakodinamik ve farmakokinetik özel-
likleri
Birinci kuflak antipsikotik ilaçlar›n klinik kullan›ma girmelerinden bu
yana geçen elli y›l› aflk›n süre içinde, farkl› etki mekanizmalar› üzerin-
den etki gösteren yeni antipsikotik ilaçlar›n bulunabilmesi için büyük
bir çaba harcanm›flt›r. Atipik antipsikotikler içinde, dopamin D2 resep-
törleri üzerinde k›smi agonistik özellikli ilk ilaç olan aripiprazol dikkat
çekmektedir. Farmakolojik çal›flmalar sonucunda, aripirazol’ün dopa-
min D2S ve D2L reseptörlerinde yüksek afiniteli bir k›smi agonist oldu-
¤u gösterilmifltir. Ayn› zamanda aripiprazol, dopamin D3 ve serotonin
5-HT1A reseptörlerinde de yüksek afiniteli k›smi agonist, serotonin 5-
HT2A ve 5-HT2B reseptörlerinde yüksek afiniteli bir antagonist, sero-
tonin 5-HT2C reseptöründe orta afiniteli zay›f bir k›smi agonist ve 5-
HT7 reseptöründe yüksek afiniteli zay›f bir k›smi agonisttir.
Aripiprazol, farmakokinetik özellikleri bak›m›ndan N- dealkilasyon,
hidroksilasyon veya dehidrojenasyon yollar›yla ve sitokrom p 450
(CYP) 3A4 ve CYP 2D6 enzim sistemleri arac›l›¤› ile karaci¤erde meta-
bolize edilen bir antipsikotiktir. ‹lac›n ortalama terminal eliminasyon
yar›lanma ömrü (tq/2ß); tek doz aripiprazol için 75 saat ve metaboliti
de- olan hidroariprazol için 94 saattir .
Aripiprazol’ün afl›r› dopamin etkinli¤inin oldu¤u mezolimbik dopamin
yola¤›nda ifllevsel antagonist etkinlik göstererek dopamini azalt›rken,
dopamin etkinli¤inin azald›¤› mezokortikal yolakta ifllevsel agonist et-
kinlik göstererek dopamini artt›rd›¤› ve antipsikotik etkisinin bu flekilde
ortaya ç›kt›¤› düflünülmektedir. Bahsedilen etki mekanizmas› ile ari-
piprazol’ün, flizofrenideki pozitif belirtiler, negatif belirtiler ve biliflsel ifl-
lev bozukluklar›n›n düzelmesinde etkili oldu¤u gösterilmifltir. Ayr›ca
ekstrapiramidal yan etkiler, metabolik sendrom aç›s›ndan az risk tafl›-
mas› ve prolaktin kan düzeyinde art›fla neden olmamas› aripiprazol-
’ün klinik olarak önemli bir ay›rd edici özelli¤idir.
Aripiprazol, farkl› etki mekanizmas› ile hem mevcut endikasyon ala-
n›nda, hem de potansiyel endikasyon alanlar›ndaki araflt›rmalarla
birlikte, psikofarmakolojide yeni aç›l›mlar yaratmaya aday bir ilaçt›r.
Anahtar sözcükler: Aripiprazol, farmakokinetik, farmakodinamik
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2008:18(Suppl. 1):S1-S6
ABSTRACT:
Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics
of aripiprazole
Efforts have continued to introduce new antipsychotics with different
mechanisms of action following the clinical use of typical
antipsychotics for the last fifty years. Among all atypical
antipsychotics, aripiprazole has attracted attention since it is the first
one having D2–receptor partial agonist properties. As a result of
pharmacological studies, aripiprazole was shown to be partial
agonist at D2S and D2L receptors with high affinity. At the same time
aripiprazole is a partial agonist at D3 and 5-HT1A receptors with high
affinity; antagonist at 5-HT2A and 5-HT2B receptors with high affinity;
weak partial agonist at 5-HT2C receptors with moderate affinity, and
weak partial agonist at 5-HT7 receptors with high affinity.
Aripiprazole is metabolized by N-dealkylation hydroxylation or
dehydration and also by cytochrome P450 3A4 and CYP2D6 in the
liver. The mean terminal elimination half-life (tq/2ß) is 75 hours for
only one dose of aripiprazole and 94 hours for its metabolite de-
hydroaripiprazole. Antipsychotic activity of aripiprazole occurs in such
a way that it decreases dopamine by antagonistic properties in the
mesolimbic hyperactive dopaminergic pathways and at the same
time, it also increases dopamine by agonistic properties in the
hypoactive mesocortical dopaminergic pathway. So using this
mechanism of action, aripiprazole has been reported to be effective
for the positive and negative symptoms, and cognitive deficits of
schizophrenia. Furthermore, low extra pyramidal system side effect
and metabolic syndrome risk and not causing hyperprolactinemia
are the important distinctive properties of aripiprazole.
