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Perinatale Hirnschädigung: Bedeutung der intrauterinen Infektion

Abstract

Klinische und epidemiologische Studien weisen auf eine wichtige Rolle perinataler Infektionen in der Genese fetaler und neonataler Schädigungen hin. Eine Chorioamnionitis ist nicht nur von wesentlicher Bedeutung für die Entwicklung einer Frühgeburt, sondern erhöht auch das Risiko perinataler Hirnschäden. Im Vordergrund stehen neben der peri- und intraventrikulären Hirnblutung, insbesondere Läsionen der weißen Hirnsubstanz, die so genannte periventrikuläre Leukomalazie. Diese wird heute als wesentliche Ursache für die spätere Ausbildung einer spastischen Zerebralparese angesehen. Bakterielle Endotoxine und im Körper freigesetzte proinflammatorische Zytokine spielen eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der infektionsvermittelten perinatalen Hirnschädigung. Sie verursachen eine schwere Beeinträchtigung der fetalen Herz-Kreislauf-Regulation mit Abfall des zerebralen Sauerstofftransportes, führen zu einer direkten Schädigung der weißen Hirnsubstanz und scheinen das unreife Gehirn gegenüber einer Sauerstoffmangelsituation zu sensibilisieren. Die Aufklärung der pathophysiologischen Mechanismen im Rahmen einer intrauterinen Infektion des Feten könnte entscheidend dazu beitragen, die Inzidenz perinatal erworbener Hirnschäden und somit die Morbidität der betroffenen Kinder zu senken.
Zusammenfassung
Klinische und epidemiologische Studien weisen auf eine wichti-
ge Rolle perinataler Infektionen in der Genese fetaler und neona-
taler Schädigungen hin. Eine Chorioamnionitis ist nicht nur von
wesentlicher Bedeutung für die Entwicklung einer Frühgeburt,
sondern erhöht auch das Risiko perinataler Hirnschäden. Im Vor-
dergrund stehen neben der peri- und intraventrikulären Hirn-
blutung, insbesondere Läsionen der weiûen Hirnsubstanz, die
so genannte periventrikuläre Leukomalazie. Diese wird heute
als wesentliche Ursache für die spätere Ausbildung einer spasti-
schen Zerebralparese angesehen. Bakterielle Endotoxine und im
Körper freigesetzte proinflammatorische Zytokine spielen eine
Schlüsselrolle in der Pathogenese der infektionsvermittelten pe-
rinatalen Hirnschädigung. Sie verursachen eine schwere Beein-
trächtigung der fetalen Herz-Kreislauf-Regulation mit Abfall des
zerebralen Sauerstofftransportes, führen zu einer direkten Schä-
digung der weiûen Hirnsubstanz und scheinen das unreife Ge-
hirn gegenüber einer Sauerstoffmangelsituation zu sensibilisie-
ren. Die Aufklärung der pathophysiologischen Mechanismen im
Rahmen einer intrauterinen Infektion des Feten könnte entschei-
dend dazu beitragen, die Inzidenz perinatal erworbener Hirn-
schäden und somit die Morbidität der betroffenen Kinder zu sen-
ken.
Abstract
There is a growing body of evidence from clinical and epidemio-
logical studies that in utero exposure to infection plays an impor-
tant role in the pathogenesis of fetal or neonatal morbidity lead-
ing to cerebral palsy. Thus, after chorioamnionitis the incidence
of immature neonates suffering from periventricular white mat-
ter damage and peri- or intraventricular hemorrhage is signifi-
cantly increased. Reports of elevated cytokine levels in both neo-
natal blood and amniotic fluid in children with cerebral palsy
support the notion that cerebral palsy is preceded by a perinatal
inflammatory disease. However, the mechanisms that link peri-
natal infection to cerebral palsy and hypoxic-ischemic encephal-
opathy have not been fully identified. A variety of studies support
the view that proinflammatory cytokines released during intra-
uterine infection directly cause injury in the immature brain. On
the other hand, the susceptibility of the fetus to infection and the
type of neurologic sequelae change with gestational age and
hence depend in part on the timing of the insult relative to the
stage of maturation of both central nervous system and cardio-
vascular function. In this review article we provide evidence that
in-utero exposure to bacterial infection may severely alter fetal
cardiovascular function, resulting in dysregulation of cerebral
blood flow and subsequent hypoxic-ischemic brain injury.
Übersicht
464
Institutsangaben
1
Universitätsklinikum Aachen, Frauenklinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Aachen
2
Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Marienhaus Klinikum St. Elisabeth Neuwied, Neuwied
Korrespondenzadresse
Dr. med. Yves Garnier PhD ´ Universitätsklinikum Aachen ´ Frauenklinik für Gynäkologie und Geburtshilfe ´
Pauwelsstraûe 30 ´ 52074 Aachen ´ E-mail: ygarnier@ukaachen.de
Eingang Manuskript: 29. 8. 2003 ´ Eingang revidiertes Manuskript: 31.12. 2003 ´ Akzeptiert: 7. 1. 2003
Bibliografie
Geburtsh Frauenheilk 2004; 64: 464± 472 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart ´ New York ´
DOI 10.1055/s-2004-817833 ´
ISSN 0016-5751
Perinatal Brain Damage: The Significance of Intrauterine Infection
Y. Garnier
1,2
M. Gantert
1,2
R. Berger
2
Perinatale Hirnschädigung:
Bedeutung der intrauterinen Infektion
Einleitung
Trotz zahlreicher Fortschritte in der Perinatalmedizin ist die Prä-
valenz der infantilen Zerebralparese in den letzten 20 Jahren an-
gestiegen [1]. Die ¾tiologie dieses komplexen Krankheitsbildes
ist bislang unvollständig aufgeklärt. Klinische und epidemiologi-
sche Studien belegen eine Assoziation zwischen antenataler int-
rauteriner Infektion und der Entwicklung von perinatalen Hirn-
schäden. Im Vordergrund stehen einerseits Schädigungen der
weiûen Hirnsubstanz (periventrikuläre Leukomalazie) und an-
dererseits peri- bzw. intraventrikuläre Hirnblutungen [2,3]. Bei
Neugeborenensepsis und Neonaten mit dokumentierter Infek-
tion der Mutter zum Zeitpunkt der Geburt zeigt sich ein deutlich
erhöhtes Risiko für die Entstehung der periventrikulären Leuko-
malazie [4± 7]. Dieses Schädigungsmuster wird heute als we-
sentliche Ursache für die spätere Entwicklung einer spastischen
Zerebralparese angesehen [8]. Berichte über erhöhte Konzentra-
tionen von proinflammatorischen Zytokinen sowohl im Blut
[9,10] als auch im Fruchtwasser [11,12] von Kindern mit infanti-
ler Zerebralparese legen die Vermutung nahe, dass diese Erkran-
kung auf einem inflammatorischen Prozess beruht. In der folgen-
den Übersicht werden die vorliegenden Daten zur Pathogenese
der infektionsassoziierten perinatalen Hirnschädigung darge-
stellt. Besondere Berücksichtigung finden die infektionsassozi-
ierte Einschränkung der fetalen Herz-Kreislauf-Regulation und
direkt neurozytotoxische Effekte von Endotoxinen und proin-
flammatorischen Zytokinen.
Definition und klinische Datenlage
Eine Chorioamnionitis ist eine Infektion der Gebärmutter und
des Schwangerschaftproduktes. Die Diagnose wird anhand von
Fieber (> 38 8C) und zwei oder mehr der folgenden Kriterien ge-
stellt: Tachykardie der Mutter, Tachykardie des Feten, Schmerz-
haftigkeit der Gebärmutter, übelriechendes Fruchtwasser oder
mütterliche Leukozytose [13]. Die Inzidenz wird mit einer Band-
breite von 5 ± 20% in der Literatur angegeben [14]. Histologisch
ist die Chorioamnionitis durch das Vorhandensein von poly-
morphkernigen Infiltraten in Plazenta und Eihäuten gekenn-
zeichnet. Betroffen sind 10% der termingerechten und bis zu
60% der frühgeburtlichen Schwangerschaften. Dashe et al. [15]
zeigten in einem Frühgeborenenkollektiv, dass bei klinischer
Chorioamnionitis diese auch in 80% histologisch nachweisbar
war. Bei 20% der Patienten fand sich allerdings kein pathomor-
phologisches Korrelat. Darüber hinaus beobachteten Grether
und Nelson, dass sowohl eine klinische als auch histologisch
nachgewiesene Chorioamnionitis mit einem erhöhten Risiko für
eine infantile Zerebralparese einhergehen (Odds Ratio 9,3; 95%
Konfidenzintervall 2,7± 31 für klinische Chorioamnionitis; Odds
Ratio 8,9; 95% Konfidenzintervall 1,9±40 für histologische Cho-
rioamnionitis). Eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse eva-
luierte den Zusammenhang von Chorioamnionitis und Zerebral-
parese bei termingerechten und frühgeborenen Neugeborenen
[3]. Die Untersuchung belegte die positive Korrelation zwischen
einer Chorioamnionitis und dem Auftreten sowohl einer peri-
ventrikulären Leukomalazie (Relatives Risiko 2,6; 95% Konfiden-
zintervall 1,7±3,9) als auch einer Zerebralparese (Relatives Risi-
ko 1,9; 95% Konfidenzintervall 1,5± 2,5).
Die perinatale Mortalität bei kongenitaler Sepsis variiert in Ab-
hängigkeit des Gestationsalters zwischen 25 und 90% [16]. Bei
Frühgeborenen vor der 33. SSW fand sich bei Vorliegen einer
Chorioamnionitis und fetaler Sepsis eine Mortalitätsrate von 33
gegenüber 17% ohne Sepsis [17]. Eine fetale Bakteriämie wurde
bei 33% der Fälle mit Amnion-Infektions-Syndrom gegenüber
4% bei keimfreiem Fruchtwasser beobachtet [18]. Daraus ist zu
schlieûen, dass eine subklinische Infektion des Feten weit häufi-
ger vorliegt, als traditionell angenommen wird.
