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1)
서론
최근 수십 년 동안 진균에 의한 중증 감염의 빈도가 크게
증가함에 따라 새로운 항진균제가 개발되어 왔다. 중증 진균
감염의 치료를 위해 현재 사용 가능한 주요 전신성 항진균
제로는세포막ergosterol에직접작용하는polyene계항진
균제(amphotericin B), ergosterol 합성을 억제하는 azole계
항진균제(fluconazole, itraconazole 및 voriconazole) 및 진
균세포벽 β-glucan 합성을 억제하는 echinocandin계 항진
균제(caspofungin, anidulafungin 및 micafungin) 등이 있다
(1-3). 이처럼 새로운 항진균제가 개발되고 있음에도 불구
하고,중증진균감염의항진균제치료실패와사망률은아직
매우 높다.
항진균제 치료의 실패는 임상적 요소뿐 아니라 진균의 항
진균제에 대한 내재성 내성(intrinsic resistance)이나 획득
내성(acquired resistance)도 원인이 될 수 있다(2-4). 항진
Submitted : 4 March 2009
Correspondence : Jong Hee Shin, M.D.
Department of Laboratory Medicine, Chonnam National University Medical
School, 671 Jaebongro, Dong-gu, Gwangju 501-757, Korea
Tel : +82-62-220-5342, Fax : +82-62-224-2518
E-mail : shinjh@chonnam.ac.kr
균제에대한획득내성혹은이차내성은약제에노출된후
에 생기는 내성으로 정의되는 반면, 내재성 내성 혹은 일차
내성은 해당 약제에 노출된 적이 없는 균주에서 발견되는
내성으로 동일 균종내 거의 모든 균주가 특정 약제에 대해
내성을 보인다(2).
임상 검체에서 분리되는 주요 효모균과 사상형(균사형)
진균의 항진균제 내성 현황을 파악하는 것은 진균에 의한
중증 감염의 치료에 중요하다. 특히 일부 진균에 의한 감염
은 통상적으로 사용되고 있는 amphotericin B나 azole 항진
균제 치료에 반응을 보이지 않아 대체 항진균제를 필요로
하며, 최근 새로 개발된 항진균제들에도 내재성 내성을 갖는
진균 균종이나 진균 균속이 각각 존재한다(2-4). 더구나 최
근 항진균제 사용이 증가하면서 진균 감염의 양상이 변화하
여 내재성 내성을 가진 진균에 의한 감염이 증가하거나 치
료와 연관된 항진균제 획득 내성이 보고되고 있다(2-6). 여
기에서는 현재 사용이 가능한 주요 항진균제를 중심으로 임
상적으로 중요한 주요 효모균과 사상형 진균에 대한 국내외
항진균제 내성 현황을 기술하여 보았다(Table 1).
Azole 항진균제 내성
Azole항진균제는표적효소인cytochromeP45014a-
DOI : 10.3947/ic.2009.41.2.65
REVIEW ARTICLE
주요 효모균과 사상형 진균의 항진균제 내성현황
전남대학교 의과대학 진단검사의학교실
신종희
Antifungal Resistance in Yeasts and Filamentous Fungi
Jong Hee Shin, M.D.
Department of Laboratory Medicine, Chonnam National University Medical School,Gwangju,Korea
The incidence of invasive fungal infection has increased worldwide along with the increasing
population of high risk patients. Recently developed antifungal agents, such as second-generation
triazoles and echinocandins, provide the potential to improve therapeutic options against invasive
fungal infections. However, treatment of invasive fungal infections has been hampered by both
intrinsic and acquired resistance to antifungal agents among many fungal pathogens. A better
understanding of the clinical impact of antifungal resistance is important for selecting the prope
r
antifungal agent in patients with systemic fungal infections. This article reviews the current situation
with regard to intrinsic and acquired resistance of clinically significant yeasts and filamentous fungi
against currently available antifungal agents.
