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Fulminantes Leberversagen nach Einnahme des pflanzlichen Antidepressivums Kava-Kava

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Abstract and Figures

Anamnese und klinischer Befund: Eine 60-jährige Patientin wurde bei progredienter Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust und Ikterus stationär aufgenommen. Die Medikamentenana- mnese ergab eine Behandlung mit Kava-Kava-Präparaten. Alko- holgenuss wurde verneint. Bei beginnendem Leber- und Nieren- versagen und zunehmender Enzephalopathie wurde die Patien- tin intensivbehandlungspflichtig. Untersuchungen: Klinisch-chemisch zeigte sich bei Aufnahme die Konstellation eines akuten Leberversagens mit stark erhöhten Transaminasen- (GOT und GPT initial > 1000 U/l) und Bilirubin- Werten (30 mg/dl) sowie beginnendem Nierenversagen (Kreati- nin 1,5 mg/dl, Harnstoff 45 mg/dl). Virale, metabolisch bedingte oder autoimmune Ursachen des Leberversagens konnten ausge- schlossen werden. Weder in der Abdomensonographie noch im Computertomogramm fanden sich morphologische Leberverän- derungen, insbesondere kein Hinweis auf Pfortaderthrombose, fokale Läsionen der Leber oder extrahepatische Cholestase. Die Leberhistologie ergab den Befund ausgedehnter, teils konfluie- render hepatozellulärer Nekrosen mit intrahepatischer Chole- stase sowie keinen Anhalt für einen zirrhotischen Umbau. Therapie und Verlauf: Bei progredienter Enzephalopathie und intubationspflichtiger respiratorischer Globalinsuffizienz, stei- genden Bilirubin-Werten und sich stark verschlechternder Le- bersyntheseleistung musste eine orthotope Lebertransplantati- on durchgeführt werden. Folgerungen: Auf Grund der vorliegenden Befunde muss von ei- nem kausalen Zusammenhang zwischen fulminantem Leberver- sagen und der Einnahme des Phytotherapeutikums Kava-Kava ausgegangen werden. Inzwischen sind den deutschen und schweizerischen Regulierungsbehörden 18 Patienten mit Leber- schäden durch Kava-Kava angezeigt worden. Fulminant liver failure after administration of the herbal antidepressant Kava-Kava
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Dtsch. Med. Wschr. 2001; 126: 970–972
© Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York
970
Kasuistiken
Fulminantes Leberversagen nach Einnahme des pflanzlichen
Antidepressivums Kava-Kava
M. Kraft
1
, T.W. Spahn
1
, J. Menzel
1
, N. Senninger
2
, K.-H. Dietl
2
, H. Herbst
3
, W. Domschke
1
, M. M. Lerch
1
1
Medizinische Klinik und Poliklinik B,
2
Klinik und Poliklinik für Allgemeinchirurgie und
3
Gerhard-Domagk-Institut für Pathologie,
Universität Münster
Anamnese und klinischer Befund: Eine 60-jährige Patientin
wurde bei progredienter Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust
und Ikterus stationär aufgenommen. Die Medikamentenana-
mnese ergab eine Behandlung mit Kava-Kava-Präparaten. Alko-
holgenuss wurde verneint. Bei beginnendem Leber- und Nieren-
versagen und zunehmender Enzephalopathie wurde die Patien-
tin intensivbehandlungspflichtig.
Untersuchungen: Klinisch-chemisch zeigte sich bei Aufnahme
die Konstellation eines akuten Leberversagens mit stark erhöhten
Transaminasen- (GOT und GPT initial > 1000 U/l) und Bilirubin-
Werten (30 mg/dl) sowie beginnendem Nierenversagen (Kreati-
nin 1,5 mg/dl, Harnstoff 45 mg/dl). Virale, metabolisch bedingte
oder autoimmune Ursachen des Leberversagens konnten ausge-
schlossen werden. Weder in der Abdomensonographie noch im
Computertomogramm fanden sich morphologische Leberverän-
derungen, insbesondere kein Hinweis auf Pfortaderthrombose,
fokale Läsionen der Leber oder extrahepatische Cholestase. Die
Leberhistologie ergab den Befund ausgedehnter, teils konfluie-
render hepatozellulärer Nekrosen mit intrahepatischer Chole-
stase sowie keinen Anhalt für einen zirrhotischen Umbau.