Übersicht der infektionsassoziierten perinatalen
Hirnschädigung
In den vergangenen zwanzig Jahren haben zahlreiche experi-
mentelle Studien die pathophysiologischen Mechanismen der
perinatalen Hirnschädigung untersucht. Akute hypoxisch-ischä-
mische Hirnläsionen in der Perinatalperiode werden überwie-
gend durch eine schwere intrauterine Asphyxie verursacht, die
wiederum Folge einer akuten Reduktion der uterinen oder umbi-
likalen Durchblutung ist [19]. Auf einen schweren Sauerstoff-
mangel reagiert der Fet nach Aktivierung des sympathikoadre-
nergen Systems mit einer Umverteilung des Herzminutenvolu-
mens zugunsten der zentralen Organe (Gehirn, Herz und Neben-
nieren). Dauert der Sauerstoffmangel an, sinkt die zerebrale Per-
fusion. Die oxidative Phosphorylierung im Gehirn erliegt. Der
membranständigen Na
+
/K
+
-Pumpe steht keine Energie mehr zur
Verfügung, um die Ionengradienten aufrechtzuerhalten. Nach
Verlust des Membranpotenzials dringen über spannungsabhän-
gige und glutamatgesteuerte Ionenkanäle groûe Mengen von
Kalzium als Folge des hohen Konzentrationsgradienten in die
Zelle ein. Diese so genannte Kalziumüberladung der Zelle ver-
mittelt durch Aktivierung von Proteasen, Lipasen und Endonuk-
leasen die neuronale Zellschädigung [20,21]. Auch in der Reper-
fusionsphase, im Anschluss an eine zerebrale Ischämie, werden
durch unterschiedliche Mechanismen die betroffenen Hirnareale
geschädigt. Von besonderer Bedeutung sind hierbei die post-
ischämische Freisetzung von Sauerstoffradikalen, die Synthese
von Stickstoffmonoxid, entzündliche Reaktionen und ein Un-
gleichgewicht des exzitatorischen und inhibitorischen Neuro-
transmittersystems [19].
Neurozytotoxische Wirkung von Endotoxinen und Zytokinen
Mittlerweile belegen experimentelle Untersuchungen eine di-
rekte neurozytotoxische Wirkung von Endotoxinen und proin-
flammatorischen Zytokinen auf das fetale Gehirn. Insbesondere
ist die periventrikuläre weiûe Hirnsubstanz von Frühgeborenen
unterhalb der 32. SSW betroffen.
Tierexperimentelle Studien zeigen einen Anstieg der Zytokinex-
pression im adulten Rattenhirn [22 ±24] und im fetalen Hippo-
campus nach Endotoxinexposition [25]. Insbesondere der An-
stieg der TNF-a-Expression korreliert mit der Entstehung fetaler
und neonataler Hirnschäden [26]. Die Applikation von Endotoxin
in Form von Lipopolysaccharid (LPS) induziert bei fetalen Ratten
neben einer gesteigerten Expression von IL-1b und TNF-a eine
Schädigung der weiûen Hirnsubstanz [27]. Vergleichbare Ergeb-
nisse wurden bei Kaninchenfeten [28] und neugeborenen Katzen
nach intrauteriner Infektion mit Bakteriämie bzw. intraperito-
nealer Injektion von LPS beobachtet [29]. Wie bereits erwähnt,
Garnier Y et al. Perinatale Hirnschädigung ¼ Geburtsh Frauenheilk 2004; 64: 464 ±472
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steigt die Rate der periventrikulären Leukomalazie bei Frühgebo-
renen mit nachgewiesener intrauteriner Infektion signifikant an.
Diskutiert wird eine gestörte Markscheidenreifung im Bereich
der periventrikulären weiûen Hirnsubstanz durch inflammatori-
sche Prozesse. Insbesondere scheint die Ausreifung von Oligo-
dendrozytenvorläuferstufen zu markscheidenbildenden Oligo-
dendrozyten durch erhöhte Zytokinkonzentrationen gestört zu
sein [2,30]. Interessanterweise stimulieren niedrige TNF-a-Kon-
zentrationen in glialen Zellkulturen Wachstum und Differenzie-
rung von Oligodendrozyten, während hohe Konzentrationen zy-
totoxisch wirken [31, 32]. In aufgereinigten Zellkulturen von Oli-
godendrozytenvorläuferstufen wirkt die kombinierte Applika-
tion von TNF-a und IFN-g bereits bei niedrigen Konzentrationen
zytotoxisch und inhibiert die Ausdifferenzierung der überleben-
den Zellen [33]. Die daraus resultierende Störung der Myelinisie-
rung wird heute als wesentliche Ursache für die Entwicklung der
periventrikulären Leukomalazie diskutiert.
Endotoxine sensibilisieren das fetale Gehirn gegenüber
Sauerstoffmangel
Eine intrauterine Infektion ist perinatal häufig mit einer fetalen
Hypoxämie assoziiert. Groûe Bedeutung kommt deshalb der Fra-
ge zu, ob das fetale Gehirn durch eine zuvor bestehende Infek-
tion gegenüber einer nachfolgenden Sauerstoffmangelsituation
sensibilisiert wird. Eklind et al. [34] konnten nachweisen, dass
die intraperitoneale Applikation von Endotoxin (LPS) das fetale
Rattenhirn gegenüber einem nachfolgenden hypoxisch-ischämi-
schen Insult sensibilisiert. Ebenfalls bei neonatalen Ratten indu-
zierte die intrazisternale Applikation von LPS eine Vergröûerung
des Infarktareals nach zerebraler Hypoxie-Ischämie [35]. Diese
Untersuchungen deuten darauf hin, dass das fetale Gehirn im
Rahmen einer intrauterinen Infektion gegenüber einem Sauer-
stoffmangel sensibilisiert wird.
Einschränkung der fetalen Herz-Kreislauf-Regulation
während intrauteriner Infektion
Endotoxininduzierter fetaler Kreislaufschock
Neben einer direkten zytotoxischen Wirkung von Endotoxinen
und proinflammatorischen Zytokinen auf das fetale Gehirn ist
die infektionsassoziierte Beeinträchtigung des fetalen Herz-
Kreislauf-Systems für die perinatale Morbidität der betroffenen
Kinder von wesentlicher Bedeutung (Abb.1). Lipopolysaccharide
(LPS), die während einer Infektion aus der Zellwand gramnegati-
ver Bakterien freigesetzt werden, induzieren schwerwiegende
Kreislaufalterationen. Tierexperimentelle Studien haben die Aus-
wirkungen von intravenös applizierten LPS auf die fetale kardio-
vaskuläre Funktion untersucht. Die i.v. Applikation von LPS (E. co-
li; 53 3 g/kg fetales KG) bewirkte bei unreifen Schaffeten einen
schweren Abfall der plazentaren Perfusion, während die Durch-
blutung der peripheren Organe anstieg (Abb. 2) [36]. Daraus re-
sultierte eine Hypoxämie mit Azidämie. Wurden die Tiere zusätz-
lich einer 2-minütigen intrauterinen Asphyxie ausgesetzt, ent-
wickelte sich eine schwere Kreislauf-Dezentralisation, d. h. die
Perfusion der lebenswichtigen zentralen Organe wie Gehirn, Herz
und Nebennieren fiel ab, während die Durchblutung der periphe-
ren Organe und der Lunge drastisch anstieg. Aufgrund der persis-
tierenden Einschränkung der plazentaren Perfusion entwickelte
sich einprolongierter Abfall des zerebralenSauerstofftransportes.
Bei intakter Kreislaufregulation resultiert aus einem Abfall der
arteriellen Sauerstoffsättigung eine Vasodilatation im zerebralen
Stromgebiet [37,38]. Interessanterweise scheint dieser physiolo-
gische Kompensationsmechanismus, die so genannte zerebrale
Autoregulation, durch die Gabe von LPS beeinträchtigt zu sein.
Ein wesentlicher Grund liegt in der schweren LPS-induzierten
Hypotension während und nach intrauteriner Hypoxie. Bei ei-
nem Abfall des arteriellen Mitteldrucks unter 25± 30 mm Hg
kommt es zu einem zunehmenden Verlust der zerebralen Auto-
regulation. Betroffen von der sich daraus entwickelnden zerebra-
len Hypoxie-Ischämie sind vorwiegend die Parasagittalregion
des Groûhirns und die periventrikuläre weiûe Hirnsubstanz.
Im Gegensatz zu unreifen Feten, die aufgrund der eingeschränk-
ten Fähigkeit zur zerebralen Vasodilatation im Sauerstoffmangel
einem erhöhten Risiko für hypoxisch-ischämische Läsionen aus-
gesetzt sind, sind reife Feten bei intakter zerebraler Autoregula-
tion weniger empfindlich gegenüber einer intrauterinen Hypoxie
[37]. Darüber hinaus scheint das ausgereifte fetale kardiovasku-
läre System gegenüber einer intrauterinen Infektion weniger
sensibel zu sein. Tierexperimentell wurde nachgewiesen, dass
eine i.v. Applikation von LPS (E. coli; 50 g/kg fetales KG) die fe-
tale kardiovaskuläre Funktion während und kurz nach einer int-
rauterinen Hypoxie zwar beeinflusst, diese Auswirkungen aber
gegenüber unreifen Tieren weitaus weniger gravierend waren
[36,39]. Nach der LPS-Injektion resultierte ein Anstieg des arteri-
ellen Blutdruckes und der Plasmakonzentrationen von Glukose,
Laktat, Katecholaminen, Vasopressin und Angiotensin II. Die
Durchblutung von Gehirn und Plazenta fiel ab, während sie zu
Lunge, Herz, Gastrointestinaltrakt, Pankreas und Leber anstieg.
