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Mehr als nur ein Bollwerk ± Das Darmepithel
als integraler Bestandteil der Barriere und
Abwehrfunktion im Darm
More than a Fortress ± The Intestinal Mucosa is an Integral Part of the Gut Acting
as Barrier and Defence
Autor D. Haller
Institut Zentralinstitut für Ernährungs- und Lebensmittelforschung, Lehrstuhl für Biofunktionalität der Lebensmittel, TU München
Schlüsselwörter
l
"
metabolischer Stress
l
"
Entzündung
l
"
chronisch entzündliche
Darmerkrankungen
l
"
Darmflora
l
"
Darmepithel
l
"
endoplasmatisches
Retikulum
Key words
l
"
metabolic stress
l
"
inflammation
l
"
inflammatory bowel disease
l
"
intestinal flora
l
"
intestinal epithelium
l
"
endoplasmic reticulum
Bibliografie
DOI 10.1055/s-2007-986417
Aktuel Ernaehr Med 2008;
33, Supplement 1: S7±S10
Georg Thieme Verlag KG
Stuttgart ´ New York ´
ISSN 1862-0736
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. Dirk Haller
Zentralinstitut für Ernährungs-
und Lebensmittelforschung
Am Forum 5
85350 Freising-Weihenstephan
Tel.: 08161/712026
Fax: 08161/712097
haller@wzw.tum.de
Übersicht S7
Der Darm als zentrales Kommunikationsorgan
zwischen Faktoren der Umwelt und dem Immun-
system übernimmt eine wichtige Steuerungs-
funktion in der Regulation der lokalen darmasso-
ziierten als auch der zentralen Immunfunktion
[1]. Von der Nahrung bis zu den Bakterien durch-
laufen viele Umweltfaktoren den Darm. Er bietet
mit rund 300 m
2
eine enorme Kontaktfläche. Bei
genauer Betrachtung des Darmes zeigt sich, dass
den Organismus lediglich die einzellige Darmepi-
thelschicht von der enormen Zahl an Mikroorga-
nismen im Darm trennt. Unter dieser Schicht
liegt das darmassoziierte Immunsystem mit sei-
nen Zellen. Immunzellen stehen in enger Verbin-
dung zum Darmepithel. Spezialisierte Zellen, so-
genannte M-Zellen in Peyer'schen Plaques, sind
in der Lage, bestimmte Stoffe aufzunehmen, zu
prozessieren und zu entscheiden, ob das Immun-
Zusammenfassung
!
Die Häufigkeit entzündlicher, atopischer oder
metabolischer Erkrankungen nimmt in industria-
lisierten Ländern dramatisch zu. Die Interaktion
von Stoffwechsel und Immunsystem sind wichti-
ge Faktoren bei der Entstehung dieser chronisch
degenerativen Krankheiten. Morbus Crohn und
Colitis ulcerosa gehören zu den chronisch ent-
zündlichen Darmerkrankungen (CED). Obwohl
deren ¾tiologie noch weitestgehend unbekannt
ist, so sind Umweltfaktoren in Kombination mit
einer genetischen Prädisposition der Patienten
entscheidend für die Entstehung dieser Krank-
heitsbilder. Darmepithelzellen, die als Einzelzell-
schicht die gesamte Oberfläche der Darm-
schleimhaut überziehen, werden nicht mehr nur
als ¹inerte und mechanischeª Barriere zwischen
Darmbakterien und Körperinnerem angesehen,
sondern sind vielmehr ein integraler Bestandteil
der Immunantwort im Darm. Zelluläre Stressme-
chanismen sind Teil der Pathogenese chronischer
Entzündungsprozesse und die unkontrollierte
Aktivierung von Zelltod (Apoptose) führt zum
Funktionsverlust von Geweben bzw. Organen.
Das endoplasmatische Retikulum (ER) ist an der
Regulation dieser zellulären Stressmechanismen
beteiligt. ER Stress spielt nicht nur bei chronisch-
entzündlichen Darmerkrankungen eine Rolle,
sondern auch bei anderen Zivilisationskrankhei-
ten, wie Dickdarmkrebs oder Diabetes.
Abstract
!
In developed countries there is a dramatic in-
crease in the prevalence of inflammatory, atopic,
and metabolic disorders. In the development of
these chronic degenerative diseases the interac-
tion of metabolism and the immune system are
important factors. Crohn's disease and colitis ul-
cerosa are inflammatory bowel diseases (IBD).