Therapie und Verlauf: Bei progredienter Enzephalopathie und
intubationspflichtiger respiratorischer Globalinsuffizienz, stei-
genden Bilirubin-Werten und sich stark verschlechternder Le-
bersyntheseleistung musste eine orthotope Lebertransplantati-
on durchgeführt werden.
Folgerungen: Auf Grund der vorliegenden Befunde muss von ei-
nem kausalen Zusammenhang zwischen fulminantem Leberver-
sagen und der Einnahme des Phytotherapeutikums Kava-Kava
ausgegangen werden. Inzwischen sind den deutschen und
schweizerischen Regulierungsbehörden 18 Patienten mit Leber-
schäden durch Kava-Kava angezeigt worden.
Fulminant liver failure after administration of the herbal
antidepressant Kava-Kava
History and clinical findings: A 60 year-old woman was admit-
ted to hospital because of jaundice, fatigue, weight loss over se-
veral months and icteric skin. Because of progressive liver failu-
re, concomitant renal failure and progressive encephalopathy
she was transferred to an intensive care unit.
Investigations: Biochemical tests revealed acute liver failure
with high levels of total and conjugated bilirubin (30 mg/dl) as
well as aspartate aminotransferase (921 IU/l) and alanine amino-
transferase (1350 IU/l) concentrations. Prothrombin time was
less than 10%. Serological tests could rule out viral hepatitis, me-
tabolic or autoimmune causes of liver failure. On abdominal
computed tomography and ultrasonography no pathological
changes were detected. Above all portal vein thrombosis, asci-
tes, focal lesions of the liver and extrahepatic cholestasis could
be excluded. Liver histology showed extensive hepatocellular
necrosis with intrahepatic cholestasis.
Treatment and clinical course: The patient's physical condition
deteriorated. She had to be intubated because of respiratory in-
sufficiency and encephalopathy stage IV. Because of progressive
liver failure under conservative treatment the patient received
an orthotopic liver transplant 11 days after admission.
Conclusions: The exclusion of other causes and the histological
diagnosis made Kava-Kava as the cause of acute liver failure
most likely. This is the 18th case of Kava-Kava induced liver failu-
re reported to the European regulatory authorities.
Kava, die Wurzel der Pfefferpflanze Piper methystikum, erfreut
sich zunehmender Beliebtheit als pflanzliches Heilmittel zur
Behandlung von Depressionen und Angstzuständen. Der Grund
ist vor allem die verbreitete Meinung, dass pflanzliche Heilmit-
tel unbedenklich oder nebenwirkungsfrei seien, was darüber
hinaus mit einer unkritischen Einnahme dieser Medikamente
verbunden ist. Vor allem bei vorbestehenden Lebererkrankun-
gen wird aus diesem Grunde gern auf pflanzliche Präparate zu-
rückgegriffen. Gleichzeitig werden jedoch zunehmend Beden-
ken zur Sicherheit pflanzlicher Heilmittel im Hinblick auf deren
potentielle Hepatotoxizität geäußert. Dabei führen pflanzliche
Hepatotoxine zu völlig neuen Mustern der Leberschädigung
und histologischen Veränderungen (4).
Wir berichten über eine Patientin, bei der es nach Einnahme ei-
nes Kava-Kava-Präparates zum fulminanten Leberversagen mit
der Notwendigkeit einer Lebertransplantation kam.
Kasuistik
Anamnese
Die stationäre Aufnahme der 60-jährigen Patientin erfolgte bei
seit 14 Tagen bestehender Leistungsminderung, Abgeschlagen-
heit, Konzentrationsschwäche und zunehmender Gelbfärbung
der Haut bei dunklem Urin. In der Eigenanamnese erwähnens-
wert war der Zustand nach Lungenembolie mit kardiopulmona-
ler Reanimation vor 11 Jahren, Ovarektomie sowie Cholezystek-
tomie vor 21 Jahren. Seit 8 Jahren litt die Patientin unter einer
depressiven Verstimmung. Diese hat in den letzten Monaten
zugenommen. Zeitgleich war ein Gewichtsverlust von mehre-
ren Kilogramm zu verzeichnen. Die Medikation bei Aufnahme
bestand aus gelegentlicher Einnahme von Etilefrin-HCl und
Piretanid bei vegetativer Dystonie und rezidivierender
Ödemneigung nach Ovarektomie sowie regelmäßige Einnahme
von Kava-Wurzelstockextrakt bei depressiver Verstimmung
(Antares
®
120mg). Letzteres wurde seit einem Jahr in wech-
selnder Dosierung eingenommen. Nach Aussagen der Angehöri-
gen wurde die Dosis bei Verstärkung der depressiven Verstim-
mung eigenmächtig gesteigert.