Während zusätzlicher intrauteriner Asphyxie war die fetale
Hirnschädigung
intrauterine Infektion
Zytokin-Freisetzung
(Zirkulation & Gewebe)
umbilikoplazentare
Vasokonstriktion
endotheliale Dysfunktion
(Endothelin-Bildung)
Asphyxie
Permeabilitätssteigerung
der Blut-Hirn-Schranke
Alteration der
intravaskulären Zelladhäsion,
Koagulation, Thrombose
Verlust der zerebralen
Autoregulation
Inflammation
zerebrale
Hypoxie-Ischämie
Abb.1 Pathogenese der infektionsassoziierten perinatalen Hirnschä-
digung.
Garnier Y et al. Perinatale Hirnschädigung ¼ Geburtsh Frauenheilk 2004; 64: 464 ±472
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Kreislaufzentralisation beeinträchtigt, so dass der Anstieg der
Hirndurchblutung im Sauerstoffmangel nicht erfolgte. Im Ge-
gensatz zu den unreifen Tieren waren diese pathophysiologi-
schen Veränderungen weniger ausgeprägt und innerhalb von
zwei Stunden reversibel [36,39].
Langfristige Kreislaufveränderungen nach
Endotoxinapplikation
Die Wirkung von niedrigen Endotoxinkonzentrationen auf die
kardiovaskuläre Integrität wurde bei unreifen Schaffeten über
mehrere Tage untersucht. Die i.v. Applikation von LPS (E. coli;
100 ng/kg fetales KG) verursachte einen lang anhaltenden Abfall
der plazentaren Perfusion mit chronischer Hypoxämie [40,41].
Die Plazentadurchblutung fiel eine Stunde nach LPS-Gabe ab
und erreichte das Minimum 40%) nach vier bis sechs Stunden
(Abb. 3). In diesem Zeitraum stieg der plazentare Gefäûwider-
stand um 75%. In den folgenden 12± 18 Stunden erholten sich
diese Parameter, erreichten bis zum Ende der Untersuchung al-
lerdings nicht mehr das Niveau der Kontrolltiere. Sowohl die fe-
tale Herzfrequenz als auch der arterielle Mitteldruck stiegen 4
bis 5 Stunden nach LPS-Infusion an und blieben für die folgenden
12 Stunden erhöht.
Harding et al. untersuchten ebenfalls die Wirkung von sehr ge-
ringen LPS-Dosen bei unreifen Schaffeten, unter besonderer Be-
rücksichtigung der plazentaren und zerebralen Durchblutung
[42]. Der Abfall der umbilikoplazentaren Durchblutung beein-
trächtigte die fetale Oxygenierung mit chronischer Hypoxie und
Azidose. Auch in dieser Untersuchung wurde die zerebrale Auto-
regulation durch Endotoxin negativ beeinflusst, so dass während
Hypoxie ein prolongierter Abfall des zerebralen Sauerstofftrans-
portes auftrat. Aufgrund dieser Kreislaufveränderungen entwi-
ckelten sich unterschiedliche neuronale Schadensmuster. Die
morphologischen Veränderungen reichten von einer diffusen
subkortikalen Schädigung bis hin zur zystischen periventrikulä-
ren Leukomalazie [40,43].
Pathogenese der infektionsassoziierten fetalen
Herz-Kreislauf-Alterationen
Kennzeichnend für eine Sepsis ist das heterogene Muster von Va-
sokonstriktion und Vasodilatation in unterschiedlichen Organ-
systemen. Durch die Vasoparalyse kommt es zum Abfall des pe-
ripheren Gefäûwiderstandes und somit einer regionalen Minder-
durchblutung. Diese gravierenden Veränderungen werden durch
vasoaktive Substanzen, wie Stickstoffmonoxid (NO), Prostazyk-
lin (PGI
2
), Angiotensin II und Endothelin vermittelt. Aufgrund
der klinischen und experimentellen Datenlage kommen der un-
kontrollierten Freisetzung von NO und Endothelin eine zentrale
pathogenetische Bedeutung im Rahmen der infektionsassoziier-
ten fetalen Herz-Kreislauf-Veränderungen zu.
Stickstoffmonoxid (NO) in der fetalen
Herz-Kreislauf-Regulation
NO ist als vasodilatatorischer Mediator entscheidend an der Re-
gulation von Gefäûtonus und Blutdruck beteiligt [44]. Darüber
hinaus spielt NO während einer Hypoxie eine wichtige Rolle in
der fetalen Kreislaufsteuerung und ist wesentlich an der Kreis-
laufzentralisation während einer intrauterinen Sauerstoffman-
0
10
20
30
40
50
60
Zeit (Min.)
60 1+2 +4
LPS
**
**
**
Plazenta
+30 +60
Kontrolle
10
20
30
40
50
60
Kontrolle
LPS
(n = 6)
(n = 7)
Kontrolle
LPS
(n = 6)
(n = 7)
Kontrolle
LPS
(n = 6)
(n = 7)
Zeit (Min.)
60 1+2+4
LPS
**
**
*
Carcass
+30 +60
Kontrolle
Herzminutenvolumen (%)
Sauerstoff-Transport (ml O /min × 100 g)
2
Herzminutenvolumen (%)
0
2
4
6
8
10
12
Zeit (Min.)
60 1+2+4
LPS
**
*
Zerebrum
+30 +60
Kontrolle
Asphyxie Erholung
Asphyxie Erholung
Asphyxie Erholung
Abb. 2 Fetaler Endotoxinschock. Plazentarer und peripherer Blutfluss
bei unreifen Schaffeten (entsprechend der 32. SSW des Menschen)
dargestellt als prozentuales Herzminutenvolumen vor, während und
nach 2- minütiger intrauteriner Asphyxie. Die Tiere der Versuchsgrup-
pe erhielten eine Stunde vor Asphyxie Endotoxin (LPS; E. coli;
53 3 g/kg KG i.v.). Nach Gabe von LPS nahm der plazentare Blutfluss
signifikant ab, während die periphere Durchblutung des Feten anstieg.
Die Kombination aus Endotoxämie und Asphyxie resultierte in einer fe-
talen Kreislauf-Dezentralisation mit plazentarer Hypo- und peripherer
Hyperperfusion. Als Zeichen einer gestörten zerebralen Autoregula-
tion fiel der Sauerstofftransport zum fetalen Gehirn bereits während
Normoxie signifikant ab und erholte sich auch nicht im Anschluss an
die Asphyxie [36]. Mittelwerte SD. * p < 0,05; ** p < 0,01 (LPS vs.
Kontrolle).
Garnier Y et al. Perinatale Hirnschädigung ¼ Geburtsh Frauenheilk 2004; 64: 464 ±472
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gelsituation beteiligt [44±47]. Die Möglichkeit zur Kreislauf-
zentralisation schützt den fetalen Organismus und insbesondere
das Gehirn vor einer hypoxieinduzierten Schädigung. Ontogene-
tische Untersuchungen bei Schaffeten zeigen, dass die endothe-
liale Form der Stickstoffmonoxidsynthase (eNOS), die nach Akti-
vierung NO generiert, bereits am Ende des ersten Trimenons
nachweisbar ist. Die katalytische Aktivität der NO-Synthase ver-
dreifacht sich im weiteren Schwangerschaftsverlauf [48]. Ver-
schiedene Arbeitsgruppen untersuchten die Bedeutung von NO
in der fetalen Kreislaufregulation während Normoxie und Hypo-
xie bei reifen und unreifen Schaffeten [45,49,50]. Bei reifen
Schaffeten bewirkte die intravenöse Applikation des unspezifi-
schen NO-Synthase-Inhibitors L-NAME eine Bradykardie und
vorübergehende Hypertension sowie einen Abfall der Hirn-
durchblutung [45]. Nach einer zusätzlichen intrauterinen Hypo-
xie war die chemoreflektorische Bradykardie bei den mit L-NA-
ME behandelten Tieren gegenüber Kontrollen abgeschwächt
und die bekannte fetale Tachykardie in der Erholungsphase blieb
aus [45]. Allerdings steigt der fetale Sauerstoffverbrauch nach In-
hibition der NO-Synthase [49]. Darüber hinaus reduzierte die
NO-Synthase-Hemmung während Hypoxie den Anstieg der
Hirndurchblutung und den Abfall des zerebralen Gefäûwider-
standes [50]. Aufgrund dieser Daten wird die Bedeutung von NO
für die zerebrale Autoregulation während intrauteriner Hypoxie
deutlich.
Stickstoffmonoxid: Mediator des fetalen Kreislaufschocks?
Klinische und experimentelle Untersuchungen zeigen, dass die
unkontrollierte Bildung von NO während Endotoxämie sowohl
den akuten als auch den verzögerten, häufig therapieresistenten
Abfall des Blutdruckes und die Hyporeaktivität des Gefäûsys-
tems gegenüber endogenen und exogenen Katecholaminen ver-
mittelt [51,52]. Nach Endotoxinexposition resultiert unmittelbar
die Bildung von NO durch Aktivierung der endothelialen NO-
Synthase (eNOS). Bei länger dauernder Endotoxämie wird zu-
sätzlich die induzierbare NO-Synthase (iNOS) in unterschiedli-
chen Organen und Zellarten aktiviert. Dies trägt zu einer über-
schieûenden Vasodilatation bei, verzögert und deaktiviert das
adrenerge System und wird für das Kreislaufversagen im septi-
schen Schock verantwortlich gemacht [52,53].