Key Words : Antifungal drug resistance, Azoles, Echinocandins, Amphotericin B, Filamentous fungi
Antifungal resistance Vol.41, No.2, 2009 65
demethylase (lanosterol demethylase라고도 함)를 억제함
으로써 진균 세포막의 ergosterol 합성을 억제한다(1). 전신
성 진균감염의 치료에 사용되는 azole 항진균제에는 flu
-
conazole, itraconazole, posaconazole 및 voriconazole 등이
있는데, 표적효소에 대한 친화력이 차이가 있어 다양한 활
성을 나타낸다. 즉, fluconazole은 주로 칸디다와 Crypto-
coccus neoformans에만 주로 활성을 보이는 반면, itra
-
conazole, posaconazole 및 voriconazole은 칸디다와 C.
neoformans 뿐아니라다양한진균에매우광범위한활성
을 나타낸다(1, 2). Azole 항진균제는 대개 진균의 성장을
억제하게 되는데(fungistatic effect), voriconazole과 posa
-
conazole 등의 새로운 triazole 항진균제는 아스페르길루스
등의 일부 진균에 살진균작용(fungicidal effect)을 나타내
기도 한다(1).
1. 효모균의 azole 내성
Fluconazole은 대부분의 칸디다와 C. neoformans에활
성을 보인다. 그러나 칸디다 균종 중 Candida krusei는내
재성으로 fluconazole에 내성이 있으며 Candida glabrata
의경우fluconazole감수성은매우다양하다.Candida
norvegensis, Candida dubliniensis 및 Candida incon
-
spicua 등은 매우 드물게 분리되는 칸디다 균종인데, 때로
높은 fluconazole MIC (minimal inhibitory concentration)
를 보인다(4). Voriconazole과 posaconazole은 C. krusei와
C. glabrata를 포함한 모든 칸디다 균종에 대해 활성을 보
이며, Trichosporon, Rhodotorula 및 Saccharomyces
cerevisiae를 포함한 다른 효모균에도 활성이 있다(1, 4).
C. glabrata는 미국에서 Candida albicans 다음으로 흔히
혈액에서 분리되는 균종인데, 다른 흔한 칸디다 균종에 비
교할 때 내재성으로 fluconazole에 대한 감수성이 저하되어
있으며, 또한 모든 azole 항진균제에 대해 신속하게 내성을
획득할 수 있다(4, 7-9). ARTEMIS Global Antifungal
Surveillance Program에 의하면 C. glabrata 중flucon
-
azole 내성 비율은 2001년 7%에서 2004년 12%로 증가하였
다(10). C. glabrata는 지역에 따라 azole 내성 정도의 차이
를 보이는데, 북미에서 분리된 균의 fluconazole 내성은
10.3%로서 다른 지역보다 azole 내성이 더 흔하며, 아시아
태평양 지역 균주는 내성율이 3.9%로서 더 감수성인 경향
을 보인다(11). 최근 국내 임상검체에서 분리된 C. glabrata
의 fluconazole 내성율은 4.8%이었다(12). Fluconazole에
내성인 C. glabrata 균주는 다른 azole 항진균제에 교차내
성을 보여 새로 개발된 azole계 항진균제인 voriconazole,
ravuconazole및posaconazole에도대개높은MIC를보인
다(4, 7, 8). 한편, C. krusei는 fluconazole에 내재성 내성을
보이며 새로 개발된 voriconazole, ravuconazole 및 posa
-
conazole 등의 azole 항진균제에는 교차내성을 보이지 않
는다(2, 4).
칸디다의 azole 획득 내성은 fluconazole의 사용이 증가하
면서 C. albicans와 C. glabrata에서 보고되었다. C. albicans
의 fluconazole 획득 내성은 항리트로바이러스 치료가 소개
Table 1. General patterns of In vitro Antifungal susceptibility of Yeasts and Major Filamentous Fungi*
Species Flu Itra Vori Pos AmB Candins
Candida albicans
C. tropicalis
C. parapsilosis
C. glabrata
C. krusei
C. guilliermondii
C. lusitaniae
Cryptococcus neoformans
Trichosporon spp.
A
spergillus fumigatus
A
.flavus
A
.terreus
A
.niger
Z
ygomycetes
F
usarium spp.
Scedosporium apiospermum
S. prolificans
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R
R
R
Abbreviations : Flu, fluconazole; Itra, itraconazole; Vori, voriconazole; Pos, posaconazole; AmB, amphotericin B; Candins, echinocandins; S, reliable
activity with occasional resistance; S-I, moderate activity but resistance is noted; R-I, occasional activity; R, no meaningful activity.
*
Adopted from references (1-4).