Although the etiology is essentially unknown en-
vironment factors along with a genetic predispo-
sition are crucial for the development of IBD. Epi-
thelial cells of the gut, a monolayer which covers
the entire surface of the intestinal mucosa, is not
only understood as an inert and mechanical bar-
rier between intestinal bacteria and the body but
also an integral part of the intestinal immune re-
sponse. Cellular stress plays an important role in
the pathogenesis of chronic inflammation. The
uncontrolled activation of cell death (apoptosis)
leads to the loss of function of tissues and organs.
The endoplasmic reticulum (ER) is involved in
the regulation of stress on the cellular level. ER-
related cellular stress plays a role not only in IBD
but also in disease of civilization e. g. colorectal
cancer and diabetes.
Haller D. Mehr als nur ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S7±S10
system angeschaltet (Immunität) oder abgeschaltet (Toleranz)
werden soll (l
"
Abb. 1).
Die Häufigkeit entzündlicher, atopischer oder metabolischer Er-
krankungen nimmt in industrialisierten Ländern dramatisch zu.
Die Interaktion von Stoffwechsel und Immunsystem ist ein
wichtiges Element bei der Entstehung dieser chronisch degene-
rativen Krankheiten. Umweltfaktoren in Kombination mit einer
genetischen Prädisposition der Patienten sind entscheidend für
die Entstehung dieser Krankheitsbilder (l
"
Abb. 2).
Im Gegensatz zu den chronischen Krankheiten sinkt die Häufig-
keit von Infektionskrankheiten wie Hepatitis A, Tuberkulose
oder Mumps in den zivilisierten Ländern deutlich. Der Hygiene-
theorie zufolge, die schon mehrfach revidiert und angepasst
wurde, spielt ein unzureichend trainiertes Immunsystem eine
groûe Rolle bei der Entwicklung chronisch degenerativer Patho-
logien. Aus naiven T-Zellen entstehen unterschiedliche Arten
von Effektor-T-Zellen, die Infektionen effizient bekämpfen ± auf
der einen Seite virale, auf der anderen Seite parasitäre Infektio-
nen. Sind die Infektionsherde eliminiert, sollte sich eine Regula-
tion bzw. Terminierung der Immunreaktion einstellen. Zu die-
sem Zweck senden regulatorische T-Zellen-Botenstoffe wie In-
terleukin-10 (IL-10) aus, die ihre Nachbarzellen beruhigen. Stellt
sich die Regulation nicht ein, richtet sich die T-Zell-vermittelte
Immunantwort in Form von chronischen Entzündungsprozessen
gegen körpereigenes Gewebe [2]. Die Entwicklung von Autoim-
munität oder Allergie kann die Folge sein (l
"
Abb. 3).
Mikroorganismen als Ursache chronischer
Darmentzündung
!
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) mit Morbus
Crohn und Colitis ulcerosa als den beiden wichtigsten Verlaufs-
formen gehören zu den immunvermittelten, chronisch wieder
auftretenden Erkrankungen des Verdauungstrakts. Die klinisch
manifeste Entzündung beider Krankheitsbilder ist das Ergebnis
eines komplexen Prozesses, dessen Entwicklung durch Umwelt-
faktoren (Ernährung, Rauchen und Zusammensetzung der
Darmflora) und eine genetische Vorbelastung (Prädisposition)
der Patienten stark beeinflusst wird. Die Ergebnisse vieler klini-
scher als auch experimenteller Untersuchungen der letzten Jah-
re verdeutlichen, dass ein unkontrolliertes Miteinander zwi-
Muzin
Epithel
Krypte
M-Zellen
Lymphe
T-Zellen
B-Zellfollikel
B-ZellenT-Zellen
DC
MØ
Zirkulation im
Blut
Mesenterial-
lymphknoten
Peyersche
Plaques
sIgA
Immun-
botenstoffe
Abb. 1 Der Darm als immunkompetente Barriere
ist ein essenzielles Organ für die Steuerung von Im-
munität und Toleranz.