Kasuistiken
971Kraft u. a.: Fulminantes Leberversagen nach Einnahme des pflanzlichen Antidepressivums Kava-KavaDMW 2001, 126. Jg., Nr. 36
Bei progredienten Cholestase-Parametern sowie initial anstei-
genden Leberenzymen wurde bei Verdacht auf Autoimmunhe-
patitis und fremd- sowie eigenanamnestisch glaubhaft vernein-
tem Alkoholkonsum ex juvantibus eine Therapie mit Solu-De-
cortin 100 mg/d (über 4 Tage) eingeleitet. Bei akutem Nieren-
versagen sowie progredienter Enzephalopathie erfolgte die
Verlegung in unser Zentrum der Maximalversorgung.
Klinischer Aufnahmebefund
Bei Aufnahme zeigte sich eine somnolente Patientin mit Enze-
phalopathie Grad II-III. Die Körpergröße betrug 168 cm, das Kör-
pergewicht 90 kg (BMI 31,8 kg/m²). Die Herztöne waren rein,
rhythmisch, Frequenz 96/min, der Blutdruck betrug 100/50
mm Hg, die rektal gemessene Körpertemperatur war nicht er-
höht. Es bestanden Spontanatmung mit beginnender respirato-
rischer Insuffizienz und foetor hepaticus. Die Reaktion auf An-
sprache war träge, auf Schmerz- und taktile Reize ungerichtet.
Die Reflexe waren regelrecht und seitengleich auslösbar. An der
Haut und den Skleren fand sich ein ausgeprägter Ikterus, an den
Schleimhäuten zeigten sich petechiale Einblutungen, sowie flä-
chenhafte Suffusionen an Armen, Streckseiten der Beine sowie
abdominell. Leberhautzeichen oder portale Umgehungskreisläu-
fe fanden sich nicht, klinisch bestand kein Anhalt für Aszites.
Klinisch-chemische Befunde
Erhöht waren Leberenzyme, Cholestaseparameter sowie Biliru-
bin. Die Lebersyntheseleistung war stark eingeschränkt mit ei-
nem spontanen Quick-Wert von 23 % (INR von 3,0), einer parti-
ellen Thromboplastinzeit von 57 sek., nicht messbarem Anti-
thrombin III sowie einem Fibrinogen-Spiegel von < 80 mg/dl,
Faktor-V-Spiegel 33%, Faktor-VII-Spiegel 7 %. Das Gesamt-Ei-
weiß war mit 5,2 g/dl erniedrigt. Die Pseudocholinesterase
wurde mit 3159 U/l, das Ammoniak mit 104 µg/dl bestimmt. Er-
höht waren auch die Retentionsparameter mit einem Kreatinin
von 1,5 mg/dl und einem Harnstoff-Wert bei 45 mg/dl. Das
Blutbild zeigte eine Leukozytose von 18,77 Tsd./µl sowie eine
Thrombozytenzahl von 98 Tsd./µl. Das C-reaktive Protein lag bei
2 mg/dl, der Laktat-Spiegel betrug 4,4 mmol/l Die Hepatitis-Se-
rologie (Hepatitis A, B und C) sowie die HIV-, Zytomegalievirus,
Epstein-Barr-Virus-, Herpes simplex-Virus- und Varizella-Zo-
ster-Virus-Diagnostik waren negativ. Das Ergebnis der Antimi-
tochondrialen Antikörper sowie Antikörper gegen mikrosoma-
les Antigen der Leber und Nieren war negativ, es bestand kein
Hinweis auf einen α
1
-Antitrypsin-Mangel. Das Kupfer im Serum
sowie der Eisenstoffwechsel waren unauffällig.
Weiterführende Untersuchungen
In der Abdomen-Sonographie sowie im Abdomen-CT fanden
sich keine Hinweise auf fokale Läsionen der Leber, die Leber-
venen waren nicht erweitert. Freie Flüssigkeit war nicht nach-
weisbar. Die extrahepatischen Gallenwege waren unauffällig, es
bestand kein Hinweis auf Pfortaderthrombose oder Splenome-
galie. Die Ösophago-Gastro-Duodenoskopie ergab keinen Hin-
weis auf Ösophagusvarizen. Die Histologie einer durchgeführ-
ten Leberbiopsie (Abb. 1) zeigte ausgedehnte, vorherrschend
zentrolobulär angeordnete, teils konfluierende und bis an die
Periportalfelder heranreichende Nekrosen. Des Weiteren war
eine vor allem perivenulär angeordnete subtotale Leberzellne-
krose mit mäßiger periportaler Entzündungsinfiltration auffäl-
lig. Gefäßverschlüsse bestanden nicht. Es fand sich eine stark
ausgeprägte Cholestase. Hinweise auf eine chronische Leberer-
krankung, eine Hämosiderose oder eine vermehrte Kupferspei-
cherung ergaben sich nicht.