By means of different mechanisms of action and with further research
on present and potential future treatment indications, aripiprazole
seems to be a candidate for new advances in the
psychopharmacology.
Key words: Aripiprazole, pharmacokinetics, pharmacodynamics
Klinik Psikofarmakoloji Bulteni 2008:18(Suppl. 1):S1-S6
S2
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Ek Say› 1, 2008 /
Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 18, Supplement 1, 2008 -
www.psikofarmakoloji.org
piprazol’ün klinik olarak önemli bir ay›rd edici özelli¤i-
dir. Aripiprazol, kimyasal yap›s› mevcut antipsikotikle-
rin hiçbirine benzemeyen bir kinolinon türevidir (1,2).
FARMAKOD‹NAM‹K ÖZELL‹KLER‹
K›smi Agonistik Etki Kavram›
Farmakolojide ilaçlar›n farmakodinamik özelliklerini
ve etki düzeneklerini incelerken, iki temel terimden
yola ç›k›lmas› gereklidir. Afinite terimi, bir ilaç ya da li-
gant›n reseptörle oluflturdu¤u geri dönüflümlü bir
kompleksi tan›mlar. Etkililik (efficacy) terimi ise, her-
hangi bir ilac›n, bir reseptöre ba¤land›¤›nda ortaya ç›-
kard›¤› ifllevsel yan›tt›r. Bu, ayn› zamanda, o reseptör-
deki intrensek aktiviteye karfl›l›k gelir. Reseptöre ba¤-
land›¤›nda maksimum yan›t oluflturan ilaç tam agonist;
reseptöre ba¤land›¤›nda bu reseptör üzerinden etki
eden endojen ligant›n etkisini tamamen ortadan kald›-
ran ilaç tam antagonisttir. K›smi agonistin etkisi, ago-
nist ve antagonistlerin etkilerinin aras›nda bir yelpaze-
de yer al›r. Tam agonist, nörotransmisyonu art›rmak ve
biyolojik yan›t oluflturmak için reseptöre ba¤lan›r. Re-
septöre ba¤lanan antagonist, endojen nörotransmitter
ve bir egzojen agonistin etkilerini durdurur. Agonist
yoklu¤unda, antagonistin intrensek etkinli¤i yoktur.
K›smi agonistler, reseptörde tam agonistlerden daha
düflük bir intrensek etkinli¤e sahiptir; bu nedenle de
tam agonist kadar biyolojik yan›t oluflturamaz. Sonuç-
ta çevredeki endojen ligand seviyelerine göre ifllevsel
olarak agonist veya antagonist gibi davran›r. Bir k›smi
agonist, ortamda tam agonist yokken ifllevsel agonist
etkinli¤i gösterir (fiekil 1). Fakat, burada yan›t, tam ago-
nistin oluflturaca¤›ndan daha düflük olacakt›r. Bir k›smi
agonist, ortamda tam agonist varken ondan daha zay›f
etki gösterdi¤inden, ifllevsel antagonist etki göstermifl
olur (fiekil 1). Bu ba¤lamda k›smi agonistler nörotrans-
mitter seviyelerinde afl›r›l›k ve eksiklikle giden durum-
larda önemli bir seçenek oluflturur (3).
Bir k›smi agonistin oluflturdu¤u farkl› ifllevsel etkili-
lik, endojen nörotransmitterlerin seviyesinden oldu¤u
kadar, kendisinin intrensek aktivitesi ve reseptöre ba¤-
lanma afinitesinden de etkilenir. Yüksek intrensek ak-
tivite, tam agonistinkine benzer bir yan›ta neden olur-
ken, düflük intrensek aktivite de ise antagoniste ben-
zer etkiler oluflmas›na neden olur. Düflük reseptör afi-
nitesi, anlaml› bir agonistik veya antagonistik etki ya-
ratmak için yetersiz bir ba¤lanmaya neden olaca¤›n-
dan, ideal bir k›smi agonistin reseptöre ba¤lanma afi-
nitesi yüksek olmal›d›r (1,3).
Dopamin D2 Reseptörleri Üzerinde K›smi
Agonistik Etkiden Beklenenenler
Dopamin D2 reseptörlerinin k›smi agonistleri, flizof-
reni tedavisinde potansiyel olarak etkili görünmektedir
ve muhtemelen üstün bir tedavi seçene¤idir. Bu düze-
ne¤e sahip bir ilaç, afl›r› dopamin etkinli¤inin oldu¤u ve
pozitif belirtilerin nedeni olarak görülen mezolimbik
dopamin yola¤›nda ifllevsel antagonist etkinlik göster-
melidir. Bununla birlikte, dopamin etkinli¤inin azald›¤›
ve negatif belirtiler ile nörokognitif ifllev bozuklu¤un-
dan sorumlu tutulan mezokortikal yolakta ifllevsel
agonist etkinlik göstermelidir. Bir k›smi dopamin ago-
nisti nigrostriatal veya tuberoinfundibular yolaklarda
dopaminerjik etkinli¤i tamamen durdurmaz. Oysa, do-
pamin reseptör antagonistleri, bu blokaj› yaparak eks-
trapiramidal belirtiler ve prolaktin düzeylerinde art›fla
neden olurlar (1).
