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Metadona en el tratamiento del dolor por cáncer: Experiencia del Hospital Los Montalvos, Salamanca

Authors:

Abstract

Objective: To show the experience in the use of methadone in a Palliative Care Unit. Material and methods: The study was carried out by means of a descriptive retrospective analysis of the medical records of terminally ill oncological patients who had been treated at the Regional Center of Palliative Care and Pain Treatment in the Hospital Los Montalvos, in the city of Salamanca, between January 2000 and June 2002. The records of the patients who had been treated with methadone after a change of opioid were selected for the study and were divided into two groups for an independent analysis: a) patients with neuropathic pain without good control; and b) patients with neurotoxicity induced by opioids (NIO). Results: 27 cases of change of opioid to methadone were found: 9 because neuropathic pain not properly controlled, and 18 instances of neurotoxicity induced by opioids. The change of opioid had been performed over three days in 9 of the cases. In 18 patients the change to methadone was carried out in 1 day choosing the equianalgesic dose of methadone with the previous opioid. The rotation index to methadone in our Palliative Care Unit was 8.5%. After the change, close attention to the patients allowed for a suitable adjustment and stabilization of the methadone dose over an average of 3 to 6 days. For the patients with neuropathic pain, the median of the daily dose of methadone at the time of the change was 24 mg (range 10-75). The patients continued with methadone for a median of 50 days (range 28- 210). All the patients underwent a considerable pain relief pain: from 8/10 in verbal numerical scale before the change to 4/10 after the change. In NIO patients, morphine was the opioid for 12 of them and transdermic fentanyl was the one for the other 6. The median of the previous doses expressed as daily oral morphine-equivalent doses were 180 mg/day (range 60-974). The initial dose of methadone (median) was 20 mg/day (range 15-75). The change allowed for the disappearance of the NIO in 14 of the patients. For all the patients, the median intensity of pain was lower or remained the same as with the previous analgesic. Conclusion: The possibility of switch to methadone when the pain of a cancer patient cannot be suitably controlled with other opioids should be considered, especially in the cases in which there is a clear neuropathic component or syndrome of toxicity induced by opioids. Palliative Care teams should cautiously begin developing experience regarding the change of opioid, and particularly in the use of methadone.
157
37
C. CENTENO, R. SÁNCHEZ, F. VARA
Centro Regional de Cuidados Paliativos y Tratamiento del Dolor. Hospital Los Montalvos. Salamanca
Metadona en el tratamiento del dolor por cáncer:
experiencia del Hospital Los Montalvos, Salamanca
[1134-248X (2004) 11: 3; pp. 157] MED PAL (MADRID)
M
EDICINA PALIATIVA Vol. 11: N.º 3; 157-163, 2004
Copyright © 2004
A
RÁN EDICIONES, S.L.
RESUMEN
Objetivo: Presentar la experiencia sobre el uso de la metadona en una
Unidad de Cuidados Paliativos.
Material y métodos: Se realizó un estudio retrospectivo descriptivo de las
historias clínicas de todos los pacientes oncológicos terminales tratados con
metadona tras cambio de opioide, ingresados en el Centro Regional de Cuida-
dos Paliativos y Tratamiento del Dolor del Hospital Los Montalvos, Salamanca,
entre enero de 2000 y junio de 2002. Los casos detectados se dividieron en dos
grupos para su análisis independiente: a) pacientes con dolor neuropático mal
controlado; y b) pacientes con neurotoxicidad inducida por opioides (NIO).
Resultados: Se encontraron 27 casos de cambio de opioide a metadona,
nueve por dolor neuropático mal controlado y 18 por NIO. El cambio de
opioide se realizó a lo largo de tres días en 9 casos. En el resto (18 enfermos)
se cambió a metadona en un solo día eligiendo la dosis equianalgésica de
metadona según la dosis previa del primer opioide. Tras el cambio, la vigilan-
cia atenta de los pacientes permitió ajustar y estabilizar la dosis de metadona
en 3-6 días de media. El índice de rotación a metadona en la Unidad fue del
8,5%. En la serie de pacientes con dolor neuropático la mediana de las dosis
diarias de metadona en el momento del cambio fue de 24 mg (rango 10-75).
Los pacientes continuaron con metadona una mediana de 50 días (rango 28-
210). Todos los pacientes experimentaron un importante alivio de su dolor:
desde 8/10 antes del cambio a 4/10 con metadona. En la serie de pacientes
con NIO, el opioide previo fue morfina en 12 enfermos y fentanilo transdér-
mico en 6 casos. Las dosis medias previas expresadas en dosis equivalente de
morfina oral diaria fueron 180 mg/día (rango 60-974). La dosis inicial
(mediana) de metadona fue 20 mg (15-75). Con el cambio se resolvió el cua-
dro de NIO en 14 enfermos. En todos los pacientes la intensidad media de
dolor descendió o se mantuvo igual que con el analgésico previo.
Conclusión: Debería considerarse la posibilidad de realizar un cambio
de opioide en pacientes en los que no se alcanza un equilibrio favorable
entre analgesia y efectos indeseables. El cambio a la metadona es una alter-
nativa que ha resultado eficaz en casos en los que existía un claro compo-
nente neuropático o síndrome de neurotoxicidad inducida por opioides, en
pacientes hospitalizados en una Unidad de Cuidados Paliativos.
Los equipos de Cuidados Paliativos deberían ir desarrollando una pru-
dente experiencia con el cambio de tipo de opioide y particularmente con
el uso de metadona.
Med Pal 2004; Vol. 11, pp. 157-163
PALABRAS CLAVE:
Cuidados Paliativos. Metadona. Rotación opioide. Dolor neuropático.
Neurotoxicidad opioide.
ABSTRACT
Objective: To show the experience in the use of methadone in a Pallia-
tive Care Unit.
Material and methods: The study was carried out by means of a
descriptive retrospective analysis of the medical records of terminally ill
oncological patients who had been treated at the Regional Center of Pal-
liative Care and Pain Treatment in the Hospital Los Montalvos, in the city
of Salamanca, between January 2000 and June 2002. The records of the
patients who had been treated with methadone after a change of opioid
were selected for the study and were divided into two groups for an inde-
pendent analysis: a) patients with neuropathic pain without good control;
and b) patients with neurotoxicity induced by opioids (NIO).