Therapie und Verlauf
Die intensiv-medizinische Betreuung der Patientin mit chronisch
veno-venöser Hämodialyse (CVVH), täglichen Transfusionen,
Substitution der Gerinnungsfaktoren und maschineller Beat-
munghrte zu einer vobergehenden Stabilisierung. Nach 9 Ta-
gen trat eine fulminante Zunahme der Leberinsuffizienz auf, die
sich konservativ nicht mehr stabilisieren ließ (Abb. 2) und zu ei-
ner Intubation der Patientin Anlass gab. Daher wurde die Indika-
tion zur orthotopen Lebertransplantation gestellt, welche 11 Tage
nach Aufnahme der Patientin erfolgreich durchgeführt wurde.
Diskussion
Wir berichten über den Krankheitsverlauf einer Patientin, wel-
che auf Grund einer larvierten Depression mit Kava-Kava-Prä-
paraten behandelt wurde und zuletzt auch höhere Dosen (3-
4 Tbl. tgl., entsprechend 300–400 mg Kavapyrone) eingenom-
men hatte. Im vorliegenden Fall muss die Einnahme von Kava-
Kava als mögliche Ursache des fulminanten Leberversagens an-
gesehen werden.
Die Kavapflanze, Piper methysticum G. Forst, wird im deutsch-
sprachigen Raum unter den Bezeichnungen polynesischer Pfef-
fer, Rauschpfeffer, Kavakavapfeffer oder Kava-Kava geführt.
Kulturformen der Kavapflanze werden auf allen Inseln im Pazi-
fik angebaut und dort als Anxiolytikum eingesetzt (16). Bei der
in der Pflanze enthaltenen Inhaltsstoffe handelt es sich um
ätherische Öle, Flavonoide (hierunter Chalkone und Flavone wie
das Flavokain A), sowie die eigentlich wirksamen Substanzen
Kawain (1-2%), Dihyrokawain 0,6-1%, Methysticin 1,2-2%, Dihy-
dromethysticin 0,5-0,9% sowie Yangonin 1%, die alle in der
Wurzel der Pflanze zu finden sind (7). Die im Handel befindli-
chen Kava-Präparate sind alkoholische Extrakte dieser Wurzel
und somit lipophil. Wasserlösliche Extrakte erwiesen sich in
Tierversuchen als nicht wirksam (8). Die Lipophilität könnte
sich bei hohen Einnahmen als ungünstig erweisen, da somit
eine Speicherung im Fettgewebe und aus diesem Depot eine
Rückverteilung möglich werden. (1,10,11,14).
Pflanzliche Heilmittel erfreuen sich wachsender Beliebtheit. Ur-
sächlich hierfür mögen verschiedene Gründe sein, vor allem
auch die Denkweise, dass pflanzliche Präparate im Gegensatz
Abb. 1 Histologie der Leberbiopsie. Schwere nekrotisierende Hepatitis
mit subtotaler Leberzellnekrose, insbesondere perivenulär, mit mäßig-
gradiger portaler Entzündungsreaktion. Darüber hinaus auch starke,
vorwiegend kanalikuläre Cholestase.