K›smi dopamin agonistleri, dopamin otoreseptörle-
ri üzerindeki etkileriyle dopaminerjik etkinli¤i azaltabi-
lirler (4). Bu reseptörlere ba¤lanan agonist (nöron ter-
minaline (presinaptik reseptörler) ve nöron somas›na
yerleflen (somatodendritik reseptörler) dopamin sen-
tez ve sal›n›m›n› azalt›r ve nöronal atefllenmeyi inhibe
eder. Yüksek reseptör rezervi (presinaptik reseptörler)
Aripiprazol’ün farmakodinamik ve farmakokinetik özellikleri
fiekil 1: Bir k›smi agonistin etki düzene¤i. Böyle bir molekül ortam-
daki tam agonist düzeyine ba¤l› olarak agonist veya antagonist
aktivite gösterebilir (2).
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Ek Say› 1, 2008 /
Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 18, Supplement 1, 2008 -
www.psikofarmakoloji.org
S3
ve düflük endojen dopamin düzeyleri (somatodendritik
reseptörler) dopamin k›smi agonistinin bu reseptörler-
de dopaminerjik nörotransmisyonu azaltarak agonist
aktivite gösterebilece¤ini düflündürmektedir. Mezolim-
bik yolaktaki böyle bir aktivite, flizofrenideki pozitif be-
lirtilerin kontrolüne yard›mc› olabilir. Fakat, dopamin
otoreseptörleri, dopamin agonistlerinin tekrarlayan
uygulamalar›yla kolayca down-regule olurlar; bu ne-
denle böyle bir düzene¤in belirtiler üzerinde uzun dö-
nemli etkisinin çok küçük olaca¤› öngörülür (1).
Serotonin 5HT1A Reseptörleri Üzerinde K›smi
Agonistik Etkiden Beklenenenler
5-HT1A reseptörlerinde k›smi agonist etkinli¤in, fli-
zofreni hastalar›ndaki negatif belirtilerin, duygudurum
belirtilerinin ve biliflsel ifllevlerin düzelmesine katk›
sa¤layaca¤› öngörülebilir. Fakat, bugüne kadar böyle
bir etkinli¤in klinik sonuçlar› hakk›nda yeterli veri bu-
lunmam›flt›r. 5-HT1A reseptörlerinde agonist ve anta-
gonist etkinli¤i araflt›ran araflt›rmalar, k›smi agonistle-
rin pre-sinaptik reseptör etkinlikleri ile post-sinaptik
reseptör blokaj›n›n en elveriflli kombinasyonu oldu¤u-
nu belirtirmifllerdir (5). Postsinaptik reseptörlerin akti-
vasyonu amnezik, anksiyojenik problemlere ve uyku
bozuklu¤una yol açar. Buna ters biçimde, bu reseptör-
lerde tam antagonist etkinlik, presinaptik reseptör et-
kinli¤ince düzenlenen ek biliflsel ifllevler ve duygudu-
rum belirtileri üzerindeki anksiyolitik, antiagresif ve
muhtemel antidepresan yararl›l›klar› önler (1).
Sonuç olarak, dopamin ve serotonin reseptörlerin-
deki k›smi agonistik etkililik, flizofreni hastalar›nda po-
zitif, negatif ve biliflsel belirtiler üzerinde olumlu etkiler
ortaya koyarken, tam reseptör blokaj› yapan ajanlar›n
yol açt›¤› olumsuz etkilere neden olmamaktad›r.