Results: 27 cases of change of opioid to methadone were found: 9
because neuropathic pain not properly controlled, and 18 instances of neu-
rotoxicity induced by opioids. The change of opioid had been performed
over three days in 9 of the cases. In 18 patients the change to methadone
was carried out in 1 day choosing the equianalgesic dose of methadone with
the previous opioid. The rotation index to methadone in our Palliative Care
Unit was 8.5%. After the change, close attention to the patients allowed for a
suitable adjustment and stabilization of the methadone dose over an aver-
age of 3 to 6 days. For the patients with neuropathic pain, the median of the
daily dose of methadone at the time of the change was 24 mg (range 10-75).
The patients continued with methadone for a median of 50 days (range 28-
210). All the patients underwent a considerable pain relief pain: from 8/10 in
verbal numerical scale before the change to 4/10 after the change. In NIO
patients, morphine was the opioid for 12 of them and transdermic fentanyl
was the one for the other 6. The median of the previous doses expressed as
daily oral morphine-equivalent doses were 180 mg/day (range 60-974). The
initial dose of methadone (median) was 20 mg/day (range 15-75). The
change allowed for the disappearance of the NIO in 14 of the patients. For
all the patients, the median intensity of pain was lower or remained the
same as with the previous analgesic.
Conclusion: The possibility of switch to methadone when the pain of a
cancer patient cannot be suitably controlled with other opioids should be
considered, especially in the cases in which there is a clear neuropathic
component or syndrome of toxicity induced by opioids.
Palliative Care teams should cautiously begin developing experience
regarding the change of opioid, and particularly in the use of methadone.
KEY WORDS:
Palliative Care. Methadone. Opioid rotation. Neuropathic pain. Opioid
neurotoxicity.
Recibido: 21-04-04.
Aceptado: 03-05-04.
C. CENTENO ET AL. MEDICINA PALIATIVA
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INTRODUCCIÓN
L
a metadona es un opioide sintético desarrollado hace
unos 40 años. Presenta una serie de ventajas potenciales
que incluyen bajo coste, falta de metabolitos activos
conocidos que se acumulen en insuficiencia renal (1), una
vida media larga, alta liposolubilidad, y una excelente absor-
ción por vía oral y rectal. Otra mejora de la metadona es que
además de ser un potente agonista mu opioide, responsable
principal de la respuesta analgésica, se comporta como anta-
gonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Los ami-
noácidos excitadores como el NMDA se han relacionado con
el desarrollo de dolor neuropático y la tolerancia opioide
(2,3). Además la metadona presenta también actividad en el
receptor opioide delta y posiblemente evita la recaptación de
monoaminas en el tronco cerebral (5-hidroxitriptamina y
noradrenalina que actúan a nivel de los tractos descendentes
de la sustancia gris periacueductal), produciendo un efecto
similar a los antidepresivos tricíclicos (4).
La metadona tiene el inconveniente de presentar una
farmacocinética impredecible con gran variabilidad interin-
dividual y, cuando se administra de manera reiterada, tam-
bién dentro del mismo sujeto. Su biodisponibilidad oral está
en torno al 80% (41-99% según publicaciones). Tras alcan-
zar la circulación general tiene una fase de distribución
rápida (vida media 2-3 h) seguida de una fase de eliminación
lenta (15-60 h) (5). A diferencia de la morfina, la metadona
es metabolizada por el citocromo p-450 lo que supone gran
cantidad de interacciones medicamentosas (antidepresivos
tricíclicos, antirretrovirales, ISRS, antiepilépticos, neuro-
lépticos, benzodiacepinas, etc.) (6). Por estos motivos, entre
otros, y por su estigmatización como opioide de riesgo hace
años, se ha utilizado tradicionalmente menos en el trata-
miento del dolor por cáncer (7-9).
Un ensayo reciente comparó metadona frente a morfina
en primera línea de analgesia (10). Según este trabajo la
metadona no aporta mayor eficacia analgésica ni mejor tole-
rabilidad que la morfina, valorando estos efectos a las cuatro
semanas de iniciar el tratamiento opioide. Sin embargo la
metadona sí ha demostrado utilidad en el tratamiento del
dolor por cáncer como segunda línea de tratamiento tras
sustitución o cambio del opioide previo (11). La rotación de
opioide, como se denominó inicialmente, resulta especial-
mente ventajosa en los casos en los hay un disbalance negati-
vo entre eficacia analgésica y toxicidad (12), es decir, con
dolor mal controlado o ante efectos indeseables.
El cambio o sustitución de un opioide a otro presenta el
problema de conocer previamente cuál es la dosis equianal-
gésica de ambos. En el ensayo clínico inicial que comparó
la potencia analgésica de morfina y metadona (13) se apun-
taba como potencia equianalgésica la relación 1:1. Trabajos
más recientes sobre rotación de opioides demuestran que
se necesitan dosis de metadona inferiores a las de otros
opioides y que la razón equianalgésica depende, en gran
medida, de la exposición previa a otros opioides (14-18).
Esta mayor potencia de la metadona al cambiar desde otro
opioide se ha denominado tolerancia cruzada incompleta y
se ha relacionado con tres mecanismos: la metadona esti-
mula los receptores opioides de una forma más efectiva que
otros agonistas; la metadona no produce en su metabolis
-
mo antagonistas excitadores que sí están presentes en otros
opioides; tiene acción analgésica especial (efecto opioide
propio y efecto no opioide) y por ello controla el dolor que
no responde a otros agonistas mu como fentanilo, hidro
-
morfina y oxicodona.
En la práctica clínica existen diferentes procedimientos
experimentados para introducir metadona después de
haber utilizado otros opioides y soslayar el problema de la
equianalgesia variable. En la Unidad de Cuidados Paliativos
de Edmonton, Canadá, se desarrolló un primer procedi-
miento de rotación (19,20). La dosis final de metadona en
este centro se calcula según un ratio fijo metadona:morfina
de 10:1 y se administra siempre en tres tomas a intervalos
fijos de 8 horas, permitiendo dosis de rescate si se precisa.