Interessanterweise schützen Glukokortikoide, die als Induk-
tionshemmer der NO-Synthase und der Cyclooxygenase (COX-2)
gelten, vor Kreislaufversagen bei septischem und hämorrhagi-
schem Schock [54]. Epinephrektomierte Tiere, denen es an endo-
genen Glukokortikoiden fehlt, entwickeln eine besonders schwe-
re Form des Kreislaufschocks während Endotoxämie. Durch Vor-
behandlung mit exogenen Glukokortikoiden werden die Symp-
tome deutlich abgemildert. Eine verminderte Induktion der NO-
Synthase durch endogene Glukokortikoide spricht für eine Tole-
ranzentwicklung gegenüber Endotoxinen [54]. Der Groûteil die-
ser Studien wurde allerdings bei erwachsenen Tieren durchge-
führt, so dass beweiskräftige Ergebnisse für das fetale Kreislauf-
system noch ausstehen.
Bedeutung von Endothelin-1 während Endotoxämie
Zusätzlich zu den relaxierenden Mediatoren NO und Prostazyk-
lin synthetisiert das Endothelium Endothelin-1 (ET-1). Aus-
gangsform von ET-1 ist ein Präpropeptid, das proteolytisch zu
Big ET-1 gespalten wird [55]. Aus dieser Zwischenstufe entsteht
durch die katalytische Aktivität der Metalloproteinase Endothe-
lin-Converting-Enzyme-1 (ECE-1) ET-1 [56]. Die Konversion von
Big ET-1 zu ET-1 determiniert die biologische Aktivität, so dass
nach Inhibition des ECE-1 die Fähigkeit von Big ET-1 zum Druck-
anstieg verloren geht [57]. ET-1 ist der stärkste Vasokonstriktor
des Organismus mit einer um den Faktor 10 höheren Potenz als
60
70
80
90
100
110
120
130
140
Zeit (h)
Kontrollwert (%)
Kontrolle (n = 5)
LPS 100 ng (n =8)
128418244872
**
*
0
Plazenta
Abb. 3 Chronische Kreislaufveränderungen
nach Endotoxin. Plazentarer Blutfluss bei un-
reifen Schaffeten (entsprechend der 32. SSW
des Menschen) dargestellt als prozentualer
Anteil des Kontrollwertes. Die Tiere der Ver-
suchsgruppe erhielten drei Tage nach Instru-
mentierung Endotoxin i.v. infundiert (LPS;
E. coli; 100 ng/kg fetales KG). Die plazentare
Perfusion fiel 1 h nach systemischer LPS-Ap-
plikation kontinuierlich ab und erholte sich
innerhalb der folgenden 16 h auf Ausgangs-
werte. Eine Durchblutungssteigerung im
weiteren Schwangerschaftsverlauf wurde im
Gegensatz zur Kontrollgruppe nach LPS-Ap-
plikation nicht beobachtet [40, 41]. Mittel-
werte SD. * p < 0,05; ** p < 0,01 (LPS vs.
Kontrolle).
Garnier Y et al. Perinatale Hirnschädigung ¼ Geburtsh Frauenheilk 2004; 64: 464 ±472
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468
Angiotensin II [58]. Die Bildung von ET-1 wird durch unter-
schiedliche Stimuli wie Hypoxie [59], Endotoxämie [60] und Hy-
pertonie [61] induziert. In Abb. 4 sind die unterschiedlichen en-
dothelinvermittelten Wirkungen zusammengefasst.
Interessanterweise variiert die Gefäûreaktion in verschiedenen
Organen während der fetalen Entwicklung und unterscheidet
sich zum Teil erheblich von der des Neugeborenen- bzw. Er-
wachsenenorganismus. Die ET-1-induzierte Vasokonstriktion
steigt mit wachsendem Gestationsalter in den femoralen, zere-
bralen und renalen Arterien an, während sich in den Nebennie-
renarterien keine Veränderungen zeigen [62]. Die hämodynami-
schen Effekte von ET-1 werden durch 2 Rezeptorsubtypen regu-
liert: ET
A
- und ET
B
-Rezeptoren. ET
A
-Rezeptoren und eine kleine
Untergruppe der ET
B
-Rezeptoren, lokalisiert im Bereich der glat-
ten Gefäûmuskulatur, vermitteln eine Vasokonstriktion. Eine
gröûere Population der ET
B
-Rezeptoren, die sich auf der Oberflä-
che des Endothels befinden, vermitteln eine Vasodilatation
durch Aktivierung einer NO-Synthase mit konsekutiver NO-Frei-
setzung.
Während Endotoxämie und Sepsis werden die höchsten Plasma-
konzentrationen von ET-1 gemessen [63]. Die hohe Bedeutung
des Endothelinsystems in der Pathogenese des septischen
Schocks spiegelt sich in der Korrelation der Endothelin-Plasma-
konzentration mit Morbidität und Mortalität des septischen Pa-
tienten wider [64]. Endotoxine induzieren die Expression von
Präpro-ET-1-mRNA in verschiedenen Organen [65]. Erhöhte ET-
1-Plasmakonzentrationen lassen sich bei zahlreichen Spezies
während einer Endotoxämie nachweisen [66]. Die i.v. Applika-
tion von ET-1 verursacht beim Menschen sepsisähnliche kardio-
vaskuläre Veränderungen. Das Herzminutenvolumen fällt ab, der
Widerstand im pulmonalen, splanchnikalen und renalen Gefäû-
system steigt an [66]. Bei Schaffeten bewirkt ET-1 sowohl eine
Vasokonstriktion der fetoplazentaren Mikrozirkulation als auch
einen Abfall des fetalen Sauerstoffverbrauchs [68]. Bakterielles
Endotoxin erhöht die ET-1-Plasmakonzentration in der Umbili-
kalarterie um den Faktor 5, so dass der Schwellenwert zur Vaso-
konstriktion überschritten wird [69]. Proinflammatorische Me-
diatoren, wie IL-1, TNF-a und TGF-b, die während einer Endo-
toxämie produziert werden, induzieren ebenfalls die ET-1-Pro-
duktion des Endothels. In tierexperimentellen Untersuchungen
lässt sich eine pulmonale Drucksteigerung nach Endothelinap-
plikation nachweisen. Hierbei kommt es zu einem charakteristi-
schen biphasischen Anstieg des mittleren pulmonalarteriellen
Drucks und des pulmonalen Gefäûwiderstands.
An der pulmonalen Hypertension während Endotoxämie sind die
Aktivierung der Cyclooxygenase in der Früh- und das Endothe-
linsystem in der Spätphase beteiligt. Experimentell werden die
Spätveränderungen durch selektiven und unselektiven Endothe-
lin-ET
A
-Rezeptor-Antagonismus verhindert [70,71]. Im Gegen-
satz zum adulten Organismus verursacht eine Endotoxämie bei
Schaffeten einen Abfall des pulmonalen Gefäûwiderstandes und
somit eine drastische Zunahme der Lungenperfusion [36]. Ob-
wohl ET-1 generell eine systemische Vasokonstriktion vermit-
telt, unterscheidet sich die Wirkung auf die pulmonale Zirkula-
tion in Abhängigkeit von Alter und Gefäûtonus [72,73]. In der
Lunge des fetalen Lamms überwiegt die Expression von ET
B
-Re-
zeptoren. Nach Rezeptorbindung durch ET-1 wird eine endothe-
liale Form der NO-Synthase aktiviert [74]. Durch die Synthese
von NO wird eine Relaxation der pulmonalen Gefäûmuskulatur
und somit eine Vasodilatation in der Lungenstrombahn vermit-
telt.
Neben diesen grundlegenden Veränderungen am kardiovaskulä-
ren System vermittelt ET-1 weitere sepsisassoziierte pathophy-
siologische Mechanismen. ET-1 aktiviert neutrophile Leukozy-
ten, stimuliert die Expression von vaskulären Adhäsionsmolekü-
len und erhöht die Adhäsion von Leukozyten an das Endothel
[75]. Die endotheliale Barriere wird durch ET-1 gestört, so dass
die Permeabilität für Proteine ansteigt und eine Hämokonzentra-
tion resultiert [74]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass ET-1 die
Bildung von hochreaktiven Sauerstoffradikalen induziert, die an
der Pathogenese des septischen Schocks grundlegend beteiligt
sind [76].