Aripiprazolün Etki Düzene¤i
Farmakolojik çal›flmalar aripirazol’ün dopamin D2
reseptöründe yüksek afiniteli bir k›smi agonist, tam
agonist ya da antagonist gibi davranabilece¤ini göster-
mifltir. Ba¤lanma çal›flmalar›nda, dopamin D2S ve D2L
reseptörlerinde yüksek afiniteli bir k›smi agonist oldu-
¤u üzerinde uzlafl›lmaktad›r. Aripiprazol, ayn› zamanda
dopamin D3 ve serotonin 5-HT1A reseptörlerinde de
yüksek afiniteli k›smi agonist, serotonin 5-HT2A ve 5-
HT2B reseptörlerinde yüksek afiniteli bir antagonist,
serotonin 5-HT2C reseptöründe orta afiniteli zay›f bir
k›smi agonist ve 5-HT7 reseptöründe yüksek afiniteli
zay›f bir k›smi agonisttir. Ayr›ca aripiprazol’ün α1A,
α1b ve α2C adrenoreseptörleri ile histamin H1 resep-
törlerinde de orta afinitesi mevcuttur (6,7). Aripiprazol-
’ün farmakolojik profili, hem birinci kuflak hem de ikin-
ci kuflak atipik antipsikotiklerden, dopamin D2 resep-
törlerinde antagonist ya da ters agonist olmaktan ziya-
de, k›smi agonist olmas› ile ayr›l›r. ‹kinci kuflak atipik
antipsikotikler tipik antipsikotik ilaçlardan yüksek 5-
HT2:D2 afinite oran› (s›kl›kla 10 nM ya da daha yüksek)
ve dopamin D2 reseptörü için düflük afinite ile ayr›l›r-
lar. Buna karfl›l›k aripiprazol’ün, düflük 5-HT2:D2 afinite
oran› (1.0’dan düflük) ve dopamin D2 reseptörü için
yüksek afinitesi (1.0 nM veya daha yüksek) mevcuttur
(8). Aripiprazol’ün reseptörlere ba¤lanma profili Tablo
1’de sunulmufltur.
Hayvan çal›flmalar›, aripiprazol’ün k›smi agonizma-
s›n›n dopamin D2 arac›l› nörotransmisyonu dengeledi-
¤ini düflündürmektedir. Hiperdopaminerjik durumlar-
da, aripiprazol artm›fl dopamin düzeylerinin etkisini
bloke ederek bir antagonist gibi davran›r, hipodopami-
nerjik durumlarda ise agonist etkilerini gösterir. Aripip-
razol’ün düflük katalepsi düzeyi, k›smen 5-HT1A anta-
gonistleri ile geri döndürülebilir. Bu bulgu da klinik ola-
rak gözlenen düflük ekstrapiramidal belirti insidans›n-
da, 5-HT1A reseptörlerindeki k›smi agonizman›n etkili
olabilece¤ini düflündürmektedir. Bu çal›flmalar aripip-
H. Soygür
Reseptör tipi K
i
(nmol/L)
Dopamin reseptörleri
D
1
265
D
2
0.34
D
3
0.8
D
4
44
D
5
95
Serotonin reseptörleri
5HT
1A
1.7
5HT
2A
3.4
5HT
2C
15
5HT
6
214
5HT
7
39
Di¤er reseptörler
Histamin H
1
61
SERT 98
α
1
- Adrenerjik 57
Kolinerjik muscorinik IC
50
> 1000 nmol/L
IC
50
= Ba¤lanman›n %50sini inhibe eden konsantrasyon, SERT= Serotonin transporter
Ki= ‹nhibisyon sabiti
Tablo 1: Aripiprazolün reseptörlere ba¤lanma profili (2)
S4
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Ek Say› 1, 2008 /
Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 18, Supplement 1, 2008 -
www.psikofarmakoloji.org
razol’ün atipik profilinin, büyük ölçüde dopamin D2 ve
5-HT1A reseptörlerindeki k›smi agonizma arac›l›¤›yla
oldu¤unu düflündürmekle birlikte 5-HT2A reseptör an-
tagonizmas› da rol oynuyor olabilir (6,8,9,10).
Mamo ve arkadafllar›, flizofreni hastalar›nda düflük
ekstrapiramidal belirti insidans›n›n farmakolojik teme-
lini incelemek için, dopamin D2, 5-HT1A ve 5-HT2 re-
septörlerinde pozitron emisyon tomografisi uygulaya-
rak gerçeklefltirdikleri çal›flmalar›nda, flu sonuçlar› vur-
gulam›fllard›r: Bulgular, %65 D2 reseptör iflgali ile tera-
pötik etki ve %80’in üzerindeki D2 reseptör iflgali ile
ekstrapiramidal belirtilere neden olan geleneksel an-
tipsikotik ilaçlardan farkl› olarak, terapötik dozdaki ari-
piprazol’ün, ço¤u olguda %80’den %90’›n üzerine kadar
D2 reseptör iflgaline ra¤men ekstrapiramidal belirtilere
neden olmad›¤›n› göstermektedir (11). Bu bulgular,
Yokoi ve arkadafllar›n›n sa¤l›kl› gönüllülerdeki sonuçla-
r›yla tutarl›l›k tafl›maktad›r (12). Dopamin D2 reseptör
iflgalini saptamak için rakloprid kullan›lm›flt›r. Rakloprid
hem yüksek, hem düflük agonist afinite durumlar›nda
reseptöre eflit olarak ba¤lanan bir antagonisttir ve ari-
piprazol’ün agonist ya da antagonist etkilerini ay›rd et-
mez. Her ne kadar aripiprazol klinik olarak uygulanan
dozlarda yüksek D2 reseptör iflgaline sahipse de, k›smi
agonizmas› tam antagonistlerle görülen D2 reseptör
arac›l› nörotransmisyondan çok daha düflük ifllevsel
antagonizmaya neden olmaktad›r (13). ‹kinci kuflak ati-
pik antipsikotiklerden farkl› olarak, aripiprazol D2 re-
septörlerinden daha az flekilde 5-HT2 reseptörlerini ifl-
gal eder. Bu bulgu, düflük 5-HT2’nin vitro afinitesi ile tu-
tarl›d›r. 5-HT1A reseptör iflgali (ortalama %16) görülür.