Se considera una reducción de dosis del 25-30% por tole-
rancia cruzada incompleta. El cambio se realiza secuencial-
mente a lo largo de tres días, en los que la dosis de metado-
na se va incrementando un tercio cada día mientras se va
retirando la morfina también paulatinamente. Este
cambio
lento permite ir ajustando la dosis según la respuesta anal-
gésica o la aparición de efectos indeseables.
Otros trabajos se han realizado en países donde los
pacientes presentan, por lo general, dosis más bajas de expo-
sición previa a opioides que en Canadá. Ripamonti y cols.
(18) encontraron experimentalmente diferentes ratios
equianalgésicos según la dosis previa de morfina que se
estuviera empleando. Estos autores italianos documentaron
medias equianalgésicas de 3,7:1 en pacientes con dosis < 90
mg de morfina/día, 7,75:1 en los que recibían dosis de 90 a
300 mg/día y 12,25:1 cuando la dosis diaria previa de morfina
fue > 300 mg. Con este procedimiento se puede desarrollar
un cambio rápido de un opioide a otro se puede realizar de
forma relativamente segura en un solo día. Otros autores han
propuesto modos diferentes de realizar la rotación opioide
(21,22).
Mantener un enfermo con régimen de metadona, en su
casa o en el hospital, no entraña más dificultad que con
cualquier otros opioide ya que los efectos secundarios con
metadona son similares a otros opioides y también, en gene-
ral, las pautas de ajustes de dosis. Sin embargo, la rotación
opioide tradicionalmente se había venido aconsejado res-
tringirla a un régimen de hospitalización que permitiera la
observación atenta del enfermo en los primeros días del
cambio (23). Estudios recientes aportan experiencia de cam-
bios a metadona en pacientes ambulatorios (8,12,24,25). En
cualquier caso, más que un entorno u otro, es siempre
aconsejable que la rotación se realice por profesionales que
hayan desarrollado de modo prudente una experiencia en el
cambio de un opioide a otro.
El objetivo de este trabajo es presentar la experiencia
del Centro Regional de Cuidados Paliativos y Tratamiento
del Dolor del Hospital Los Montalvos, Salamanca, con el
uso de metadona en dolor por cáncer, en los dos primeros
años y medio de funcionamiento de su Unidad de Cuidados
Paliativos.
MATERIAL Y MÉTODO
Se realizó un estudio retrospectivo descriptivo las histo-
rias clínicas de todos los pacientes oncológicos terminales
tratados con metadona tras cambio de opioide y que estu
-
vieron ingresados en el Centro Regional de Cuidados Palia
-
tivos y Tratamiento del Dolor del Hospital Los Montalvos,
Salamanca, entre enero de 2000 y junio de 2002. Los casos
detectados se dividieron en dos grupos para su análisis
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Vol. 11 • Núm 3 METADONA EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR POR CÁNCER: EXPERIENCIA DEL HOSPITAL LOS MONTALVOS, SALAMANCA
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independiente: a) pacientes con dolor neuropático mal con
-
trolado y/o toxicidad; y b) pacientes con dolor de mecanis
-
mo no predominantemente neuropático mal controlado y/o
neurotoxicidad inducida por opioides. Se consideró neuro
-
toxicidad sólo en el caso de que fuera dosis limitante (p. ej.
sedación severa, alucinaciones, fallo cognitivo, hiperalgesia
o alodinia) y la situación aconsejara no incrementar el
opioide previo. Se excluyeron los pacientes que fallecieron
en las días siguientes al cambio de opioide sin poder reali-
zarse una valoración de su efecto.
En una ficha preparada al efecto se recogieron las
siguientes variables: edad, sexo, indicación del cambio de
opioide, método de sustitución utilizado (1, 2 ó 3 días),
opioide previo utilizado y dosis previa, dosis inicial de
metadona, dosis de estabilización de metadona (tres días
con la misma dosis pautada sin cambios y menos de tres
rescates al día), vía de administración, pauta horaria, con-
trol del dolor según Escala Verbal Numérica (EVN) antes y
después del cambio, efectos secundarios durante el cambio
y la evaluación del beneficio global de la rotación por parte
del investigador (0-3: ningún beneficio, máximo beneficio)
de acuerdo con la evolución del paciente y los datos refleja-
dos en la historia clínica. Con el fin de poder comparar
resultados se calcularon las dosis de opioide previo como
dosis equivalentes de morfina oral diaria (considerando
morfina subcutánea 2,5 veces más potente que morfina
oral y 25
µg/h de fentanilo en parche transdérmico equiva-
lentes a 60 mg de morfina oral diaria).
Al comienzo de trabajo de nuestra Unidad se realizaba el
cambio de opioide lento siguiendo las pautas del grupo de
Edmonton de acuerdo con la experiencia adquirida con ese
grupo. Posteriormente, al desarrollar experiencia propia,
hemos seguido fundamentalmente el cambio de opioide
rápido siguiendo las dosis equianalgésicas de Ripamonti y
cols. (Tabla I). Esporádicamente se realizan cambios lentos
en pacientes con exposición previa a dosis muy altas de
opioide. En cualquier caso la dosis de metadona resultante se
administra siempre cada 8 ó 12 horas. Cuando el cambio se
realiza desde fentanilo transdérmico no se administra la pri-
mera dosis de metadona hasta pasado un intervalo de 10-15
horas. Para el dolor episódico se permite como medicación
de rescate la administración del 10% de la dosis total diaria.
RESULTADOS
En los 30 meses revisados se registraron en la Unidad de
Cuidados Paliativos 357 ingresos diferentes. Se encontra
-
ron 27 casos de cambio de opioide a metadona, nueve de
dolor neuropático mal controlado y 18 por neurotoxicidad
inducida por opioides. El índice de rotación a metadona en
la Unidad fue del 8,5%, estimando un 10% de reingresos.
La rotación se realizó de modo lento en 9 casos siguiendo las
pautas del grupo de Edmonton a lo largo de tres días. En los
casos restantes la sustitución se hizo de modo rápido ya descrito.
ROTACIÓN OPIOIDE POR DOLOR NEUROPÁTICO
Nueve pacientes con dolor neuropático no controlado y
que previamente estaban en tratamiento con otros opioi-
des, fueron cambiados a metadona. Los datos principales se
presentan en la tabla II. Fueron cinco mujeres y cuatro
varones, con edad media de 64 años (rango 32-79).