Mikroorganismen
Autoimmunität
Mikroorganismen
Allergie
regulatorische
T-Zellen
Effektor-
Th1/17-Zellen
Effektor-
Th2-Zellen
Typ-1-Diabetes
Morbus Crohn
Asthma
Dermatitis
naive T-Zellen
Darm
Abb. 3 Fehlende Regulation des adaptiven Immunsystems führt zu
chronischer Entzündung und den Immunpathologien chronisch degene-
rativer Krankheiten.
chronisch entzündliche Darmerkrankungen
Dickdarmkrebs
neurodegenerative
Krankheiten
Autoimmunität
und Allergien
Adipositas und Insulinresistenz
Typ-2-Diabetes
metabolischer
Stress
Entzündung
Abb. 2 Chronische Entzündung und metabolischer Stress als integraler
Bestandteil der Pathogenese chronisch degenerativer Krankheiten.
ÜbersichtS8
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schen Bakterien und dem Immunsystem entscheidend zur Ent-
stehung der chronischen Entzündungsprozesse im Darm bei-
trägt. Eine fehlerhafte Abstimmung der Ein- und Abschaltme-
chanismen von Immunzellen führt dabei zu einer dauerhaft un-
kontrollierten Aktivierung von Entzündungsprozessen und zur
Überproduktion von Entzündungsmediatoren im Darm. Die
Konsequenz der wechselseitigen Aktivierungsprozesse zwi-
schen Darmepithel- und Immunzellen sind Gewebezerstörun-
gen, die bei Morbus Crohn über alle Schichten der Darmwand
(transmural) verlaufen und bei der Colitis ulcerosa vor allem
die oberflächliche Epithelzellschicht im Dickdarm betreffen [3].
Untersuchungen in Tiermodellen für chronisch entzündliche
Darmerkrankungen konnten einen eindeutigen Zusammenhang
zwischen der Zusammensetzung der Darmflora, der genetischen
Prädisposition des Wirtes und der Entwicklung chronischer Ent-
zündungsprozesse herstellen. Beispielsweise führt die Behand-
lung von keimfreien (sterilen) Mäusen, denen der Botenstoff In-
terleukin-10 fehlt (IL-10KO), mit dem Bakterium Enterococcus
faecalis, nicht aber Bacteroides vulgatus, zu Entzündungen im
Dickdarm (Kolitis). Im Gegensatz dazu wirkt B. vulgatus, nicht
aber E. faecalis entzündungsfördernd in genveränderten Ratten
(HLA-B27tg). Genetisch intakte Kontrolltiere, deren Darm mit B.
vulgatus und E. faecalis besiedelt wurde, entwickeln keine krank-
haften Veränderungen im Darm. Das unterstreicht die nicht pa-
thogene Natur dieser ¹normalenª im Darm vorkommenden Bak-
terien (Darmkommensalen). Diese einfachen Experimente be-
stätigen eindrucksvoll, welche Bedeutung das spezifische Zu-
sammenspiel zwischen dem Wirt mit seinem gegebenen Bau-
plan (Gene) und den Darmbakterien für die Entstehung chroni-
scher Entzündungsprozesse im Darm hat [4].
Darüber hinaus verdeutlicht der klinische und experimentelle
Einsatz therapeutisch wirksamer Mikroorganismen (auch Pro-
biotika genannt) die Tatsache, dass im Darm lebende, ¹freundli-
cheª Bakterien sowohl an der Entstehung als auch an der Hem-
mung chronischer Entzündungsprozesse beteiligt sein können.
Hierbei haben sich vor allem der Escherichia-coli-Stamm Nissle
und VSL#3 als wirksam erwiesen. Der Verzehr von E. coli Nissle
verringert signifikant die Rückfallrate bei Patienten mit Colitis
ulcerosa und hat dabei die gleiche Wirksamkeit wie Mesalamin,
ein Standardmedikament bei der Behandlung von CED-Patien-
ten. Darüber hinaus war VSL#3, ebenfalls ein probiotisches Prä-
parat mit acht unterschiedlichen Milchsäurebakterien, wirksam
in der Remissionserhaltung und Behandlung akuter Pouchitis.
Rege Unterhaltung zwischen Wirt und
Mikroorganismen
!