Stellenwert der Antibiotikatherapie
Der Nutzen der antenatalen Antibiotikatherapie bei verfrühtem
vorzeitigen Blasensprung wurde mittlerweile in zahlreichen kli-
nischen Studien belegt [77]. Insbesondere wurde nachgewiesen,
dass die antibiotische Therapie die Rate an maternalen und neo-
natalen Infektionen senkt und eine Prolongation der Schwanger-
schaft von sieben Tagen ermöglicht. In der bislang gröûten, pro-
spektiv randomisierten, plazebokontrollierten Multizenterstu-
die (ORACLE I) wurden 4826 Frauen mit verfrühtem vorzeitigen
Blasensprung inkludiert und unterschiedlichen antibiotischen
Therapieregimen zugewiesen [78]. Die Applikation von Erythro-
mycin (4 250 mg/die p. o. über 10 Tage) reduzierte nach ver-
frühtem vorzeitigen Blasensprung die Rate an Frühgeburten in-
nerhalb von sieben Tagen, die Notwendigkeit einer postpartalen
Surfactanttherapie und die Entwicklung einer chronischen Lun-
generkrankung in der Neonatalperiode. Darüber hinaus wurde
die Häufigkeit von hirnsonographischen Auffälligkeiten, d. h. pe-
PRE-PRO-ET-1
203 aa
BIGET-139aa
EC
ET-1 21 aa
L-Arginin
NO
Prostazyklin
Arachidonsäure
cAMPcGMP
VSMC
EC
ET
B1
ET
A
ET
B2
G-Protein
PhospholipaseC+D
VSMC
DAG+IP
3
PKC
Ca
2+
Ca
2+
Vasodilatation Vasokonstriktion
Endotoxin
Endothelin (ET-1)
Katecholamine
Hypoxie
TNF- TGF-
IL-1 Thrombin
Angiotensin II
a, b
b,
Stickstoffmonoxid (NO)
Prostazyklin
atriales natriuretisches
Hormon
Heparin
+
ECE
+
Ca
2+
Abb. 4 Schematische Darstellung der Endothelinwirkungen. aa: Ami-
nosäure; cAMP: zyklisches Adenosinmonophosphat; cGMP: zyklisches
Guanosinmonophosphat; DAG: Diacylglycerol; EC: Endothelium; ECE:
Endothelin Converting Enzyme; ET-1: Endothelin-1; ET
A
: Endothelinre-
zeptor A; ET
B
: Endothelinrezeptor B; IP
3
: Inositoltriphosphat; PKC: Pro-
teinkinase C; VSMC: glatte Muskelzelle.
Garnier Y et al. Perinatale Hirnschädigung ¼ Geburtsh Frauenheilk 2004; 64: 464 ±472
Übersicht
469
ri- bzw. intraventrikuläre Hirnblutungen und periventrikuläre
Leukomalazie, um 35% gesenkt.
Demgegenüber ist die Datenlage bei vorzeitiger Wehentätigkeit
mit stehender Fruchtblase uneinheitlich. In einigen Studien
konnte die Schwangerschaft durch Antibiotikatherapie bis zu 3
Wochen prolongiert werden, in anderen Untersuchungen wurde
dieser Effekt nicht bestätigt [79 ±81]. In der bislang gröûten
prospektiv randomisierten, plazebokontrollierten Multizenter-
studie (ORACLE II) bei 6295 Frauen mit spontaner vorzeitiger
Wehentätigkeit konnte kein positiver Effekt auf die Prolongation
der Schwangerschaft und die neonatale Morbidität nachgewie-
sen werden [82]. Dies wird auch in einer kürzlich erschienenen
Metaanalyse der Cochrane Database bestätigt [83], so dass der-
zeit eine antibiotische Therapie bei vorzeitiger Wehentätigkeit
mit stehender Fruchtblase nur unter Studienbedingungen durch-
geführt werden sollte.
Zusammenfassung
Die dargestellten klinischen, epidemiologischen und experimen-
tellen Daten deuten auf die zentrale Bedeutung der antenatalen
Infektion des Feten in der Pathogenese perinataler Hirnschäden
hin. Im Vordergrund stehen die periventrikuläre Leukomalazie
und peri- bzw. intraventrikuläre Hirnblutungen. Insbesondere
die Schädigung der periventrikulären und subkortikalen weiûen
Hirnsubstanz wird heute als wesentliche Ursache für die spätere
Ausbildung einer spastischen Zerebralparese angesehen.
Die im Rahmen einer intrauterinen Infektion freigesetzten Ent-
zündungsmediatoren beeinflussen die zerebrale Integrität auf
unterschiedlichen Ebenen. Neben einer direkt neurozytotoxi-
schen Wirkung von Endotoxinen und liberierten proinflammato-
rischen Zytokinen scheinen diese zudem das fetale Gehirn ge-
genüber einer intrauterinen Sauerstoffmangelsituation zu sensi-
bilisieren. Die durch eine Infektion induzierte inflammatorische
Antwort des Feten führt auch zu einer schweren Beeinträchti-
gung der fetalen Herz-Kreislauf-Regulation. Die im Tierexperi-
ment beobachtete plazentare Hypoperfusion bewirkt eine chro-
nische Hypoxie und einen schweren Abfall des zerebralen Sauer-
stofftransports. Hierfür ist ein gestörtes Gleichgewicht zwischen
vasodilatatorischen und vasokonstriktorischen Substanzen ver-
antwortlich. Für die Zukunft wird die Charakterisierung der feta-
len inflammatorischen Antwort entscheidend dazu beitragen,
durch adäquate Intervention die Inzidenz perinatal erworbener
Hirnschäden und somit die Morbidität der betroffenen Kinder
zu senken. Ob und inwieweit in diesem Zusammenhang dem
Einsatz von Glukokortikoiden therapeutische Bedeutung zu-
kommt, ist Gegenstand weiterer Forschung.
Literatur
1
Bhushan V, Paneth N, Kiely JL. Impact of improved survival of very low
birth weight infants on recent secular trends in the prevalence of cer-
ebral palsy. Pediatrics 1993; 91: 1094 ±1100
2
Dammann O, Leviton A. Maternal intrauterine infection, cytokines,
and brain damage in the preterm newborn. A Review. Pedriatr Res
1997; 42: 1± 8
3
Wu YW, Colford JM Jr. Chorioamnionitis as a risk factor for cerebral
palsy: A metaanalysis. JAMA 2000; 284: 1417±1424
4
Verma U, Tejani N, Klein S, Reale MR, Beneck D, Figueroa R, Visintainer
P. Obstetric antecedents of intraventricular hemorrhage and periven-
tricular leukomalacia in the low-birth-weight neonate. Am J Obstet
Gynecol 1997; 176: 275± 281
5
Grether JK, Nelson KB. Maternal infection and cerbral palsy in infants
of normal birth weight. JAMA 1997; 278: 247±248
6
Leviton A, Paneth N, Reuss ML et al. Maternal infection, fetal inflam-
matory response, and brain damage in very low birth weight infants.
Pediatr Res 1999; 46: 566 ±575
7
Yoon BH, Romero R, Park JS, Kim CJ, Kim SH, Choi JH, Han TR. Fetal ex-
posure to an intra-amniotic inflammation and the development of
cerebral palsy at the age of three years. Am J Obstet Gynecol 2000;
182: 675± 681
8
Dammann O, Leviton A. Infection remote from the brain, neonatal
white matter damage, and cerebral palsy in the preterm infant. Semin
Pediatr Neurol 1998; 5: 190 ±201
9
Nelson KB, Dambrosia JM, Grether JK. Neonatal cytokines and coagu-
lation factors in children with cerebral palsy. Ann Neurol 1998; 44:
665±675
10
Martinez E, Figueroa R, Garry D, Visintainer P, Patel K, Verma U, Sehgal
PB, Tejani N. Elevated amniotic fluid interleukin-6 as a predictor of
neonatal periventricular leukomalacia and intraventricular hemor-
rhage. J Matern Fetal Investig 1998 8: 101± 107
11
Yoon BH, Romero R, Yang SH, Jun JK, Kim IO, Choi JH, Syn HC. Interleu-
kin-6 concentrations in umbilical cord plasma are elevated in neo-
nates with white matter lesions associated with periventricular leu-
komalacia. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 1433± 1440
12
Yoon BH, Jun JK, Romero R, Park KH, Gomez R, Choi JH, Kim IO. Amni-
otic fluid inflammatory cytokines (interleukin-6, interleukin-1 b, and
tumor necrosis factor-a), neonatal brain white matter lesions, and
cerebral palsy. Am J Obstet Gynecol 1997; 177: 19±26
13
Gibbs RS, Blanco JD, St Clair PG et al. Quantitative bacteriology of
amniotic fluid from patients with clinical intraamniotic infection at
term. J Infect Disease 1989; 45: 1 ±8
14
Newton ER. Chorioamnionitis and intraamniotic infection. Clin Obstet
Gynecol 1993; 36: 795 ±808
15
Dashe JS, Rogers BB, McIntire DD, Leveno KJ. Epidural analgesia and
intrapartum fever: placental findings. Obstet Gynecol 1999; 93:
341±344
16
GoncË alves LF, Chaiworapongsa T, Romero R. Intrauterine infection and
prematurity. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2002; 8: 3 ±13
17
Thompson PJ, Greenough A, Gamsu HR, Nicolaides KH, Philpott-Ho-
ward J. Congenital bacterial sepsis in very preterm infants. J Med Mi-
crobiol 1992; 36: 117 ±120
18
Carroll SG, Papaioannou S, Ntumazah IL, Philpott-Howard J, Nico-
laides KH. Lower genital tract swabs in the prediction of intrauterine
infection in preterm prelabour rupture of the membranes. Br J Obstet
Gynaecol 1996; 103: 54± 59
19
Berger R, Garnier Y. Pathophysiology of perinatal brain damage. Brain
Res Brain Res Rev 1999; 30: 107±134
20
Monaghan DT, Bridges RJ, Cotman CW. The excitatory amino acid re-
ceptors: their classes, pharmacology, and distinct properties in the
function for the central nervous system. Annu Rev Pharmacol Toxicol
1989; 29: 365 ±402
21
Kristian T, Siesjo BK. Calcium in ischemic cell death. Stroke 1998; 29:
705±718
22
Gatti S, Bartfai T. Induction of tumor necrosis factor-alpha mRNA in
the brain after peripheral endotoxin treatment: comparison with in-
terleukin-1 family and interleukin-6. Brain Res 1993; 624: 291±294
23
Hillhouse EW, Mosley K. Peripheral endotoxin induces hypothalamic
immunoreactive interleukin-1 beta in the rat. Br J Pharmacol 1993;
109: 289 ±290
24
Van Dam AM, Bauer J, Tilders FJ, Berkenbosch F. Endotoxin-induced
appearance of immunoreactive interleukin-1 beta in ramified micro-
glia in rat brain: a light and electron microscopic study. Neuroscience
1995; 65: 815 ±826
25
Berger R, Garnier Y, Pfeiffer D, Jensen A. Lipopolysaccharides do not
alter energy metabolism and protein synthesis in an in vitro model
of fetal cerebral ischemia. Pediatr Res 2000; 48: 531 ±535
26
Barone FC, Arvin B, White RF, Miller A, Webb CL, Willette RN, Lysko
PG, Feuerstein GZ. Tumor necrosis factor-alpha. A mediator of focal
ischemic brain injury. Stroke 1997; 28: 1233±1244
Garnier Y et al. Perinatale Hirnschädigung ¼ Geburtsh Frauenheilk 2004; 64: 464 ±472
Übersicht
470
27
Cai Z, Pan Z, Pang Y, Evans OB, Rhodes PG. Cytokine induction in fetal
rat brains and brain injury in neonatal rats after maternal lipopoly-
saccharide administration. Pediatr Res 2000; 47: 64± 72
28
Yoon BH, Kim CJ, Romero R et al. Experimentally induced intrauterine
infection causes fetal brain white matter lesions in rabbits. Am J Ob-
stet Gynecol 1997; 177: 406±411
29
Gilles FH, Averill DR Jr, Kerr CS. Neonatal endotoxin encephalopathy.