Cinco pacientes presentaban dolor pélvico con probable
afectación del plexo presacro por adenocarcinoma de recto
(2), canal anal (2), o vulva (1). Dos enfermas presentaban
dolor por compresión medular o radicular por metástasis
óseas de neo de mama. Un paciente presentaba dolor neurál-
gico por carcinoma epidermoide de amígdala, y el último
dolor celíaco por extensión local de carcinoma de páncreas.
La intensidad de dolor medida en EVN fue de 8 (mediana).
Casi todos los pacientes tenían dolor superior a 6/10, dos
pacientes refirieron su dolor como el más intenso posible.
Tres pacientes estaban tratados con parches de fentani-
lo transdérmico y seis con morfina. Las dosis equivalente
de morfina oral en el grupo (mediana) fue 180 mg (rango
60-1217). Según dosis previas: un paciente estaba con
menos de 90 mg/día, cuatro con dosis 90-300 mg/día y cua-
tro con dosis diaria > 300 mg.
Se practicó rotación en tres días en tres pacientes: uno
de los tres enfermos tenía dosis de 974 mg/día de morfina
oral, otros dos menos de 350. En el resto de los pacientes (6
casos) se realizó rotación en un sólo día: las dosis previas se
situaban entre 60 y 450 mg de equivalente de morfina
oral/día.
TABLA I
TABLAS EQUIANALGÉSICAS MORFINA/METADONA SEGÚN EXPOSICIÓN PREVIA A MORFINA (*)
Morfina
Razón Metadona
Rango de dosis del
Equivalencia analgésica
Dosis equivalente diaria de
opioide previo (expresada metadona (pautar un tercio
como dosis equivalente cada 8 horas)
de morfina oral diaria)
30-90 mg de morfina oral/día 4 mg de morfina: 1 mg de metadona Metadona 7,5-22 mg/día
90-300 mg de morfina oral/día 8 mg de morfina: 1 mg de metadona Metadona 11-37 mg/día
Más de 300 mg de 12 mg de morfina: 1 mg de metadona Metadona 25 mg/día en adelante
morfina oral/día
(*) Ver: Ripamonti C y cols. J Clin Oncol 1998; 16: 3216-21.
C. CENTENO ET AL. MEDICINA PALIATIVA
160
40
Las ratios equianalgésicas iniciales entre morfina oral y
metadona oscilaron entre 5,3:1 y 13,3:1 según las dosis pre
-
vias (Fig. 1), con medias por grupos de dosis de morfina
oral en mg/día: 4 en < 90, 7,4 en 90-300 y 10,4 en > 300.
Con dosis de metadona estabilizada la ratio equianalgésica
obtenida amplió su horquilla a 2,7-16,2 pero con medias
por grupo menores (4; 4,15; 9,47 respectivamente).
A pesar de hacer la sustitución en la mayoría de los
casos en un solo día, fueron necesarios casi 7 días de media
(rango 1-13 y mediana 5) para alcanzar con la metadona la
dosis de estabilización. Esto ocurrió así en los tres casos de
rotación secuencial como en los que se hizo en un solo día.
La media de las dosis diarias de metadona al inicio de la
rotación fue 31,6 mg (rango 10-75) con mediana 24 mg.
Con dosis estabilizada mediana, 30 mg (rango 15-20). Las
dosis finales de metadona para la serie fueron también de
30 mg, mediana (rango 7,5-60). Sólo en un paciente fue
preciso aumentar las dosis de metadona de 30 a 45 mg al
final del tratamiento. En tres pacientes fue posible mante-
ner la dosis sin incrementos y en 5 las dosis al final del
periodo de observación fueron menores que las dosis de
estabilización inicial.
Los pacientes continuaron con metadona para control
de su cuadro doloroso una mediana de 50 días (rango 28-
210), en cinco casos hasta el exitus, una enferma continua-
ba en tratamiento en el momento del cierre del estudio y
otro caso fue perdido en el seguimiento tras 60 días de tra-
tamiento. Un solo paciente fue cambiado de opioide por
presentar síntomas de neurotoxicidad.
Se valoró el alivio del dolor al alcanzar la dosis de esta-
bilización. Todos los pacientes experimentaron un impor-
tante alivio de su dolor: desde un EVN de dolor (mediana)
antes del cambio de 8/10 a 4/10, y con un porcentaje de
mejoría calculado sobre el nivel de dolor previo del 50%
(rango 25-66%). El beneficio global del cambio de opioide
evaluado por el investigador, en escala de 4 ítems, fue: gran
TABLA II
USO DE METADONA TRAS CAMBIO DE OPIOIDE POR DOLOR NEUROPÁTICO MAL CONTROLADO
Paciente Antes del cambio Cambio a Metadona Periodo después del cambio
Tumor Síndrome Opioide Dosis Dolor Tipo Metadona, Dolor % Días con Metadona, Situación
neuropático previo, equivalente (EVN
2
) de dosis (EVN
2
) mejoría
3
metadona dosis al fin del
dosis de morfina cambio estable diaria estudio
diaria oral
1
diaria
1 Mama Compresión Fentanilo 120 8 Rápido 30 4 50 210 30 Continua
medular 50 TTS
2 Ano Dolor Morfina, 320 8 Rápido 120 4 50 180 60
Exitus
perineal 320 mg v.o.
3 Recto Plexopatía Fentanilo, 120 10 Rápido 22,5 4 60 180 7,5
Exitus
lumbosacra 50 TTS
4 Recto Plexopatía Morfina, 120 8 Rápido 30 6 25 107 30 Toxicidad
lumbosacra 48 mg, s.c. en últimos días
5 Páncreas Dolor retro- Morfina 320 6 Lento 30 4 33 50 45 Exitus
peritoneal 320, p.o.
6 Cabeza Neuralgia Morfina 180 4 Lento 35 2 50 35 35 Exitus
y cuello del trigémino 72, s.c.
7 Mama Compresión Morfina 450 10 Rápido 54 4 60 31 30 Exitus
medular 450, p.o.