Kasuistiken
972 Kraft u. a.: Fulminantes Leberversagen nach Einnahme des pflanzlichen Antidepressivums Kava-Kava DMW 2001, 126. Jg., Nr. 36
zu synthetisierten Medikamenten häufig als gesundheitlich un-
bedenklich eingestuft werden. Die potentielle Hepatotoxizität
pflanzlicher Präparate ist jedoch bekannt (12). In Asien, Afrika
und Indien, in Gebieten also, in denen der Konsum pflanzlicher
Präparate weit verbreitet ist, ist sehr wohl bekannt, dass Pyrro-
lizidine enthaltende Pflanzen ein hepatotoxisches Potential auf-
weisen (15). Darüber hinaus häufen sich die Berichte über
hapatotoxische Reaktionen nach Einnahme von Phytotherapeu-
tika auch in den westlichen Ländern (2,13). 1998 berichteten
Strahl et al. (13) über eine nekrotisierende Hepatitis im Rahmen
einer Therapie mit Kava-Kava-Präparaten, in deren Verlauf es
jedoch zu einer Spontanremission nach Absetzen der Medikati-
on kam. Bei unserer Patientin zeigte sich nach Absetzen der Me-
dikation ein progredientes Leberversagen, welches zuletzt eine
Lebertransplantation erforderlich machte. Dieser Verlauf deckt
sich mit einem Bericht von Escher et al. (6), in dem über ein
akutes Leberversagen nach Einnahme des Kava-Kava Präparates
mit Lebertransplantation berichtet wurde. Die Symptome tre-
ten im allgemeinen 6–16 Wochen nach Einnahme von 60 mg,
meist 210 mg oder mehr Kava-Kava Präparat auf. Entzündliche
Reaktionen, zum Teil mit Beteiligung von eosinophilen Leuko-
zyten, sowie ein verkürztes Intervall nach Reexposition deuten
auf einen immunallergischen Mechanismus hin (6,13).
Bei allen bisher beschriebenen llen, so auch in unserem, war
eine initiale Erhöhung der Transaminasen zu verzeichnen, wel-
che begleitet war von einer ausgeprägten Cholestase und einem
starken Abfall der Prothrombin-Zeit (< 10 %) als Ausdruck einer
massiven Einschränkung der Lebersyntheseleistung. Die Leber-
histologie zeigte, wie auch in unserem Fall, eine ausgeprägte in-
trahepatische Cholestase der kleinen Gallengänge und Leber-
zellnekrosen mit septaler Ausbreitung. Diese Veränderungen
erinnern histomorphologisch an die Leberschäden, die bei Pyr-
rolizidin-Vergiftung gefunden werden können. Diese sind cha-
rakterisiert durch eine nicht thrombotische Okklusion des Lu-
mens kleiner zentrilobulärer Venen im Sinne einer veno-okklu-
siven Erkrankung der Leber (4,15), in deren Gefolge es zu einem
Untergang von Parenchymzellen kommt (4,9). Ein begleitendes
Agens oder eine Ko-Medikation ist sehr häufig im Zusammen-
hang mit der Kava-Kava-Toxizität zu finden (3,5). Ob in dem
vorliegenden Fall eine Ko-Medikation mit Piretanid als mögli-
cher Kofaktor in der Pathogenese des fulminanten Leberausfall-
komas eine Rolle spielen könnte, ist aus diesem Grunde nicht
sicher auszuschließen.
Fazit
Die hier geschilderte Kasuistik verdeutlicht, dass Phytotherapeu-
tika keineswegs als unbedenkliche Alternativen zu herkömmli-
chen medikamentösen Therapien angesehen werden dürfen. Auf
Grund der Vielzahl unterschiedlicher Inhaltsstoffe, deren Wir-
kung r sich alleine und in der Interaktionufig nicht bekannt
sind, sollten auch bei Pflanzenstoffen ein kritischer Umgang und
eine klare Indikationsstellung gefordert werden.
Literatur
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methysticin constituents protect brain tissue against ischemic drug da-
mage in rodents. Eur. J. Pharmacol. 1992; 215:265-269
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Kava, a herbal remedy for anxiety. BMJ 2001; 322:139
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teln pflanzlichen Ursprungs Z. Gastroenterologie 2001; 39:225-237
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Einnahme pflanzlicher Heilmittel. DMW 1998; 123:1410-1414
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dikamente am Beispiel des Kavawurzelextraktes. Hautarzt 1996;
47:459-461
15 Valla D, Benhamou JP. Drug induced vascular and sinusoidal lesions of
the liver. Clin.Gastroenterol 1988; 2: 481-500
16 Wichtl M. Teedrogen und Phytopharmaka. Wiss. Verlagsgesellschaft,
Stuttgart, 3. Aufl. 1997, 328-330
Korrespondenz: Dr. med. Matthias Kraft
Medizinische Klinik und Poliklinik B
Universitätsklinikum Münster
Albert-Schweitzer-Straße 33
48129 Münster, Germany
Tel.: 0251 83 47661
Fax: 0251 83 47570
E-Mail: kraftm@uni-muenster.de
0
600
1400
U/L
200
1000
1600
26
Tag des stationären Aufenthaltes
400
800
1200
1
4 78910 11
GOT
GPT
GGT
AP
LDH
Verlauf der Cholestase- und Leberfermente
0
60
mg/dl
10
40
70
26
20
30
50
1
4 78910 11
Verlauf der Bilirubinwerte
Abb.2 Cholestaseparameter und Leberfermente im Verlauf des stationären Aufenthaltes. Auf die Verlaufsdarstellung der Gerinnungsparameter
wurde verzichtet, da diese kontinuierlich substitutiert wurden. Deutlich zeigt sich ein terminaler Anstieg der Bilirubin-Werte, der Laktatdehydroge-
nase sowie der alkalischen Phosphatase im Serum. Der Pfeil markiert den Zeitpunkt der Lebertransplantation.