66 Infection and Chemotherapy : Vol.41, No.2, 2009
되기 이전 HIV (human immunodeficiency virus) 감염 환
자의 구인두 칸디다증에서 자주 보고 되었다(1-3, 5). 이는
HIV 감염 환자에서 구인두 칸디다증이 자주 재발함에 따라
fluconazole을 장기간 사용한 것과 연관된 것으로 생각되며,
한 연구에서는 AIDS (acquired immune deficiency syn
-
drome) 환자의 삼분의 일에서 구강에 fluconazole 내성 균
주가 관찰되었다(5). 그러나 azole 내성 C. albicans는질칸
디다증이나 칸디다혈증 같은 다른 질환에서는 보고가 드물
다. 1990년부터 현재까지 혈액에서 분리된 C. albicans,
Candida tropicalis 및 Candida parapsilosis의 fluconazole
획득 내성에 관한 보고는 거의 없었다(2, 5, 6). 따라서 일반
적으로 C. glabrata를 제외한 흔히 분리되는 칸디다 균종에
서 azole 내성율은 매우 낮다. Pfaller 등(9)은 1997년부터
2005년 사이에 40개국의 134개 의료기관에서 수집된 칸디
다 205,329주 중 fluconazole 내성 및 약제용량의존성 감수
성(SDD, dose-dependent susceptible) 균주는 각각 6.2%
및3.6%이고voriconazole내성및SDD균주는각각3.1%
및 2.1%라고 하였다. 국내 혈액에서 분리된 칸디다의 flu
-
conazole 내성율은 2% 정도이었고, SDD인 균주는 6%이었
다. 또, 모든 혈류감염 칸디다 균주가 voriconazole에 감수
성이었다(7). 따라서 국내 임상검체에서 분리된 칸디다의
azole 항진균제 내성은 아직 낮은 것으로 생각된다. 그러나
최근 국내 다기관 연구에 의하면 fluconazole 등의 항진균
제를 많이 사용하는 병원일수록 임상 검체에서 분리된 칸
디다 균주의 fluconazole 비감수성(MIC ≥16 µg/mL) 비율
이 더 높았다(12). 따라서 추후 항진균제 사용이 증가할수
록 azole 비감수성 균주의 분리 빈도는 증가할 것으로 생각
된다.
2. 사상형 진균의 azole 내성
Voriconazole과 posaconazole은 amphotericin B에 내성
인 Aspergilllus terreus와itraconazole에내성인Asper
-
gilllus fumigatus를 포함한 대부분의 아스페르길루스 균종
에서 강한 활성을 보인다(1). Pfaller 등(13)은 198주의 아스
페르길루스 균종을 대상으로 감수성 검사를 실시하였는데,
voriconazole, posaconazole 및 ravuconazole에 대해 MIC
1 µg/mL 이하인 균주가 각각 98%, 98% 및 92%인 반면,
amphotericin B와 itraconazole에 대해서는 각각 89% 및 72
%로서 새로운 triazole 항진균제가 amphotericin B나 itra
-
conazole보다 아스페르길루스 균종에 매우 우수한 항균력
을 보였다. 국내에서 분리된 아스페르길루스의 vorico
-
nazole에대한MIC범위는0.125-2µg/mL이었으며,98%
가 1 µg/mL 이하의 농도에서 성장이 억제되었다(14). 또
A. terreus의 voriconazole에 대한 MIC
90
는0.5g/mL로서
voriconazole이 A. terreus를 포함한 아스페르길루스 균종
에우수한생체외감수성을나타냄을보여주었다(14).
Voriconazole은 아스페르길루스 이외의 일부 사상형 진
균에도 우수한 항진균력이 있어 Fusarium과 Scedospo
-
rium apiospermum 감염을 voriconazole로 성공적으로 치
료한 보고가 있다(4, 15). Posaconazole은 amphotericin B
가 전통적으로 유일한 치료제였던 접합균류(zygomycetes)
에 사용 가능성이 있는 유망한 항진균제이다(1, 4, 15).