8 Vulva Dolor Fentanilo, 60 6 Rápido 15 2 66 28 15 Exitus
perineal 25 mg TTS
9 Ano Plexopatía Morfina 1217 6 Lento 60 4 33 28 30 Toxicidad
sacra 487 mg, s.c. en últimos días
Mediana 180 8 30 4 50 50 30
(1) Dosis equivalente de morfina oral diaria. Se han usado las siguientes equivalencias: 1 mg morfina s.c. equivale a 2,5 mg morfina v.o.; un par-
che de fentanilo de 25 mcg/h equivale a 60 mg morfina v.o./día. (2) EVN: dolor evaluado con escala verbal numérica. (3) El porcentaje de mejo-
ría se calculó del siguiente modo: [1-(VNE inicial/ VNE final)]x100.
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Vol. 11 • Núm 3 METADONA EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR POR CÁNCER: EXPERIENCIA DEL HOSPITAL LOS MONTALVOS, SALAMANCA
41
beneficio en 7 casos, importante 1 paciente, moderado
beneficio 1 paciente.
ROTACIÓN OPIOIDE A METADONA POR
NEUROTOXICIDAD INDUCIDA POR OPIOIDES (NIO)
Durante el periodo del estudio se han tratado 18 pacien-
tes por neurotoxicidad inducida por opioides (NIO) reali-
zando rotación a metadona (Tabla III), de los cuales 12 eran
varones y 6 mujeres, con una edad media de 64 años (32-
76). Todos ellos presentaban estadios avanzados de neopla-
sias de ano (1), esófago (3), hematológica (1), gástrico (1),
páncreas (2), próstata (3), cérvix (1), vesical (2), mama (1),
pulmón (1) y de glioblastoma.
El opioide previo fue morfina (12 casos) o fentanilo trans-
dérmico (6 casos). Las dosis equivalentes de morfina oral dia-
ria (mediana) 180 mg/día (60-974). En 5 de los pacientes la
dosis equivalente de morfina fue superior a 300 mg. Se reali-
zó rotación de opioide en 1 día (12 casos) o en 3 días (6 casos).
TABLA III
ROTACIÓN OPIOIDE POR SÍNTOMAS DE NEUROTOXICIDAD (NIO)
Paciente Antes del cambio Cambio a metadona Tiempo tras el cambio
Tipo de Opioide Dosis Dolor Tipo Metadona, Metadona, Control Días Dolor Días de Causa del Beneficio
tumor previo, equivalente (EVN
2
) de cambio dosis dosis de NIO hasta (EVN
2
) seguimiento fin de valorado
dosis de morfina (días) inicial estabilizada control tratamiento por
diaria oral
1
NIO investigador
1 Ano Morfina 974 4 3 75 60 4 2 28 Últimos días Máximo
2 Leucemia Fentanilo 300 0 1 15 15 3 0 5 Exitus Importante
MC
3 Gástrico Morfina 60 4 1 15 15 3 4 20 Exitus Importante
4 Esófago Morfina 60 8 1 15 15 7 4 15 Exitus Importante
5 Páncreas Fentanilo 480 8 3 60 60 2 4 55 Toxicidad Máximo
6 Páncreas Morfina 320 6 3 24 30 15 4 50 Exitus Moderado
7 Próstata Morfina 240 8 3 15 30 5 4 9 Exitus Máximo
8
Próstata
Morfina 120 4 1 20 16 3 0 23
Exitus Máximo
9 Próstata Morfina 80 6 1 15 15 8 0 60 Toxicidad Máximo
10 Cérvix Fentanilo 200 6 1 24 24 2 4 35 Últimos días Máximo
11
Vesical
Morfina
140
6
1 18 18 4 4 13 Continua Importante
12 Esófago Fentanilo 120 6 1 15 15 5 4 25 Últimos días Importante
13 Vesical Morfina 180 10 1 15 30 3 6 Continua Importante
14 Mama Fentanilo 580 8 3 45 20 2 6 23 Toxicidad Importante
15 Glioblas- Morfina 120 6 3 24 18 NO - 0 110 No dolor Ninguno
toma
16
Pulmón Morfina 132 6 1 30 30 NO - 6 4
Exitus Ninguno
17
Pulmón
Morfina 180 0 1 22,5 22,5 NO - 0 1 Toxicidad Ninguno
18 Pulmón Fentanilo 280 6 1 20 4 NO - 4 13 Mal control Ninguno
Mediana
-
80
6 - 20 19 - 3,5 4 23 - -
(1) Dosis equivalente de morfina oral diaria. Se han usado las siguientes equivalencias: 1 mg morfina s.c. equivale a 2,5 mg morfina v.o.; un par-
che de fentanilo de 25 mcg/h equivale a 60 mg morfina v.o./día. (2) EVN: dolor evaluado con escala verbal numérica
0 200 400 600 800 1000 1200
0
2
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18
Ratio mor
fina/metadona
Dosis previa de morfina (mg/día)
Ratio inicial
Ratio con dosis estabilizada
Lineal (ratio inicial)
Lineal (ratio con dosis
estabilizada)
Fig. 1. Rotación por dolor neuropático: dosis equianalgésica mor-
fina/ metadona inicial y tras estabilización.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Bibliografía
C. CENTENO ET AL. MEDICINA PALIATIVA
162
42
La dosis inicial (mediana) de metadona fue 20 mg (15-75). La
dosis estabilizada 19 mg (4-60).
No se consiguió control de NIO en 4 enfermos de los 18.
En un caso se suspendió metadona por depresión respirato
-
ria, otro paciente se deterioró rápidamente al cuarto día del
cambio. En otro no se obtuvo beneficio tras 13 días con
metadona y se suspendió después de ir reduciendo dosis
hasta estar con 4 mg/día. El último caso corresponde al
paciente con glioblastoma que no recuperó la capacidad de
comunicación. En el resto el tiempo medio hasta control
de la NIO fue de 3,5 días.
Se valoró el control del dolor observándose que en la
totalidad de los casos la intensidad medida en Escala Verbal
Numérica (EVA) descendió o se mantuvo igual con respecto
al analgésico previo. Los 2 casos sin mejoría analgésica se
encuentran entre los que no se controló la neurotoxicidad.
Globalmente se pasó de una EVN antes del cambio de 6
(mediana) a una con dosis con control de NIO de 4/10.