Article
Piper methysticum leaf/root/stem extract is the cosmetic ingredient name for a material derived from the leaves, roots, and stems of the Piper methysticum G. Forster plant, commonly known as kava kava. This and other kava-derived ingredients are used as skin-conditioning agents at concentrations from 0.0001% to 0.1%. The Food and Drug Administration issued a consumer advisory in 2002 expressing concern about liver damage in individuals who have ingested kava products. The available oral toxicity data support the concern about liver damage on ingestion but do not resolve the question, for example, whether these ingredients would be substantially absorbed through the skin. Other data needs are described, including toxicology data for yangonin, methysticin, and kavain, which may be present in kava-derived ingredients. Accordingly, the available data are insufficient to support the safety of these ingredients in cosmetics.
Chapter
This chapter will focus on the psychiatric disorders most often seen in dermatological clinics which may complicate the assessment and treatment of dermatological conditions. Dermatologists are often the initial point of contact for psychocutaneous patients and, as such, the overarching aim for this chapter is to provide a practical overview on how to recognize and talk to patients with depressive, anxiety, and obsessive-compulsive disorders. The sections in this chapter are divided by DSM-based diagnoses. In each section, we first provide an overview of depressive, anxiety, and obsessive-compulsive and related disorders, respectively. We then focus on reviewing the changes introduced in the American Psychiatric Association’s DSM-5 as a means of clarifying how to identify and diagnose these disorders. We also provide a simple guide for the initial treatment of these disorders.
Article
Full-text available
Herb induced liver injury (HILI) and drug induced liver injury (DILI) share the common characteristic of chemical compounds as their causative agents, which were either produced by the plant or synthetic processes. Both, natural and synthetic chemicals are foreign products to the body and need metabolic degradation to be eliminated. During this process, hepatotoxic metabolites may be generated causing liver injury in susceptible patients. There is uncertainty, whether risk factors such as high lipophilicity or high daily and cumulative doses play a pathogenetic role for HILI, as these are under discussion for DILI. It is also often unclear, whether a HILI case has an idiosyncratic or an intrinsic background. Treatment with herbs of Western medicine or traditional Chinese medicine (TCM) rarely causes elevated liver tests (LT). However, HILI can develop to acute liver failure requiring liver transplantation in single cases. HILI is a diagnosis of exclusion, because clinical features of HILI are not specific as they are also found in many other liver diseases unrelated to herbal use. In strikingly increased liver tests signifying severe liver injury, herbal use has to be stopped. To establish HILI as the cause of liver damage, RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) is a useful tool. Diagnostic problems may emerge when alternative causes were not carefully excluded and the correct therapy is withheld. Future strategies should focus on RUCAM based causality assessment in suspected HILI cases and more regulatory efforts to provide all herbal medicines and herbal dietary supplements used as medicine with strict regulatory surveillance, considering them as herbal drugs and ascertaining an appropriate risk benefit balance.
Chapter
Die Entwicklung einer Fülle neuer Wirkstoffe in den letzten Jahrzehnten hat zu einer Zunahme unerwünschter Reaktionen der Leber auf Pharmaka geführt. Wenngleich arzneimittelbedingte Leberschäden insgesamt eher selten vorkommen, sollen doch ca. 2% aller im Krankenhaus auftretenden Ikterusfälle und bis zu 25% der fulminanten Hepatitiden medikamentös induziert sein. Auch pflanzliche Präparate und „natürliche“ Heilkräuter sind potenziell hepatotoxisch. Das breite Spektrum medikamentös-toxischer Läsionen erfordert, derartige Schäden differenzialdiagnostisch immer in Erwägung zu ziehen.