Voriconazole과 posaconazole은 두형태곰팡이인 Blasto
-
myces dermatitidis, Coccidioides immitis 및 Histoplas
-
ma capsulatum에 활성이 있으나 Sporothrix schenckii에
는 활성이 덜하다(15). 반면, 조혈모세포이식 환자군에서
voriconazole 예방요법을 사용한 후 침습성 아스페르길루
스증의 발생빈도는 현저히 줄었으나 이 항진균제에 내재성
내성을 가진 접합균에 의한 침습성 감염이 증가하였다는
보고가 있다(16). 한편, Scedosporium prolificans는새로
소개된 triazole을 포함한 모든 전신성 항진균제에 생체외
감수성 검사에서 내성을 보이고 실제 치료에서도 거의 모
든 항진균제에 불응하는 감염을 유발한다(4, 15).
Amphotericin B 내성
Amphotericin B는 azole계 항진균제가 개발되기 이전까
지거의30년간전신성진균증치료의유일한표준약제이
었다. Amphotericin B는 세포막 ergosterol에 일차적으로
결합하여 진균 세포막에 원통형의 통로를 형성함으로써 세
포막의 삽투압 평형을 파괴하여 세포내 칼륨, 마그네슘, 당
및 대사물질의 누출을 유발하여 살진균효과(fungicidal
effect)를 나타낸다(1). 이 약제는 현재까지 칸디다를 비롯
한 크립토콕쿠스, 아스페르길루스, 접합균 및 두형태곰팡
이 등 다양한 진균에 의한 감염증의 치료제로 유용하게 사
용되고 있다.
1. 효모균의 amphotericin B 내성
칸디다의 amphotericin B 내성은 매우 드물지만 C.
krusei와 C. glabrata는다른균종보다amphotericinB에
대해 감수성이 저하되어 있음이 보고되었다. Amphotericin
B의 생체외 내성검출에 유용하다고 알려진 Etest로 검사하
였을 때 amphotericin B 감수성(MIC 1 µg/mL 미만) 균주
는 흔한 칸디다 균종의 경우 96% 이상인데 비해, C.
glabrata의경우75%이었고C. krusei의경우8%뿐이었
다(4). 그 외 amphotericin B 감수성이 저하된 칸디다 균종
Antifungal resistance Vol.41, No.2, 2009 67
으로 Candida kefyr, Candida rugosa, C. inconspicua 및
Candida lipolytica 등이 보고되고 있다(4, 17). Candida
lusitaniae는 amphotericin B 치료도중에 amphotericin B에
대한 획득 내성이 보고 되어(4) 칸디다증 치료 지침에서는
이 균종에 의한 감염에 amphotericin B를 피하고 azole 항
진균제를 사용할 것을 권하고 있다(18). 그러나 최근 혈액
에서 분리된 C. lusitaniae 균주 중 amphotericin B 감수성
인 균주가 96.7%로서 내성 빈도는 C. albicans와 비슷하게
낮다고 보고되었다(4).
Amphotericin B에 내성(2 µg/mL 이상의 높은 MIC)인
칸디다는 거의 없는 것으로 보고되고 있지만, 최근 국내에
서 분리된 Candida haemulonii complex에 속하는 균에서
amphotericin B에 대한 고도 내성이 보고되고 있다(19). 이
균은 Vitek 2 YST system (bioMrieux, inc., Hazelwood,
MO, USA)에 의해 C. haemulonii로 동정되었고 유전자염
기서열분석(ITS 및 26S rRNA 부위의 D1/D2 domain) 결
과 C. haemulonii 혹은 C. pseudohaemulonii 등으로 동정
되었다. C. haeumlonii complex에 속하는 균주의 ampho
-
tericin B MIC는 0.5-32 µg/mL (Etest)이었고, fluconazole
에대한MIC는2-128µg/mL로서일부균주가ampho
-
tericin B나 fluconazole에 고도내성을 보인다. 진균혈증에
서 분리된 균주 중 amphotericin B MIC가 32 µg/ mL 인
경우 amphotericin B 치료 실패가 관찰되었다(19).
Trichosporon은 혈액종양환자에서 칸디다 다음으로 흔
한 중증 효모 감염을 일으키는데, 이 감염의 치명율은 80%
가 넘는다(4). Amphotericin B는 Trichosporon에대해생
체외 감수성이 저하되어 있으며 살진균작용이 없다. Arikan
등(20)은 CLSI법을 이용하여 검사한 결과, Trichosporon
asahii 균주의 amphotericin B MIC가 1-8 µg/mL이었다고
하였고, Park 등(17)도 국내에서 혈액으로부터 분리된 T.
asashii 4주의MIC가모두2µg/mL이상임을확인하였다.