Ann Neurol 1977; 2: 49 ±56
30
Back SA, Volpe JJ. Cellular and molecular pathogenesis of periventric-
ular white matter damage. Ment Retard Dev 1997; 3: 96 ±107
31
Cammer W, Zhang H. Maturation of oligodendrocytes is more sensi-
tive to TNF alpha than is survival of precursors and immature oligo-
dendrocytes. J Neuroimmunol 1999; 97: 37±42
32
Selmaj KW, Raine CS. Tumor necrosis factor mediates myelin and oli-
godendrocyte damage in vitro. Ann Neurol 1988; 23: 339 ±346
33
Feldhaus B, Dietzel ID, Heumann R, Berger R. Effects of Interferon-g
and TNF-a on survival and differentiation of oligodendrocyte progen-
itors. J Soc Gynecol Investig 2003; in press
34
Eklind S, Mallard C, Leverin A, Gilland E, Blomgren K, Mattsby-Baltzer
I, Hagberg H. Bacterial endotoxin sensitizes the immature brain to hy-
poxic-ischaemic injury. Eur J Neuroscience 2001; 13: 1101±1106
35
Coumans ABC, Middelanis J, Garnier Y, Vaihinger HM, Leib SL, von
Duering M, Hasaart THM, Jensen A, Berger R. Intracisternal applica-
tion of endotoxin enhances the susceptibility to subsequent hypoxic-
ischemic brain damage in neonatal rats. Pediatr Res 2003; 53: 770±
775
36
Garnier Y, Coumans A, Jensen A, Berger R, Hasaart THM. Endotoxemia
severely affects circulation during normoxia and asphyxia in imma-
ture fetal sheep. J Soc Gynecol Investig 2001; 8: 134 ±142
37
Ashwal S, Dale PS, Longo LD. Regional cerebral blood flow: Studies in
the fetal lamb during hypoxia, hypercapnia, acidosis, and hypoten-
sion. Pediatr Res 1984; 18: 1309± 1316
38
Jensen A, Berger R. Fetal circulatory responses to oxygen lack. J Dev
Physiol 1991; 16: 181± 207
39
Jensen A, Lang U, Braems G. Cardiovascular effects of endotoxin and
asphyxia in fetal sheep near term. In: Künzel W, Kirschbaum M
(eds). Oxygen ± Basis of the Regulation of Vital Functions in the Fetus.
New York, Berlin: Springer, 1992: 156± 157
40
Garnier Y, Coumans ABC, Vaihinger HM, von Duering M, SupcËun S,
Berger R, Hasaart THM. Low dose endotoxin (LPS) results in substan-
tial umbilico-placental vasoconstriction and discrete neuropatholog-
ical changes in preterm sheep. J Soc Gynecol Investig 2002; 9: 72 A±
73 A
41
Coumans ABC, Garnier Y, SupcË un S, Berger R, Jensen A, Hasaart THM.
The effects of low dose endotoxin (LPS) on the umbilico-placental cir-
culation in preterm sheep. Obstet Gynecol in press
42
Dalitz P, Harding R, Rees S, Cock ML. Prolonged reductions in placental
blood flow and cerebral oxygen delivery in preterm fetal sheep ex-
posed to endotoxin: Possible factors in white matter injury after acute
infection. J Soc Gynecol Investig 2003; 10: 283 ±290
43
Duncan JR, Cock ML, Scheerlinck JP, Westcott KT, McLean C, Harding R,
Rees SM. White matter injury after repeated endotoxin exposure in
the preterm ovine fetus. Pediatr Res 2002; 52: 941±949
44
Gardiner SM, Compton AM, Bennet T, Palmer RMJ, Moncada S. Control
of regional blood flow by endothelium derived nitric oxide. Hyperten-
sion 1990; 15: 486 ±492
45
Green LR, Bennet L, Hanson MA. The role of nitric oxide synthesis in
cardiovascular responses to acute hypoxia in the late gestation sheep
fetus. J Physiol 1996; 497: 271±277
46
Harris AP, Helou S, Gleason CA, Traystman RJ, Koehler RC. Fetal cere-
bral and peripheral circulatory responses to hypoxia after nitric oxide
synthase inhibition. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001;
281: R381±390
47
Iadecola C, Pelligrino DA, Moscowitz MA, Lassen NA. Nitric oxide syn-
thase inhibition and cerebrovascular regulation. J Cereb Blood Flow
Metab 1994; 14: 175±192
48
Northington FJ, Tobin JR, Harris AP, Traystman RJ, Koehler RC. Devel-
opmental and regional differences in nitric oxide synthase activity
and blood flow in the sheep brain. J Cereb Blood Flow Metab 1997;
17: 109 ± 115
49
Smolich JJ. NO modulates fetoplacental blood flow distribution and
whole body oxygen extraction in fetal sheep. Am J Physiol 1998; 274:
R1331±1337
50
Coumans ABC, Garnier Y, SupcË un S, Jensen A, Hasaart THM, Berger R.
The role of nitric oxide on fetal cardiovascular control during normox-
ia and acute hypoxia in 0.75 gestation sheep. J Soc Gynecol Investig
2003; 10: 275±282
51
Szabo C, Mitchell JA, Thiemermann C, Vane JR. Nitric oxide-mediated
hyporeactivity to noradrenaline precedes the induction of nitric oxide
synthase in endotoxin shock. Br J Pharmacol 1993; 108: 786 ±792
52
Thiemermann C, Vane J. Inhibition of nitric oxide synthesis reduces
the hypotension induced by bacterial lipopolysaccharides in the rat
in vivo. Eur J Pharmacol 1990; 182: 591±595
53
Thiemermann C, Wu CC, Szabo C, Perretti M, Vane JR. Role of tumour
necrosis factor in the induction of nitric oxide synthase in a rat model
of endotoxin shock. Br J Pharmacol 1993; 110: 177±182
54
Szabo C, Thiemermann C, Wu CC, Perretti M, Vane JR. Attenuation of
the induction of nitric oxide synthase by endogenous glucocorticoids
accounts for endotoxin tolerance in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 1994;
91: 271 ± 275
55
Kido T, Sawamura T, Hoshikawa H, DOrleans-Juste P, Denault JB, Le-
duc R, Kimura J, Masaki T. Processing of proendothelin-1 at the C-ter-
minus of big endothelin-1 is essential for proteolysis by endothelin-
converting enzyme-1 in vivo. Eur J Biochem 1997; 244: 520 ±526
56
Xu D, Emoto N, Giaid A, Slaughter C, Kaw S, deWit D, Yanagisawa M.
ECE-1: a membrane-bound metalloprotease that catalyzes the pro-
teolytic activation of big endothelin-1. Cell 1994; 78: 473±485
57
Matsumura Y, Hisaki K, Takaoka M, Morimoto S. Phosphoramidon, a
metalloproteinase inhibitor, suppresses the hypertensive effect of
big endothelin-1. Eur J Pharmacol 1990; 185: 103 ±106
58
Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, Kobayashi M, Mitsui
Y, Yazaki Y, Goto K, Masaki T. A novel potent vasoconstrictor peptide
produced by vascular endothelial cells. Nature 1988; 332: 411± 415
59
Li H, Chen SJ, Chen YF, Meng QC, Durand J, Oparil S, Elton TS. Enhanced
endothelin-1 and endothelin receptor gene expression in chronic hy-
poxia. J Appl Physiol 1994; 77: 1451 ±1459
60
Nakamura T, Kasai K, Sekiguchi Y, Banba N, Takahashi K, Emoto T, Hat-
tori Y, Shimoda S. Elevation of plasma endothelin concentrations dur-
ing endotoxin shock in dogs. Eur J Pharmacol 1991; 205: 277± 282
61
Hishikawa K, Nakaki T, Marumo T, Suzuki H, Kato R, Saruta T. Pressure
enhances endothelin-1 release from cultured human endothelial
cells. Hypertension Dallas 1995; 25: 449±452
62
Docherty CC, Kalmar-Nagy J, Engelen M, Nathanielsz PW. Develop-
ment of fetal vascular responses to endothelin-1 and acetylcholine
in the sheep. Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol
2001; 280: R554 ±R562
63
Battistini B, Forget MA, Laight D. Potential roles for endothelins in
systemic inflammatory response syndrome with a particular rela-
tionship to cytokines. Shock 1996; 5: 167± 183
64
Pittet JF, Morel DR, Hemsen A, Gunning K, Lacroix JS, Suter PM, Lund-
berg JM. Elevated plasma endothelin-1 concentrations are associated
with the severity of illness in patients with sepsis. Ann Surg 1991;
213: 261±264
65
Hemsen A. Biochemical functional characterization of endothelin
peptides with special reference to vascular resistance. Acta Physiol
Scand Suppl 1991; 602: 1±61
66
Pernow J, Hemsen A, Lundberg JM. Increased plasma levels of endo-
thelin-like immunoreactivity during endotoxin administration in the
pig. Acta Physiol Scand 1989; 137: 317± 318
67
Weitzberg E, Ahlborg G, Lundberg JM. Long-lasting vasoconstriction
and efficient regional extraction of endothelin-1 in human splanchnic
and renal tissues. Biochem Biophys Res Commun 1991; 180: 1298±
1303
68
Adamson SL, Whiteley KJ, Langille BL. Endothelin-1 constricts feto-
placental microcirculation and decreases fetal O
2
consumption in
sheep. Am J Physiol 1996; 270: H16 ±H23
69
Lundberg JM, Ahlborg G, Hemsen A, Nisell H, Lunell NO, Pernow J, Ru-
dehill A, Weitzberg E. Evidence for release of endothelin-1 in pigs and
humans. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17 (Suppl): 350±353
70
Curzen NP, Mitchell JA, Jourdan KB, Griffiths MJ, Evans TW. Endothe-
lin-1-induced contraction of pulmonary arteries from endotoxemic
rats is attenuated by the endothelin-A receptor antagonist, BQ123.