Article
Following reports of liver toxicity, including liver failure, associated with extracts from the Pacific islands plant kava (Piper methysticum), these have been banned from sale as a herbal anxiolytic in many Western countries, to the detriment of Pacific island economies. Pacific Islanders have used kava extensively for centuries, without recognised liver toxicity. However, the population is small, and there has been no systematic evaluation of possible liver damage. For both economic and public health reasons, it is important to determine if kava is inherently hepatotoxic, and what the mechanisms of toxicity are. Such research could lead to safer kava extracts for sale in Western countries, or identification of a subpopulation who should not consume kava.
Article
Kava, the rhizome and roots of Piper methysticum, are one of the most important social pillars of Melanesian societies. They have been used for more than 1000 years in social gatherings for the preparation of beverages with relaxing effects. During the colonial period, extract preparations found their way into Western medicinal systems, with experience especially concerning the treatment of situational anxiety dating back more than 100 years. It therefore came as a surprise when the safety of kava was suddenly questioned based on the observation of a series of case reports of liver toxicity in 1999 and 2000. These case reports ultimately led to a ban of kava products in Europe - a ban that has been contested because of the poor evidence of risks related to kava. Only recently, two German administrative courts decided that the decision of the regulatory authority to ban kava as a measure to ensure consumer safety was inappropriate and even associated with an increased risk due to the higher risk inherent to the therapeutic alternatives. This ruling can be considered as final for at least the German market, as no further appeal has been pursued by the regulatory authorities. However, in order to prevent further misunderstandings, especially in other markets, the current situation calls for a comprehensive presentation of the cardinal facts and misconceptions concerning kava and related drug quality issues.
Article
The liver plays a major role in the metabolism of foreign compounds. Hepatic biotransformation increases the polarity of xenobiotics, thereby increasing their solubility in water and enhancing their biliary and renal excretion. Approximately 2% of all cases of jaundice occurring in the hospital and up to 25% of cases with fulminant hepatitis are ascribed to drug-induced liver injury (DILI). Foreign compounds usually damage the liver by two major mechanisms, either by the hepatotoxic or the idiosyncratic pathway. Depending on the level of ALT and AP elevation and on the ratio of ALT:AP (expressed as a multiple of the upper limit of normal) hepatocellular, cholestatic and mixed patterns of injury may be distinguished. There is no histological alteration specific for DILI.
Article
Hepatotoxicity of herbal remedies: Herbal drugs are widely used and often contain highly active pharmacological compounds. Recently, reports have mounted about hepatotoxicity of herbal remedies which ranges from mild liver enzyme alterations to chronic liver disease and liver failure. Hepatotoxicity of Chinese herbs has been recognized, e.g. during treatment of patients with atopic eczema. However, the toxic compounds remain to be determined. Hepatic veno-occlusive disease may result from pyrrolizidine alkaloids which are contained in numerous plants worldwide. Teucrium chamaedrys, commonly referred to as germander, may cause hepatitis and even liver cirrhosis. Significant hepatotoxicity has also been observed after the ingestion of chaparral. Recently, greater celandine, which is widely used for biliary disorders and dyspepsia, was identified as a cause of cholestatic hepatitis. Hepatotoxic reactions have also been observed after the ingestion of Atractylis gummifera, Callilepsis laureola, Senna, Kavapyrone and Pulegium, The aim of this review is to summarize potentially hepatotoxic herbal remedies, to further elucidate their mechanisms of toxicity and thereby underline the likelihood of plants to be the cause of liver damage.
Article
Anamnese und klinischer Befund: Wegen eines »neuerlichen Schubes einer ätiologisch ungeklärten akuten Hepatitis« wurden zwei Patientinnen im Alter von 39 und 42 Jahren aufgenommen. In der Vorgeschichte beider Patientinnen war vor Monaten erstmals eine akute Hepatitis mit maximalen GPT-Konzentrationen von 796 bzw. 755 U/I aufgetreten. Die Medikamentenanamnese ergab eine jedem Hepatitisschub vorausgehende Einnahme eines pflanzlichen Heilmittels (Kavapyrone bzw. Schöllkraut). Die klinische Untersuchung war bei beiden Patientinnen unauffällig. Untersuchungen: Die Maximalwerte der GPT lagen bei 422 bzw. 350 U/I. Virale, autoimmune oder metabolisch bedingte Ursachen der Hepatitis konnten ausgeschlossen werden, histologisch fand sich jeweils das Bild einer akuten nekrotisierenden Hepatitis. Diagnose, Therapie und Verlauf: Unter dem dringenden Verdacht einer medikamentös-toxischen Hepatitis kam es nach Absetzen der Phytopharmaka zu einer spontanen Normalisierung der Leberwerte. Folgerung: In beiden Fällen muß, auch angesichts der Folgen der Re-Exposition, von einem kausalen Zusammenhang zwischen der Einnahme der pflanzlichen Präparate und dem Auftreten der akuten Hepatitis ausgegangen werden.