전신성 Trichosporon 감염은 amphotericin B 혹은 fluco
-
anzole에 치료 실패가 보고되고 있고 echinocandin 항진균
제에도 내성을 보이나 voriconazole의 치료에는 임상적으로
반응한다(4). Amphotericin B는 Rhodotorula에대해서는
우수한 활성을 보이나 Blastoschizomyces capitatus에는
감수성이 저하되어 있다(1, 4).
2. 사상형 진균의 amphotericin B 내성
침습성 아스페르길루스증의 치료에는 amphotericin B가
오랫동안 일차적 선택약제로서 사용되어 왔지만, 흔한 아
스페르길루스 균종 중 A. terreus는대개amphotericinB에
내성을 보인다(13, 21). 국내 분리 A. fumigatus와 Asper
-
gillus niger의 경우 amphotericin B MIC 범위는 0.125-1
µg/mL로 낮은데 비해, Aspergillus flavus는0.5-2µg/mL,
A. terreus는2-4µg/mL의범위로더높았다(14).아스페
르길루스 균종 중 Aspergillus ustus와 Aspergillus lentulus
는 드물게 침습성 감염을 유발하는데, amphotericin B를 포
함한 대부분의 항진균제에 내성을 보인다(2, 22). 최근 다기
관연구에의하면검사된A. fumigatus 균주 중 ampho
-
tericin B MIC가 1 µg/mL 이하인 균주가 11.5%뿐이었다
(21). 이 연구는 아스페르길루스 균주에서 amphotericin B
에대한내성의빈도가급격히증가하고있음을보여주었
으나. 아직 연속된 연구는 없다. 사상형 진균의 ampho
-
tericin B MIC와 치료결과와의 관계에 관한 자료는 매우
적으나 침습성 아스페르길루스증에서 균주의 amphoteri
-
cin B MIC가 2 µg/mL를 넘으면 치료 실패와 연관된 반면,
2 µg/mL 이하는 치료성공과 연관됨이 보고되었다(23). 생
체외 감수성 검사에서 amphotericin B에 2 µg/mL 이상의
높은 MIC를 보이는 사상형 진균 균종은 자주 관찰된다. S.
apiospermum, S. prolificans 및 Fusarium 등은 전형적으
로 amphotericin B에 내성이며(2) 그 외 Paecilomyces
lilacinus, Alternaria, Penicillium marneffei, Phialophora,
Sporothrix Schenckii 등도 amphotericin B 내성 진균에 속
한다(24).
Echinocandin 내성
비교적 최근에 개발된 echinocandin계 항진균제는 진균
의 세포벽내 필수성분인 β-1,3-Dglucan의 합성을 억제한
다. 이 항진균제는 기존의 다른 항진균제와는 달리 포유동
물에는 존재하지 않는 진균 세포벽의 성분 합성을 억제함
으로써 진균에만 선택적으로 작용하므로 인체에 대한 독성
율을 낮출 수 있고, polyene계 혹은 azole계 항진균제에 대
해 내성을 나타내는 진균에 대해서도 효과가 있는 장점이
있다. Echinocandin 항진균제는 칸디다와 아스페르길루스
에서우수한항진균활성을나타내나그외진균에는활성
이 적다(1, 2). Caspofungin, micafungin 및 anidulofungin
은 동일한 작용기전을 갖기 때문에 유사한 활성을 보이고
활성간에 연관성을 보인다(1).
1. 효모균의 echinocandin 내성
Echinocandin 항진균제는 대부분의 흔한 칸디다 균종에
우수한 항진균력을 보인다. C. parapsilosis와 Candida
guilliermondii는 다른 칸디다 균종에 비해 echinocandin
항진균제에 대한 MIC가 더 높으나(1-4), 이 균종에 의한
68 Infection and Chemotherapy : Vol.41, No.2, 2009
감염이 echinocandin 치료에 잘 반응을 한다고 보고되어
임상적 의의는 아직 확실치 않다(2). 그러나 최근 echino
-
candin 치료를 받은 환자에서 C. parapsilosis에의한돌파
진균증(breakthrough fungemia)의 보고가 있었다(25).