Immunkompetente Zellen besitzen genetisch festgelegte ¹Emp-
fängerª (Rezeptortypen), die Oberflächenstrukturen von Bakte-
rien, Viren und Parasiten erkennen. Geeignete Zielstrukturen
auf diesen Mikroorganismen sind spezifische Baubestandteile,
für die der Wirt die passenden Mustererkennungsrezeptoren be-
sitzt. Die Familie der Toll-like-Rezeptoren (TLR) und der Nucleo-
tide-binding Oligomerization Domain(NOD)-Mustererkennungs-
rezeptoren sind ein wichtiger Bestandteil der unspezifischen Im-
munabwehr. Deren Aktivierung durch intra- und/oder extrazel-
luläre Mikroorganismen bzw. deren Zellstrukturen signalisiert
Gefahr und führt im Gewebe zur Freisetzung von Entzündungs-
mediatoren, die den Wirt in erhöhte Alarm- und Abwehrbereit-
schaft versetzen. Der Nachweis von Variationen (Polymorphis-
men) in TLR2-, TLR4- und dem NOD2-Gen bei Patienten mit chro-
nisch entzündlichen Darmerkrankungen unterstreicht die Be-
deutung der Mustererkennungsrezeptoren bei der Entstehung
dieser degenerativen Entzündungsprozesse im Darm.
Aus diesem Grund wurde in den letzten Jahren die Frage nach
dem Nutzen oder Schaden der Aktivierung des unspezifischen
Immunsystems über Mustererkennungsrezeptoren experimen-
tell in Mausmodellen untersucht. Es wurde festgestellt, dass der
Schweregrad einer experimentell induzierten Entzündung im
Dickdarm von TLR-defizienten Mäusen im Vergleich zu den
Wildtyp-Kontrolltieren dramatisch verschlimmert war. Diese
Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass Mustererken-
nungsrezeptoren im Darm einen wichtigen Beitrag zur Kontrolle
von chronischen Entzündungsprozessen leisten. Eine unvoll-
ständige Aktivierung der unspezifischen Immunabwehr über
Mustererkennungsrezeptoren zu Beginn einer Entzündung ist
möglicherweise beteiligt an einer Fehlprogrammierung der
adaptiven Immunantwort und dem chronischen Entzündungs-
verlauf von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa [5].
Das dynamische Zusammenspiel mikrobieller und wirtseigener
Signale an der epithelialen Grenzfläche reguliert das Gleichge-
wicht zwischen Hervorrufen und Hemmen der Darmepithelzell-
aktivität (Zellvermehrung und -teilung, Produktion von Entzün-
dungsmediatoren und Botenstoffen des Immunsystems) und ist
möglicherweise beteiligt an der Fähigkeit des darmassoziierten
Immunsystems zwischen harmlosen Bakterien und Infektions-
erregern in der Darmflora zu unterscheiden. Diese Fähigkeit des
Immunsystems, zwischen ¹Gut und Böseª zu unterscheiden,
geht bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa verlo-
ren. Die Konsequenz davon sind chronisch immunvermittelte
Entzündungsprozesse in der Darmschleimhaut, die durch Darm-
bakterien angetrieben werden. Die Suche nach Infektionserre-
gern im Darm als primäre Ursache für die Entstehung chroni-
scher Entzündungsprozesse, war bisher erfolglos. Vielmehr
geht man davon aus, dass Vertreter der ¹normalenª Darmflora
nicht mehr durch das Immunsystem toleriert werden. Es besteht
also ein komplexes Wechselspiel zwischen mikrobiellen Signa-
len und Wirtssignalen, die am Epithel zusammenkommen.
Als kontinuierlich erneuerbare Einzelzellschicht sind Darmepi-
thelzellen möglicherweise auf körpereigene Signale angewiesen,
um ihre Barriere- und Immunfunktionen zu erfüllen. Um diese
Signale zu entschlüsseln, werden zum Beispiel Proteomanalysen
durchgeführt [6]. Die identifizierten Proteine lassen sich in ei-
nem komplexen Netzwerk darstellen ± und es ist möglich, Daten
aus Zellkulturen, Mausmodellen und Patienten zusammenzu-
fassen und bestimmte Mechanismen herauszulesen. Die Zell-
funktion wird kontrolliert durch rezeptorvermittelte Signalpro-
zesse, aber auch durch die Funktion von Zellorganellen wie Mi-
tochondrium und endoplasmatisches Retikulum (l
"
Abb. 4).