Article
The increasing promotion of herbal drugs may lead to allergic problems. A case of systemic contact-type dermatitis after oral administration of kava extract illustrates this special problem. The kava plant is a member of the black pepper family; an intoxicant beverage prepared from the roots of this plant is used ceremonially by many traditional societies of the Southern Pacific. The beverage induces relaxation, enhances a sense of sociability and promotes sleep. These effects are utilized in herbal drugs containing kava, which are sold for insomnia, nervousness and depression. The ichthyosiform kava dermopathy is a well-known side effect of excessive use of kava; in this case report we describe an acute allergic side-effect of kava extract.
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The purpose of the present study was to test whether kava extract and its constituents kawain, dihydrokawain, methysticin, dihydromethysticin and yangonin provide protection against ischemic brain damage. To this end, we used a model of focal cerebral ischemia in mice and rats. Ischemia was induced by microbipolar coagulation of the left middle cerebral artery (MCA). To quantify the size of the lesion in mice, the area of the infarct on the brain surface was assessed planimetrically 48 h after MCA occlusion by transcardial perfusion of carbon black. In the rat model infarct volume was determined 48 h after MCA occlusion by planimetric analysis and subsequent integration of the infarct areas on serial coronal slices. Compounds were administered i.p., except the kava extract, which was administered orally. The effects of the kava extract and its constituents were compared with those produced by the typical anticonvulsant, memantine. The kava extract, methysticin and dihydromethysticin produced effects similar to those of the reference substance memantine. The kava extract (150 mg/kg, 1 h before ischemia) diminished the infarct area (P less than 0.05) in mouse brains and the infarct volume (P less than 0.05) in rat brains. Methysticin, dihydromethysticin (both 10 and 30 mg/kg, 15 min before ischemia) and memantine (20 mg/kg, 30 min before ischemia) significantly reduced the infarct area in mouse brains. All other compounds failed to produce a beneficial effect on the infarct area in mouse brains. In conclusion, the kava extract exhibited neuroprotective activity, which was probably mediated by its constituents methysticin and dihydromethysticin.
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The central nervous activity of the aqueous extract of kava was examined in mice, and compared to the effect of the lipid-soluble extract. The aqueous extract caused a loss of spontaneous activity without loss of muscle tone. No hypnotic effect was seen, but some analgesia was produced. The anticonvulsant effect against strychnine was very slight and there was no evidence of local anesthetic action. There was a slight anti-apomorphine effect and tetrabenazine-induced ptosis was decreased. The lipid-soluble extract (kava resin) also decreased spontaneous motility, together with a marked reduction of motor control. Hypnosis, determined by loss of righting reflex, was produced, analgesia was marked, and a local anesthetic action evident. Kava resin also decreased apomorphine-induced hyperreactivity and partially reversed tetrabenazine-induced ptosis. Kava resin produces a greater range of pharmacological actions than the aqueous extract, and the latter is orally inactive in mice and rats. The pharmacological effects of kava ingestion appear to be due to the activity of the compounds present in the lipid-soluble fraction.
Drugs can induce various vascular and sinusoidal lesions of the liver, in particular hepatic vein thrombosis, veno-occlusive disease, sinusoidal dilatation, peliosis hepatis, hepatoportal sclerosis and angiosarcoma. None of these lesions is specific of drug-induced injury and all of them can be determined by causes other than drugs. However, for one of these lesions, veno-occlusive disease, chemotherapy (and/or irradiation) represents the main aetiology.
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Use and availability of alternative healthcare products have revived in the last few years. The prevalence of supplement use in the United States is largely unknown but is thought to be widespread. In this article, four of the common substances used to treat emotional problems are reviewed. The plant or substance description, clinical indications, evidence of therapeutic efficacy, mechanisms of therapeutic actions, dosages and regimens, different commercially available preparations, and adverse effects and toxicities are described for melatonin, St John's wort, valerian, and kava-kava. That a product is "natural" does not mean that it is either safe or effective. Many supplements are potent drugs that lack sufficient data on safety, dose-response relationships, drug interactions, and purity.