La causa del cese del tratamiento con metadona fue el
exitus o la situación de últimas horas en 10 enfermos y la
toxicidad en 4 pacientes. El resto siguió como media 23
días: hubo un caso de exacerbación del dolor al cabo de
tiempo; en otro se suspendió por ceder el dolor tras 110
días de tratamiento; en uno se perdió la evolución tras ser
alta a domicilio y el último continuaba en tratamiento en el
día del cierre del estudio.
Las ratios morfina/metadona iniciales más altas (Fig. 2)
se correspondieron generalmente a las mayores dosis de
opioide previo, coincidiendo los más bajos con las menores
dosis de partida. Las ratios equianalgésicas iniciales entre
morfina oral y metadona oscilaron entre 4:1 y 20:1 según
las dosis previas, con medias por grupos de dosis de morfi-
na oral en mg/día: 4,4 en < 90; 9 en 90-300 y 13,3 en > 300.
Con dosis de metadona estabilizada la ratio equianalgésica
obtenida amplió su horquilla a 4-29 con medias por grupos:
4; 7,1 y 16,7 respectivamente (descartando el caso extremo
con ratio 70:1). De los 6 pacientes con fentanilo previo tan
sólo en 2 hubo que corregir la dosis de metadona adminis-
trada para conseguir control de la NIO, y en ambos a la baja
de forma considerable (ratio 12,9:1 29:1 y 14:1 70:1).
DISCUSIÓN
El índice de rotaciones a metadona de nuestra Unidad
resulta apropiado para un centro al que son referidos
pacientes complejos. Será particularmente interesante
estudiar cómo varía en un futuro en función de la aparición
de nuevos opioides en nuestro mercado. El procedimiento
de rotación rápida que ahora utilizamos casi siempre en la
Unidad ha simplificado la práctica de cambio de opioide. Su
empleo muestra la capacidad de incorporar otras experien-
cias clínicas novedosas en nuestro equipo.
En nuestro estudio retrospectivo el cambio a metadona
tanto por neurotoxicidad como por dolor neuropático mal
controlado, resultó beneficioso para la gran mayoría de los
pacientes en los que se practicó. En el caso de NIO el bene-
ficio consiste principalmente en la solución de la toxicidad
pero también se aprecia mejoría en el nivel de analgesia del
enfermo. En el grupo de dolor neuropático el beneficio
consiste en un alivio del nivel medio de dolor del 50%. Este
beneficio del cambio de opioide se aprecia en ocasiones des-
de el primer día pero por lo general se requieren varios días
con metadona para observar el máximo beneficio y ajustar
las dosis de metadona (4 días en NIO, 7 en dolor neuropáti-
co).
Los resultados resultan más alentadores en el caso de
cambio por dolor neuropático. El cambio en pacientes con
neurotoxicidad se realiza en circunstancias de mayor dete-
rioro clínico (a veces en situación de dolor-confusión) y
posiblemente también con enfermedad más avanzada. A
pesar de ello 14 de 18 pacientes mejoraron su NIO al cam-
biar a metadona. En los casos de NIO previa es posible que
desarrollen más fácilmente nuevos episodios de NIO con el
nuevo opioide, a veces se presenta como
delirium en situa-
ción de últimos días. En estos casos es fácil que se pierda la
vía oral y haya que cambiar de opioide. No es infrecuente
que en situación de últimos días sea posible suspender la
metadona manteniéndose un buen control analgésico. La
capacidad de acumulación de metadona en el tejido graso
permite que se libere el opioide desde este reservorio natu-
ral sin necesitar nuevos aportes. En situaciones más pro-
longadas la metadona vía subcutánea puede ser también
una alternativa válida (26).
Nuestro trabajo coincide con las observaciones previas
de otros autores que indicaron que las dosis equianalgési-
cas morfina:metadona son variables y dependientes de la
dosis previa del otro opioide. Los ratios calculados tras
estabilización de la dosis en nuestra serie se acercan a los
descritos por Ripamonti y cols., tanto si se utilizaron para
calcular la dosis como si se trataba de una rotación lenta
con ratio fijo de 10:1. En la serie de dolor neuropático, en
la mayoría de los enfermos hubo de incrementar las dosis
de metadona pautadas en los primeros días por insuficien-
te control analgésico. Con el tratamiento prolongado es
frecuente verse obligado a ajustar la dosis a la baja por pre-
sentarse somnolencia excesiva casi siempre. Este hecho -
dosis finales menores que las dosis de estabilización-, que
se ha comprobado mejor en la serie de dolor neuropático
en la que se prolongó más en el tiempo el tratamiento con
metadona podría deberse a un fenómeno de “de-sensibili
-
zación” neuronal o “contratolerancia” con metadona.
Nuestra práctica en estos casos también es reducir un ter-
cio de dosis total y cambiar a pauta cada 12 horas o incluso
cada 24 horas.
0 200 400 600 800 1000 1200
0
2
4
6
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18
Ratio mor
fina/metadona
Dosis previa de morfina (mg/día)
Ratio inicial
Ratio de control
Lineal (ratio inicial)
Lineal (ratio de control)
Fig. 2. Rotación por neurotoxicidad: dosis equianalgésica morfina/
metadona inicial y tras estabilización.
163
Vol. 11 • Núm 3 METADONA EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR POR CÁNCER: EXPERIENCIA DEL HOSPITAL LOS MONTALVOS, SALAMANCA
43
CONCLUSIÓN
En pacientes oncológicos gravemente enfermos, con
mal control del dolor, hospitalizados y con neurotoxicidad,
la rotación a metadona resultó una práctica útil que resol-
vió el problema previo y mejoró el nivel de analgesia de los
pacientes. La mayor parte de los pacientes siguió el nuevo
tratamiento con metadona sin incidencias significativas.
Nuestra revisión de la serie de casos en los que sustituyó el
opioide por dolor neuropático sugiere la eficacia del empleo
continuado de metadona. Deberían realizarse ensayos ran-
domizados concluyentes para estas situaciones tan delica-
das.
La rotación a metadona requiere evaluación y ajuste de
dosis en los primeros días de uso. Este cambio conviene
que sea realizado con prudencia y en régimen que permita
la observación del paciente y el ajuste del tratamiento a lo
largo de 3-6 días.