Araflt›rmac›lar, aripiprazol’ün atipik profilinin farmako-
lojik temelinin muhtemelen dopamin D2 reseptör k›s-
mi agonizmas› ile ilgili oldu¤unu düflünmektedirler.
Ancak, 5-HT1A reseptör iflgalinin bir 5-HT1A antagonis-
ti olan [11C]WAY100635 ile ölçülmesi olas›l›kla aripip-
razol’ün atipik profilindeki 5-HT1A k›smi agonizmas›n›n
ifllevsel rolünü tam olarak yans›tamamaktad›r. Agonist
ya da k›smi agonistlerle 5-HT1A reseptör iflgalini ince-
lemek için [11C]WAY100635 kullan›lan daha önceki in-
san çal›flmalar›, aç›kça 5-HT1A reseptör agonizmas›na
iflaret eden yan etkilere ra¤men düflük iflgal oldu¤unu
ya da hiç iflgal olmad›¤›n› göstermifltir. Bu gözlemler,
aç›kta kalan çok say›da reseptör, yüksek afiniteli ago-
nist konfigürasyonuna sahip az say›daki 5-HT1A resep-
törü, [11C]WAY100635 ve agonistlerin reseptörün fark-
l› bölgelerine ba¤lanarak [11C]WAY100635’›n agonist-
lerin ba¤lanmas›na duyars›z kalmas›na yol açmas› gibi
yorumlarla aç›klanmaya çal›fl›lm›flt›r. Aripiprazol’ün 5-
HT1A için yüksek affinitesi ve k›smi agonizmas›, 5-
HT1A reseptör blokaj› sonras› aripiprazol’ün artan kata-
leptojenik potansiyeli ve [11C]WAY100635’in 5-HT1A
agonistlerine duyars›z kald›¤› PET çal›flmalar› göz önün-
de bulunduruldu¤unda, mevcut kan›tlar hem dopamin
D2, hem de 5-HT1A k›smi agonizmas›n›n aripiprazol’ün
ekstrapiramidal belirtilerden uzak kalmas› için önemli
etmenler oldu¤unu düflündürmektedir. Orta düzeyde-
ki 5-HT2 reseptör blokaj› ilave katk›da bulunabilir, an-
cak bu yeterince aç›k de¤ildir. Aripiprazol, dopamin D2
arac›l› ve serotonerjik nörotransmisyonu hedef alan
ikinci kuflak atipik antipsikotik ilaçlar›n ifllevsel ayak iz-
lerini takip eden ve buna ilave bir etki düzene¤i olarak
dopamin D2 k›smi agonizmas› gösteren bir ilaçt›r
(10,14,15).
Shim ve arkadafllar›, haloperidol almakta olan flizof-
reni olgular›na ek olarak aripiprazol verildi¤inde, olgu-
lar›n büyük k›sm›nda hem haloperidol arac›l› hiperpro-
laktineminin, hem de artm›fl prolaktin düzeyiyle iliflkili
cinsel ifllev bozuklu¤unun geri çevrilebildi¤ini bildirmifl-
lerdir. Makalenin sonuçlar›, aripiprazol’ün insanlarda
k›smi dopamin D2 reseptör agonisti gibi çal›flt›¤›n› gös-
termektedir. Dopamin D2 reseptörüne olan afinitesi ha-
loperidol ile baflar›l› flekilde yar›flmas›na izin verirken,
haloperidol arac›l› hiperprolaktinemiyi geri döndürme-
ye yetecek kadar agonizma da sa¤lamaktad›r (16).
Mamo ve arkadafllar› ile Shim ve arkadafllar›n›n ma-
kaleleri, aripiprazol’ün atipik profilinin dopamin D2 re-
septöründe k›smi agonizma rolü oldu¤una dikkat çek-
mektedir. Aripiprazol, ikinci kuflak atipik antipsikotikle-
re benzer flekilde dopaminerjik ve serotonerjik nörot-
ransmisyonu düzenlerken, k›smi D2 reseptör agoniz-
mas› düflük ekstrapiramidal belirti yatk›nl›¤› ve hiper-
prolaktinemi olas›l›¤›nda azalma sa¤lamaktad›r (2).