Pfaller와 Diekema 등(26)의 연구에 의하면, caspofungin이
소개된(2001-2004) 이후 임상검체에서 분리된 칸디다 균
주의 caspofungin MIC는 99%이상에서 1 µg/mL 이하이었
고,그이전에분리된균주에서도동일한소견으로모두감
수성이었다. 국내에서 분리된 칸디다의 caspofungin과
micafunginMIC범위도0.125-1µg/mL로서전체실험균
주 107주 중 2 µg/mL 이상인 균주는 없었다(27). 그러나
최근 산발적으로 칸디다 감염 환자에서 echinocandin 획득
내성이 보고되고 있다. C. albicans, C. glabrata, C. krusei
및 C. parapsilosis로 인한 식도 칸디다 증으로부터 심내막
염 등에서 치료 도중에 내성이 생겼고 치료 실패와 연관되
었다(2). 내성 기전은 주로 Fks1 유전자 돌연변이와 관계
되었고(28), caspofungin 내성 C. albicans 균주에서 관찰되
는 아미노산 돌연변이가 C. parapsilosis와 C. guillier
-
mondii 균주에서도 보고되었다(2, 3). Echinocandin 항진균
제는 칸디다 이외의 다른 효모균에는 활성이 적은데, 특히
크립토콕쿠스, Rhodotorula 및 Trichosporon에서 내성이
관찰된다. 실제 echinocandin 항진균제를 사용중인 환자에
서 Trichosporon에의한돌파감염이보고되었다(29).
2. 사상형 진균의 echinocandin 내성
Echinocandin계 항진균제는 효모균에서는 세포 파열
(fungicidal effect)을 유발하나, 사상형 진균에서는 비정상
적인 균사성장(fungistatic effect)을 초래한다(1). 따라서
아스페르길루스 등의 사상형 진균을 위한 echinocandin계
항진균제 감수성 검사에서는 MIC 대신 minimum effec
-
tive concentration (MEC)를 사용하도록 권고하고 있다
(30). CLSI M38-A2에서는 아스페르길루스의 경우 24시간
배양후대조well에비교하여더작고둥글고밀집된균사
형태를 보이는 최소 항진균제 농도를 MEC로 정하고 있다
(30). 임상검체에서 분리된 아스페르길루스 균주는 대부분
echinocandin 항진균제에 감수성을 보인다(30). 국내 분리
아스페르길루스에 대한 caspofungin 및 micafungin의
MEC의 범위는 각각 0.06-0.5 µg/mL 및 0.03 µg/mL 이하로
서 우수한 생체외 활성을 관찰할 수 있었다(31). 또 echi
-
nocandin계 항진균제의 MEC는 A. terreus를 포함하여 균
종 간에 현저한 차이가 관찰되지 않았다. 한편, 생체외 감수
성 검사에서 echinocandin 감수성인 칸디다와 아스페르길
루스 균주가 caspofungin MIC이상의 농도에서 자랄 수 있
음이 관찰되어 왔는데(32), 이를 “eagle effect”라고 부른다.
Eagle effect는 균주에 따라 다르고 진균벽내 chitin 합성의
과조절과 관계하는데, 이 현상의 임상적 연관성은 아직 완
전히 알려지지 않았다(33). Echinocandin계 항진균제는 아
스페르길루스 균종 이외의 사상형 진균에는 활성이 적다.
특히 Fusarium, Scedosproium과접합균류등은이항진
균제에 내재성 내성을 나타낸다.
결론
침습성 진균감염의 빈도는 최근 크게 증가하였다. 진균
감염증의 가장 흔한 원인균은 여전히 C. albicans와 A.
fumigatus이지만 C. albicans 이외의 칸디다 균종, A.
fumigatus 이외의 아스페르길루스 균종 및 기타 사상형 진
균에 의한 감염의 빈도도 증가하고 있다. 최근 개발된
triazole 항진균제와 echinocandin 등은 치료의 선택폭을
넓혀주었지만 많은 진균이 내재성 내성을 보이고 있고, 또
항진균제 사용이 증가하면서 획득내성도 보고되고 있다.
따라서 현재 사용 가능한 항진균제에 대한 진균의 내재성
및 획득 내성에 대한 현황을 지속적으로 파악하는 것이 필
요할 것으로 생각된다.
참고문헌
1) Arikan S, Rex JH. Antifungal agents. In: Murray PR,
Baron EJ, Jorgensen JH, Landdry ML, Pfaller MA, eds.
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