Se debería considerar la posibilidad de rotar a metadona
en un enfermo con cáncer cuando no pueda ser controlado
adecuadamente con otros opioides, particularmente en los
casos en que exista un claro componente neuropático o un
síndrome de neurotoxicidad inducida por opioides. Los
equipos específicos Cuidados Paliativos deberían procurar
ir desarrollando una prudente experiencia en el uso de
metadona que permita manejar con eficacia los casos más
complejos.
CORRESPONDENCIA:
Carlos Centeno
Unidad de Cuidados Paliativos
Hospital Los Montalvos
37192 Los Montalvos, Salamanca
Tel.: 923 330 163
Fax.: 923 330 165
e-mail: c.centeno@wanadoo.es
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... La dosis media final de metadona tuvo un incremento de 16.18 mg con respecto a la inicial. Con el tratamiento prolongado es frecuente verse obligado a disminuir la dosis, en general por presentarse somnolencia excesiva (12). Este fue el efecto adverso más frecuente de la metadona encontrado en este estudio (29.4% de los pacientes) que revirtió con el uso de psicoestimulantes (metilfenidato), lo que probablemente permitió el aumento de la dosis en los casos necesarios. ...
Article
Full-text available
The aim of this study was to evidence the clinical benefits of switching from morphine to oral methadone in patients who experience poor analgesia or adverse effects from morphine. Seventeen advanced cancer patients receiving morphine but with uncontrolled pain or severe opioid adverse effects were switched to oral methadone administered every 8 or 12 hours according to a scheme of rapid switching using different dose ratios. Intensity of pain and adverse effects were assessed daily and compared before and after switching. Pre switching doses of morphine, initial, day 7 and final methadone doses were recorded. Before the switch, the median equivalent daily dose of morphine was 118.71 mg/day; after the switch the initial dose of methadone (median) was 17.94 mg/day, 27.06 mg/day at day 7 and the final dose of methadone (median) was 34.12 mg/day. The reasons for switching were: uncontrolled pain, adverse effects or both. Significant improvements in pain (p
... Most data are derived from its use in anesthetic procedures and in specialized palliative care units. 1,4,5 Actually most are from opioid maintenance-withdrawal programs. The ratio for conversion from the oral route (PO) to either the intravenous or subcutaneous parenteral route (PAR) is often suggested as 2:1, 6−8 and the traditional conversion of PAR to PO is the reverse, that is, 1:2. ...
Article
The described ratio for methadone conversion from oral route (PO) to parenteral route (PAR) is 2:1 and from PAR to PO is 1:2. Frequently, good control of pain with methadone is PR to PO. We use methadone as a function of opioid rotation and not in the context of mortality outcome and we have noted that the traditional ratio produces toxicity problems. We present our experience with patients who we converted from PAR to PO methadone and we recommend a conversion ratio of 0.7 (PO:PAR = 1:0.7), which approximates the bioavailability of the drug administered orally.
Article
The opioid induced neurotoxicity (OIN) is an adverse effect for opioids use, described in the last years. Because the accumulation of toxic metabolites, especially M3 Glucuronide of morphine, cause neuronal hiperexcitability, patients can develop cognitive failure, delirium, hallucinations, myoclonus, seizures and hyperalgesia. The most vulnerable patients are old people, patients with dehydration and renal failure. Its treatment include prevention, with the management of trigger factors , decrease or change opioids and symptomatic management, trying to keep the good control of pain.
Article
Full-text available
This is a prospective, observational and analytic study developed in oncologic disease with the objective to value the importance of detecting social necessities, in palliative patients and his or her families. Material and method: A directive interview was used, based on social indicators applied to 200 consecutive patients and his caregivers, at the Palliative Care Service of the Portuguese Oncology Institute of Porto, E.P.E. Results: With ages between 23 and 92 years old, the majority of the sample it was residing in Porto and 45.5% were presenting an elevated degree of dependence. The study detected socials indicators of risk in 173 patients: 34.8% «with out social support», 21.7% «Lives alone with a old familiar», 11.6% «Without social and economic support»), and the principal indicator of risk was detected by the social worker (65% of the cases). Conclusion: Many of palliative patients (87.2%) presented social risk indicators, that justify an anticipated intervention plan. This plan must be personalized, prompt and consequently more effective to be able to suppress all necessities of the patients. The Social worker make a important job detecting risk indicators, more early as possible, to contribute for the improvement of a palliative care team performance. (Dor. 2008;16(3):21-6) Corresponding author: Carla Reigada, carla.reigada@ipoporto.min-saude.pt Key words: Signals. Assessment. Social work. Team. Palliative Care. Risk indicators. Social factors.
Article
Patients and caregivers participate in decision-taking, and their views should be considered in the preparation of Clinical Practice Guidelines (CPGs). We involved them in the development of a CPG on the safe use of major opioids. To identify the values and preferences of patients and caregivers on the use of opioids and the desired outcomes, to investigate motives for the acceptance/rejection of opioid therapy, and to evaluate their beliefs and information about these drugs. A qualitative study was conducted using semi-structured interviews in an Andalusian population of terminal patients and caregivers (N = 42). Study variables included the role, diagnosis, and adherence to treatment. Content and validity analyses were performed. Less than one-third of participants recognized the term opioid. Among these, false beliefs were held related to the addictive nature of these drugs, their exclusive use in terminal cases and at the end of life, and their association with premature death. The information received was very general: it was known that they are "useful for pain," and some were informed about the administration route, composition, and habituation. Participation in decision making was usually limited to reporting symptoms to the physician. These patients and caregivers demonstrated a preference for pain alleviation by opioid treatment and gave negative assessments on adverse digestive effects that can cause this treatment to be abandoned. They expressed interest in receiving more information and in participating in therapeutic decision making, and they reported erroneous beliefs and a lack of information about the effects of these drugs.
Article
Full-text available
Methadone, a synthetic opioid, has unique pharmacodynamics and pharmacokinetics, which contribute to its unique ability to relieve pain unresponsive to other potent opiates and its unique dosing and drug interactions. Several guidelines of administration have been established. Physicians who are involved in pain management should have a fundamental understanding of methadone's unique properties.