FARMAKOK‹NET‹K ÖZELL‹KLER‹
Aripiprazol’ün farmakokinetik özellikleri, randomize
çal›flmalar yoluyla araflt›r›lm›flt›r. Bunlar doz aral›klar›
ya da doz titrasyonu ya da tek doz çal›flmalar›d›r. Pek
çok çal›flma, dehidro-aripiprazol’ün farmakokineti¤inin
analizini de kapsamaktad›r. Bir çal›flma d›fl›ndaki bütün
çal›flmalarda, sa¤l›kl› gönüllüler de yer alm›flt›r. Tek doz
Aripiprazol’ün farmakodinamik ve farmakokinetik özellikleri
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Ek Say› 1, 2008 /
Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 18, Supplement 1, 2008 -
www.psikofarmakoloji.org
S5
olarak 15-20 mg/gün aripiprazol alan bireylerle ya da
bölünmüfl dozlarda 30mg/gün aripiprazol alan birey-
lerle çal›flmalar yap›lm›flt›r. Günde 5, 10, 15, 20 mg ari-
piprazol verilerek yap›lan doz belirleme çal›flmalar›nda,
oral uygulama 14 gün boyunca yap›lm›fl ve denekler
aripiprazol’ü, önce 2 gün boyunca 10 mg/gün oral al-
m›fllar, sonraki iki gün boyunca 20 mg/gün alm›fllar,
sonra 10 gün boyunca 30 mg/gün alm›fllard›r. Aripipra-
zol günde tek doz ve açl›k halinde verilmifltir. Klinik
olarak belirgin renal ya da hepatik bozulmaya rastlan-
mam›flt›r. Yafl, sigara içme, cinsiyet, etniste gibi faktör-
lerin aripiprazol’ün farmakokineti¤i üzerinde herhangi
bir etkisi olmam›flt›r. Aripiprazol yiyecekle ya da açken
günün saatinden ba¤›ms›z olarak al›nabilmektedir (17).
Emilim ve Da¤›l›m
Aripiprazol oral al›mdan sonra iyi emilir. Maksimum
plazma konsantrasyonuna ulaflma süresi, birden çok
doz uygulamalar›ndan sonra 3 saattir. Tek doz aripip-
razol kullan›m›nda da benzer sonuçlar bildirilmifltir: 10
mg/gün dozda plazma konsantrasyonu 5 saat; 15
mg/gün dozda 3.5 saattir. Aripiprazol’ün ortalama oral
biyoyararlan›m› %87’dir. Ayr›ca günde 5-30 mg dozlar-
da kullan›lan aripiprazol’ün farmakokinetik nitelikleri
do¤rusal bir nitelik tafl›r. Tekrarlayan dozlar halinde ve-
rilen aripiprazol birikmektedir. Hem ortalama pik plaz-
ma konsantrasyonu (Cmax), hem de plazma konsan-
trasyonu 24 saatlik zaman e¤risi alt›nda kalan ortala-
ma alan (EAA24), birinci günden yaklafl›k 3-4 kat fazla
saptanm›flt›r (17,18).
‹ki kompartmanl› aç›k model üzerinden yap›lan
analizlerde, aripiprazol’ün bu flekilde birikimi, ilac›n
emiliminin da¤›l›m ve eliminasyonundan daha h›zl› ol-
mas› ile aç›klanabilir. Ayr›ca, ilac›n birikimi onun relatif
olarak uzun yar›lanma ömrü ile de iliflkili olabilir. Kom-
partmanlara dayal› analizlerden elde edilen ondördün-
cü gündeki EAA24 de¤erleri, kompartmantal olmayan
analizlerden elde edilen sonuçlarla benzerlikler tafl›-
maktad›r. Sa¤l›kl› bireylerde, açken al›nan 15 mg ari-
piprazol’ün ard›ndan ölçülen pik plazma konsantrasyo-
nuna ulaflma süresi ve EAA sonsuz de¤erleri s›ras›yla
6.9 ng/ml, 60 saat ve 1433 ng.saat/ml’dir (17).
Aripiprazol’ün ve major aktif metabolitinin %99’un-
dan fazlas›n›n terapötik ilaç konsantrasyonlar›nda
plazma proteinlerine ba¤lanmas›na karfl›n, aripiprazol-
’ün yayg›n bir ekstravasküler da¤›l›m› vard›r. Aripipra-
zol’ün intravenöz uygulamas›ndan sonra kararl› du-
rumda, görünür da¤›l›m hacmi 404 litredir (ya da 4.9 lit-
re/kg). ‹ki kompartmanl› aç›k modelden sa¤lanan veri-
lere göre görünür da¤›l›m hacmi 10 mg dozda 134 lit-
re, 15 mg dozda 139 litredir. Hem aripiprazol, hem de
major metaboliti dehidro-aripiprazol için kararl› durum
seviyesine 14. günde ulafl›lm›flt›r (3,18).