Die Summe aller Signalprozesse, die unter Entzündungssituatio-
nen angeschaltet werden, entscheidet dann über den Zustand
der Zellen im Gewebe.
Endoplasmatischer Retikulumstress an der
Schnittstelle zwischen Stoffwechsel und
Immunfunktion
!
Das endoplasmatische Retikulum (ER) ist eine membranum-
schlossene Zellorganelle und an der Lipid- und Proteinsynthese
beteiligt. Infektionen, Sauerstoffmangel (Hypoxie) und Glukose-
defizite hemmen die Funktion dieser Zellorganelle, was letzt-
endlich zu einer Anhäufung fehlgefalteter Proteine und zur Initi-
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ierung einer ER-Stressantwort führt. Eine dauerhaft aktivierte
ER-Stressantwort führt zum Zelltod (Apoptose), was oft mit der
Fehlfunktion von Geweben bzw. Organen einhergeht. ER-assozi-
ierter Stress ist mitbeteiligt an der Entwicklung von Insulinresis-
tenz (Typ-2-Diabetes) und Inselzelldepletion im endokrinen
Pankreas (Typ-1-Diabetes), neuroendokrinen Erkrankungen
und Dickdarmkrebs.
Darmepithelzellen durchlaufen einen streng kontrollierten Pro-
liferations- und Differenzierungszyklus, der eng gekoppelt ist an
die absorptive, integrative und immunologische Funktion dieser
Grenzflächenzellen. Mit der Hilfe der Proteomanalyse wurde das
ER-Stress-assoziierte glukoseregulierte Protein 78 (grp-78) und
weitere mitochondriale Proteine in Darmepithelzellen identifi-
ziert, die unter den Bedingungen chronisch entzündlicher Pro-
zesse beim Mensch und Tiermodell differenziell exprimiert wa-
ren [7]. Mit Hinblick auf die Mechanismen zur Initiierung und
Regulierung pathophysiologischer Prozesse war interessant zu
sehen, dass der entzündungshemmende Immunbotenstoff IL-10
einen Einfluss auf die ER-assoziierte und mitochondriale Stress-
homöostase hat. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass das
Fehlen von Signalen aus der Mustererkennung (TLR-defiziente
Mäuse) ebenfalls zur zellulären Stressaktivierung im Darmepi-
thel führt, ohne dass diese Tiere pathologische Veränderungen
im Darm entwickeln (l
"
Abb. 5).
Die Frage ist, wann und warum der genetisch prädisponierte
Wirt die vielen Bakterien der Darmflora als Gefahr erkennt und
welche Umweltfaktoren noch dazu beitragen, die Kontrolle über
subklinische Entzündungsprozesse zu verlieren?
Die Betrachtung dieser zellulären Stressmechanismen in unter-
schiedlichen Geweben und Pathologien chronisch degenerativer
Krankheiten zeigt jedoch, dass die Funktion von ER und Mito-
chondrium eng mit der Aktivierung von Entzündungssignalen
verknüpft ist und durch unterschiedliche immunologische Sig-
nale beeinflusst wird. Die Möglichkeit, zentrale Mechanismen
der zellulären Stressantwort durch nutritive Intervention in un-
terschiedlichen Geweben zu beeinflussen, wird ein zentrales
Thema unserer Forschung im Verlauf der nächsten Jahre darstel-
len [8].
Literatur
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Bakterien TNF
TLR TNFR
IKKa/b/g
NF-kB
ROS
ROS
Mitochondrium
Nukleus
endoplasmatisches
Retikulum (ER)
Entzündungs- und
Abwehrgene (>190)
ReIA
ReIA
Abb. 4 Die Summe der bakteriellen und wirtsei-
genen Entzündungssignale in Verbindung mit der
Organellenfunktion von Mitochondrium und endo-
plasmatischem Retikulum entscheiden über den
Zustand der Zelle während chronischer Entzün-
dungsprozesse.
IL-10
IL-10R1 IL-10R2
metabolische
Signale
TNF
TNFR
Adaptation
Gewebeheilung
Zelltod
Gewebezerstörung
ATF-6 PERK
IRE-1a/b
grp-78
Abb. 5 Die Regulation der endoplasmatischen Retikulum(ER)-Stressant-
wort wird moduliert durch pro- (TNF) und antiinflammatorische (IL-10)
Signale des Immunsystems.
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