Article
The relative analgesic potency of single graded intramuscular doses of methadone and morphine was evaluated in a double-blind crossover study in patients with chronic pain due to cancer. If one considered either "total" or "peak" effects, the analgesic potency of methadone was estimated to be equal to or slightly greater than that of morphine. The time-effect curves of the two drugs were similar, and there was no evidence that methadone was longer acting than morphine. Oral and intramuscular methadone were compared in a similar patient group. In terms of "total" effect, methadone was found to be approximately one half as potent orally as it was parenterally, a relatively high ratio for oral activity as compared with other narcotics. In roughly equianalgesic doses, the occurrence of side effects was qualitatively and quantitatively similar for parenteral morphine and methadone and for oral and parenteral methadone.
Article
In the past few years, analytical methods for the identification and quantitation of narcotic drugs and their metabolites in biofluids have been developed in a number of laboratories. This paper reviews recent information on the disposition of methadone, alpha l acetylmethadol and naltrexone in relation to the possible contribution of active metabolites to certain of the pharmacological effects of these drugs in man.
Article
Although it is widely appreciated that patients can demonstrate highly variable responses to different opioid drugs, there have been few detailed descriptions of this phenomenon. To illustrate this variability, we present 5 patients, 4 with cancer pain and 1 with non-malignant pain, who underwent dose titration with more than 1 opioid and developed markedly different responses to each. In every case, dose escalation led to successful treatment with 1 opioid and to intolerable side effects without adequate relief with others. The existence of this individual variability in the response to different opioids has important implications for both clinical practice and current understanding of opioid pharmacology in man. It contradicts the view that any opioid is inherently more efficacious than any other, suggests that patients who fail to obtain adequate pain relief at maximally tolerated doses of 1 opioid may benefit from an alternative drug, and underscores the potential importance of genetic factors as a determinant of opioid response.
Article
Fourteen patients with severe cancer pain participated in a trial of methadone given in a fixed dose (10 mg) but at intervals selected by the patients themselves during the loading phase. The aim was to achieve rapid pain relief while avoiding the risk of toxicity from accumulation of methadone. As expected, the dosage intervals increased gradually over the first few days of treatment, the daily dose decreasing from 30-80 mg on the first day to 10-40 mg at the end of the week. Plasma concentrations of methadone varied sevenfold after four to five days (0.24 to 1.75 mumol/1; 7.4 to 54.2 microgram/100 ml). Eleven patients reported complete or almost complete pain relief and elected to continue with methadone after the study. In no case was treatment withdrawn because of intoxication. From these findings a patient-controlled dosage regimen of oral methadone may be an effective and safe alternative to parenteral narcotic medication, adjusting both for individual variation in pain intensity and for pharmacokinetics.
Article
Studies with single doses of methadone have shown that the oral biological availability is 79 +/- 21%, range 41-99%. The rate of elimination is mostly due to metabolic clearance. Below a urinary pH of 6, renal clearance becomes of quantitative importance. In five subjects treated with ammonium chloride (acidic urine), the plasma half-life of methadone was found to be 19.5 +/- 3.6 h. When treated with sodium bicarbonate the same subjects had plasma half-lives of 42.1 +/- 8.8 h. During continuous treatment with methadone, cellular tolerance may occur and in some subjects also metabolic tolerance. In treatment of severe cancer pain such adaptive changes in methadone pharmacodynamics and pharmacokinetics are best managed by a regimen involving a fixed dose but a flexible and patient-controlled dosage interval.
Article
Once daily s.c. administration of 5 mg/kg morphine, a mu-opioid agonist, or U50488H (U50), a kappa 1-opioid agonist, for 5 days in male CD-1 mice results in a 2-3-fold shift to the right of the respective analgesic (tail flick) dose-response curves, indicating the development of tolerance. Concurrent s.c. administration of the competitive NMDA receptor antagonist, LY274614 (LY), at 24 mg/kg/24 h infusion (osmotic pump) or 6 mg/kg i.p. once daily attenuates the development of morphine tolerance, when the response to saline plus morphine is compared on day 5 with LY plus morphine. Using this paradigm, once daily administration of either the non-competitive NMDA antagonist, MK-801, at 0.3 mg/kg i.p. or the nitric oxide synthase inhibitor, NG-nitro-L-arginine (NorArg), at 1 mg/kg i.p. twice daily attenuated the development of morphine tolerance. None of these drugs modify the tail-flick response or alter the ED50 for morphine. In contrast, co-administration of LY, MK-801 or NorArg, as above, failed to attenuate the development of tolerance to U50 or to the kappa 3-opioid agonist, naloxone benzoylhydrazone (NalBzoH). These results suggest that mu-opioid tolerance but not kappa 1- or kappa 3-opioid tolerance involves the mediation of NMDA receptors and the nitric oxide system.
Article
Two hundred and seventy-seven patients were admitted to this prospective multicenter study in order to assess the accuracy of a staging system for cancer pain. The staging system (SS) was completed by a trained physician during the initial consultation. This system included the assessment of pain mechanism (PM, neuropathic versus nonneuropathic), pain characteristic (PC, continuous versus incidental), previous opioid dose (OD), cognitive function (CF), psychological distress (PD), tolerance (T), past history of alcohol or drugs (A). During day 21, a final assessment of pain control was made. Agreement for staging was observed in 96% of cases for investigators 1 and 2 (kappa 0.76, P < 0.001), and in 84% of cases between investigators 1 and 3 (kappa 0.723, P < 0.001). Of 276 evaluable patients, 86/92 Stage I (good prognosis) patients achieved good PC (93%) versus 102/184 Stage II and III (poor prognosis) patients (55%, P < 0.001). Sensitivity and specificity of the system were found to be 0.93 and 0.46, respectively. Univariate correlation found significant correlation between pain control and all variables except CF. In logistic regression, CF and OD showed no significant correlation. We, therefore, propose a more simple SS of five categories (PM, PC, PD, T, and A) and two stages (good and poor prognosis). We conclude that the SS is highly accurate in predicting patients with good prognosis, but patients with "poor prognosis" can still achieve good pain control in more than 50% of cases.
Article
Three cases are reported where patients experienced severe central nervous system adverse effects on high-dose hydromorphone. These effects were rapidly alleviated following a change in therapy to morphine at 20-25% of the usually accepted potency equivalent dose. We recommend caution in using equivalent dose tables when changing opioid therapy in patients receiving high-dose opioid treatment.