Metabolizma ve Eliminasyon
Aripiprazol, N-dealiklasyon, hidroksilasyon veya de-
hidrojenasyon yollar›yla ve sitokrom p 450 (CYP) 3A4
ve CYP2D6 enzim sistemleri arac›l›¤› ile karaci¤erde
metabolize olur. Major metabolit olan dehidro-aripip-
razol’ün kararl› durumdaki sistemik maruziyeti esas
ilac›n %40’›d›r. Hastalar›n küçük bir bölümü zay›f me-
tabolizma ediciler olarak s›n›fland›r›lm›flt›r. Bu hastala-
r›n CYP2D6 substratlar›n› metabolize etme kapasiteleri
düflük oldu¤u için, daha iyi metabolize edenelere göre
aktif maddeye %60’dan daha fazla maruz kalmaktad›r
(17).
Ortalama terminal eliminasyon yar›lanma ömrü;
(tq/2ß) tek doz aripiprazol için 75 saat ve de-hidroarip-
razol için 94 saat civar›ndad›r. Birden çok doz uygula-
mas› ya›pld›¤›nda, bu de¤erlerin k›sald›¤› görülmekte-
dir. Bu de¤er, kompartmantal olmayan analizlerde 50
saat, kompartmantal analizklerde 58 saattir (17,18).
Aripiprazol’ün eliminasyonu primer olarak karaci-
¤erde metabolize edilmesiyle oldu¤undan, ilac› zay›f
metebolize edenlerde t1/2ß de¤eri neredeyse ikiye
katlan›r (146 saat). Aripiprazol’ün renal klirensi minimal
düzeydedir. Tek doz ilaç uygulamas›ndan sonra
%1’den az›n›n ve yaklafl›k %18’inin s›ras›yla idrar ve
d›flk›yla de¤iflmeden at›ld›¤› saptanm›flt›r (17).
‹laç Etkileflimleri
Henüz, klinik bak›mdan önem tafl›yabilecek farmo-
kokinetik ilaç etkileflimlerine iliflkin veriler s›n›rl› ol-
makla birlikte, baz› ilaçlarla beraber kullan›lmas› duru-
munda aripiprazol dozunun ayarlanmas›na ihtiyaç du-
yulabilir. Paroksetin, fluoksetin, kinidin gibi CYP2D6 in-
hibe edicileri ile ketokonazol ve makrolit grubu antibi-
yotikler gibi CYP3A4 inhibe edicileri, aripiprazol’ün se-
rum konsantrasyonunu artt›rabilir ve eliminasyonunu
azaltabilir. CYP3A4 uyar›c›s› olan karbamezapin ise ari-
piprazol serum konsantrasyonunu azaltabilir. Bu ilaç-
larla birlikte kullan›ld›¤›nda aripiprazol dozunun dik-
H. Soygür
S6
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Ek Say› 1, 2008 /
Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 18, Supplement 1, 2008 -
www.psikofarmakoloji.org
katle düzenlenmesi gerekmektedir (17-19). Aripiprazo-
lün lityum, valproat ve famotidin ile birlikte kullan›l-
mas›n›n klinik aç›dan anlaml› bir ilaç etkileflimine yol
açmad›¤› belirtilmekle birlikte, yap›lan bir çal›flmada
valproat’›n aripiprazol plazma konsantrasyonunu %20-
30 oran›nda azaltt›¤› bildirilmifltir (19,20).
SONUÇ
fiizofreni ve bipolar bozukluklar›n tedavisinde tera-
pötik etkilili¤i kan›tlanm›fl, güvenli ve iyi tolore edilen
bir ilaç olarak kullan›lan aripiprazol, k›smi dopamin
agonistleri grubunun ilk temsilcisidir. Aripiprazol’ün kli-
nik pratikte giderek artan kullan›m›, bir yandan ilaçla
ilgili farmakokinetik etkileflimlerin daha iyi anlafl›lmas›-
n› sa¤layacak; öte yandan özgün farmakodinamik
özellikleriyle hem mevcut endikasyon alan›nda, hem
de potansiyel endikasyon alanlar›ndaki araflt›rmalarla
birlikte, psikofarmakolojide yeni aç›l›mlar yaratacakt›r
(1,2,21).