Crit Care Med 1996; 24: 2007± 2013
71
Wanecek M, Oldner A, Rudehill A, Sollevi A, Alving K, Weitzberg E.
Cardiopulmonary dysfunction during porcine endotoxin shock is ef-
fectively counteracted by the endothelin receptor antagonist bosen-
tan. Shock 1997; 7: 364±370
Garnier Y et al. Perinatale Hirnschädigung ¼ Geburtsh Frauenheilk 2004; 64: 464 ±472
Übersicht
471
72
Black SM, Johengen MJ, Soiffer SJ. Coordinated regulation of genes of
the nitric oxide and endothelin pathways during the development of
pulmonary hypertension in fetal lambs. Pediatr Res 1988; 44: 821±
830
73
Wong J, Vanderford PA, Fineman JR, Chang R, Soiffer SJ. Endothelin-1
produces pulmonary vasodilation in the intact newborn lamb. Am J
Physiol 1993; 265: H1318 ±H325
74
Filep J. Endothelin peptides: biological actions and pathophysiologi-
cal significance in the lung. Life Sci 1993; 52: 119± 133
75
Helset E, Ytrehus K, Tveita T, Kjaeve J, Jorgensen L. Endothelin-1
causes accumulation of leukocytes in the pulmonary circulation. Circ
Shock 1994; 44: 201± 209
76
Cheng TH, Shih NL, Chen SY, Wang DL, Chen JJ. Reactive oxygen spe-
cies modulate endothelin-I-induced c-fos gene expression in cardio-
myocytes. Cardiovasc Res 1999; 41: 654 ±662
77
Kenyon S, Boulvain M, Neilson J. Antibiotics for preterm rupture of
membranes. Cochrane Database Syst Rev 2003; 2: CD001058
78
Kenyon SL, Taylor DJ, Tarnow-Mordi W; ORACLE Collaborative Group.
Broad-spectrum antibiotics for preterm, prelabour rupture of fetal
membranes: the ORACLE I randomised trial. ORACLE Collaborative
Group. Lancet 2001; 357: 979± 988
79
Cox SM, Bohman VR, Sherman ML, Leveno KJ. Randomized investiga-
tion of antimicrobials for the prevention of preterm birth. Am J Obstet
Gynecol 1996; 174: 206±210
80
Gordon M, Samuels P, Shubert P, Johnson F, Gebauer C, Iams J. A ran-
domized, prospective study of adjunctive ceftizoxime in preterm la-
bor. Am J Obstet Gynecol 1995; 172: 1546 ±1552
81
Svare J, Langhoff-Roos J, Andersen LF, Kryger-Baggesen N, Borch-
Christensen H, Heisterberg L, Kristensen J. Ampicillin-metronidazole
treatment in idiopathic preterm labour: a randomised controlled
multicentre trial. Brit J Obstet Gynaecol 1997; 104: 982± 987
82
Kenyon SL, Taylor DJ, Tarnow-Mordi W; ORACLE Collaborative Group.
Broad-spectrum antibiotics for spontaneous preterm labour: the
ORACLE II randomised trial. ORACLE Collaborative Group. Lancet
2001; 357: 989±994
83
King J, Flenady V. Prophylactic antibiotics for inhibiting preterm la-
bour with intact membranes. Cochrane Database Syst Rev 2002; 4:
CD000246
Garnier Y et al. Perinatale Hirnschädigung ¼ Geburtsh Frauenheilk 2004; 64: 464 ±472
Übersicht
472
Article
Preterm birth is the major cause of perinatal mortality and morbidity. Diagnosis and treatment are therefore important tasks for obstetricians. Leading symptoms are preterm labor, premature rupture of membranes (PROM), and cervical insufficiency. Diagnosis is based on cardiotocography, confirming a preterm labor, shortening of the cervix seen on ultrasound examination, bacterial vaginosis, or PROM. Treatment is according to the symptoms. Patients with early preterm PROM, an increased risk, should be treated in a perinatal center. Conservative management of PROM or early delivery depends on fetal risks. Guidelines on repeating the dosage should be followed for induction of fetal lung maturation. Treatment in preterm birth focuses on reducing perinatal mortality, especially morbidity.
Article
Aims: To evaluate the performance of bacterial culture of placental swabs for the diagnosis of intrauterine infections in preterm and term infants. Methods: A total of 1438 placentas were examined after preterm and term deliveries and the results were compared with neonatal surface swabs and blood cultures, with respect to the diagnosis of perinatal infection. Swabs were inserted between the cotyledones into the space between placenta and amnion, or obtained from the membranes after separation of the amnion from the chorion. Results: Sixty-one of 1438 (4.2%) cultures of placental swabs were positive including 21 Bacteroides species, 13 Eschericia coli (E. coli), 11 group B streptococcus (GBS), 4 Enterococcus faecalis, and 12 other species. Seventeen of the 61 neonates with positive placental cultures showed clinical signs of infection or sepsis (5 E. coli, 6 GBS, 2 Enterococcusfaecalis, 1 Klebsiella pneumoniae, 1 Staphylococcus aureus, 1 Candida albicans, 1 Gardnerella vaginalis), but only 4 of these neonates had a positive blood culture. 123 of 1438 (8.6%) placental swabs were contaminated. Sensitivity and positive predictive value of placental swabs for the diagnosis of neonatal infection were 62.5% and 38.5% for E coli and 60% and 54.5% for GBS, respectively. Conclusion: Placental swabs appear to be helpful for the retrospective identification of the causative bacteria in case of chorioamnionitis with or without neonatal infection. However, the performance of placental swabs should be improved by developing a standardized technique.
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Seit Jahrzehnten unverändert sind spontane vorzeitige Wehentätigkeit und Frühgeburtlichkeit von zentraler Bedeutung für perinatale Morbidität und Mortalität in den westlichen Industrienationen. Im Vergleich zu Reifgeborenen tragen Frühgeborene ein 40fach erhöhtes neonatales Mortalitätsrisiko. Somit ist die Frühgeburtlichkeit für 70 % der neonatalen Mortalität und 50 % der neurologischen Langzeitmorbidität verantwortlich [[1]]. Hierbei stellt die vorzeitige Wehentätigkeit und Frühgeburt die Endstrecke unterschiedlicher ätiologischer Risikofaktoren und Auslöser dar. Dies impliziert, dass durch monozentrische Ansätze immer nur ein Teilaspekt der Problematik Frühgeburtlichkeit bearbeitet werden kann. Es ist an der Zeit das Symptom Frühgeburt als eine syndromale Erkrankung anzuerkennen, die nur die Endstrecke unterschiedlicher und häufig gemeinsam auftretender pathophysiologischer Mechanismen darstellt. In den letzten Jahren hat sich herausgestellt, dass genitale und intrauterine Infektionen zu den bedeutsamen Risikofaktoren für die Entwicklung von vorzeitiger Wehentätigkeit und Frühgeburt zählen [[2]]. In großen Studienkollektiven sind aszendierende genitale Infektionen in 40 % der Fälle von Frühgeburtlichkeit nachweisbar. Daraus entwickelte sich die Hoffnung, die Problematik Frühgeburtlichkeit bald durch großzügigen Einsatz von Antibiotika lösen zu können. Allerdings haben die großen Interventionsstudien der letzten Jahre widersprüchliche Ergebnisse gezeigt. Es wird deutlich, dass zahlreiche pathophysiologische Mechanismen im Rahmen der vorzeitigen Wehentätigkeit und Frühgeburtlichkeit zum Zeitpunkt des Infektionsnachweises bereits irreversibel induziert sind und somit eine antibiotische Therapie diese Kaskaden nicht mehr unterdrücken kann. Wird eine lokale Dysbiose bzw. beginnende genitale infektion frühzeitig erkannt, so belegt mittlerweile eine stetig steigende Zahl von prospektiv randomisierten Studien einen Benefit der Interventionsgruppen. Die Hypothese der infektiologischen Genese eines Großteils der spontanen vorzeitigen Wehentätigkeit und Frühgeburtlichkeit wird somit unterstützt. Darüber hinaus häufen sich Berichte, dass genetische Faktoren eine Überempfindlichkeit gegenüber antenatalen Infektionen mit inadäquater Inflammationsreaktion vermitteln und somit eine Risikosteigerung für eine Frühgeburtlichkeit darstellen [[3]]. Diese so genannten Gen-Umwelt-Interaktionen sind seit Jahren für das Verständnis komplexer Krankheitsbilder, wie Atherosklerose, Adipositas, Hypertonus, Depression etc. beschrieben. In der vorliegenden Übersichtsarbeit wird der Stellenwert antenataler Infektionen in der Pathogenese der Frühgeburtlichkeit unter besonderer Berücksichtigung prädisponierender genetischer Faktoren diskutiert.