Aripiprazol’ün farmakodinamik ve farmakokinetik özellikleri
Kaynaklar:
1. Lieberman J. Dopamine partial agonists: A new class of
antipsychotic. CNS Drugs 2004; 18: 251-267
2. Kessler MR. Aripiprazole : What s the role of dopamine D2
receptor partal agonism? Psychiatry 2007; 164: 1310-1312
3. Stahl S. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific
Basis and Practical Applications, Third Edition, United States of
America: Cambridge University Press, 2008; 371-376
4. Inoue A, Nakata Y. Strategy for modulation of central dopamine
transmission based on the partial agonist concept in
schizophrenia therapy. Jpn J Pharmacol 2001; 86: 376-380
5. Millan MJ. Improvng the treatment of schizophrenia: focus on
serotonin (5-HT) 1A receptors. J Pharmacol Exp Ther 2000; 295:
853-861
6. Davies M, Sheffler D, Roth B. Aripiprazole: a novel atypical
antipsicotic drug with a unique robust pharmacology. CNS Drugs
Rev 2004; 10:317-336
7. Shapiro D, Renock S, Arrington E, Chiodo L, Liu L, Sibley D, Roth B,
Mailman R. Aripiprazol: a novel atypical antipsicotic drug with a
unique and robust pharmacology. Neuropsychopharmacology
2003; 28: 1400-1411
8. Meltzer H, Li Z, Kaneda Y, Ichikawa J: Serotonin receptors: Their
key role in drugs to treat schizophrenia. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003; 27: 1159-1172
9. Chrzanowski W, Marcus R, Torbeyns A, Nyilas M, Mc Quade R.
Effectiveness of long-term aripiprazol therapy in patients with
acute relapsing or chronic, stable schizophirenia: a 52 week,
open-label comparison with olanzapine. Psychopharmacology
2006; 189: 259-266
10. Bardin L, Kleven M, Barret- Grevoz C, Depoortere R, Newman-
Tancredi A. Antipsychotic-like vs. cataleptogenic actions in mice of
novel antipsychotics having D2 antagonist and 5-HT1A agonist
proporties. Neuropsychopharmacology 2006; 31:1869-1879
11. Mamo D, Graff A, Mizrahi R, Shammi CM, Romeyer F, Kapur S.
Differential effects of aripiprazole on D (2), 5HT(2), and 5-HT (1A)
receptor occupancy in patients with schizophrenia: a triple tracer
PET study. Am J Psychiatry 2007; 164 : 1411-1417
12. Yokoi F, Grunder G, Biziere K, Stephane M, Dogan AS, Dannals RF,
Ravert H, Suri A, Bramer S, Wong DF. Dopamine D2 and D3
receptor occupancy in normal humans treated with the
antipsychotic drug aripiprazol (OPC 14597): a study using positron
emission tomography and (11C) raclopride.
Neuropsychopharmacology 2002; 27:248-259
13. Natesan S, Reckless G, Nobrega J, Fletcher P, Kapur S. Dissociation
between in vivo occupancy and functional antagonism of
dopamine D2 receptors: comparing aripiprazole to other
antipsychotics in animal models. Neuropsychopharmacology
2006; 31:1869-1879
14. Bantick A, Rabiner E, Hirani E, deVries M, Hume S, Grasby P.
Occupancy of agonist drugs at the 5HT1A receptor.
Neuropsychopharmacology 2004; 29: 847-859
15. Rabiner E, Gunn R, Wilkins M, Sedman E, Grasby P. Evaluation of
EMD 128 130 occupancy of the 5-HT1A and the D2 receptor: a
human PET study with (11C)WAY-100635 and (11C) raclopride.
Psychopharmacology 2002; 16:195-199
16. Shim JC, Shin JG, Kelly DL, Jung DU, Seo YS, Liu KH, Shon JH, Conley
RR. Adjunctive treatment with a dopamine partial agonist,
aripiprazole, for antipsychotic-induced hyperprolactinemia: a
placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 2007; 164: 1404-1410
17. Harrison TS, Perry MC. Aripiprazole: A review of its use in
schizophrenia and schizoaffective disorder. Drugs 2004; 64: 1715-
1736
18. Mauri CM, Volonteri LS, Colasanti A, Fiorentini A, De Gaspari IF,
Bareggi SR. Clincal Pharmacokinetics of atypical antipsychotics: A
critical review of the relationship between plasma concentrations
and clinical response. Clin Pharmacokinet 2007; 46: 359-388
19. Spina E, Leon J. Metabolic drug interactions with newer
antipsychotics: A comparative review. Basic& Clinical
Pharmacology& Toxicology 2007; 100: 4-22
20. Citrome L, Josiassen R, Bark N, Salazar DE, Mallikaarjun S.
Pharmacokinetics of aripiprazole and concomitant lithium and
valproate. J Clin Pharmacol 2005; 45: 89-93
21. Koch M. On the efforts of partial agonists of dopamine receptors
for the treatment of schizophrenia. Pharmacopsychiatry 2007; 40 :
34-39