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Einleitung: Während Fehlbildungen der Umbilikalarterien häufig beobachtet werden, kommen Anomalien der Nabelvene seltener vor. Bei einer Betrachtung des fetalen Kreislaufes wird verständlich, dass jede Fehlentwicklung der für den Transport des in der Plazenta arterialisierten Blutes verantwortlichen Umbilikalvene eine Gefahr für die Sauerstoffversorgung des Fetus darstellen kann. Kasuistik: Wir berichten über ein Frühgeborenes mit einer pränatal diagnostizierten Fehlmündung der Umbilikalvene in die Vena cava inferior bei gleichzeitigem Fehlen des Ductus venosus. Der weitere Verlauf bis zum 5. Lebensjahr war durch eine durch Antiepileptika nicht einstellbare BNS-Epilepsie bei stark ausgedehnten porenzephalen Defekten, eine schwere infantile Zerebralparese mit Tetraspastik sowie schwerster psychomotorischer Retardierung und eine beidseitige zentrale Sehstörung gekennzeichnet. Schlussfolgerung: Aus unserer Falldarstellung wird klar, dass eine solche Fehlbildung im Umbilikalvenensystem schwerwiegende Folgen für den betroffenen Fetus haben kann. Dies sollte differenzialdiagnostisch bei postpartal auftretender ausgeprägter neurologischer Symptomatik in Betracht gezogen werden.
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Die bakterielle Infektion von Chorion und Amnion (Chorioamnionitis) ist bei Frühgeborenen häufig nachweisbar. Dabei entwickelt die Mutter selten Symptome einer systemischen Inflammationsreaktion, sodass die Chorioamnionitis häufig asymptomatisch und chronisch verläuft. Hiervon ist die fetale Inflammationsreaktion (FIRS, fetal inflammatory response syndrome) mit dem Nachweis einer umbilikalen Entzündungsreaktion bzw. erhöhten Serumspiegeln von proinflammatorischen Zytokinen zu trennen. In klinischen und experimentellen Studien wurde die systemische fetale Inflammationsreaktion als wichtiger Risikofaktor für eine schlechte pulmonale und neurologische Entwicklung der überlebenden, extrem unreifen Frühgeborenen determiniert. Interessanterweise ist jedoch das Vorliegen einer Chorioamnionitis mit einer verminderten neonatalen Mortalität extrem unreifer Frühgeborener assoziiert. In dem vorliegenden Übersichtsreferat wird der aktuelle Kenntnisstand zur Pathogenese der inflammationsassoziierten perinatalen Morbidität mit besonderer Berücksichtigung von pulmonalen und neurologischen Krankheitsbildern dargestellt und das Konzept einer fetalen Multiorganerkrankung während intrauteriner Infektion diskutiert.
Article
Objective:The purpose of the present study was to determine whether endotoxins (lipopolysaccharides, LPS) affect the fetal cardiovascular system in a way likely to cause brain damage.
Conference Paper
A prospective sonographic study on the incidence of cerebral hemorrhage in 2781 babies born in our unit between 1984 and 1986 revealed that maternal signs of infection during parturition (temperature >38°C) are associated with a high risk for the newborns to develop peri- or intraventricular hemorrhages (Jensen et al. 1992). Since most of these infections are caused by gram-negative bacteria that produce endotoxin, we wished to determine whether endotoxin affects both blood flow and oxygen delivery to the fetal brain and whether it interferes with circulatory centralization during asphyxia.
Article
TNFα is a cytokine recently found at high levels in multiple sclerosis plaques. The present study addressed the questions whether TNFα might affect oligodendrocytes at various stages of maturation and whether the effects of transient incubation with TNFα would last during subsequent differentiation. Primary glial-cell cultures were treated with 1000 U/ml of TNFα for 48 h, beginning on days 1, 2, 6, 8 and 10 days in vitro, and allowed to grow for up to 3 weeks (total) in vitro. A significant deficit of O4+/MBP+ cells in the TNFα-treated cultures became obvious during the second week. Moreover, the morphology of the O4-positive cells became more complex with time in the control cultures, whereas fewer cells in TNFα-treated cultures developed into cells with sheets of membrane or >four processes. In TNFα-treated cultures, the numbers of O4-positive cells increased by about four-fold during weeks 2 and 3, but the numbers of MBP-positive cells did not and were significantly lower than the numbers of MBP-positive cells in control cultures. The effects of TNFα were apparent 1 to 14 days after treatment, suggesting long-term influences, and could be initiated at diverse stages of maturation. Future testing of hypothetical mechanisms by which TNFα may inhibit oligodendrocyte differentiation should impact on our understanding of the apparent limitations on remyelination in the mature CNS.
Article
OBJECTIVE: Ultrasonographically detectable neonatal brain white matter lesions are the most important identifiable risk factor for cerebral palsy. Inflammatory cytokines released during the course of intrauterine infections have been implicated in the genesis of brain white matter lesions and subsequent cerebral palsy. This study was undertaken to determine whether fetuses who subsequently were diagnosed to have periventricular brain white matter lesions could be identified by determining the concentrations of inflammatory cytokines in the amniotic fluid. STUDY DESIGN: Women with complicated preterm gestations underwent amniocentesis for clinical indications. Amniotic fluid concentrations of tumor necrosis factor-α, interleukin-1β, interleukin-6, and the natural interleukin-1 receptor antagonist were determined by immunoassay. Periventricular white matter lesions of the neonate were diagnosed by neurosonography. Univariate and multivariate analyses were conducted. RESULTS: Ninety-four women and their neonates were included in the study; white matter lesions were diagnosed in 24% (23/94) of the newborns. The mothers of newborns with brain white matter lesions had higher median concentrations of tumor necrosis factor-α, interleukin-1β, and interleukin-6 (but not interleukin-1 receptor antagonist) in amniotic fluid than did those who were delivered of newborns without white matter lesions (p < 0.01 for each). Acute histologic chorioaminionitis was more common in the placentas of neonate with white matter lesions than in those without these lesions (82% [18/22] vs 42% [30/71], p < 0.005). Neonates with white matter lesions were delivered at a lower mean gestational age and birth weight and had a higher rate of significant complications (including respiratory distress syndrome, intraventricular hemorrhage, and infection-related complications) than did those without white matter lesions. The differences in median interleukin-1β and interleukin-6 levels between these two groups remained significant after adjustment for gestational age and birth weight (interleukin-6: odds ratio 5.7, 95% confidence interval 1.3 to 24.4; interleukin-1β: odds ratio 4.4, 95% confidence interval 1.1 to 17.0). Of the 94 newborns included in this study, 11 died before age 6 months and eight had cerebral palsy; all eight had white matter lesions and elevated cytokine levels in amniotic fluid. Histologic chorioamnionitis was more common in the placentas of neonates with cerebral palsy than in those without cerebral palsy (86% [6/7] vs 44% [33/75], p < 0.05). CONCLUSIONS: Infants at risk for development of brain white matter lesions can be identified by the concentrations of interleukin-6 and interleukin-1β in amniotic fluid. Our findings support the hypothesis that inflammatory cytokines released during the course of intrauterine infection play a role in the genesis of brain white matter lesions.(Am J Obstet Gynecol 1997;177:19-26.)
Article
Objective: Periventricular leukomalacia, a common brain white matter lesion in preterm neonates, is a major risk factor for cerebral palsy. Recently, cytokines (i.e., tumor necrosis factor and interleukin-1(beta)) have been implicated as mediators for the development of periventricular leukomalacia. The purpose of this study was to examine the relationship between umbilical cord plasma levels of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1(beta), interleukin-6, and interleukin-1 receptor antagonist and the occurrence of periventricular leukomalacia in preterm neonates. Study design: Umbilical cord blood was collected from 172 consecutive preterm births (25 to 36 weeks). Periventricular leukomalacia-associated lesions were diagnosed by brain ultrasonography within the first 3 days of life. Tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1(beta) interleukin-6, and interleukin-1 receptor antagonist were measured by sensitive and specific enzyme-linked immunoassay methods. Umbilical cord arterial pH was measured at birth. Statistical analysis was performed with multiple logistic regression and receiver operating characteristic curve analysis. Results: Periventricular leukomalacia-associated lesions were present in 14.5% (25/172) of infants. Plasma concentrations of interleukin-6 but not of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1(beta), and interleukin-1 receptor antagonist were significantly higher in neonates with periventricular leukomalacia-associated lesions than in those without these lesions (median 718, range < 226 to 32,000 pg/ml vs median < 226, range < 226 to 43,670 pg/ml; p < 0.0001). An interleukin-6 value > or = 400 pg/ml had a sensitivity of 72% (18/25) and a specificity of 74% (108/147) in the identification of periventricular leukomalacia-associated lesions. Multivariate analysis showed that umbilical cord interleukin-6 was an independent risk factor for periventricular leukomalacia (odds ratio 6.2, p < 0.002) after correction for known confounding variables (i.e., gestational age at birth, umbilical artery pH, chorioamnionitis). Conclusions: Interleukin-6 concentrations in umbilical cord plasma are elevated in neonates with periventricular leukomalacia-associated lesions. Our data support the hypothesis that periventricular leukomalacia may be the result of cytokine-mediated brain injury.